Celecoxib (CLC) là thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs), được sử dụng khá nhiều trong điều trị các bệnh viêm đau xương khớp và viêm khớp dạng thấp do ít tác dụng phụ trên đường tiêu hóa hơn so với các NSAIDs khác. Tuy nhiên, CLC thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học nên có độ tan kém dẫn đến độ hòa tan và sinh khả dụng của chế phẩm không ổn định.
Trang 1NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CELECOXIB
BẰNG HỆ PHÂN TÁN RẮN
Lê Khánh Thủy * , Nguyễn Thiện Hải *
TÓM TẮT
Mục tiêu: Celecoxib (CLC) là thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs), được sử dụng khá nhiều trong
điều trị các bệnh viêm đau xương khớp và viêm khớp dạng thấp do ít tác dụng phụ trên đường tiêu hóa hơn so với các NSAIDs khác Tuy nhiên, CLC thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học nên có độ tan kém dẫn đến độ hòa tan và sinh khả dụng của chế phẩm không ổn định Trong số các phương pháp cải thiện độ tan, hệ phân tán rắn (HPTR) được chọn để nghiên cứu với mục tiêu là điều chế một HPTR-CLC có độ tan và độ hòa tan cao,
ổn định, có thể ứng dụng điều chế viên nang cứng 100mg có độ hòa tan tương đương viên đối chiếu
Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cải thiện độ tan của CLC sử dụng kỹ thuật tạo HPTR với các chất
mang là các chất diện hoạt bằng phương pháp đun chảy và bay hơi dung môi Đánh giá sự hình thành HPTR đạt yêu cầu thông qua các thử nghiệm đánh giá độ tan, độ hòa tan, phân tích nhiệt vi sai (DSC) và quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR) Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nang CLC 100 mg từ HPTR đạt yêu cầu và đánh giá tương đương hòa tan so với chế phẩm đối chiếu Celebrex ® 100 mg (Pfizer) Hàm lượng CLC trong các thử nghiệm được định lượng bằng quang phổ UV-Vis ở bước sóng cực đại 254 nm
Kết quả: CLC tạo HPTR với chất mang poloxamer 407 tỉ lệ (1 : 0,75) bằng phương pháp bay hơi dung môi
cho độ tan và tốc độ hòa tan cao nhất Kết quả phân tích DSC và FTIR cho thấy có sự tương tác giữa CLC và chất mang poloxamer 407 chứng tỏ HPTR này đã hình thành và được ứng dụng để bào chế 500 viên nang celecoxib
100 mg Quy trình bào chế viên nghiên cứu có sự lặp lại và chế phẩm tạo thành có độ hòa tan cao (trên 75% sau
45 phút trong môi trường pH 6,8 chứa 1% natri lauryl sulfat (SLS), trên 90% sau 45 phút trong môi trường pH
12 chứa 1% SLS) và tương đương thuốc đối chiếu Quy trình định lượng CLC bằng phương pháp UV tại bước
sóng cực đại 254 nm đạt yêu cầu qui trình phân tích
Kết luận: HPTR-CLC được bào chế thành công, đạt các chỉ tiêu cơ lý hóa, có độ hòa tan cao Hệ được ứng
dụng bào chế viên nang CLC 100 mg cỡ lô 500 viên Chế phẩm có độ hòa tan cao và tương đương viên đối chiếu
Quy trình có tính lặp lại và có triển vọng áp dụng vào thực tiễn
Từ khóa: Hệ phân tán rắn (HPTR), celecoxib, poloxamer 407, cải thiện độ tan
ABSTRACT
IMPROVEMENT OF CELECOXIB SOLUBILITY BY SOLID DISPERSION SYSTEM
Le Khanh Thuy, Nguyen Thien Hai
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 630 – 639
Objectives: Celecoxib (CLC), a nonsteroidal anti-inflamatory drug (NSAID), is usually used in the
