Đề tài được thực hiện nhằm mục tiêu xây dựng công thức hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa phyllanthin (P-SMEDDS) sử dụng dầu Gấc làm tá dược pha dầu và đánh giá các tính chất in vitro của P-SMEDDS.
Trang 1NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC HỆ TỰ NHŨ TẠO
VI NHŨ TƯƠNG PHYLLANTHIN SỬ DỤNG DẦU GẤC LÀM PHA DẦU
Võ Thị Diệu*, Nguyễn Đức Hạnh*
TÓM TẮT
Mục tiêu: Phyllanthin là một hoạt chất có độ tan trong nước thấp, dẫn đến sinh khả dụng đường uống thấp
Với khả năng cản thiện độ tan và nâng cao sinh khả dụng đường uống, hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (SMEDDS) ngày càng được nghiên cứu ứng dụng nhiều trong ngành dược Dầu Gấc là một dầu tự nhiên được chiết xuất từ
áo hạt quả Gấc Momordica cochinchinesis lần đầu tiên được sử dụng làm tá dược cho hệ SMEDDS Đề tài được thực hiện nhằm mục tiêu xây dựng công thức hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa phyllanthin (P-SMEDDS) sử dụng dầu Gấc làm tá dược pha dầu và đánh giá các tính chất in vitro của P-SMEDDS
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Sàng lọc tá dược hệ P-SMEDDS được tiến hành trên 5 dầu tự
nhiên (dầu Gấc, dầu Mè, dầu Dừa, dầu Đậu nành, dầu Đậu phụng), 3 chất diện hoạt (Cremophor RH40, Cremophor EL, Labrasol) và 2 chất đồng diện hoạt (Lutrol, Transcutol) Công thức hệ P-SMEDDS được xây dựng thông qua việc khảo sát các giản đồ pha của dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt được chọn lựa và các đặc điểm của vi nhũ tương hình thành P-SMEDDS và vi nhũ tương phyllanthin tạo thành được đánh giá độ bền sau khi pha loãng và ly tâm, thời gian tự nhũ, độ ổn định, dãy phân bố kích thước tiểu phân (PDI), thế zeta Khảo sát
độ hòa tan in-vitro của viên nang P-SMEDDS và so sánh với viên nang tinh thể phyllanthin
Kết quả: Công thức P-SMEDDS được lựa chọn gồm phyllanthin/dầu Gấc/Capryol 90/Cremophor
RH40/Transcutol P với tỷ lệ 1,38:9,86:9,86:59,17:19,73 (kl/kl) P-SMEDDS được nhũ hóa hoàn toàn trong 1,20 phút, hình thành vi nhũ tương phyllanthin có kích thước tiểu phân trung bình là 19,17 nm và PDI là 0,076, không xảy ra hiện tượng tách pha hay kết tủa hoạt chất sau 8 giờ pha loãng hoặc sau thử nghiệm ly tâm Tốc độ phóng thích phyllanthin từ viên nang P-SMEDDS được chứng minh là nhanh hơn so với viên nang tinh thể phyllanthin
Kết luận: Đây là nghiên cứu đầu tiên sử dụng dầu Gấc làm tá dược pha dầu cho hệ SMEDDS Công thức
P-SMEDDS đã được nghiên cứu phát triển P-SMEDDS đã được chứng minh có khả năng cải thiện độ hòa tan của phyllathin và là một giải pháp tiềm năng giúp nâng cao sinh khả dụng đường uống của phyllanthin
Từ khóa: phyllanthin, hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương, dầu Gấc, dầu tự nhiên
ABSTRACT
DEVELOPMENT OF PHYLLANTHIN-LOADED SELF-MICROEMULSIFYING DRUG DELIVERY
SYSTEMS USING GAC OIL AS A NATURAL LIPOPHILE
Vo Thi Dieu, Nguyen Duc Hanh
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No 2 - 2016: 285 - 292
