Mụn cóc là một bệnh do HPV (Human Papilloma Virus) gây ra. Các phương pháp điều trị xâm lấn truyền thống như acid salicylic, acid trichloracetic, áp lạnh, phẫu thuật và laser bóc tách mặc dù đem lại hiệu quả nhất thời nhưng khả năng tái phát của bệnh vẫn rất cao.
Trang 1Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019
VAI TRÒ CỦA LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG VIỆC ĐIỀU TRỊ MỤN CÓC KHÁNG TRỊ
Lương Nguyễn Đắc Thụy*, Trần Thị Thúy Phượng*, Lê Thái Vân Thanh*
GIỚI THIỆU
Mụn cóc là một bệnh do HPV (Human
Papilloma Virus) gây ra Các phương pháp điều
trị xâm lấn truyền thống như acid salicylic, acid
trichloracetic, áp lạnh, phẫu thuật và laser bóc
tách mặc dù đem lại hiệu quả nhất thời nhưng
khả năng tái phát của bệnh vẫn rất cao Đó là lí
do vì sao các liệu pháp miễn dịch ngày càng trở
nên phổ biến hơn trong điều trị căn bệnh này
Các phương pháp này có thể gồm thuốc bôi, tiêm trong sang thương hoặc dùng đường hệ thống
Liệu pháp miễn dịch trong điều trị mụn cóc được dùng trong các chỉ định sau: mụn cóc kháng trị, tái phát, lan tỏa hay ở những vị trí khó điều trị như vùng quanh móng, lòng bàn tay, lòng bàn chân Các liệu pháp miễn dịch được
tóm tắt trong bảng 1
Bảng 1: Các liệu pháp miễn dịch, chỉ định, liều dùng và đường dùng (10)
Liệu pháp miễn dịch Chỉ định, liều dùng và đường dùng
Thuốc bôi: Imiquimod
Sinecatechins
BCG
Mụn cóc ở da và sinh dục, nồng độ 5%, 3 lần/tuần trong 16 tuần Mụn cóc ở da, dạng mỡ 10%, 3 lần/ngày trong tối đa 16 tuần Mụn cóc ở da và sinh dục, pha trong nước muối sinh lý hoặc acid salicyclic rồi bôi vào
sang thương, rửa sau 2 giờ, điều trị mỗi tuần trong 6-12 tuần
Tiêm trong sang thương:
Mw vaccine
BCG vaccine
PPD
MMR vaccine
Chiết xuất của nấm Candida
Kháng nguyên của nấm
Trichophyton
Tuberculin
Vitamin D3
Interferon alpha 2B
Mụn cóc ở da, tiêm trong da 0,1 ml ngay tại vị trí mụn cóc, sau đó tiêm 0,1 ml vào sang thương, thực hiện mỗi 2-4 tuần, tối đa 10 lần
Mụn cóc ở da và sinh dục, tiêm 0,1-0,5 ml trong sang thương, tối đa 5 liệu trình cách nhau mỗi 2 tuần
Mụn cóc sinh dục, tiêm ở cánh tay, tiêm trong da 0,1 ml mỗi tuần trong 12 tuần
Mụn cóc ở da, tiêm vào một mụn cóc lớn nhất, liều 0,3-0,5 ml, 2 tuần một lần, tối đa 5 lần
Mụn cóc ở da, tiêm 0,1-0,3 ml vào sang thương lớn nhất trong liệu trình đầu tiên, sau
đó mỗi 3 tuần
Mụn cóc ở da và sinh dục, tiêm 0,3 ml vào sang thương lớn nhất, sau đó mỗi 3 tuần, tối
đa 5 liệu trình
Mụn cóc ở da, tiêm 2,5 đơn vị vào một vài mụn cóc mỗi 2 tuần
Mụn cóc ở da, hàm lượng 7,5 mg/ml, tiêm 0,2 ml trong sang thương, 2 liệu trình cách nhau mỗi 4 tuần
Mụn cóc sinh dục, 1-2 triệu đơn vị, 3 ngày/tuần (thứ 2,4,6) trong 3 tuần
Hệ thống: Kẽm
Cimetidine
Levamisole
Echinacea
Propolis
HPV vaccines
Mụn cóc ở da, liều 10mg/kg/ngày (kẽm nguyên tố là 2,5 mg/kg/ngày) trong 2 tháng Mụn cóc ở da, liều 20-40 mg/kg/ngày trong 3-4 tháng
Mụn cóc ở da, liều 2,5-5 mg/kg/ngày, 2-3 ngày liên tục mỗi 2 tuần trong 4-5 tháng Mụn cóc ở da, uống 600 mg liều duy nhất (chỉ có 1 nghiên cứu)
