Xây dựng quy trình khảo sát gen gây bệnh dựa trên đặc điểm lâm sàng và vận tốc dẫn truyền thần kinh gợi ý bệnh lý CMT thể sợi trục với tốc độ dẫn truyền bình thường.
Trang 1XÂY DỰNG QUY TRÌNH CHẨN ĐOÁN BỆNH THẦN KINH NGOẠI
BIÊN DI TRUYỀN CHARCOT-MARIE-TOOTH
Mai Phương Thảo*
TÓM TẮT
Mở đầu: Bệnh Charcot-Marie-Tooth (CMT) là bệnh lý thần kinh ngoại biên di truyền thường gặp với tần suất mắc bệnh là 1/2500 Bệnh đặc trưng bởi các tổn thương vận động bao gồm yếu liệt và teo cơ, tổn thương cảm giác gây giảm hoặc mất cảm giác và giảm hoặc mất phản xạ gân xương Bệnh có thể khởi phát ở bất kỳ độ tuổi nào với các mức độ biểu hiện lâm sàng khác nhau Mặc dù không gây tử vong nhưng bệnh gây biến dạng xương khớp
và làm ảnh hưởng nặng nề đến chất lượng cuộc sống của người bệnh Tại Việt Nam, chẩn đoán bệnh dựa trên đặc điểm lâm sàng và kết quả điện cơ ký, gợi ý bệnh lý thần kinh ngọai biên di truyền Việc xây dựng quy trình chẩn đoán bệnh dựa trên triệu chứng lâm sàng, kết quả điện cơ ký, định hướng phân tích các gen theo trình tự có ý nghĩa quan trọng trong việc chẩn đoán xác định bệnh CMT, phân loại subtype, đồng thời giảm thiếu chi phí trong quá trình làm xét nghiệm chẩn đoán bệnh
Mục tiêu: Xây dựng quy trình khảo sát gen gây bệnh dựa trên đặc điểm lâm sàng và vận tốc dẫn truyền thần kinh gợi ý bệnh lý CMT thể sợi trục với tốc độ dẫn truyền bình thường
Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Phân tích đặc điểm lâm sàng, kết quả điện cơ ký, khảo sát gen MFN2 và GDAP1 bằng kỹ thuật MLPA (Multiplex ligation-dependent Probe Amplification), phương pháp PCR
và giải trình tự gen trên một gia đình bệnh nhân nghi ngờ bệnh lý thần kinh ngoại biên di truyền CMT đến khám tại phòng khám Thần kinh Bệnh viện ĐH Y Dược TPHCM
Kết quả: Phân tích gen ghi nhận một SNPs (single-nucleotide polymorphism) c.-367A>G trên exon 1 của gen MFN2 và đột biến chèn đoạn 5 nucleotides c.[656-661insTTGCA] trên exon 5 của gen GDAP1
Kết luận: Việc thiết lập quy trình khảo sát gen và phân subtype dựa vào đặc điểm lâm sàng và khảo sát dẫn truyền thần kinh giúp giảm thiều chi phí xét nghiệm cho bệnh nhân, phục vụ chẩn đoán xác định bệnh và tư vấn cho bệnh nhân
Từ khóa: bệnh lý thần kinh ngoại biên di truyền, Charcot-Marie-Tooth, điện cơ ký, MFN2, GDAP1, giải trình tự, MLPA
ABSTRACT
GENETIC TEST STRATEGY FOR HEREDITARY PERIPHERAL NEUROPATHIES
CHARCOT-MARIE-TOOTH
Mai Phuong Thao * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No 1 - 2016: 1 - 7
Background - Objectives: Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease is a group of hereditary peripheral neuropathies, affecting approximately 1 in 2500 people It is clinically characterized by motor disturbances (muscle weakness and atrophy), decreased or loss of sensory, and decreased or loss of deep tendon reflexes Onset of symptoms appears at any age with different level expressions Although the disease does not cause death, it leads
to skeletal deformities that affecting patient life quality In Vietnam, the diagnosis is based on clinical findings and electromyography characteristics It’s important to identify the genes to confirm diagnosis, strategies for treatment