Objectives: Phyllanthin, a poorly water-soluble active compound, has been reported to exhibit a low oral
bioavailability Nowadays, self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) have gained great importance due to their excellent efficiency in improving the water-solubility of drugs and thus enhancing their oral bioavailability Gac oil is common natural oil produced from Momordica cochinchinesis aril and has been used for the first time as a SMEDDS excipient The aim of this study was to develop a phyllanthin-loaded
self-microemulsifying drug delivery system (P-SMEDDS), using Gac oil as a natural lipophile, and evaluate its in
*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Trang 2vitro characteristics
Methods: Excipient screening was carried out with five oils (Gac oil, sesame oil, coconut oil, soybean oil, and
peanut oil), three surfactants (Cremophor RH40, Cremophor EL, Labrasol) and two co-surfactants (Lutrol, Transcutol P) Formulation development was based on several pseudo-ternary phase diagrams of selected oil, surfactant and co-surfactant and characteristics of resultant microemulsions The optimized P-SMEDDS formulation and the resultant microemulsions were characterized by dilution study, self-emulsification performance, stability, droplet size and polydispersity index In vitro dissolution of P-SMEDDS capsules was studied and compared with those of plain phyllanthin
Results: The optimized P-SMEDDS formulation consisted of phyllanthin/Gac oil/Capryol 90/Cremophor
RH 40/Transcutol P (1.38:9.86:9.86:59.17:19.73) in % w/w P-SMEDDS was found to be completely emulsified within 1.20 min and formed microemulsions with a mean droplet size of 19.17 nm and a PDI of 0.076 P-SMEDDS was robust to dilution and the resultant emulsion showed no phase separation or drug precipitation after 8 h dilution and after centrifugation test The release of phyllanthin from P-SMEDDS capsule was significantly faster than that of plain phyllanthin capsule
Conclusion: Our study demonstrated for the first time that Gac oil could be used as a component of oily
phase for SMEDDS P-SMEDDS formulation was successfully developed and could be a promising solution for enhancing not only phyllanthin solubility but also its oral bioavailability
Key words: phyllanthin, self-microemulsifying drug delivery systems, Gac oil, natural lipophile
ĐẶT VẤN ĐỀ
Phyllanthin (Hình 1) là một hoạt chất
chính của lá Diệp hạ châu đắng Phyllanthus
amarus với nhiều tác dụng dược lý quan trọng
như hoạt tính chống oxy hóa, bảo vệ tế bào
gan, làm giảm acid uric huyết, ức chế
P-glycoprotein và có tác dụng hiệp lực với một
số thuốc kháng ung thư (2,3,5) Tuy nhiên,
phyllanthin có độ tan trong nước thấp (9,5
µg/ml), dẫn tới sinh khả dụng đường uống
thấp (0,62%)(3) Với khả năng cản thiện độ tan
và nâng cao sinh khả dụng đường uống, hệ tự
nhũ tạo vi nhũ tương (SMEDDS) ngày càng
được nghiên cứu ứng dụng nhiều trong ngành
dược(1,4)
CH 3 O
CH 3 O
OCH 3 OCH 3
H H
OCH3 OCH 3
Hình 1: Công thức hóa học của phyllanthin
