Bài viết mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị Rituximab phối hợp phác đồ HLH-2004 trên bệnh nhân (BN) Hội chứng thực bào máu nhiễm Epstein-Barr virus (EBV-HLH).
Trang 1BÁO CÁO LOẠT CA: HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU
CÓ NHIỄM EPSTEIN- BARR VIRUS ĐIỀU TRỊ RITUXIMAB
PHỐI HỢP PHÁC ĐỒ HLH-2004
Lê Bích Liên *, Lâm Thị Mỹ**, Trần Cao Dung*, Nguyễn Minh Tuấn*, Nguyễn Hoàng Mai Anh*,
Trần Ngọc Kim Anh*, Phan Nguyễn Liên Anh*, Lương Xuân Khánh*, Lương Thúy Vân*,
Cao Trần Thu Cúc*
TÓM TẮT
Mục tiêu nghiên cứu: mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị Rituximab phối hợp phác
đồ HLH-2004 trên bệnh nhân (BN) Hội chứng thực bào máu nhiễm Epstein-Barr virus (EBV-HLH)
Thiết kế nghiên cứu: mô tả hàng loạt ca
Kết quả: Từ tháng 02/2013 đến 05/2016, trong số 55 BN EBV-HLH tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 (BVNĐ1) có
8 BN đáp ứng kém với phác đồ HLH-2004 được điều trị phối hợp Rituximab Tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng (sốt, gan lách to, vàng da, phát ban, triệu chứng thần kinh) và cận lâm sàng (ba dòng tế bào máu, Ferritine, Triglyceride, Fibrinogen, LDH, men gan và tải lượng EBV) cải thiện sau 1 tuần và khi kết thúc sử dụng Rituximab Sau thời gian theo dõi 38 tháng, có 3 ca đáp ứng hoàn toàn đạt lui bệnh, 1 ca đáp ứng không hoàn toàn và 4 ca tử vong Tử vong trong 8 tuần đầu điều trị là 12,5% (1/8) So sánh giữa nhóm tử vong và nhóm sống, số lượng bạch cầu và bạch cầu hạt có khác biệt có ý nghĩa thống kê; các giá trị lâm sàng và cận lâm sàng khác chưa thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê
Kết luận: Rituximab cải thiện triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng trên BN EBV-HLH kém đáp ứng với
phác đồ điều trị HLH-2004 tại BVNĐ1 Tỉ lệ tử vong trong 8 tuần đầu là 12,5%
Từ khóa: Hội chứng thực bào máu, Epstein-Barr virus, Rituximab
ABSTRACT
CASE SERIES: EPSTEIN-BARR VIRUS ASSOCIATED HEMOPHAGOCYTIC
LYMPHOHISTIOCYTOSIS TREATED BY HLH-2004 PROTOCOL IN COMBINATION
WITH RITUXIMAB
Le Bich Lien, Lam Thi My, Tran Cao Dung, Nguyen Minh Tuan, Nguyen Hoang Mai Anh, Tran Ngoc Kim Anh, Phan Nguyen Lien Anh, Luong Xuan Khanh, Luong Thuy Van, Cao Tran Thu Cuc * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No 4 - 2016: 24 - 32
Objectives: To describe the characteristics of signs and symptoms, laboratory tests and results of treatment
in patients with Epstein-Barr Virus-associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis syndrome treated by
HLH-2004 protocol in combination with Rituximab
Study design: case series
Results: From February 2013 to May 2016, among 55 patients with EBV-HLH in Children's Hospital 1, 8
children poorly responded to the HLH-2004 protocol were added with Rituximab therapy The rate of clinical signs (fever, hepatosplenomegaly, jaundice, rashes, neurologic symptoms) and laboratory tests (blood cell lineages, ferritin, triglycerides, fibrinogen, LDH, AST, ALT and EBV-DNA copies) improved after 1 week and at the end of
* Bệnh viện Nhi Đồng 1 ** Bộ môn Nhi, Đại học Y Dược TPHCM
Tác giả liên lạc: ThS.BS Lê Bích Liên ĐT: 0903741455 Email: doctorbichlien@yahoo.com
Trang 2using Rituximab With a follow-up of 38 months, there were four survival patients (three of them reached complete remission and one partially responded to the treatment) and four dead patients The mortality rate in first 8 weeks was 12.5% Comparing between the mortality group and the survival group, the number of white blood cells and granulocytes statistically differentiated; other values of the signs and tests included no statistic differences