treatment of acute pain, rheumatoid arthritis and ostreoarthritis due to the side effects on gastro-intestine are lower than other NSAIDs However, some comercial CLC products have low dissolution and unstable oral bioavailability due to poor solubility of CLC (belongs to BCS group II) Amongst methods used for improving the solubility of drugs, solid dispersion (SD) technique was chosen to formulate a stable SD-CLC with high solubility, high dissolution and be possible to prepare 100 mg CLC hard capsules which have the dissolution profile equal to the reference product
Tác giả liên lạc: PGS.TS Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: nthai@ump.edu.vn
Trang 2Methods: SD technique was applied to improve the solubility of CLC The SD of the carriers and
CLC in different ratios were prepared by melting and solvent evaporation method The solubility, dissolution test, differential scanning calorimetry (DSC) and Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) were used to evaluate the potential solid dispersion system of celecoxib (SD-CLC) from which the CLC 100 mg hard capsules were formulated The dissolution profiles from obtained formulas were compared with the reference product, Celebrex ® 100 mg (Pfizer) UV spectrophotometry was used for determination of CLC in the experiments at 254 nm
Results: The SD of CLC and poloxamer 407 in a ratio of 1 : 0.75 (w/w) by solvent evaporation method
showed the highest solubility and dissolution The DSC, FTIR proved that the SD-CLC was established and used
to prepare the 100 mg CLC hard capsules The manufacturing process showed the repeatability in scale of 500 capsules The test capsules have high dissolution (over 75% and 90% CLC released after 45 minutes in pH 6.8 and pH 12 buffer with 1% SLS media, respectively) and the dissolution profile are also equivalent to the reference product The UV method for determination of CLC in the experiments met the requirements of an analytical procedure
Conclusion: The SD-CLC was successfully prepared, met the physico-chemical properties, has high
dissolution This SD was used to prepare 100 mg CLC capsules in scale of 500 units Theses products are high dissolution and equivalent to the reference product The manufacturing process showed the repeatability and the
potential to apply in practice
Key words: Solid dispersion system, celecoxib, poloxamer 407, improvement of solubility
ĐẶT VẤN ĐỀ
Celecoxib (CLC) là một thuốc thuộc nhóm
kháng viêm không steroid có đặc tính kháng
viêm, giảm đau, được sử dụng khá nhiều
trong điều trị các bệnh viêm đau xương khớp
và viêm khớp dạng thấp với tác dụng trị liệu
tốt(5) CLC tác động ức chế chọn lọc trên
cyclooxygenase-2, ít tác dụng trên
cyclooxygenase-1 nên ít tác dụng phụ trên
đường tiêu hóa hơn so với những thuốc khác
thuộc nhóm NSAIDs Tuy nhiên, do đặc tính
kém tan trong nước (độ tan 3-7 μg/ml(5), thuộc
nhóm II theo bảng phân loại sinh dược học)
nên sinh khả dụng bằng đường uống của CLC
kém, ít ổn định Bên cạnh đó, nhiều chế phẩm
chứa CLC trên thị trường sau một thời gian
lưu hành thường bị giảm độ hòa tan nên
không đạt yêu cầu chất lượng Việc cải thiện