Nghiên cứu này nhằm mục tiêu xây dựng
công thức và khảo sát tính chất của hệ tự nhũ
tạo vi nhũ tương chứa phyllanthin (P-SMEDDS) hướng tới mục tiêu cải thiện độ hòa tan của phyllanthin
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu
Phyllanthin (độ tinh khiết 98,73 %) do ban NCKH – TV, Khoa Dược, Đại học Y Dược TP
Hồ Chí Minh cung cấp Các tá dược, dung môi đạt tiêu chuẩn Dược điển và tiêu chuẩn cơ sở Vỏ nang cứng số 0 (Thái Lan) và màng thẩm tách MWCO (molecular weight cut-off) 3500 – 4000 (Cellu Sep, Mỹ)
Xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC định lượng phyllanthin
Chuẩn bị mẫu thử định lượng phyllanthin trong các tá dược và trong P-SMEDDS: Hòa tan hoàn
toàn 50 µl mẫu cần định lượng bằng ethanol trong bình định mức 10 ml, thêm ethanol đến vạch, lắc đều Lọc dung dịch qua màng lọc kích thước lỗ lọc 0,22 µm trước khi phân tích bằng phương pháp HPLC
Chuẩn bị mẫu thử định lượng phyllanthin phóng thích từ thử nghiệm độ hòa tan: Lọc mẫu thu được
Trang 3từ thử nghiệm khảo sát độ hòa tan qua màng lọc
kích thước lỗ lọc 0,22 µm trước khi phân tích
bằng phương pháp HPLC
Điều kiện HPLC định lượng phyllanthin
Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao Azura
(Knauer, Đức), đầu dò UVD 2.1L Cột sắc ký:
Syncronis C18 (250×4,6 mm; 5 µm) và tiền cột
C18HQ 105 (4x10 mm; 5 µm) Hệ pha động:
acetonitril – nước (75:25) Tốc độ dòng: 0,7
ml/phút Nhiệt độ cột: 25 oC Thể tích tiêm mẫu:
20 µl Thời gian phân tích: 12 phút Bước sóng
phát hiện: 230 nm
Thẩm định phương pháp HPLC định lượng
phyllanthin
Phương pháp HPLC định lượng phyllanthin
được thẩm định về tính tương thích hệ thống,
tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ lặp lại và độ
đúng
Xây dựng công thức P-SMEDDS
Khảo sát độ tan của phyllanthin trong tá dược
Độ tan của phyllanthin trong 5 loại dầu tự
nhiên (dầu Gấc, dầu Mè, dầu Dừa, dầu Đậu
nành, dầu Đậu phụng), 3 chất diện hoạt
(Cremophor RH40, Cremophor EL, Labrasol)
và 2 chất đồng diện hoạt (Lutrol, Transcutol)
được xác định bằng phương pháp quá bão
hòa Lựa chọn dầu có khả năng hòa tan
phyllanthin cao nhất
Khảo sát lựa chọn chất diện hoạt
Phối hợp dầu được lựa chọn với mỗi chất
diện hoạt ở các tỷ lệ khác nhau Pha loãng 100
lần với nước, lắc đều và so sánh độ trong Lựa
chọn chất diện hoạt tạo nhũ tương trong suốt
và bền
Khảo sát lựa chọn chất đồng diện hoạt
Thiết lập các giản đồ pha gồm nước, dầu
được chọn, hỗn hợp chất diện hoạt được chọn/
chất đồng diện hoạt khảo sát (3:1, kl/kl) theo
phương pháp chuẩn độ nước (water titration)
Lựa chọn chất đồng diện hoạt tạo được vùng vi
nhũ tương rộng hơn
Khảo sát lựa chọn công thức tá dược SMEDDS (bl-SMEDDS)
Từ các thành phần đã chọn, thiết lập các giản đồ pha Lựa chọn các bl-SMEDDS có vùng nhũ tương rộng Ly tâm các bl-SMEDDS
ở tốc độc 4000 vòng/phút trong 20 phút, đánh giá độ bền của các bl-SMEDDS và lựa chọn công thức tối ưu
Tải hoạt chất vào bl-SMEDDS