Conclusion: Rituximab improved clinical signs and laboratory tests in patients with EBV- HLH poorly
responded to the HLH-2004 protocol in Children’s Hospital 1 The mortality rate in first 8 weeks was 12.5%
Keywords: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, Epstein-Barr virus, Rituximab
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng thực bào máu là một rối loạn
huyết học tiến triển nhanh dẫn đến tử vong cao
do hoạt hóa hệ miễn dịch quá mức gây tổn
thương các cơ quan HCTBM được phân thành 2
nhóm nguyên phát (di truyền) và thứ phát EBV
là một trong những yếu tố khởi phát HCTBM
thường gặp ở các nước châu Á(7,8) Theo tác giả
Lâm Thị Mỹ, tỉ lệ EBV-HLH chiếm 57%(12) Tổ
chức mô bào thế giới đã giới thiệu phác đồ điều
trị HLH-1994, HLH-2004 gồm các thuốc
Dexamethasone, Etoposide, Cyclosporin A
và/hoặc Methotrexate hoặc Prednisone tiêm
kênh tủy và ghép tủy trong điều trị HCTBM
nguyên phát và các trường hợp HCTBM thứ
phát nặng(6) Ngoài ra, loại bỏ yếu tố khởi phát
bệnh là điều quan trọng Một số tác giả cho rằng,
do EBV hiện diện chủ yếu ở tế bào Lympho B
nên đề nghị sử dụng Rituximab, là kháng thể
đơn dòng anti-CD20 có hiệu quả trong điều trị
các trường hợp ung thư tế bào B, bổ sung trong
điều trị EBV-HLH nhằm loại bỏ EBV tồn tại
trong các lympho B(2,5) Theo nghiên cứu của
nhóm thực bào máu tại BVNĐ1 năm 2011, tỷ lệ
EBV-HLH tử vong trong 8 tuần đầu là 28%(11) Để
cải thiện hơn kết quả điều trị trong điều kiện
không thể ghép tủy, chúng tôi sử dụng phối hợp
Rituximab ở những trường hợp EBV-HLH nặng,
kém đáp ứng với phác đồ HLH-2004 Nghiên
cứu này nhằm mô tả bước đầu kết quả điều trị
các trường hợp trên
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca
Đối tượng nghiên cứu
Dân số mục tiêu
Tất cả BN dưới 16 tuổi được chẩn đoán EBV-HLH
Dân số chọn mẫu
Các BN dưới 16 tuổi chẩn đoán EBV-HLH được điều trị Rituximab phối hợp với phác đồ HLH-2004 trong thời gian từ 02/2013 đến 05/2016
Tiêu chuẩn chọn mẫu
Tất cả BN dưới 16 tuổi nhập viện BVNĐ1 từ 02/2013 đến 05/2016:
Được chẩn đoán HCTBM khi có đủ 5 trong 6 tiêu chuẩn sau theo Hội mô bào thế giới - 2004: Sốt cao ≥ 38,5oC kéo dài trên 7 ngày,
Lách to, Giảm 2 trong 3 dòng tế bào máu ngoại biên:
Hb < 9 g/dl, bạch cầu hạt < 1.000/mm3, tiểu cầu < 100.000/mm3,
Triglyceride ≥ 3 mmol/l hoặc fibrinogen ≤ 1,5g/l,
Ferritin ≥ 500 μg/l,
Có hiện tượng thực bào ở tủy, hạch, gan, lách,
VÀ không xác định bệnh lý miễn dịch hay ác tính phối hợp,
Nhiễm EBV: dựa vào khảo sát tải lượng EBV DNA trong huyết tương bằng RT-PCR
Được tiến hành điều trị theo phác đồ HLH –
2004 có phối hợp Rituximab
Tiêu chuẩn loại trừ
BN HCTBM sau bệnh lý huyết học ác tính,
Trang 3bệnh lý tự miễn
BN được xác định các tác nhân nhiễm trùng
rõ ràng (sốt rét, lao, thương hàn…)
BN không đồng ý tham gia nghiên cứu, hoặc
bỏ tái khám
Định nghĩa biến số
Biến số kết cuộc điều trị có 3 nhóm là nhóm
đáp ứng hoàn toàn đạt lui bệnh, nhóm đáp ứng
không hoàn toàn và nhóm tử vong theo định
nghĩa của Hội Mô bào thế giới(6)
Phương pháp hóa miễn dịch theo phác đồ
HLH-2004:
Immunoglobulin (IVIG): liều 0,5g/kg/truyền
tĩnh mạch mỗi 4 tuần
Dexamethasone: 10mg/m2/ngày trong 2 tuần
đầu, sau đó giảm liều 50% mỗi 2 tuần cho đủ 8
tuần Từ tuần 9-40, liều 10mg/m2/3 ngày mỗi 2