độ tan của CLC sẽ góp phần nâng cao sinh khả
dụng của thuốc và tăng hiệu quả điều trị
Nhiều phương pháp đã được ứng dụng cải
thiện độ tan của các dược chất nhóm II BCS
nói chung và của CLC nói riêng như tạo hệ
phân tán rắn (HPTR)(1,4,6,8,11), tạo phức bao với
cyclodextrin và dẫn chất(10), phun sấy(2), hệ tự nhũ(9),… trong đó HPTR cho thấy có nhiều ưu điểm như thành phần đơn giản, phù hợp để đóng nang, dễ bào chế và nâng cỡ lô Đây cũng là xu hướng của thế giới hiện nay trong việc nghiên cứu cải thiện độ tan các dược chất kém tan thuộc BCS II Nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu phát triển một công thức HPTR chứa CLC với độ tan và độ hòa tan cao để có thể ứng dụng điều chế viên nang cứng CLC 100 mg có độ hòa tan tương đương thuốc đối và có triển vọng áp dụng vào thực tế
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nguyên vật liệu - trang thiết bị
Nguyên vật liệu
Celecoxib (Ấn độ – USP 38), gelucire 50/13, gelucire 44/14, gelucire 48/16 (Gattefosse – Pháp), natri docusate, poloxamer 188, poloxamer 407, cremophor RH40, cremophor A6 (BASF – Đức), natri lauryl sulfat (SLS – Đức và Trung Quốc), tween 20, tween 80 (Singapore), silic dioxyd (Pháp), MCC102, tinh bột biến tính, manitol, tinh
Trang 3bột bắp (Trung Quốc) Các tá dược trên cùng
dung môi, hóa chất cần thiết khác cho thí
nghiệm đạt tiêu chuẩn dược dụng hay phân tích
Trang thiết bị
Bể đun cách thủy có bộ phận lắc (Grant -
Anh), bể siêu âm (Sonorex RK 510H - Đức), cân
phân tích (Precisa – Thụy Sỹ), máy quét nhiệt vi
sai (Netzsch – Đức), máy đo pH (Mettler Toledo –
Thụy Sỹ), máy quang phổ hồng ngoại (Shimadzu
IRA Ffinity – Nhật), máy ly tâm (Eppendorf
Minispin - Đức), máy quang phổ UV-Vis
(Shimadzu UV-1800 - Nhật), máy thử độ hòa tan
(Erweka - Đức), Vortex (Labnet VX100 - Mỹ)
Phương pháp nghiên cứu
Đánh giá độ tan của celecoxib trong các
môi trường
Đánh giá độ tan nguyên liệu CLC trong
các môi trường ethanol, methanol,
propylene glycol và nước (không có hoặc có
các chất mang khảo sát nồng độ 1%), pH 1,2;
pH 4,5; pH 6,8 và pH 12 bằng phương pháp
quá bão hòa Cho một lượng dư CLC vào
eppendorf có chứa sẵn 1,5 ml mỗi môi
trường trên Vortex mẫu trong 10 phút, siêu
âm 30 phút, sau đó hỗn hợp được lắc trong
bể lắc 24 giờ ở nhiệt độ phòng Ly tâm
10.000 vòng/phút trong 10 phút, dịch trong
được lọc qua màng lọc nylon 0,45 μm, pha
loãng đến nồng độ thích hợp Nồng độ CLC
trong dung dịch được xác định bằng
phương pháp UV – Vis ở bước sóng hấp thu
cực đại khoảng 254 nm Tiến hành lặp lại 3
lần với mỗi thí nghiệm
Điều chế và đánh giá HPTR-CLC
Chất mang khảo sát
Các chất mang là các chất diện hoạt có khả
năng cải thiện độ tan tốt nhất trong môi trường
nước từ thử nghiệm khảo sát độ tan được chọn
lựa để tạo HPTR với tỷ lệ khảo sát CLC: chất
mang là 1:0,5; 1:0,75 và 1:1 (kl/kl)
Điều chế HPTR-CLC với chất mang chọn lựa bằng phương pháp đun chảy
Đun chảy chất mang đến nhiệt độ thích hợp, phân tán đều dược chất vào chất mang
đã đun chảy Để nguội hỗn hợp, thu được khối bán rắn dẻo và dính Do HPTR-CLC thu được có tính chất dẻo dính nên một lượng tá dược hút được thêm vào để tạo thể chất khô tơi cho khối bột Tá dược hút được lựa chọn thông đánh giá cảm quan hệ phân tán rắn thu được và khả năng phân tán của khối bột trong nước Sau khi trộn tá dược hút, rây HPTR-CLC qua rây 0,5 mm Sản phẩm được bảo quản bao bì kín trước khi thử nghiệm