Mụn cóc ở da, uống 500 mg liều duy nhất (chỉ có 1 nghiên cứu)
Tiêm bắp 0,5 ml vào tháng 0,2 và 6 (2 hoặc 3 liệu trình)
CÁC LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH
Imiquimod
Imiquimod là một amine dị vòng
non-nucleoside Nó tăng cường nồng độ interferon
alpha (IFN-α), yếu tố hoại tử u alpha (TNF‑ α),
và interleukin-6 (IL-6) trong tế bào, từ đó tăng cường khả năng chống virus và chống ung thư(10) Một báo cáo tổng quan của Moore và cộng sự năm 2001 đã kết luận rằng imiquimod là một liệu pháp điều trị ở nhà hiệu quả cho mụn cóc sinh dục Bệnh thoái lui hoàn toàn trong 76%
* Bộ môn Da liễu, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: TS.BS Lê Thái Vân Thanh ĐT: 0903774310 Email: lethaivanthanh@ump.edu.vn
Trang 2Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Tổng Quan
bệnh nhân(5) Tác dụng phụ thường gặp là cảm
giác bỏng rát, đau, hồng ban và mất sắc tố giống
bạch biến Thuốc hiệu quả và an toàn ở trẻ em
Mycobacterium w
Mycobacterium indicus pranii hay
Mycobacterium w là một chủng Mycobacteria
nontubercular mọc nhanh Vaccine của nó gây ra
một đáp ứng tiền viêm rất mạnh khi tiêm trong
sang thương Có sự xuất hiện của đáp ứng quá
mẫn muộn với sự tăng nồng độ các cytokine của
Th1 như IL2, IL4, IL6, IFN gamma cũng như sự
hoạt hóa của các tế bào giết tự nhiên và các tế
bào T gây độc, từ đó tiêu diệt các tế bào chứa
virus HPV(2) Đáp ứng tùy nghiên cứu, từ 54-93%
đối với mụn cóc ở da và 89% đối với mụn cóc
sinh dục Tác dụng phụ thường gặp là đau, tạo u
cục, loét, sẹo ở vị trí tiêm, triệu chứng giống cúm,
sốt và bệnh lý hạch(4)
Vaccine BCG
Cơ chế của vaccine BCG cũng tương tự như
vaccine Mw Đáp ứng quá mẫn muộn là chìa
khóa Nó làm tăng nồng độ huyết thanh của
IL-12 và giảm nồng độ của IL-4 BCG thoa và tiêm
trong sang thương có hiệu quả từ 39,7%-65% đối
với mụn cóc thường và mụn cóc phẳng Tác
dụng phụ là triệu chứng giống cúm(10)
Vaccine sởi, quai bị, rubella
Vaccine sởi, quai bị, rubella giúp tăng cường
loại bỏ virus và các tế bào bị nhiễm do thúc đẩy
các đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể Theo
nghiên cứu của Nofal và cộng sự, tiêm 0,5 ml
vào sang thương mỗi 2 tuần trong 5 liệu trình
giúp bệnh thoái lui hoàn toàn trong 63% bệnh
nhân(7) Tác dụng phụ thường gặp là đau, ngứa,
hồng ban và triệu chứng giống cúm
Kháng nguyên của Candida
Chiết xuất của Candida albicans tiêm vào sang
thương giúp thúc đẩy đáp ứng miễn dịch tế bào
và sạch sang thương Đáp ứng miễn dịch với
HPV-57 L1-peptide (380-412) là thường gặp nhất
Theo nghiên cứu của Munoz và cộng sự trên 220
trẻ em, 71% mụn cóc được tiêm thoái lui hoàn
toàn với trung bình là 2,7 lần tiêm Những mụn
cóc không được tiêm chỉ có đáp ứng ở 21% bệnh nhi, và phân nửa trong số đó sạch hoàn toàn(6) Tác dụng phụ là đau, khó chịu khi tiêm Một vài biến chứng hiếm gặp là mất sắc tố giống bạch biến, tím đầu ngón tay và đau
Kháng nguyên của Trychophyton