of secondary complications by a team of various specialists, and genetic counseling In this study, we established a procedure for the genetic diagnosis of patients with clinically CMT disease and normal conduction velocities
* Bộ sinh Sinh lý học, ĐH Y Dược TPHCM
Trang 2Methods: Analysis of clinical symptoms, nerve conduction studies and molecular genetic testing of MFN2 and GDAP1 in a suspected family of CMT in Neurology clinic, University Medical center in Hochiminh city Results: Analysis of database, there are a SNP as c.-367A>G on MFN2 and a mutation which has not been mentioned on database yet c [656-661 insTTGCA] + [656-661 insTTGCA] on GDAP1
Conclusion: Establishment a genetic test strategy for patients with axonal CMT based on clinical symptoms and nerve conduction studies are useful in identification of CMT subtypes, hereditary counseling and lowering the cost for diagnosis test
Keywords: hereditary peripheral neuropathies, Charcot-Marie-Tooth, nerve conduction studies, MFN2, GDAP1, gene sequencing, MLPA
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh lý thần kinh di truyền thường được gọi
chung là nhóm bệnh Charcot-Marie-Tooth
(CMT)(12) Tuy nhiên, thuật ngữ này bao gồm các
bệnh lý thần kinh (TK) vận động và/ hoặc cảm
giác di truyền và các bệnh lý thần kinh khác có
liên quan(7) như bệnh thần kinh ngoại biên di
truyền dễ liệt do chèn ép (HNPP - Hereditary
Neuropathy with liability to Pressure Palsies);
bệnh TK vận động ngọn chi di truyền (dHMN –
distal Hereditary Motor Neuropathy), bệnh TK
cảm giác và tự chủ di truyền (HSAN/HSN -
Hereditary Sensory & Autonomic Neuropathy
Syndromes) và nhóm bệnh TK do nguyên nhân
chuyển hoá di truyền
Để chẩn đoán bệnh thần kinh di truyền,
bước đầu tiên cần khai thác kỹ tiền căn gia đình
có người bị bệnh, đặc điểm di truyền trội nhiễm
sắc thể thường (NST) hoặc liên kết với NST giới
tính hay không Nếu trong gia đình có nhiều anh
chị em có biểu hiện bệnh và/ hoặc có bố mẹ
mang bệnh thì gợi ý kiểu di truyền có thể lặn
trên NST thường Tuy nhiên, việc nhận diện ra
CMT đôi khi gặp nhiều khó khăn, đặc biệt trong
những trường hợp không ghi nhận tiền căn gia
đình hoặc gia đình ít con Các yếu tố chỉ điểm
một bệnh TK di truyền trong trường hợp này là
bệnh xuất hiện từ lúc nhỏ, diễn tiến chậm, có
biến dạng bàn chân và mất các triệu chứng cảm
giác Nhiều bệnh nhân trải qua phẫu thuật ở
chân lúc nhỏ hoặc khai gặp khó khăn khi tham
gia các hoạt động thể thao tại trường
CMT là bệnh lý TK di truyền phổ biến
nhất với tỉ lệ xấp xỉ 1/2.500(3) Đột biến lặp đoạn 17p11.2 gây CMT1A chiếm 60 -70% các trường hợp CMT1, CMT1X chiếm khoảng 20%
ca CMT1 và CMT1B chiếm <10% Chỉ khoảng 25% bệnh nhân CMT2 được xác định chẩn đoán di truyền học, trong đó đa số là CMT2A(7) Dựa trên đặc điểm di truyền và khảo sát điện sinh lý, CMT được chia thành nhiều subtype khác nhau (Bảng 1)
Bảng 1: Phân loại CMT (9)
Loại Kiểu tổn
thương TK
Đặc điểm di truyền
Vận tốc dẫn truyền thần kinh CMT1 Huỷ myelin Trội <38 m/s CMT2
Thoái hoá sợi trục
Trội ≥38m/s kèm tổn
thương sợi trục
NST X
Chậm/ trung bình
CMT5 Trội > 38m/s kèm tổn
thương sợi trục CMT6 Trội > 38m/s kèm tổn
thương sợi trục CMT
trung gian
Hủy myelin hoặc thoái hóa sợi trục
Trội hoặc lặn
Bình thường hoặc giảm