Điều chế HPTR với chất mang chọn lựa bằng phương pháp bay hơi dung môi
- Hòa tan hoàn toàn CLC và chất mang với tỉ
lệ tương ứng vào cồn 96%, khuấy đều rồi đem bay hơi cồn trên bếp cách thủy ở nhiệt độ 70 – 80
oC, thu được hỗn hợp đồng nhất
Sau đó, tá dược hút (loại tá dược hút và tỉ lệ
sử dụng đã được khảo sát ở phần điều chế HPTR bằng phương pháp đun chảy) được thêm vào hỗn hợp đang nóng ở nhiệt độ 70 – 80 oC theo tỉ lệ tương ứng với tỉ lệ chất diện hoạt sử dụng để tạo thể thể chất khô, nghiền trộn đều
Để nguội hỗn hợp ở nhiệt độ phòng, thu được hỗn hợp rắn rồi xát hạt qua rây 0,5 mm Sản phẩm được bảo quản bao bì kín trước khi thử nghiệm
Đánh giá HPTR tạo thành
Đánh giá độ tan của HPTR-CLC ở các tỷ lệ chất mang khác nhau bằng phương pháp quá bão hòa trong môi trường nước Một lượng dư HPTR-CLC được cho vào eppendorf có chứa sẵn
1 ml nước cất Tiến hành theo quy trình tương tự như khảo sát độ tan của nguyên liệu CLC
- Đánh giá độ hòa tan của các công thức HPTR-CLC trong môi trường pH 6,8 (chứa 1% SLS) dựa trên hướng dẫn của FDA(1) Dùng thiết
bị cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/ phút Môi trường thử độ hòa tan 1000 ml dung dịch đệm pH 6,8 (chứa 1% SLS) Nhiệt độ: 37 ± 0,5 oC Mẫu được
Trang 4rút sau các thời điểm 5, 10, 15, 20, 30 và 45 phút
Tại mỗi thời điểm 5 ml mẫu được rút ra sau đó
được bù lại 5 ml dịch môi trường tương ứng
Mẫu được định lượng bằng quang phổ UV – Vis
theo quy trình khảo sát Những công thức
HPTR-CLC tiềm năng sẽ được tiếp tục đánh giá
độ hòa tan cùng điều kiện trong 3 môi trường
pH 1,2 (1% SLS), pH 4,5 (1% SLS) và pH 12 (1%
SLS) so sánh với dạng nguyên liệu và viên đối
chiếu
- Chọn lựa HPTR tiềm năng từ 2 phương
pháp điều chế thông qua kết quả độ tan và độ
hòa tan, tiếp tục đánh giá tính chất của HPTR
này bằng phổ hồng ngoại và phân tích nhiệt vi
sai
Dựa trên dữ liệu thu được từ thực nghiệm,
đánh giá tính chất HPTR và chọn lựa ứng dụng
điều chế viên nang chứa CLC 100 mg
Ứng dụng HPTR-CLC chọn lựa điều chế viên
nang CLC 100 mg
Khảo sát các tá dược phối hợp cần thiết cho việc đóng nang số 0 trên thiết bị đóng nang thủ công quy mô 300 viên Các công thức bột đóng nang sau khi điều chế được khảo sát về các tính chất bột như góc nghỉ, tỷ số Hausner, chỉ số Carr trước khi đóng nang Viên nang CLC 100 mg được khảo sát độ rã, độ hòa tan, hàm lượng Lượng CLC trong các thử nghiệm độ tan và
độ hòa tan được định lượng bằng phương pháp UV-Vis(7) Mẫu thử được pha loãng (nếu cần) rồi đem định lượng bằng phổ UV-Vis ở bước sóng
254 nm theo quy trình đã thẩm định Mẫu chuẩn
là dung dịch CLC chuẩn nồng độ 10 μg/ml
KẾT QUẢ
Đánh giá độ tan của CLC trong các môi trường
Kết quả khảo sát độ tan CLC trong các môi trường được thể hiện qua bảng 1
Bảng 1: Độ tan của CLC trong các môi trường khảo sát (n = 3)
Kết quả từ bảng 1 cho thấy trong các môi
trường khảo sát là pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8; pH 12
và nước, CLC tan trong môi trường pH 12 gần 3
lần so với các môi trường còn lại Tuy nhiên,