Kháng nguyên của Trychophyton được
chiết xuất có thể tạo ra phản ứng dị ứng Theo Horn và cộng sự, 62% bệnh nhân bị mụn cóc
da đáp ứng với tiêm trong sang thương (0,3 ml mỗi 3 tuần, tối đa 5 liệu trình) Khi kết hợp với
kháng nguyên của Candida và virus Quai bị,
đáp ứng đạt đến 71% bệnh nhân, cao hơn đáng kể so với mỗi phương pháp riêng biệt theo 1 vài nghiên cứu(10)
Tuberculin
PPD hay tuberculin hoạt hóa đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu qua trung gian tế bào bằng các hoạt hóa tế bào Th1, NK và sự sản xuất các cytokine, đặc biệt là IL-12 Theo Saoji và cộng sự, sau 4 lần tiêm 2,5 đơn vị mỗi 2 tuần vào một ít mụn cóc, 76% bệnh nhân đạt được lui bệnh hoàn toàn Sau 6 tháng theo dõi, chỉ có một trường hợp tái phát(8) Tác dụng phụ nhẹ, gồm hồng ban, phù và đau
Interferons
IFNα-2B từ lâu đã được sử dụng bởi khả năng điều hòa miễn dịch, chống virus và chống tăng sinh Trong một bài tổng quan trên 12 nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng với 1445 bệnh nhân đã cho thấy có
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa interferon thoa và giả dược (44,4% với 16,1%), tuy nhiên sự khác biệt này lại không ghi nhận với interferon
hệ thống (27,4% với 26,4%) Tỉ lệ tái phát cũng thấp hơn với interferon bôi Tác dụng phụ thường gặp là triệu chứng giống cúm(11)
Kẽm
Kẽm là một yếu tố quan trọng giúp điều hòa miễn dịch và hoạt hóa các tế bào bạch cầu cũng như các tế bào giết tự nhiên Cả kẽm bôi và uống đều có hiệu quả trong điều trị mụn cóc ở da và sinh dục Người ta cũng ghi nhận có tình trạng
Trang 3Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019
thiếu kẽm ở những bệnh nhân có nhiều mụn cóc
hoặc hay tái phát Theo 2 nghiên cứu thực
nghiệm lâm sàng, liều kẽm uống là
10mg/kg/ngày trong 2 tháng, đạt tỉ lệ lui bệnh
hoàn toàn là 84-87% Kẽm bôi cho tỉ lệ đáp ứng
thấp hơn so với kẽm uống Tác dụng phụ
thường gặp là buồn nôn và nôn ói(10)
Kháng thụ thể H2
Thuốc kháng thụ thể H2 như cimetidine và
ranitidine đã khóa các thụ thể H2 trên các tế bào
lympho T ức chế và thúc đẩy đáp ứng miễn dịch
tế bào Thuốc làm tăng nồng độ của IFNγ, IL-2,
giảm nồng độ của IL-18, giúp tế bào lympho
tăng sinh và điều hòa xuống các lympho T ức
chế Liều thường dùng là 20-40 mg/kg/ngày
trong 3-4 tháng, tỉ lệ đáp ứng là từ 30-87%(3) Tác
dụng phụ nhẹ, bao gồm buồn nôn, nôn ói và
nhức đầu Thuốc hiệu quả hơn khi kết hợp với
levamisole
Levamisole
Levamisole là một thuốc kháng kí sinh trùng
nhưng có khả năng điều hòa miễn dịch Liều
thường dùng với mụn cóc ở da là 2,5-5
mg/kg/ngày trong 3 ngày liên tục mỗi 2 tuần
trong 4-5 tháng(10) Tỉ lệ đáp ứng khoảng 60%
Tác dụng phụ bao gồm ngứa, buồn nôn, đau
quặn bụng, thay đổi vị giác, rụng tóc, đau khớp
và triệu chứng giống cúm Những tác dụng phụ
hiếm gặp hơn bao gồm đau cơ, viêm mạch, phát
ban dạng lichen và bệnh lí chất trắng
HPV vaccine
Có 2 báo cáo ca về việc sử dụng vaccine
HPV tứ giá trong việc điều trị mụn cóc
Trường hợp đầu tiên là trên 1 bệnh nhân có