Do đa số các thể CMT đều có tổn thương vận động (VĐ) và cảm giác (CG), CMT1 và CMT2 thường được phân thành bệnh TKVĐ – CG di truyền (HMSN) type I hoặc type II Khảo sát điện sinh lý TK còn xác định một nhóm khác là CMT trung gian với tốc độ dẫn truyền TK ở mức
độ trung gian (lớn hơn hoặc nhỏ hơn 38 m/s) Các thể CMT nặng mà không ghi nhận tiền sử gia đình trước đây được cho là di truyền lặn NST thường và được xếp thành HMSN III hoặc hội chứng Dejerine-Sottas(8) Nhờ những tiến bộ của
kỹ thuật phân tử góp phần làm sáng tỏ một phần
Trang 3cơ chế của hầu hết các trường hợp HMSN III là
do đột biến ngẫu nhiên trên các gen và bệnh di
truyền trội Hiện nay thuật ngữ HMSN III không
còn được sử dụng nữa; tuy nhiên hội chứng
Dejerine-Sottas vẫn được sử dụng để chỉ thể
bệnh CMT nặng ở trẻ sơ sinh với tốc độ dẫn
truyền thần kinh rất chậm
Việc phát hiện ra các gen gây bệnh dẫn đến
thay đổi cách phân loại CMT dựa trên gen Mỗi
nhóm CMT được chia nhỏ dựa vào gen gây bệnh
đặc hiệu Hiện nay trên thế giới đã xác định đột
biến trên 70 gen là nguyên nhân gây bệnh lý TK
di truyền
Sinh bệnh học
Một đặc điểm chung của hầu hết các gen đột
biến gây CMT là các gen này đóng vai trò quan
trọng trong việc duy trì cấu trúc hoặc chức năng
của các thành phần tế bào cấu tạo hệ TK ngoại
biên, tế bào Schwann và sợi trục của dây TK
ngoại biên
Đặc điểm lâm sàng
Mặc dù kiểu hình thay đổi, diễn tiến lâm
sàng điển hình của bệnh nhân CMT1 và CMT2
bao gồm: phát triển bình thường trước khi yếu
cơ và mất cảm giác xuất hiện trong 2 thập niên
đầu đời, gọi là “kiểu hình cổ điển” (classical
phenotype) Những đứa trẻ bị bệnh thường chạy
chậm và gặp khó khăn trong các hoạt động cần
thăng bằng Phẫu thuật chỉnh hình ở chân
thường được thực hiện trong thập niên thứ 3
Các cử động khéo léo của bàn tay có thể bị ảnh
hưởng nhưng bàn tay hiếm khi bị tác động như
bàn chân Đa số bệnh nhân có đời sống cũng như
tuổi thọ bình thường(9)
Một số ít bệnh nhân có kiểu hình nặng hơn
như chậm phát triển vận động và khởi phát giai
đoạn sơ sinh, gọi là bệnh lý Dejerine-Sottas, các
trường hợp nặng đặc biệt được phân loại là huỷ
myelin bẩm sinh nếu quá trình myelin hoá trong
quá trinhg phát triển phôi thai bị ngừng trệ
Nhiều bệnh nhân có bất thường trội NST thường
mới (de-novo) và thuật ngữ Dejerine-Sottas được
sử dụng để chỉ các kiểu hình lâm sàng khởi phát
sớm cho dù đặc điểm di truyền thế nào(8) Sinh lý thần kinh
Khảo sát tốc độ dẫn truyền TK giúp phân biệt bệnh lý thần kinh huỷ myelin và bệnh TK sợi trục Trong thực hành lâm sàng, khoảng 60% bệnh nhân CMT là CMT thể tổn thương huỷ myelin (CMT1) và 20% làm CMT thể thoái hoá sợi trục (CMT2) Khảo sát điện sinh lý thường hữu ích trong việc nhận diện các tổn thương cảm giác Ngoài ra nó còn giúp phân loại tổn thương
TK sợi trục di truyền thành bệnh TK sợi trục vận động và cảm giác (CMT2), tổn thương sợi trục vận động đơn thuần (dHMN) và tổn thương đơn thuần sợi trục cảm giác (HSAN/HSN)(2,4,13) Phần lớn bệnh nhân CMT1, hay CMT1A có vận tốc dẫn truyền chậm đồng nhất khoảng 20 m/s Tuy nhiên, chậm không đối xứng là đặc điểm của HNPP vẫn có thể gặp trên bệnh nhân
có đột biến sai nghĩa (missense dominant) trên
gen PMP22, MPZ, EGR2, GJB1(13)
ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng khảo sát
Điện cơ ký