Tải phyllanthin vào bl-SMEDDS với các hàm lượng phyllanthin khác nhau (10, 14, 20, 35 mg/g), tạo thành các SMEDDS Pha loãng P-SMEDDS 10 lần và 100 lần với dịch dạ dày giả định không có ezym (SGFwe) Đánh giá độ bền của vi nhũ tương tại thời điểm ngay sau khi pha loãng và 8 giờ sau pha loãng Lựa chọn công thức P-SMEDDS tối ưu
Đánh giá tính chất của P-SMEDDS
Khảo sát thời gian tự nhũ của P-SMEDDS
Khả năng tự nhũ của P-SMEDDS được đánh giá trong 900 ml SGFwe ở 37oC, sử dụng cá từ với tốc độ quay 50 vòng/phút 1 ml P-SMEDDS được phân tán vào môi trường nhờ một đầu syring nhùng chìm dưới mặt thoáng môi trường
1 cm và tốc độ bơm 5 ml/phút
Kích thước tiểu phân và thế zeta
P-SMEDDS được pha loãng 100 lần với nước cất tạo thành vi nhũ tương Xác định kích thước tiểu phân trung bình, dãy phân bố kích thước (PdI) và thế zeta của vi nhũ tương hình thành
Độ bền của vi nhũ tương phyllanthin
Pha loãng P-SMEDDS 100 lần với SGFwe, ly tâm 15000 vòng/phút trong 15 phút Quan sát sự tách pha, kết tủa hoạt chất (nếu có)
Định lượng phyllanthin trong P-SMEDDS
Áp dụng phương pháp HPLC định lượng phyllanthin nêu trên
Độ hòa tan của viên nang P-SMEDDS
Khả năng phóng thích phyllanthin từ viên nang P-SMEDDS được khảo sát sử dụng phương pháp phóng thích trực tiếp và phương
Trang 4pháp phóng thích qua màng thẩm tách (MWCO
3500-4000 Da) trong 900 ml SGFwe, sử dụng
thiết bị kiểu cánh khuấy với tốc độ quay 50
vòng/phút Thời gian lấy mẫu là 3, 6, 9, 12, 15, 20,
30 phút đối với viên nang P-SMEDDS và 15, 30,
60, 90, 120, 180 phút đối với viên nang tinh thể
phyllanthin Mẫu được lọc qua màng lọc có kích
thước lỗ lọc 0,22 µm trước khi được định lượng
bằng phương pháp HPLC So sánh kết quả độ
hòa tan của viên nang P-SMEDDS với độ hòa tan
của viên nang tinh thể phyllanthin
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Thẩm định phương pháp HPLC định
lượng phyllanthin
Phương pháp HPLC định lượng phyllanthin
trong tá dược, trong P-SMEDDS, trong mẫu môi
trường thử nghiệm độ hòa tan đạt yêu cầu về
tính tương thích hệ thống, tính đặc hiệu, tính
tuyến tính trong khoảng nồng độ 0,25 – 296,19
µg/ml với phương trình tương quan tuyến tính
x
y 58 , 11 (R2=0,9998); đạt độ lặp lại với RSD =
0,90 %; đạt độ đúng với độ phục hồi từ 97,19 –
101,65 %
Xây dựng công thức P-SMEDDS
Độ tan của phyllanthin trong tá dược
Độ tan của phyllanthin trong các dầu (dầu
Gấc, dầu Dừa, dầu Mè, dầu Đậu nành, dầu Đậu
phụng), chất diện hoạt (Labrasol, Cremophor
RH40, Cremophor EL), chất đồng diện hoạt
(Transcutol P, Lutrol 400) được thể hiện trong
Hình 2
Hệ SMEDDS khi pha loãng trong môi trường
dịch dạ dày có thể xảy ra sự kết tủa hoạt chất (4)
Vì vậy, cần khảo sát độ tan của hoạt chất trong tá
dược, đặc biệt là pha dầu, và lựa chọn tá dược có
khả năng hòa tan hoạt chất tối ưu Phyllanthin
tan rất tốt trong các tá dược khảo sát, cao hơn rất
nhiều lần trong nước (9,5 µg/ml) Trong năm loại
dầu khảo sát, phyllanthin tan tốt nhất trong dầu
Gấc (16,29 mg/ml) Do đó, dầu Gấc được chọn
làm pha dầu cho P-SMEDDS
Hình 2: Độ tan của phyllanthin trong tá dược
Khảo sát lựa chọn chất diện hoạt
