Yếu tố nguy cơ kháng thuốc trong điều trị động kinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 2

Bài viết trình bày việc xác định các yếu tố tiên đoán tình trạng kháng thuốc trong điều trị động kinh ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ năm 2013 đến 2018.

YẾU TỐ NGUY CƠ KHÁNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH

Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2

Trang Thị Hoàng Mai*, Lê Thị Khánh Vân*, Nguyễn Lê Trung Hiếu**

TÓM TẮT

Đặt vấn đề: Động kinh là một rối loạn thần kinh trầm trọng, đứng hàng thứ hai trong các bệnh lý thần

kinh ở trẻ em tại Việt Nam, chỉ sau nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương Hiện nay, thuốc điều trị động kinh là phương thức điều trị căn bản và giúp kiểm soát co giật ở 70% trẻ động kinh, còn khoảng 1/3 còn lại

là không kiểm soát và được chẩn đoán động kinh kháng thuốc Bệnh nhân động kinh kháng thuốc đang trở thành gánh nặng chính trong vấn đề động kinh trên thế giới vì những hậu quả sau đó ảnh hưởng đến bệnh nhân như bệnh kèm theo, rối loạn tâm lý, hòa nhập xã hội, giảm chất lương cuộc sống và gia tăng tỷ lệ tử vong Chính vì vậy, đánh giá nguy cơ bệnh nhi động kinh kháng thuốc là quan trọng, từ đó có thể lựa chọn

kế hoạch điều trị phù hợp, sớm cho bệnh nhân

Mục tiêu: Xác định các yếu tố tiên đoán tình trạng kháng thuốc trong điều trị động kinh ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ năm 2013 đến 2018

Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu bệnh chứng có bắt cặp

Kết quả: Trong 174 bệnh nhi động kinh đang theo dõi và điều trị tại bệnh viện Nhi đồng 2 được chia

làm hai nhóm, 87 bệnh nhân động kinh kháng thuốc và 87 bệnh nhân động kinh kiểm soát tốt, 44,8% nhóm kháng trị và 52,9% nhóm kiểm soát tốt có độ tuổi từ 5 – 12 tuổi Hai yếu tố tiên lượng độc lập với tình trạng kháng thuốc trong điều trị động kinh qua phân tích hồi quy đa biến là tần suất cơn co giật trước điều trị cao (OR=15,65) và động kinh do tổn thương cấu trúc (OR=5,23) Các yếu tố nguy cơ kháng thuốc khác ghi nhận qua phân tích hồi quy đơn biến bao gồm: tuổi khởi phát co giật sớm (OR=2,79), tiền căn trạng thái động kinh (OR=21,18), tiền căn co giật sơ sinh (OR=23,71), cơn cục bộ (OR=7,33), cơn co thắt nhũ nhi (OR=7,5), cơn giật cơ (OR=20), bất thường thăm khám thần kinh (OR=2,89) và chậm phát triển tâm vận (OR=16) Hiện tại có 3 phương pháp được sử dụng điều trị động kinh kháng thuốc tại khoa Thần kinh bệnh viện Nhi đồng 2; trong đó điều trị nội bằng thuốc chống động kinh vẫn là phương pháp ưu thế tuy nhiên hiệu quả đem lại không hoàn toàn Hai phương pháp còn lại là phẫu thuật động kinh và chế độ ăn sinh ketone tuy rất ít được áp dụng nhưng lại cho kết quả đầy hứa hẹn

Kết luận: Yếu tố nguy cơ kháng thuốc trong điều trị động kinh ở trẻ em gồm: tần suất cơn co giật trước

điều trị cao, động kinh do tổn thương cấu trúc, tuổi khởi phát co giật sớm, tiền căn trạng thái động kinh và co giật sơ sinh, cơn cục bộ, cơn co thắt nhũ nhi, cơn giật cơ, bất thường thăm khám thần kinh và chậm phát triển tâm vận

Từ khóa: động kinh, động kinh kháng thuốc, yếu tố tiên lượng kháng thuốc ở trẻ em

ABSTRACT

PREDICTORS OF DRUG – RESISTANCE IN CHILDREN WITH EPILEPSY IN CHILDREN’S

HOSPITAL 2

Trang Thi HoangMai, Le Thi Khanh Van, Nguyen Le Trung Hieu

* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 3- 2019: 132-139

*Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch **Bệnh viện Nhi Đồng 2

Background: Epilepsy is the second most common pediatric neurological disorder in Vietnam, only

neurological infectious diseases occur more frequently Nowadays, anti – epileptic drugs (AEDs) are stil the mainstay treatment and effective in 70% of epileptic children Approximately one – third of children with epilepsy who are diagnosised as drug – resistant epilepsy will continue to have seizures despite optimal medical management with AEDs Patients with drug – resistant epilepsy account for most of the burden of epilepsy in the population because of the substaintial frequencies at which they experience comorbid illnesses, psychological dysfunction, social stigmatization, reduced quality of life and increased risk of mortality Therefore, identification of predictors of drug – resistance is important so that physicians can choose the best treatment for epileptic children