Khảo sát dẫn truyền thần kinh vận động và cảm giác bằng máy điện cơ Medtronic A/S Tonshakken 16-18 DK- 2740 Skovlunde – Denmark Kỹ thuật khảo sát được thực hiện theo các chuẩn đã hướng dẫn của Preston và Shapiro Các dây thần kinh ở chi trên gồm: dây thần kinh giữa vận động-cảm giác, dây thần kinh trụ vận động-cảm giác, dây thần kinh quay cảm giác Các dây thần kinh ở chi dưới được khảo sát gồm
có dây thần kinh chày vận động, dây thần kinh mác sâu vận động, dây thần kinh mác nông cảm giác, dây thần kinh bắp chân cảm giác
Phân tích di truyền học
Tách chiết DNA từ mẫu máu ngoại vi, phản ứng PCR khuyếch đại và giải toàn bộ trình tự
của gen MFN2 và GDAP1, kỹ thuật MLPA xác định mất hoặc lặp đoạn gen MFN2 được thực
hiện tại Trung tâm Y Sinh học Phân tử, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
Trang 4KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm lâm sàng và điện cơ ký
Gia đình người Việt, dân tộc Kinh, có 5 thành
viên: bố (BN1), mẹ (BN2) không biểu hiện triệu
chứng thần kinh, 03 người con (2 nữ, 1 nam:
BN3, BN4, BN5) có biểu hiện và diễn tiến bệnh
tương tự nhau (Hình 1): Bệnh khởi phát từ lúc 27
tháng, gia đình ghi nhận bệnh nhân chậm biết
đi, đi không vững, dễ té, không thể chạy được,
phát triển tâm thần bình thường
Hình 1: Phân tích phả hệ gia đình bệnh nhân CMT BN1(bố), BN2(mẹ), BN3,4,5 (các con)
Khám thần kinh ghi nhận các triệu chứng trình bày trong bảng 2, 3 và hình 2 Các cơ quan khác không ghi nhận bất thường
Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng và điện cơ ký trên các đối tượng bệnh nhân
Đặc điểm lâm sàng Dẫn truyền thần kinh Điện cơ kim BN1 Không ghi nhận các triệu chứng bất thường
về vận động – cảm giác
BN2
BN3 Bất thường vận động – cảm giác Mất đáp ứng vận động – cảm giác đối xứng
trên các dây thần kinh được khảo sát.
Mất phân bố và tái phân bố thần kinh
BN5 Không khảo sát được Tổn thương kiểu sợi trục thần kinh, vận tốc
dẫn truyền bình thường > 50m/s
Không khảo sát
Bảng 3: Triệu chứng vận động và cảm giác dương tính và âm tính trên bệnh nhân BN03
Triệu chứng vận động Triệu chứng cảm giác Tay -Teo cơ nội tại bàn tay
-Sức cơ ngọn chi 1/4, gốc chi 4/4
-Co rút bàn tay -Phản xạ gân cơ nhị đầu, tam đầu mất
-Cảm giác nông, cảm giác đau còn -Rung âm thoa giảm
Ưu thế ngọn chi hơn gốc chi Chân -Teo cơ bàn chân, cẳng chân
-Sức cơ ngọn chi 1/4, gốc chi 4/4 -Bàn chân hình vòm (pes cavus) -Phản xạ gối-gót mất
-Cảm giác nông, cảm giác đau mất -Rung âm thoa giảm
Ưu thế ngọn chi hơn gốc chi
Hình 2: Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân BN3 (A,B) Teo cơ nội tại bàn tay, (C) Teo cơ vùng cẳng chân, bàn chân hình vòm (pes cavus)
Kết quả khảo sát gen MFN2 và GDAP1
Trên cơ sở phân tích đặc điểm lâm sàng và
kết quả điện cơ ký nghi ngờ gia đình bệnh nhân
này có bệnh thần kinh ngoại biên di truyền
Charcot-Marie-Tooth thể mất sợi trục khởi phát
ở lứa tuổi nhỏ (27 tháng) Để xác định chẩn đoán,
chúng tôi tiến hành khảo sát gen MFN2 là
nguyên nhân thường gặp gây CMT type 2A(14), chiếm 2/3 số trường hợp CMT thể sợi trục Chúng tôi tìm thấy một SNP trên exon 1 c.-367A>G (rs2236054) nằm ở vùng không mã hóa protein chức năng: BN1 dị hợp tử, BN2 bình thường, BN3, 4, 5 biểu hiện đồng tử
Bằng kỹ thuật MLPA phát hiện lặp/mất đoạn gen, chúng tôi chưa ghi nhận đột biến lặp hoặc