Chất diện hoạt được chọn lựa dựa trên khả năng nhũ hóa pha dầu Trong ba chất diện hoạt khảo sát, Labrasol hòa tan phyllanthin nhiều nhất (36,98 mg/ml) nhưng nhũ hóa dầu Gấc rất yếu, tạo nhũ tương thô, không bền Cremophor RH40 nhũ hóa dầu Gấc tốt, hình thành vi nhũ tương trong suốt và bền, kế đến là Cremophor
EL Cremophor RH40 tuy hòa tan phyllanthin ít hơn nhưng nhũ hóa dầu Gấc tốt, tạo vi nhũ tương trong suốt, bền Do đó, Cremophor RH40 được chọn làm chất diện hoạt cho P-SMEDDS
Khảo sát lựa chọn chất đồng diện hoạt
Sự tạo gel làm kéo dài thời gian hình thành
vi nhũ tương Vì vậy, nếu giản đồ pha có vùng tạo gel quá rộng sẽ không được lựa chọn Giản
đồ pha sử dụng hỗn hợp Cremophor RH40/Transcutol P tỷ lệ 3:1 (kl/kl) tuy vùng tạo
vi nhũ tương hẹp (Hình 3b) nhưng không có sự tạo gel trước khi hình thành vi nhũ tương Do
đó, Transcutol P được chọn làm chất đồng diện hoạt cho P-SMEDDS
Hình 3: Giản đồ pha của nước; dầu Gấc; Cremophor
RH40 và chất đồng diện hoạt: (a) Lutrol hoặc (b) Transcutol P Tỷ lệ Cremophor RH40/chất đồng diện
b) a)
Trang 5hoạt là 3:1 (kl/kl) Vùng chấm bi là vùng tạo vi nhũ
tương, vùng tô màu xám là vùng tạo gel
Vùng vi nhũ tương trong cả hai giản đồ pha
trên đều rất hẹp Điều này có thể được lý giải vì
dầu Gấc là một dầu thiên nhiên, gồm hàm lượng
lớn các acid béo có mạch carbon dài, kém phân
cực, do đó khó phân tán và thường cần một
lượng lớn chất diện hoạt để hình thành vi nhũ
tương Với mục đích mở rộng vùng vi nhũ
tương, dầu Gấc được phối hợp với một số dầu có mạch carbon trung bình Kết quả cho thấy trong
số các dầu có mạch carbon trung bình, Capryol
90 giúp mở rộng vùng vi nhũ tương nhiều nhất
Đề tài tiếp tục khảo sát tỷ lệ phối hợp dầu Gấc/Capryol 90 làm pha dầu cho P-SMEDDS
Khảo sát lựa chọn tỷ lệ phối hợp dầu Gấc và Capryol 90 làm pha dầu
(c)
Hình 4: Giản đồ pha của nước; dầu Gấc/Capryol 90 các tỷ lệ (a) 1:0, (b) 2:1, (c) 1:1 (kl/kl); Cremophor
RH40/Transcutol P tỷ lệ 3:1 (kl/kl) Vùng chấm bi là vùng tạo vi nhũ tương
Sau khi phối hợp dầu Gấc với Capryol 90,
vùng vi nhũ tương được mở rộng đáng kể (Hình
4) Giản đồ pha sử dụng dầu Gấc/Capryol 90 tỷ
lệ 1:1 có vùng vi nhũ tương rộng nhất Do đó,
hỗn hợp dầu Gấc/Capryol 90 tỷ lệ 1:1 (kl/kl)
được chọn làm pha dầu cho P-SMEDDS Đây là công bố đầu tiên trong nước cũng như thế giới
sử dụng dầu Gấc hay hỗn hợp dầu Gấc/Capryol
90 làm tá dược pha dầu cho SMEDDS
Giản đồ pha lựa chọn công thức bl-SMEDDS
Hình 5: Giản đồ pha của nước; dầu Gấc/Capryol 90 tỷ lệ 1:1 (kl/kl); Cremophor RH40/Transcutol P các tỷ lệ (a) 1:0, (b) 4:1,
(c) 3:1, (d) 2:1, (e) 1:1 (kl/kl) Vùng chấm bi là vùng tạo vi nhũ tương Vùng tô màu xám là vùng tạo gel
Trang 6Giản đồ pha sử dụng Cremophor
RH40/Transcutol P tỷ lệ 4:1 và tỷ lệ 3:1 (Hình
5b, 5c) có vùng vi nhũ tương rộng và vùng tạo
gel hẹp Từ hai giản đồ pha này, một số công
thức bl-SMEDDS (Bảng 1) được chọn để tiếp tục khảo sát
Bảng 1: Các công thức bl-SMEDDS được chọn từ các giản đồ pha
Công thức Giản đồ
pha
Tỷ lệ pha dầu/chất nhũ hóa
Thành phần (kl/kl)
bl-SMEDDS 1
(5b)
4:6 Dầu Gấc/Capryol 90/Cremophor RH40/Transcutol P