nhìn chung CLC hầu như không tan trong các
môi trường này nên trong phương pháp thử độ
hòa tan cần lựa chọn môi trường có bổ sung chất
diện hoạt để tăng được độ tan của CLC Với các
dung môi thông dụng khảo sát, CLC tan tốt cả
trong methanol, ethanol và propylen glycol nên
có thể sử dụng ethanol là một chất dễ bay hơi
làm dung môi trong điều chế HPTR bằng
phương pháp bay hơi dung môi Trong các chất
diện hoạt khảo sát (dung dịch 1% trong nước) thì nhóm các Gelucire, Poloxamer 407 và Natri lauryl sulfat (SLS) cho kết quả cải thiện độ tan của CLC cao hơn các chất diện hoạt còn lại với khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Với Gelucire, kết quả cải thiện độ tan Gelucire 50/13
> Gelucire 44/14 > Gelucire 48/16 SLS cho kết quả cải thiện độ tan tốt nhất tuy nhiên độ tan không ổn định, phụ thuộc vào nguồn nguyên liệu SLS (Đức (0,45 mg/ml) cao hơn Trung Quốc (0,23 mg/ml) Trên thực tế, nhiều sản phẩm CLC
sử dụng SLS để cải thiện độ tan gặp vấn đề tụt giảm độ hòa tan sau một thời gian nên SLS
Trang 5không được lựa chọn cho nghiên cứu này Vì
vậy, 4 chất mang Gelucire 50/13, Gelucire 44/14,
Gelucire 48/16 và Poloxamer 407 được dùng cho
nghiên cứu tạo HPTR-CLC
Điều chế và đánh giá HPTR-CLC
Điều chế HPTR-CLC
Bảng 2: Tính chất của HPTR-CLC điều chế bằng
phương pháp đun chảy sau khi trộn tá dược hút
Tá dược
hút
(TDH)
bằng đun chảy
CM (*) :
Manitol 1,0 : 9,0 Hơi vón, dễ phân tán Kết dính lại, khó phân tán
Tinh bột
Vón, khó phân tán
Kết dính lại, khó phân tán Silic
Tơi xốp, dễ phân tán
Các hạt phân tán đều
(*) Chất mang khảo sát: Gelucire 50/13, Gelucire 44/14,
Gelucire 48/16 và Poloxamer 407
HPTR-CLC được điều chế với các chất
mang khảo sát Gelucire 50/13, Gelucire
44/14, Gelucire 48/16 và Poloxamer 407 bằng
cách đun chảy hay hơi dung môi trên bếp
cách thủy với 3 tỉ lệ khảo sát giữa CLC và
chất mang là 1 : 0,5; 1 : 0,75 và 1 : 1 Sau khi
để nguội thu được HPTR-CLC đồng nhất,
thể chất dẻo dính do tính chất của các chất
mang diện hoạt sử dụng do vậy cần phải cải thiện tính chất của hệ thu được bằng các tá dược hút nhằm tạo HPTR-CLC khô tơi, thích hợp cho việc đóng nang Kết quả khảo sát tá dược hút được trình bày qua bảng 2 cho thấy silic dioxyd cho khả năng hút tốt gần gấp 9 lần so với manitol và gấp 6,5 tinh bột ngô, tạo thành bột có tính chất tơi xốp,
dễ phân tán Điều này có thể giải thích bởi bản chất silic dioxyd tỷ trọng thấp, diện tích
bề mặt tăng và cấu trúc rỗng xốp chứa HPTR vào bên trong hạt dẫn đến khả năng hút của chúng lớn hơn rất nhiều so với manitol và tinh bột bắp Do đó, tỉ lệ tá dược hút trong công thức sử dụng cần đảm bảo khả năng hút tốt, tạo bột tơi xốp và không tạo gel kết dính lại trong môi trường nước
và đặc biệt là tỷ lệ sử dụng càng ít càng tốt Với HPTR-CLC điều chế bằng phương pháp bay hơi dung môi, silic dioxyd cũng cho khả năng thấm hút tốt, sản phẩm thu được tơi xốp, dễ phân tán tương tự như của hệ điều chế bằng phương pháp nóng chảy Vì vậy, silic dioxyd được chọn là tá dược hút trong HPTR với tỉ lệ tá dược hút so với chất mang
là 1:1
Đánh HPTR-CLC
Bảng 3: Độ tan trong nước của HPTR-CLC điều chế bằng phương pháp đun chảy và phương pháp bay hơi dung