tuần
Cyclosporin A: khởi đầu 6mg/kg/ngày uống chia 2 lần, theo dõi chức năng thận và định lượng nồng độ cyclosporine máu sau mỗi 2 tuần Duy trì nồng độ cyclosporine A máu ≥ 200μg/L Etoposide (VP6): 150mg/m2 truyền tĩnh mạch
2 lần trong tuần 1 và 2, từ tuần 3 đến tuần 8 truyền 1 lần trong mỗi tuần, từ tuần 9-40 truyền
1 lần trong mỗi 2 tuần
Rituximab: 375mg/m2 da truyền tĩnh mạch mỗi tuần trong 4 tuần liên tiếp(5)
Xử lý số liệu
Sử dụng phần mềm SPSS 16 để nhập số liệu
và phân tích số liệu
KẾT QUẢ
Trong thời gian từ 02/2013 đến 05/2016, có 8
ca trong số 55 BN EBV-HLH được tiến hành điều trị Rituximab phối hợp phác đồ HLH-2004
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả những BN EBV-HLH được chỉ định điều trị phối hợp Rituximab
Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị những BN được chỉ định Rituximab
Đặc điểm BN 1 BN 2 BN 3 BN 4 BN 5 BN 6 BN 7 BN 8
TG ĐT HLH-2004 đến lúc thêm
Rituximab (ngày/tuần)
6 (Tuần 1)
92 (Tuần 13)
40 (Tuần 6)
10 (Tuần 2)
34 (Tuần 5)
21 (Tuần 3)
14 (Tuần 2)
11 (Tuần 2)
Triệu chứng khác Vàng da,
Hồng ban - -
Hồng ban, Bất thường DNT
Triệu chứng
TK
Hồng ban
Xuất huyết -
Ferritin máu (μg/l) 4985,3 100,5 1038,8 12039 2295,6 1410 14396,3 10652,2 Triglyceride máu (mmol/l) 4,9 3,8 1,9 8,1 6 5 19,3 8,8 AST (U/L) 1377 2233,9 34,9 316 28,8 68,1 268 2205 ALT (U/L) 524,5 1962,2 20,1 219 34,6 37,4 242 705,5 Creatinin (μmol/l) 36,7 37,5 37,3 25,6 40,1 32,3 28 38,3 LDH (U/L) 1592 2010 200 729 519,5 836,8 2419 11776
EBV-DNA (103copies/ml) 175400 2665 345,75 245,5 309,75 1053 237850 10660
Trang 4Đặc điểm BN 1 BN 2 BN 3 BN 4 BN 5 BN 6 BN 7 BN 8
Kết quả Lui bệnh
Đáp ứng không hoàn toàn
Lui bệnh Lui bệnh Tử vong Tử vong Tử vong Tử vong
x: không thực hiện
Nhận xét: Hầu hết BN đều có các biểu hiện
lâm sàng và các chỉ số cận lâm sàng nặng như
Bạch cầu hạt giảm thấp < 1000/mm3 (6/8 ca), tiểu
cầu < 100.000/mm3 (6/8 ca), Ferritin cao > 3000
μg/l (4/8 ca), ALT > 300 UI/L (3/8 ca),
Triglycerides > 3 mmol/L (7/8) và LDH tăng cao
> 200 U/L (8/8 ca) Tất cả BN đều có tải lượng
EBV-DNA trên 104 copies/ml 7/8 ca được chỉ
định phối hợp Rituximab trong thời gian 8 tuần
đầu tấn công phác đồ HLH 2004, 1 ca đang điều
trị duy trì tuần 13 Trong số 8 BN nghiên cứu, 4
BN được dùng đủ 4 liều Rituximab (BN 1, 3,5, 7),
2 BN dùng 2 liều (BN 4, 8) và 2 BN chỉ dùng 1 liều (BN 2,6) Có 3 BN đạt lui bệnh, 1 BN đáp ứng không hoàn toàn và 4 BN tử vong Tỉ lệ tử vong trong 8 tuần đầu là 12,5% (1/8 ca)
Mô tả kết quả điều trị Rituximab
Ngoài phác đồ hóa miễn dịch trị liệu HLH
2004, 8 BN được chúng tôi điều trị phối hợp Rituximab với liều 375mg/m2 da truyền tĩnh mạch mỗi tuần liên tiếp tối đa trong 4 tuần Ghi nhận sự thay đổi các chỉ số lâm sàng và xét nghiệm trong bảng 2 sau đây:
Bảng 2: Thay đổi các dấu hiệu lâm sàng và chỉ số xét nghiệm trước và sau điều trị Rituximab
Đặc điểm Trước điều trị Rituximab Sau 1 liều Rituximab Sau khi hoàn tất Rituximab
BC (/mm3) 1630,0(612,5 – 4927,5) 2310,0 (1672,5 – 4110,0) 3330,0 (1697,5 – 6145,0)
BC hạt (/mm3) 351,0(105,0 – 980,0) 690,0 (390,0 -1580,0) 1005,0 (430,0- 2152,5)
Hb (g/dl) 9,3 (7,4 – 11,0) 9,4 (8,0 – 11,0) 10,6 (9,9 – 11,5) Tiểu cầu (/mm3) 75.500(31.500 – 168.500) 208.5 (36.000 – 235.300) 244.500 (71.300 – 244.500) Fibrinogen (g/l) 1,9 (0,9 – 2,8) 2,3 (1,1 – 3,4) 2,7 (2,3 – 4,1)
Ferritin máu (μg/l) 3312,1(950,8– 9235,5) 2751,9 (559,5 – 13008,4) 405,6 (104,3 – 1536,2) Triglyceride máu (mmol/l) 5,5(4,1 – 8,6) 2,7 (1,8 – 4,9) 2,1 (1,5 – 3,8)