20:20:48:12
15:15:56:14 bl-SMEDDS 3
(5c)
3:7 Dầu Gấc/Capryol 90/Cremophor RH40/Transcutol P
15:15:52,5:17,5
10:10:60:20
Đánh giá độ bền của bl-SMEDDS
Các hệ SMEDDS phải bền vững về nhiệt
động học, các thí nghiệm đánh giá độ bền của
SMEDDS rất cần thiết để đảm bảo SMEDDS ổn
định trong quá trình bảo quản và hình thành vi
nhũ tương bền vững trong đường tiêu hóa Các
bl-SMEDDS 1, bl-SMEDDS 2, bl-SMEDDS 3 bị
tách thành hai lớp sau khi ly tâm 4000 vòng/phút
trong 20 phút, trong khi đó, bl-SMEDDS 4 vẫn
trong suốt, đồng nhất, không có hiện tượng tách
lớp Vì vậy, công thức bl-SMEDDS 4 được lựa
chọn để tiếp tục khảo sát
Khả năng tải hoạt chất phyllanthin vào bl-
SMEDDS
Sau khi tải phyllanthin với các hàm lượng 10,
14, 20, 35 mg/g vào bl-SMEDDS 4, tạo thành các
SMEDDS 10, SMEDDS 14, SMEDDS 20,
P-SMEDDS 35 có thể chất trong suốt và đồng nhất
Ở tỷ lệ pha loãng 10 lần trong SGFwe, tất cả bốn
công thức SMEDDS 10, SMEDDS 14,
P-SMEDDS 20, P-P-SMEDDS 35 đều bền vững Ở tỷ
lệ pha loãng 100 lần trong SGFwe, P-SMEDDS
10, P-SMEDDS 14 không có hiện tượng tách pha,
kết tủa hoạt chất tại thời điểm 0 h cũng như 8 h
sau pha loãng Tuy nhiên, công thức P-SMEDDS
20, P-SMEDDS 35 (sau khi pha loãng 100 lần
trong SGFwe) xuất hiện các tinh thể phyllanthin
sau 8 giờ pha loãng Vì vậy, P-SMEDDS 14 được
chọn để tiếp tục khảo sát
Như vậy, công thức P-SMEDDS tối ưu được lựa chọn là: Phyllanthin/Dầu Gấc/Capryol 90/Cremophor RH40/Transcutol P với tỷ lệ 1,38:9,86:9,86:59,17:19,73 (kl/kl)
Đánh giá tính chất P-SMEDDS
Thời gian tự nhũ của P-SMEDDS
P-SMEDDS có khả năng tự nhũ, hình thành
vi nhũ tương trong suốt và bền vững với thời gian tự nhũ trung bình là 1,20 ± 0,17 phút (n=3)
Kích thước tiểu phân và thế zeta
Dãy phân bố kích thước tiểu phân vi nhũ tương hình thành từ P-SMEDDS được trình bày trong Hình 6 Vi nhũ tương phyllanthin hình thành từ P-SMEDDS có kích thước tiểu phân trung bình là 19,17 ± 0,10 nm và dãy phân bố kích thước hẹp, PdI trung bình là 0,076 ± 0,007 (n=3)
Hình 6: Dãy phân bố kích thước tiểu phân của vi nhũ
tương hình thành từ P-SMEDD
Trang 7Khảo sát độ bền của vi nhũ tương phyllanthin
Kết quả khảo sát cho thấy, không có sự thay
đổi (tách pha, kết tủa hoạt chất) của vi nhũ tương
sau khi pha loãng P-SMEDDS 100 lần với SGFwe
và ly tâm 15000 vòng/phút trong 15 phút (n=6)
Định lượng phyllanthin trong P-SMEDDS
Định lượng phyllanthin trong P-SMEDDS
bằng phương pháp HPLC cho thấy hàm lượng
phyllanthin trong P-SMEDDS trung bình là 13,47
± 0,11 mg/g (n=3)
Độ hòa tan của viên nang P-SMEDDS
Kích thước trung bình của tiểu phân tinh thể
phyllanthin trong viên nang tinh thể phyllanthin
được xác định trong khoảng 100 µm (Dữ liệu
không trình bày trong bài báo này) Kết quả sự
phóng thích phyllanthin từ viên nang
P-SMEDDS và viên nang tinh thể phyllanthin
trong môi trường SGFwe được trình bày trong
Hình 7
Hình 7: Kết quả phóng thích phyllanthin từ viên
nang P-SMEDDS và viên nang tinh thể phyllanthin
trong SGFwe (n=6)
Viên nang P-SMEDDS có khả năng phóng