môi (n = 3)
(*) CLC: Celecoxib, Gel: Gelucire, Pol: Poloxamer, TDH: Tá dược hút silic dioxyd
Trang 6Kết quả độ tan trong nước của HPTR-CLC
điều chế bằng phương pháp đun chảy (A) và
phương pháp bay hơi dung môi (B) thể hiện qua
bảng 3 cho thấy HPTR-CLC điều chế bằng
phương pháp đun chảy (A) với các chất
mang khảo sát đều thể hiện khả năng cải
thiện độ tan có ý nghĩa so với nguyên liệu
ban đầu (3,67 μg/ml) khoảng từ 14 đến 24 lần
Tương tự với phương pháp bay hơi dung môi
(B) độ tan của HPTR-CLC cao hơn có ý nghĩa so
với nguyên liệu ban đầu khoảng từ 16 đến 40 lần
và cũng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với HPTR-CLC điều chế phương pháp đun chảy Nhìn chung độ tan của HPTR-CLC điều chế bằng 2 phương pháp so với nguyên liệu đầu đều tăng theo tỉ lệ chất diện hoạt sử dụng trừ trường hợp Poloxamer 407, độ tan cao nhất ở tỉ lệ 1:0,75
Do đó, các HPTR-CLC được tiếp tục đánh giá độ hòa tan để chọn công thức HPTR-CLC tiềm năng
Bảng 4: Độ hòa tan của các công thức HPTR-CLC điều chế bằng phương pháp đun chảy (A) và phương pháp bay
hơi dung môi (B) (n = 3)
CT
Thời điểm (phút)
% CLC của các HPTR khảo sát phóng thích theo thời gian
(*) CLC: Celecoxib, Gel: Gelucire, Pol: Poloxamer
Kết quả đánh giá độ hòa tan trình bày trong
bảng 4 cho thấy các công thức (CT) HPTR-CLC
điều chế bằng phương pháp đun chảy (A) và
bay hơi dung môi (B) đều thể hiện khả năng cải
thiện độ hòa tan so với nguyên liệu ban đầu,
trong đó HPTR-CLC với Poloxamer 407 cho khả
năng cải thiện hòa tan tốt hơn so với các gelucire
khảo sát Với HPTR-CLC điều chế bằng phương
pháp nóng chảy, độ hòa tan sau 45 phút của các
CT mặc dù có cải thiện so với nguyên liệu nhưng
vẫn còn thấp hơn so với viên đối chiếu Việc sử
dụng phương pháp bay hơi dung môi cho thấy
có sự cải thiện rõ rệt về độ hòa tan so với
HPTR-CLC điều chế bằng nóng chảy Các CT B10, B11,
B12 với Poloxamer 407 cho độ hòa tan cao hơn các
CT còn lại, trong đó CT B11 với tỉ lệ CLC : Poloxamer 407 (1 : 0,75) đạt tương đương viên đối chiếu trong môi trường pH 6,8 (1% SLS) với giá trị f2 bằng 66 CT B12 với tỉ lệ CLC : Poloxamer
407 (1 : 1) khi cho vào môi trường thử hòa tan quan sát thấy có hiện tượng các hạt kết dính lại với nhau tăng kích thước hạt và độ hòa tan thấp hơn so với CT B11 Do đó, CT B11 được lựa chọn đánh giá tiếp khả năng hòa tan trong các môi trường pH 1,2 (1% SLS), pH 4,5 (1% SLS) và pH
12 (1% SLS) Kết quả khảo sát độ hòa tan của CT
B11 và thuốc đối chiếu trong các môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 12 chứa 1% SLS được trình bày trong bảng 5
Trang 7Bảng 5: Kết quả độ hòa tan CT B11 và viên đối chiếu trong các môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 12
chứa 1% SLS
Thời gian
(phút)
(%) Celecoxib phóng thích (n = 3)
Kết quả từ bảng 5 cho thấy CT B11 đạt độ hòa
tan cao hơn nguyên liệu và viên đối chiếu trong
các môi trường thử hòa tan, với giá trị f2 lần lượt
là 64 trong pH 1,2 (1% SLS), 53 trong pH 4,5 (1%
SLS), 66 trong pH 6,8 (1% SLS) và đạt trên 85%
sau 15 phút tại pH 12 (1% SLS) Do đó, CT B11
được tiếp tục đánh giá khả năng tạo HPTR bằng phổ FTIR và DSC Kết quả được trình bày trong hình 1 và hình 2