đáp ứng miễn dịch bình thường Bệnh nhân có
nhiều sang thương mụn cóc và kém đáp ứng
với các liệu pháp điều trị chuẩn Sau đó bệnh
nhân được tiêm vaccine HPV tứ giá vào tháng
0, 2 và 6 Sau 4 tuần, mụn cóc đã có dấu hiệu
thoái lui Sau 8 tháng, bệnh nhân lui bệnh
hoàn toàn và không tái phát sau 18 tháng theo
dõi Trường hợp thứ 2 là 1 bệnh nhân bị bạch
cầu mạn dòng lympho B, có tỉ lệ CD4/CD8
giảm, bị nhiều mụn cóc ở bàn tay, cánh tay Bệnh nhân được tiêm vaccine HPV tứ giá vào tháng 0, 2 và 6 Sau khi kết thúc liệu trình 3 tháng, toàn bộ sang thương thoái lui và không tái phát sau theo dõi 12 tháng Cơ chế chưa rõ ràng nhưng có lẽ vaccine đã hoạt hóa đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu, và hệ miễn dịch bẩm sinh đã tiêu diệt các tế bào nhiễm virus(1)
Liệu pháp tự ghép
Cơ chế của liệu pháp tự ghép đó là miễn dịch
tế bào sẽ nhận diện được HPV nếu chúng ta đưa một tải lượng lớn kháng nguyên của virus vào vị trí mà tại đó hệ miễn dịch có thể được hoạt hóa mạnh mẽ Sau khi cắt bỏ một mụn cóc trọn và phân tách nó thành nhiều mảnh nhỏ, các mảnh này sẽ được tiêm vào trong lớp bì Vị trí thường được chọn là mặt duỗi của tay trái, ngay dưới hố khuỷu khoảng 2 inch Theo nghiên cứu của Shiva Kumar và cộng sự trên 60 bệnh nhân, 73,3% sạch hoàn toàn sang thương, và 91% trong
số họ đạt được lui bệnh chỉ sau 2 tháng(9) Giảm sắc tố sau viêm và sự hình thành u hạt viêm ở vị trí cấy ghép là những tác dụng phụ thường gặp
Các liệu pháp khác
Các liệu pháp khác bao gồm Corynebacterium parvum, miễn dịch tiếp xúc, glycyrrhizinic acid, Echinacea, chiệt xuất trà xanh và tiêm vitamin D trong sang thương(10) Corynebacterium parvum: là 1 trực khuẩn thuộc họ corynebateriaceae, gram dương, hiếu khí, sống trong tự nhiên như đất, nước, Chúng
có vai trò hoạt hóa đại thực bào Đáp ứng theo một nghiên cứu trên 10 bệnh nhân bị mụn cóc thông thường đạt đến 90%
Liệu pháp miễn dịch tiếp xúc với dinitrochlorobenzene (DNCB), diphencyprone,
và squaric acid dibutyl ester (SADBE) là thường được sử dụng nhất với đáp ứng trung bình Echinacea: là một dạng chiết xuất thảo dược, khi dùng đường hệ thống sẽ giúp tăng cường hệ miễn dịch
Chiết xuất trà xanh Sinecatechins: có khả năng ức chế virus (do ức chế sự dịch mã của
Trang 4Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 23 * Số 1 * 2019 Tổng Quan
activator protein 1 (AP1), gây ra sự chết theo
chương trình (bằng cách điều hòa lên các gene
gây chết theo chương trình và điều hòa xuống
các gene ức chế quá trình này) và khả năng
kháng viêm (tăng nồng độ IL-12 và giảm nồng
độ IL-10) Trong vài nghiên cứu, tỉ lệ sạch sang
thương được báo cáo là từ 46-52%
Glycyrrizinic acid: được chiết xuất từ rễ của
cây Glycyrrhiza glabra có khả năng chống virus,
chống viêm và loét Nó bất hoạt các phần tử
virus tự do bên ngoài tế bào, ngăn chặn sự cởi bỏ
lớp áo ngoài ở bên trong những tế bào bị nhiễm
và gây tổn hại đến khả năng lắp ráp các phần tử
của virus
Vitamin D3: trong một nghiên cứu trên 20