Trang 5mất đoạn trên gen MFN2 trên cả 5 thành viên
(Hình 3)
Hình 3: Phân tích gen MFN2 (Trái) Kết quả giải
trình tự gen phát hiện một SNP trên exon 1
(c.-367A>G, rs2236054) (Phải) Khảo sát lặp và mất
đoạn gen bằng kỹ thuật MLPA chưa phát hiện đột
biến
Kết quả khảo sát gen GDAP1
Tuy nhiên, với biểu hiện đột biến trên 05
thành viên trong gia đình, gợi ý đây là một
kiểu hình bình thường, không phải là nguyên
nhân gây bệnh lý thần kinh trên 3 đối tượng
BN 03-04-05 Chúng tôi tiếp tục khảo sát gen
GDAP1(1), ghi nhận đột biến chèn 1 đoạn 5
nucleotide c.[656-661 insTTGCA] (Hình 4)
nằm trên exon 5 của gen GDAP1 gây lệch
khung dịch mã protein, BN1 và BN2 đột biến
chèn đoạn trên 1 allele, BN3-4-5 biểu hiện
chèn đoạn trên cả 2 allele Đột biến này chưa
được công bố trên y văn thế giới(1,10)
KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ
Dựa trên đặc điểm lâm sàng có bất thường
vận động và cảm giác với triệu chứng đối xứng
hai chi, ưu thế ngọn chi hơn gốc chi, trội các triệu
chứng về vận động, tuổi khởi phát sớm, diễn tiến mạn tính, bất thường khảo sát dẫn truyền thần kinh kiểu tổn thương sợi trục và đột biến
trên gen GDAP1 giúp chẩn đoán và phân
subtype chính xác trên bệnh nhân này là CMT type 4A(11)
Chúng tôi cũng đưa ra quy trình khảo sát gen được thực hiện tại Trung tâm Y sinh học phân tử, ĐH Y Dược TPHCM trên các đối tượng nghi ngờ Charcot-Marie-Tooth như sau (Hình 5)
Hình 4: Đột biến c.[656-661 insTTGCA]+[656-661 insTTGCA] trên GDAP1 phát hiện bằng kỹ thuật giải trình tự chuỗi DNA
Khảo sát gen và quy trình chẩn đoán Xét nghiệm gen được thực hiện sau khi hỏi tiền căn gia đình, thăm khám thần kinh và khảo sát điện sinh lý kĩ càng Đánh giá phân tử là tiêu chuẩn vàng để xác định chẩn đoán bệnh TK di truyền Chiến lược khảo sát gen mục tiêu dựa vào đặc điểm di truyền, kiểu hình lâm sàng và tốc độ dẫn truyền TK vận động Trong nghiên cứu này, chúng tôi đưa ra quy trình khảo sát gen gây bệnh CMT thể sợi trục, với vận tốc dẫn truyền ≥ 45m/s hoặc mất đáp ứng vận động (CMAP) Nguyên nhân phổ biến của CMT thể sợi trục là CMT2A với triệu chứng lâm sàng xuất hiện giai đoạn sơ sinh hoặc trẻ nhỏ Nếu các
Trang 6khảo sát này âm tính, các dấu hiệu lâm sàng có
thể giúp gợi ý nhà lâm sàng chỉ định khảo sát các
gen khác nhau(5,6,11)
Hình 5 Sơ đồ khảo sát gen trên bệnh nhân
Charcot-Marie-Tooth có vận tốc dẫn truyền thần
kinh ≥ 45m/s (9)
Khi đã xét nghiệm gen thực hiện trên bệnh
nhân, các thành viên khác trong gia đình không
cần xét nghiệm gen mà có thể xác định bằng
đánh giá lâm sàng cùng với khảo sát dẫn truyền
TK Chúng tôi không khảo sát nhiều gen CMT
cùng lúc, chỉ xem xét phân tích gen gây bệnh
trên các thành viên gia đình có biểu hiện bệnh
trên lâm sàng khi kiểu hình của họ không giống
với thể bệnh CMT trong gia đình Chúng tôi chỉ
tiến hành khảo sát điện sinh lý giới hạn, không
khảo sát điện cơ kim trên những trẻ có triệu
chứng CMT bới vì những thay đổi chậm dẫn
truyền đồng nhất, khảo sát trên một dây thần
kinh thường đủ để hướng dẫn khảo sát gen hoặc
xác định trẻ có bểu hiện lâm sàng trong gia đình
CMT
Với sự phát triển nhanh của kỹ thuật giải
trình tự thế hệ mới trong thực hành lâm sàng
cho phép xác định trình tự của toàn bộ genome