AST (U/L) 602,1(43,2– 1998,2) 59,2 (29,4 – 446,5) 39,9 (26,5 – 159,5) ALT (U/L) 323,5 (35,3 – 660,3) 71,1 (33,3 – 361,5) 40,3 (24,3 – 129,5) Creatinin (μmo l/l) 37,0 (29,1 – 38,1) 35,0 (24,9 – 39,7) 34,2 (28,8 – 41,3) LDH (U/L) 1214,4 (571,9 – 2317,1) 396,2 (316,1 – 1308,7) 343,9 (257,5 – 401,7) Albumin (g/l) 3,7 (2,6 – 4,5) 4,0 (3,4 – 4,7) 4,5 (3,6 – 4,8)
EBV DNA (copies/ml) 1.859.000,0 (318.750,0 –
134.220.000,0) 0 (0 – 419.750,0) 0 (0 – 41.972,5)
Nhận xét: Sau điều trị phối hợp Rituximab
liều đầu, tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng (sốt, vàng
da, phát ban, gan, lách to, triệu chứng thần kinh),
3 dòng tế bào máu, phản ứng viêm (Ferritine,
Triglyceride, Fibrinogen), men gan và tải lượng EBV có cải thiện và cải thiện rõ hơn sau hoàn tất Rituximab Giá trị trung vị bạch cầu hạt đạt>1000/mm3, tiều cầu > 100.000/mm3, Hb, Ferritin, Triglyceride, Fibrinogen thay đổi về
Trang 5giảm dưới ngưỡng chẩn đoán HCTBM Men gan
AST, ALT giảm 8-15 lần Giá trị trung vị tải
lượng virus thay đổi từ 1.859.000 copies/ml
(318.750 – 134.220.000) trước điều trị, xuống dưới
ngưỡng phát hiện sau liều đầu tiên điều trị
Theo dõi BN đến tháng 5/2016, chúng tôi ghi
nhận có 4 BN sống (3 ca đáp ứng hoàn toàn đạt lui bệnh, 1 ca đáp ứng không hoàn toàn dù bệnh
cảnh có cải thiện) và 4 BN tử vong (Bảng 1) Đặc
điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng nhóm
BN tử vong và nhóm BN sống, chúng tôi ghi nhận trong Bảng 3
Bảng 3: So sánh các dấu hiệu lâm sàng và chỉ số xét nghiệm trước điều trị Rituximab ở 2 nhóm tử vong và nhóm
sống
Đặc điểm Nhóm tử vongN (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn)
Nhóm sống N (tỉ lệ)/
Trung vị (giới hạn) P
Tuổi (Tháng) 36,5 (15,3 – 63,8) 18,5 (15,3 – 30,0) 0,38**
TG sốt trước NV (ngày) 8,0 (4,5 – 10,0) 9,5 (4,0 – 12,0) 0,56**
TG NV đến CĐ (ngày) 3,5 (1,3 – 11,8) 2,5 (1,0 – 4,8) 0,46**
TG ĐT HLH-2004 đến lúc thêm
Rituximab(ngày) 17,5 (11,8 – 30,8) 25,0 (7,0 – 79,0) 1,0**
Tiểu cầu (/mm3) 71,000 (27,750 – 88,750) 129,000 (33,750 – 321,000) 0,39**
Ferritin máu (μg/l) 6473,9 (1631,4 – 13460,3) 3012,0 (335,1 – 10275,6) 0,39** Triglyceride máu (mmol/l) 7,4 (5,2 – 16,7) 4,3 (2,4 – 7,3) 0,08** AST (U/L) 168 (38,6 – 1720,8) 229,0 (61,7 – 1111,8) 0,77** ALT (U/L) 139,7 (35,3 – 589,6) 348,8 (69,8 – 513,0) 1,00** Creatinin (μmo l/l) 35,3 (29,1 – 39,7) 37 (28,4 – 37,5) 0,56** LDH (U/L) 1628,2 (598,8 – 9437,3) 1160,5 (332,3 – 1905,5) 0,39**
Tải lượng EBV-DNA (copies/ml) 5,856,500,0 (495,562,5 – 181,050,000) 1,505,400,0 (270,562,5 – 132,220,000,0) 0,56**
TG sống còn (tuần) 137 (73,8 – 141,8) 12,5 (4,5 – 44,5) 0,03**
* Phép kiểm Fisher ** Phép kiểm Mann-Whitney
Nhận xét: giữa nhóm BN tử vong và nhóm
BN sống, chúng tôi ghi nhận số lượng bạch cầu
và số lượng bạch cầu hạt khác nhau có ý nghĩa
thống kê (lần lượt p = 0,04 và p = 0,02), Ferritine
máu và tải lượng EBV-DNA ở nhóm tử vong cao
gấp 2-5 lần nhóm sống, tuy nhiên sự khác biệt
không có ý nghĩa thống kê, tương tự với các đặc
điểm lâm sàng và cận lâm sàng khác Giá trị
trung vị của liều Rituximab là 3 liều ở cả 2 nhóm
BÀN LUẬN Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng BN EBV-HLH được chỉ định điều trị phối hợp Rituximab
Trong nghiên cứu của chúng tôi từ 02/2013 - 05/2016, có 8/55 BN EBV-HLH được tiến hành
Trang 6điều trị Rituximab khi các triệu chứng lâm sàng
và xét nghiệm cho thấy bệnh nặng kém đáp ứng