Hình 1: Phổ FTIR của nguyên liệu CLC (A), Poloxamer 407 (B), HPTR B 11 (C) và HHVL (D)
Hình 2: Phổ DSC của nguyên liệu CLC (A), Poloxamer 407 (B), HPTR B11 (C) và HHVL (D)
D
C
B
A
C
B
A
D
Trang 8Kết quả phổ FTIR từ hình 1 cho thấy CLC có
các đỉnh tại số sóng 3098,68; 3227,91 và 3331,07
tương ứng với liên kết -N-H, đỉnh 1344,38 và
1132,46 dao động co giãn mạnh tương ứng với
nhóm – SO2, đỉnh tại số sóng 1593,20 của liên kết
-C=N- trong vòng pyrazole và đỉnh tại 1160
tương ứng với nhóm -CF3 HPTR-CLC với
poloxamer 407 có 2 đỉnh đặc trưng cho nhóm
-NH- là 3232,70 và 3089,96 bị giảm cường độ và
đặc biệt đỉnh 3098,68 bị biến mất, trong khi phổ
poloxamer 407 lại không xuất hiện đỉnh ở vùng
này Điều đó chứng tỏ sự biến mất đỉnh 3098,68
có thể do tương tác vật lý giữa H của nhóm -NH2
và O của Poloxamer 407
Kết quả phổ DSC từ hình 2 cho thấy nguyên
liệu CLC nóng chảy ở 163,3 oC (A), Poloxamer
407 là 55,7 oC (B), HPTR B11 có đỉnh hấp thu nhiệt
ở 81,4 oC và không có đỉnh ở 163,3 oC và 55,7 oC
tương ứng với CLC và poloxamer 407 trong khi
hỗn hợp trộn vật lý (HHVL) vẫn có đỉnh của
CLC và poloxamer 407 (D) Phổ DSC HPTR B11
xuất hiện đỉnh nội nhiệt mới tại 81,4 oC có thể do
tương tác giữa CLC và Poloxamer 407 làm chuyển dịch đỉnh Như vậy kết quả từ phổ FTIR
và DSC bước đầu cho thấy có sự hình thành HPTR giữa CLC và poloxamer 407
Ứng dụng HPTR-CLC chọn lựa điều chế viên nang CLC 100 mg
Kết quả khảo sát thành phần, độ hòa tan của các CT được trình bày trong bảng 6, bảng 7 và bảng 8 cho thấy CT C5 đạt yêu cầu đề ra Viên nang chứa HPTR-CLC 100 mg bào chế ở qui mô
500 viên có độ hòa tan tương đương viên đối chiếu trong các môi trường khảo sát pH 1,2; pH 4,5; pH 12 chứa 1% SLS với hệ số tương đồng f2
lần lượt là 72, 65 và 70 Qui trình bào chế có sự
ổn định và lặp lại
Phương pháp quang phổ UV dùng định lượng CLC trong các thử nghiệm đạt yêu cầu qui trình phân tích (không trình bày dữ liệu) cho thấy có thể áp dụng để định lượng CLC trong viên nghiên cứu
Bảng 6: Thành phần các CT viên nang khảo sát chứa CLC 100 mg
(*) Tương ứng 100 mg celecoxib
Bảng 7: Thời gian rã và độ hòa tan viên nang celecoxib 100 mg của các CT khảo sát
Thời gian
(phút)
% CLC phóng thích (n = 6)
Trang 9Bảng 8: Độ hòa tan viên nang công thức C5 và viên đối chiếu trong môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH
12 chứa 1% SLS
Thời gian
(phút)
% Celecoxib phóng thích (n = 12)
BÀN LUẬN
CLC là hoạt chất có độ tan thấp nên việc
nghiên cứu cải thiện độ hòa tan nhằm góp phần
nâng cao sinh khả dụng của chế phẩm chứa CLC
là một vấn đề cần được quan tâm Trong nghiên
cứu này, HPTR được ứng dụng để cải thiện độ
hòa tan của CLC Công thức HPTR thường bao
gồm hoạt chất, chất mang và tá dược hút Việc
lựa chọn các chất mang phù hợp giúp cải thiện
độ hòa tan của CLC là rất quan trọng Chất
mang phù hợp sẽ tăng được độ tan và độ hòa
tan của hoạt chất Do CLC có độ tan rất kém
trong các môi trường pH khảo sát, độ tan cao
nhất là ở pH 12, vì vậy để cải thiện độ tan với kỹ
thuật tạo HPTR, các chất mang là chất diện hoạt
được lựa chọn khảo sát khả năng cải thiện độ tan
và độ hòa tan của hoạt chất Các chất mang lựa
chọn khi tạo được HPTR với celecoxib nhờ vào