thích phyllanthin hoàn toàn và nhanh hơn so
với viên nang tinh thể phyllanthin Trong
phương pháp phóng thích trực tiếp, hơn 97%
phyllanthin được phóng thích từ viên nang
P-SMEDDS chỉ trong 15 phút đầu tiên, trong khi
chỉ có 31% phyllanthin được phóng thích từ
viên nang tinh thể phyllanthin sau 120 phút
Sự tăng vượt trội tỷ lệ phóng thích phyllanthin
từ viên nang P-SMEDDS so với viên nang tinh
thể phyllanthin là vì P-SMEDDS có khả năng
tự nhũ hình thành vi nhũ tương chứa phyllanthin ở trạng thái hòa tan trong dầu Vi nhũ tương có kích thước tiểu phân nhỏ, tạo tổng diện tích bề mặt lớn, giúp tăng tốc độ hòa tan phyllanthin trong môi trường
Trong phương pháp thử độ hòa tan của viên nang P-SMEDDS phóng thích trực tiếp, phyllanthin phóng thích được ghi nhận gồm phyllanthin tự do và phyllanthin trong vi nhũ tương có kích thước nhỏ hơn kích thước lỗ lọc
220 nm Trong khi đó, với phương pháp phóng thích qua màng thẩm tách, màng chỉ cho các phần tử có phân tử lượng dưới 3500-4000 Da đi qua, các tiểu phân có phân tử lượng lớn hơn không thể đi qua Vì vậy, kết quả định lượng được chỉ gồm phyllanthin tự do được phóng thích, không bao gồm phyllanthin trong tiểu phân vi nhũ tương Đồng thời, cần có thời gian
để phyllanthin khuếch tán vào túi thẩm tách Đó
là lí do độ hòa tan của viên nang P-SMEDDS trong phương pháp phóng thích qua màng thẩm tách thấp hơn trong phương pháp phóng thích trực tiếp Từ những kết quả trên cho thấy P-SMEDDS giúp cải thiện độ hòa tan của phyllanthin và từ đó, có thể làm tăng sinh khả dụng đường uống của phyllanthin
KẾT LUẬN
Đề tài đã xác định độ tan của phyllanthin trong các dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt khảo sát và đã thiết lập các giản đồ pha với các tỷ lệ tá dược khác nhau Các kết quả này có thể được kế thừa trong các nghiên cứu về sau Đây là nghiên cứu đầu tiên trong nước và của thể giới công bố về việc sử dụng dầu Gấc làm tá dược pha dầu cho hệ SMEDDS Công thức P-SMEDDS được xây dựng thành công với khả năng tự nhũ, tạo vi nhũ tương nhanh, bền vững, kích thước tiểu phân hình thành trong vùng nano và dãy phân bố kích thước hẹp Công thức P-SMEDDS đã được chứng minh có khả năng cải thiện độ hòa tan của phyllanthin
Trang 8TÀI LIỆU THAM KHẢO
promising approach for enhancing the bioavailability of
poorly water-soluble drugs", Acta Pharm, 63(4), 427-445
characterization and antioxidative effect of phyllanthin
against CCl4-induced toxicity in HepG2 cell line", Chem Biol
Interact, 181(3), 351-358
Phyllanthus niruri L in plasma using a simple HPLC method
with fluorescence detection and its application in a
pharmacokinetic study", J Chromatogr B Analyt Technol Biomed
Life Sci, 852(1-2), 138-144
of drugs: non-emulsifying, self-emulsifying and
‘self-microemulsifying’ drug delivery systems", Eur J Pharm Sci,
11(2), 93-98
and hypophyllanthin inhibit function of P-gp but not MRP2 in
Caco-2 cells", J Pharm Pharmacol, 65(2), 292-299
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/11/2015 Ngày bài báo được đăng: 20/02/2016