với phác đồ HLH-2004 (bảng 1) Tại thời điểm chỉ
định Rituximab, BN 1 và 4 lâm sàng không cải
thiện (còn sốt, gan lách to hơn), tải lượng
EBV-DNA cao, men gan cao >200 UI/L; BN 6 ngoài
sốt, gan lách to, EBV-DNA còn cao 1.053.000
copies/ml, BN có bạch cầu hạt rất thấp
(120/mm3); BN 5 xuất hiện thêm triệu chứng thần
kinh run chi, bạch cầu hạt rất thấp 100/mm3,
phản ứng viêm còn tăng cao, tải lượng
EBV-DNA cao 309.750 copies/ml, MRI não có hình
ảnh teo não, tổn thương chất trắng quanh não
thất 2 bên; BN 3 có Ferritine tăng hơn trước, gan
to và tải lượng EBV-DNA còn cao BN 7, 8 ngay
từ lúc chẩn đoán có tải lượng EBV-DNA rất cao,
lâm sàng xấu dần (sốt cao liên tục, gan lách to,
dấu hiệu xuất huyết), bạch cầu hạt giảm thấp,
phản ứng viêm tăng rất cao dù đang tấn công
phác đồ hóa miễn dịch trị liệu BN 2 đang trong
giai đoạn duy trì nhưng bạch cầu hạt giảm nặng
620/mm3, men gan cao AST/ALT 2233,9/1962,2
UI/L và tải lượng EBV-DNA tăng cao trở lại
(340.500 copies/ml)
Các triệu chứng lâm sàng như vàng da, xuất
huyết, triệu chứng thần kinh, nghiên cứu của
chúng tôi ghi nhận tỉ lệ cao hơn so với tác giả
Lương Thúy Vân tại BVNĐ1 năm 2011(14) Trị số
bạch cầu, Hemoglobin và tiểu cầu của BN trong
nghiên cứu của chúng tôi đều giảm So với
nghiên cứu của tác giả Chellapandian và cộng sự
năm 2013 nghiên cứu trên 42 BN EBV-HLH
được điều trị Rituximab tại Philadelphia(5),
chúng tôi ghi nhận giá trị Hemoglobin và tiểu
cầu gần như nhau, trong khi chỉ số trung vị bạch
cầu và bạch cầu hạt trong nghiên cứu của chúng
tôi thấp hơn Sự khác biệt này có lẽ do BN của
chúng tôi nặng, kèm theo cỡ mẫu nhỏ, khiến giá
trị trung vị thấp Giá trị trung vị Ferritin máu
tăng (3312,1 ug/L), Triglyceride máu tăng (5,5
mmol/L) và Fibrinogen máu giảm, phù hợp tiêu
chuẩn chẩn đoán HCTBM Các giá trị này tương
tự trong nghiên cứu của tác giả Chellapandian
tại Philadelphia năm 2013 và nghiên cứu BN
HCTBM tại BVNĐ1 năm 2011(5,14) Giá trị trung vị AST, ALT và LDH tăng cao trong nghiên cứu của chúng tôi (602,1 UI/L, 323,5 UI/L và 1214 UI/L), điều này phù hợp vì mức độ tổn thương gan nặng của BN
Tải lượng EBV-DNA của BN trong nghiên cứu chúng tôi dao động trên khoảng khá lớn, với giá trị nhỏ nhất là 245.500 copies/mL và giá trị lớn nhất lên đến 237.850.000 copies/mL, giá trị trung vị là 1.859.000 copies/mL, cao hơn nhiều so với báo cáo tại Philadelphia Hoa Kỳ năm 2013 tải lượng vi rút trung bình ở BN EBV-HLH trước điều trị Rituximab là 114.200 copies/ml(5)
Chỉ định Rituximab
Mặc dù nhiều tác giả ở châu Á cho thấy EBV chủ yếu phát triển trong tế bào T ở nhóm BN EBV-HLH, tuy nhiên nghiên cứu ở Đức năm
2009 trên BN EBV-HLH cho thấy ngoài việc tìm thấy EBV ở các tế bào T, tải lượng EBV trong lympho B cũng tăng cao tương tự( 3 , 6 , 10 , 14 ) Do đó một số tác giả ủng hộ việc sử dụng Rituximab, là kháng thể đơn dòng kháng tế bào Lympho B, nhằm loại trừ các EBV phát triển trong tế bào B,
từ đó cắt đứt được yếu tố khởi phát, đối với các trường hợp EBV- HLH nặng, thất bại với phác
đồ HLH-94/2004 và chưa thể ghép tế bào gốc(3,5) 7/8 BN trong nghiên cứu được chỉ định Rituximab đều đang trong giai đoạn điều trị tấn công 8 tuần phác đồ HLH-2004 nhưng diễn tiến lâm sàng và xét nghiệm cho thấy bệnh còn nặng
và kém đáp ứng (bảng 1) Riêng BN 2 được chỉ
định Rituximab ở tuần điều trị thứ 13, do bạch cầu hạt giảm nặng 620/mm3, tải lượng EBV-DNA tăng cao trở lại (340.500 copies/ml) trở lại và men gan còn cao AST/ALT 2233,9 /1962,2 UI/L là những dấu hiệu nghi ngờ bệnh nặng tái phát