bệnh nhân bị mụn cóc phẳng, khi tiêm trong
sang thương 0,2 ml vitamin D3 7,5 mg/kg,
tiêm 2 lần cách nhau 4 tuần, 80% bệnh nhân
sạch sang thương
KẾT LUẬN
Có rất nhiều liệu pháp miễn dịch có hiệu quả
tốt và ít tác dụng phụ Tất nhiên chúng ta cũng
không thể loại trừ những trường hợp thoái lui tự
nhiên, từ đó khiến cho kết quả của những
nghiên cứu các liệu pháp này có thể bị sai lệch
Khi nào lựa chọn các liệu pháp miễn dịch và nên
chọn liệu pháp nào vẫn còn nhiều tranh cãi bởi
nó phụ thuộc vào nhiều yếu tố như gánh nặng
bệnh tật, sự sẵn có của các phương pháp điều trị,
giá thành, tác dụng phụ và hệ miễn dịch của
bệnh nhân Sự phối hợp các liệu pháp miễn dịch
với các phương pháp điều trị xâm lấn truyền
thống như áp lạnh, laser hay sự phối hợp đồng
thời của nhiều liệu pháp miễn dịch đã được
chứng minh là làm tăng hiệu quả điều trị và hạn chế tái phát Tuy nhiên cần nhiều nghiên cứu hơn để khẳng định kết luận này
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Beutner KR, Tyring SK, Trofatter KF Jr, Douglas JM Jr, Spruance
S, Owens ML, Fox TL, Hougham AJ, Schmitt KA (1998) Imiquimod, a patient-applied immune-response modifier for
treatment of external genital warts Antimicrob Agents Chemother,
42(4): 789-94
2 Garg S, Baveja S (2014) Intralesional immunotherapy for
difficult to treat warts with Mycobacterium w vaccine J Cutan
Aesthet Surg, 7(4): 203-8
3 Gooptu C, Higgins CR, James MP (2000) Treatment of viral
warts with cimetidine: an open-label study Clin Exp Dermatol,
25(3): 183-5
4 Meena JK, Malhotra AK, Mathur DK, Mathur DC (2013) Intralesional immunotherapy with Mycobacterium vaccine in patients with multiple cutaneous warts: uncontrolled open
study JAMA Dermatol, 149(2): 237-9
5 Moore RA, Edwards JE, Hopwood J, Hicks D (2001) Imiquimod for the treatment of genital warts: a quantitative systematic
review BMC Infect Dis, 1: 3
6 Munoz-Garza FZ, Roe-Crespo E, Torres-Pradilla M, Aguilera-Peiro P, Balta-Cruz S, Hernandez-Ruiz ME, Baselga-Torres E (2015) Intralesional Candida Antigen Immunotherapy for the
Treatment of Recalcitrant and Multiple Warts in Children
Pediatr Dermatol, 32(6): 797-801
7 Nofal A, Nofal E, Yosef A, Nofal H (2015) Treatment of recalcitrant warts with intralesional measles, mumps, and
rubella vaccine: a promising approach Int J Dermatol, 54(6): 667-71
8 Saoji V, Lade NR, Gadegone R, Bhat A (2016) Immunotherapy using purified protein derivative in the treatment of warts: An
open uncontrolled trial Indian J Dermatol Venereol Leprol, 82(1):42-6
9 Shivakumar V, Okade R, Rajkumar V (2009) Autoimplantation
therapy for multiple warts Indian J Dermatol Venereol Leprol,
75(6): 593-5
10 Thappa DM, Chiramel MJ (2016) Evolving role of
immunotherapy in the treatment of refractory warts Indian
dermatology online journal, 7(5): 364
11 Yang J, Pu YG, Zeng ZM, Yu ZJ, Huang N, Deng QW (2009)
Interferon for the treatment of genital warts: a systematic review
BMC Infect Dis, 9: 156