hoặc exome trong vài ngày Tuy nhiên, kỹ thuật
mới này không phải là không có sai sót, chẳng hạn như NST X và vùng giàu G – C không được bao phủ trong giải trình tự toàn bộ genome hay giải trình tự exome Ngay cả giải trình tự Sanger được coi là tiêu chuẩn vàng của kỹ thuật phân tử vẫn có thể sót những đột biến mất hoặc chèn đoạn nhỏ (đột biến này có thể phát hiện bằng kỹ thuật giải trình tự thế hệ mới) Ở đây, chỉ những vùng phiên mã của gen gây bệnh CMT mới
được khảo sát Nhiều gen trong đó có MFN2 gây
CMT2A có nhiều polymorphism không gây bệnh
Mặc dù đã đạt được nhứng tiến bộ to lớn trong việc hiểu biết cơ chế sinh học của bệnh thần kinh di truyền dựa trên sự phát triển của sinh học phân tử và mô hình động vật chuyển gen, hiện tại vẫn chưa có phương thức điều trị hữu hiệu cho bất cứ thể CMT nào
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Baxter RV, Vance JM, et al (2002) Ganglioside-induced differentiation-associated protein-1 is mutant in Charcot-Marie-Tooth disease type 4A/8q21 Nat Genet 30:21–22 doi: 10.1038/ng796
2 Dubourg O, LeGuern E, et al (2001) The frequency of 17p11.2 duplication and Connexin 32 mutations in 282 Charcot-Marie-Tooth families in relation to the mode of inheritance and motor nerve conduction velocity Neuromuscul Disord NMD 11:458–463
3 Harding AE, Thomas PK (1980) The clinical features of hereditary motor and sensory neuropathy types I and II Brain
J Neurol 103:259–280
4 Harding AE, Thomas PK (1980) Genetic aspects of hereditary motor and sensory neuropathy (types I and II) J Med Genet 17:329–336
5 Lewis RA, Sumner AJ (1982) The electrodiagnostic distinctions between chronic familial and acquired demyelinative neuropathies Neurology 32:592–596
6 Lewis RA, Sumner AJ, Shy ME (2000) Electrophysiological features of inherited demyelinating neuropathies: A reappraisal in the era of molecular diagnosis Muscle Nerve 23:1472–1487
7 Patzko A, Shy ME (2012) Charcot-Marie-Tooth disease and related genetic neuropathies Contin Minneap Minn 18:39–59 doi: 10.1212/01.CON.0000411567.34085.da
8 Plante-Bordeneuve V, Said G (2002) Dejerine-Sottas disease and hereditary demyelinating polyneuropathy of infancy Muscle Nerve 26:608–621 doi: 10.1002/mus.10197
9 Saporta MA, Shy ME (2013) Inherited peripheral neuropathies Neurol Clin 31:597–619 doi: 10.1016/j.ncl.2013.01.009
10 Senderek J, Schröder JM, et al (2003) Mutations in the ganglioside-induced differentiation-associated protein-1
Trang 7(GDAP1) gene in intermediate type autosomal recessive
Charcot-Marie-Tooth neuropathy Brain J Neurol 126:642–649
11 Shy ME (2011) Inherited peripheral neuropathies Contin
10.1212/01.CON.0000396963.75069.66
12 Skre H (1974) Genetic and clinical aspects of
Charcot-Marie-Tooth’s disease Clin Genet 6:98–118
13 Thomas PK, Harding AE (1993) Inherited neuropathies: the
interface between molecular genetics and pathology Brain
Pathol Zurich Switz 3:129–133
14 Verhoeven K, Timmerman V, et al (2006) MFN2 mutation distribution and genotype/phenotype correlation in Charcot-Marie-Tooth type 2 Brain J Neurol 129:2093–2102 doi: 10.1093/brain/awl126
Ngày nhận bài báo: 24/11/2015 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/11/2015 Ngày bài báo được đăng: 15/02/2016