Do chưa có nhiều nghiên cứu về chỉ định Rituximab trên BN EBV-HLH ngoài tải lượng EBV-DNA nên chúng tôi phối hợp điều trị Rituximab dựa vào đánh giá lâm sàng và các xét nghiệm khác, bên cạnh tải lượng EBV-DNA Tuy nhiên, việc chỉ định thuốc còn gặp khó khăn do phụ thuộc vào điều kiện kinh tế người bệnh vì
Trang 7khá tốn kém
Về liều Rituximab sử dụng ở các BN
Theo tác giả Chellapandian năm 2013, liều
điều trị Rituximab thay đổi từ 1 đến 10 liều (liều
trung bình là 3 liều) tùy đáp ứng của BN(5) Trong
nghiên cứu chúng tôi, 4 BN (BN 1, 3, 5, 7) được
dùng 4 liều Rituximab Có 2 BN chỉ dùng 2 liều
Rituximab (BN 4, 8) BN 4 sau 2 liều Rituximab
xuất hiện nhịp nhanh xoang nghĩ do tác dụng
phụ của thuốc nên được dừng điều trị
Rituximab; diễn tiến lâm sàng và cận lâm sàng
cho thấy BN đạt lui bệnh sau 8 tuần BN 8 sau
khi phối hợp Rituximab 2 liều, diễn tiến lâm
sàng xấu dần, sau 20 ngày điều trị BN tử vong vì
viêm phổi nặng, nhiễm trùng huyết do
Enterococcus faecium và Candida tropicalis BN
6 sau 1 liều Rituximab, lâm sàng và cận lâm sàng
không cải thiện, người nhà không đồng ý sử
dụng tiếp Rituximab nên BN vẫn tiếp tục phác
đồ HLH-2004, kháng sinh (Meronem,
Vancomycin), kháng nấm (Amphotericin B); BN
tử vong sau 7 tuần trong bệnh cảnh viêm phổi
mô kẽ lan tỏa 2 bên, tổn thương não BN 2 sử
dụng Rituximab ở tuần 13 của phác đồ
HLH-2004, sau 1 liều Rituximab bạch cầu hạt phục hồi,
men gan cải thiện, tình trạng BN ổn định nên
ngưng Rituximab và tiếp tục điều trị duy trì
Như vậy, qua nghiên cứu chúng tôi thấy
Rituximab được dung nạp khá tốt, có một
trường hợp nghi ngờ có tác dụng phụ Có hai BN
sau dùng 1-2 liều vẫn đạt được sự lui bệnh hay
ổn định
Kết quả điều trị
Thay đổi các dấu hiệu lâm sàng và chỉ số xét
nghiệm trước và sau điều trị Rituximab
Theo bảng 2, tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng
như gan, lách to, phát ban, vàng da, triệu chứng
thần kinh đều giảm sau 1 tuần điều trị
Rituximab liều đầu cũng như khi kết thúc điều
trị Rituximab tối đa 4 tuần Các chỉ số cận lâm
sàng như bạch cầu, bạch cầu hạt, Hb, tiểu cầu,
Ferritin, Triglyceride, Fibrinogen, men gan,
LDH đều cải thiện sau điều trị Rituximab liều
đầu 1 tuần và sau khi kết thúc điều trị Rituximab Các nghiên cứu đã được báo cáo trên thế giới cũng ghi nhận hiệu quả tương tự của Rituximab trên BN HCTBM(1,5)
Theo y văn, tải lượng EBV > 104 copies/ml được coi là chỉ định điều trị Rituximab, cũng như theo dõi chỉ số này để quyết định liều Rituximab cho BN EBV-HLH(9) Trong nghiên cứu của Chellapandian D và cộng sự vào năm
2013, đo tải lượng copy DNA EBV trước và sau điều trị cho thấy, tải lượng vi rút trung bình trước điều trị là 114.200 copies/ml, sau điều trị
2-4 tuần là 225 copies/ml Những BN đáp ứng điều trị, tải lượng EBV trung bình giảm 2-3 logs, song song với giảm Ferritin(5,8) Trong nghiên cứu chúng tôi, các BN đáp ứng tốt hoặc đáp ứng không hoàn toàn (BN 1, 2, 3, 4) có tải lượng EBV cao trước khi điều trị nhưng cải thiện ngoạn mục sau khi được phối hợp điều trị với Rituximab:
BN 1 tải lượng virus giảm từ 175.400x103 copies/ml còn 419,75x103 copies/ml sau 1 tuần và
về dưới ngưỡng phát hiện sau 4 liều Rituximab; BN2 tải lượng virus từ 2665x103 copies/ml giảm còn 1.075,25x103 copies/ml sau 1 liều Rituximab;