khả năng diện hoạt của mình sẽ giúp CLC tan tốt
hơn trong nước Qua khảo sát, công thức HPTR
lựa chọn sử dụng chất mang Poloxamer 407 với
tỉ lệ hoạt chất : chất mang : tá dược hút là
1:0,75:0,75 điều chế bằng phương pháp bay hơi
dung môi So với một số nghiên cứu HPTR CLC
đã công bố, HPTR với Poloxamer 407 đạt được
một số ưu điểm có thể ứng dụng vào bào chế
quy mô lớn cũng như là thuận tiện cho việc
đóng nang về mặt khối lượng HPTR trong nghiên cứu chỉ sử dụng chất mang với tỉ lệ nhỏ (0,75 lần so với hoạt chất) mà vẫn thể hiện được khả năng cải thiện độ tan và tạo được HPTR Việc sử dụng phương pháp bay hơi dung môi với ethanol trong sản xuất có thể phát triển lên phương pháp sấy phun với nhiều ưu điểm cải thiện hơn nữa các tính chất của hệ và có thể ứng dụng trong sản xuất
KẾT LUẬN
HPTR-CLC được bào chế thành công, đạt các chỉ tiêu cơ lý hóa, có độ hòa tan cao Hệ được ứng dụng bào chế viên nang CLC 100 mg cỡ lô
500 viên Chế phẩm có độ hòa tan cao và tương đương viên đối chiếu Quy trình có tính lặp lại
và có triển vọng áp dụng vào thực tiễn
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Alireza H, Fatemeh S, Ali N, et al (2014), “Preparation and Characterization of Celecoxib Dispersions in Soluplus: Comparison of Spray Drying and Conventional Methods”,
Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 14(1), pp 35-50
2 Ehab AF, Mahmoud E, Gamal MM, et al (2011), “The use of
spray-drying to enhance celecoxib solubility”, Drug
Development and Industrial Pharmacy; 37(12), pp 1463–1472
3 https://www.accessdata.fda.gov/SCRIPTS/CDER/DISSOLUTI ON/index.cfm
4 Mulidhar S, Devala RG, Rajesh BV, et al (2010), “Fast dissolving Celecoxib tablets containing solid dispersion of
Celecoxib”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and
Research, 1(9), pp 34-40
Trang 105 Neal MD, Andrew JM, Ric OD, et al (2000), “Clinical
Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Celecoxib”, Clin
Pharmacokinet., 38(3), pp 225-242
6 Pijush G, Arvind KB (2005), “Modelling of Drug release from
Celecoxib-PVP-Meglumine Amorphous Systems”, J Pharm Sci
and Tech, 59, pp 346-354
7 Santosh RK, Somashekhar M, Vivek T, et al (2016), “UV
spectrophotometric method for the quantitative estimation of
celecoxib in capsule dosage forms”, Der Pharmacia Lettre, 8 (10),
pp 247-257
8 Sashmitha SB, Swapna V, Amit B (2012), “Preparation and
evaluation of solid dispersions of celecoxib”, Int J Pharm Sci
Rev Res., 17(1), pp 52-56
9 Song WH, Park JH; Yeom DW, et al (2013), “Enhanced
dissolution of celecoxib by supersaturating self-emulsifying
drug delivery system (S-SEDDS) formulation”, Arch Pharm
Res., pp 36, pp.69-78
10 Swati R, Sanjay KJ (2003), “Solubility enhancement of celecoxib
using β-cyclodextrin inclusion complexes”, European Journal of
Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 57, pp 263–267
11 Yinghui L, Changshan S, Yanru H, et al (2010), “Mechanism of dissolution enhancement and bioavailability of poorly water soluble celecoxib by preparing stable amorphous
nanoparticles”, J Pharm Pharmaceutics Sci, 13(4), pp.589-606
Ngày nhận bài báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019