BN 3 tải lượng virus từ 345,75 x103 copies/ml giảm dưới ngưỡng phát hiện sau 4 liều Rituximab; BN 4 tải lượng virus từ 245,5x103 copies/ml giảm còn 15,345x103 copies/ml sau 2 liều điều trị Rituximab Trong khi đó, các BN tử vong có tải lượng EBV-DNA rất cao ngay từ lúc nhập viện (129,75– 237.850x103 copies/ml) và trước điều trị Rituximab (309,75 – 10.660x103 copies/ml) nhưng trong quá trình điều trị tải lượng EBV giảm chậm và không nhiều
Tỉ lệ tử vong và các yếu tố liên quan
Trong 8 BN EBV-HLH được đưa vào nghiên cứu, chúng tôi theo dõi cho đến thời điểm tháng 5/2016, có 4 BN sống (trong đó 3 ca đạt lui bệnh,
1 ca đáp ứng không hoàn toàn), tỉ lệ sống sót là 50%, thời gian sống trung vị là 137 tuần (74 – 142); có 4 BN tử vong (50%), tử vong trong 8 tuần đầu là 1 BN (12,5%), thời gian sống trung vị nhóm tử vong là 13 tuần (5 – 45) Thời gian theo dõi chung của 8 BN là 54 tuần (11 - 139)
Trang 8So sánh với nghiên cứu của tác giả Lâm Thị
Mỹ năm 2012(13), 13 BN EBV-HLH điều trị với
phác đồ HLH-2004 có 3 BN tử vong sau 2 tuần
đầu điều trị (3/13; 23%), 10 BN sống sót, trong đó
có 3 bệnh nhân không đáp ứng (3/13; 23%) và 7
bệnh nhân có đáp ứng điều trị (7/13; 53,8%) Thời
gian điều trị và theo dõi chung cho cả nhóm
EBV-HLH là 203 ngày Nhóm tử vong có thời
gian ngắn nhất là 7 ngày (7-15 ngày), nhóm
không đáp ứng có thời gian theo dõi trung vị 273
ngày (203-287), nhóm có đáp ứng với thời gian
theo dõi trung vị là 203 ngày (182- 329) Chúng
tôi nhận thấy tỉ lệ tử vong và thời gian sống
trung vị của nhóm tử vong trong nghiên cứu của
chúng tôi cải thiện hơn so với tác giả Lâm Thị
Mỹ(13) Tuy số ca bệnh trong hai nghiên cứu còn
quá ít để có thể kết luận nhưng chúng tôi thấy
việc phối hợp Rituximab có thể cải thiện tử vong
hay chí ít có thể kéo dài thời gian sống còn ở
những BN đáp ứng kém với hóa trị liệu để có cơ
hội điều trị phương pháp khác hoặc ghép tủy
Để tìm yếu tố liên quan tử vong, chúng tôi so
sánh giữa nhóm tử vong (4 BN) và nhóm sống (3
BN lui bệnh, 1 BN đáp ứng không hoàn toàn)
Chúng tôi nhận thấy số liều Rituximab sử dụng
tương đương nhau ở 2 nhóm Các biểu hiện lâm
sàng (gan lách to, vàng da, xuất huyết, triệu
chứng thần kinh, hồng ban) và các giá trị cận lâm
sàng (Hemoglobin, tiểu cầu, Fibrinogen,
Triglyceride, men gan, LDH) có sự khác biệt
nhưng không có ý nghĩa thống kê
Về tải lượng EBV-DNA, một số nghiên cứu
cho thấy có ý nghĩa tiên lượng, BN có tải lượng
EBV ≤1,500 copies/ml có khả năng cứu sống cao
hơn BN tải lượng EBV cao kéo dài(5,8) Tuy nhiên,
trong nghiên cứu của chúng tôi, tải lượng
EBV-DNA so sánh giữa 2 nhóm không thấy sự khác
biệt có ý nghĩa thống kê
Chúng tôi ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê của chỉ số bạch cầu và bạch cầu hạt
giữa 2 nhóm BN (p=0,04 và 0,02) Nghiên cứu
của tác giả Cao Trần Thu Cúc trên bệnh nhân
HCTBM tại BVNĐ1 từ năm 2011 đến năm 2013
cũng ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê
về số lượng bạch cầu trên các nhóm BN đáp ứng, không đáp ứng hoàn toàn và tử vong(4) Như vậy, có thể thấy, bạch cầu và đặc biệt là bạch cầu hạt giảm quá thấp là một yếu tố tiên lượng nặng của bệnh Do đó theo chúng tôi, nên phối hợp Rituximab sớm ở những BN có chỉ số bạch cầu hạt thấp, bên cạnh tải lượng EBV-DNA theo y văn Do cỡ mẫu trong nghiên cứu nhỏ nên các giá trị khác giữa nhóm sống và tử vong trong nghiên cứu chúng tôi có sự khác biệt nhưng chưa có ý nghĩa thống kê Chúng tôi đề nghị có những nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn, thời gian theo dõi lâu hơn để xác định các yếu tố tiên lượng nặng cũng như xác nhận hiệu quả điều trị của Rituximab ở BN EBV-HLH
KẾT LUẬN
Trong thời gian từ 02/2013 đến 05/2016, có 8
BN EBV-HLH được điều trị Rituximab phối hợp phác đồ HLH-2004 tại BVNĐ1 Tỉ lệ các triệu chứng lâm sàng và giá trị trung vị của các chỉ số cận lâm sàng như Ferritin, Triglyceride, Fibrinogen, LDH, men gan, tải lượng EBV-DNA
có xu hướng cải thiện sau 1 tuần và sau khi kết thúc điều trị Rituximab Tỉ lệ sống sót là 50% (4/8) với 37,5% lui bệnh (3/8), tỉ lệ tử vong 50% (4/8) trong đó tử vong trong 8 tuần đầu 12,5% (1/8) Thời gian sống trung vị chung là 54 tuần (11 - 139), ở nhóm tử vong là 12,5 tuần (4,5 – 44,5) Giữa nhóm tử vong và nhóm sống, chúng tôi ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trên số lượng bạch cầu và bạch cầu hạt; các giá trị khác đều không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Chúng tôi đề nghị phối hợp Rituximab cho những BN EBV-HLH nặng, kém đáp ứng với phác đồ HLH 2004, đặc biệt ở những BN EBV-HLH có chỉ số bạch cầu hạt thấp để cải thiện tỉ lệ
tử vong
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Al Asad O., Salam A., et al (2015) Alternative Therapy for
Lymphohistiocytosis Case Reports in Oncological Medicine
2015: p 3
Conjunction with Immunosuppressive chemotherapy as a
Trang 9Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Pediatr Hematol Oncol
29: p 569-73
lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic
lymphohistiocytosis in children of non-Asian origin Pediatr
Blood Cancer 53(2): p 184-90
và Triglyceride ở bệnh nhâ n Hội chứng Thực bào máu trong
8 tuần điều trị tấn công theo phác đồ HLH-2004 Tạp chí Y học
Thành phố Hồ Chí Minh Tập 14(Số 1)
Barr virus-induced haemophagocytic lymphohistiocytosis
regimens British Journal of Haematology 162(3): p 376-382
lymphohistiocytosis Pediatr Blood Cancer 48(2): p 124-31
Lymphohistiocytosis Critical Reviews in Oncology Hematology
44: p 259-72
— An update Blood Reviews 28: p 135-42
hemophagocytic lymphohistiocytosis Blood 118(15): p
4041-52
10 Kawaguchi H., Miyashita T., et al (1993) Epstein-Barr
virus-infected T lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated
hemophagocytic syndrome J Clin Invest 92(3): p 1444-50
11 Lâm Thị Mỹ và cs (2011) Phân tích các yếu tố liên quan đến
tử vong trên bệnh nhi mắc Hội chứng thực bào máu nhập
Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ 2007 – 2011 Tạp chí Y học Thành phố
Hồ Chí Minh Tập 15(Số 3)
12 Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên và cs (2009) Phân tích tổng hợp và đặc điểm của Hội chứng Thực bào máu ở trẻ em Việt Nam
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh 13(5)
13 Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên, Nguyễn Thanh Hùng và cs (2012) Đáp ứng của bệnh nhân bị Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm Epstein- Barr Virus với Phác đồ HLH-2004 trong giai
đoạn ban đầu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1, TPHCM Tạp chí Y
học Thành phố Hồ Chí Minh Tập 16(Số 2): tr 120-7
14 Lương Thúy Vân, Lâm Thị Mỹ (2011), Hội chứng thực bào máu: Tổn thương gan và kết quả điều trị trong giai đoạn đầu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 1/2010 đến tháng 8/2011, Luận văn Thạc sĩ, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Ngày nhận bài báo: 31/3/2016 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/6/2016 Ngày bài báo được đăng: 25/7/2016