Objectives: To determine the predictors of seizures in childhood epilepsy and identify early predictors of

drug – resistant childhood epilepsy in Children’s Hospital 2 from 2013 to 2018

Methods: Matched case – control study

Results: 174 epileptic children who were treated and followed at Children’s Hospital 2 were divided into two

main groups: 87 drug – resistant epileptic children matching with 87 well – controlled epileptic children 44,8%

of the drug – resistant and 52,9% of the well – controlled epileptic patients were from 5 to 12 years of age Two independent predictors of drug – resistance which were revealed via multivariate logistic regression analysis were initial high seizure frequency (OR=15.65) and structural epilepsy (OR=5.23) Besides, univariate analysis showed other predictors of drug – resistance were early onset seizures (OR=2.79), status epilepticus (OR=21.18), neonatal seizures (OR=23.71), partial seizures (OR=7.33), infantile spasm (OR=7.5), myoclonic seizures (OR=20), abnormal neurological findings (OR=2.89), developmental delay (OR=16) Treatments for drug – resistant epileptic children were also analyzed, including combinations of antiepileptic drugs, surgery and the ketogenic diet Pharmacological treatment was still the widely used despite its limited results Although two other therapies were occasionally applied, they had promising results

Conclusions: Predictors of drug – resistant childhood epilepsy were initial high seizure frequency,

structural epilepsyearly onset seizures, status epilepticus, neonatal seizures, partial seizures, infantile spasm, myoclonic seizures, abnormal neurological findings and developmental delay

Keywords: drug – resistant epilepsy, predictors of drug – resistant childhood epilepsy

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tại Việt Nam, động kinh là bệnh thường

gặp, đứng hàng thứ hai trong các bệnh lý thần

kinh ở trẻ em, chỉ sau nhiễm trùng hệ thần kinh

trung ương(9) Hiện nay, thuốc điều trị động kinh

là phương thức điều trị căn bản và giúp kiểm

soát co giật ở phần lớn trẻ động kinh Tuy nhiên,

chỉ khoảng 2/3 số bệnh nhân động kinh có thể

được kiểm soát tốt với thuốc, số bệnh nhân động

kinh còn lại được chẩn đoán là động kinh kháng

thuốc(7) Theo Tổ chức Y tế thế giới, động kinh

kháng thuốc đang dần trở thành gánh nặng

trong vấn đề động kinh trên thế giới(11) Chính vì

vậy, đánh giá nguy cơ bệnh nhi động kinh

kháng thuốc là quan trọng, từ đó có thể lựa chọn

kế hoạch điều trị phù hợp sớm cho bệnh nhân và

xác định bệnh nhi nào cần những trị liệu tích cực hơn Vì thế, đề tài nghiên cứu này nhằm trả lời cho câu hỏi “Yếu tố tiên đoán kháng thuốc trong điều trị động kinh ở trẻ em ?”

Mục tiêu

Xác định tỷ lệ các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng trong nhóm động kinh kháng thuốc và tỷ lệ tương ứng trong nhóm động kinh kiểm soát tốt với thuốc

Tìm mối tương quan của từng yếu tố nguy

cơ với tình trạng kháng thuốc trong điều trị động kinh

Xác định tỷ lệ, đặc điểm và kết quả điều trị các phương pháp điều trị động kinh kháng thuốc được thực hiện tại bệnh viện Nhi Đồng 2

ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu bệnh chứng bắt cặp

Dân số nghiên cứu

Bệnh nhân nhi đã được chẩn đoán động kinh

theo dõi và điều trị tại khoa Thần kinh bệnh viện

Nhi đồng 2 trong thời gian từ 2013 đến 2018

Cỡ mẫu

Cỡ mẫu cần là 140 ca, với 70 ca động kinh

kháng thuốc và 70 ca động kinh kiểm soát tốt với

thuốc, để nghiên cứu có ý nghĩa thống kê với p =

0,05 và power = 80% cho tất cả các yếu tố nguy

cơ được chọn

Tiêu chuẩn chọn vào

Chung cho cả hai nhóm

Tất cả bệnh nhân nhi từ sau 1 tháng tuổi đến

dưới 16 tuổi có chẩn đoán động kinh theo tiêu

chuẩn chẩn đoán động kinh của ILAE như

sau(4):

Có ít nhất hai cơn co giật không có yếu tố

kích gợi xảy ra cách nhau trên 24 giờ

Một cơn co giật không có yếu tố kích gợi và

khả năng tái phát cơn co giật không có yếu tố

kích gợi với tỷ lệ tái phát ít nhất 60%, xảy ra

trong 10 năm tới

Chẩn đoán hội chứng động kinh đang điều

trị hoặc theo dõi tại bệnh viện Nhi Đồng 2

Thân nhân bệnh nhi đồng ý tham gia

nghiên cứu

Nhóm bệnh (nhóm động kinh kháng thuốc)

Bệnh nhân được xếp vào nhóm kháng thuốc

nếu thỏa tiêu chuẩn động kinh kháng thuốc của

ILAE là thất bại trong việc đạt được không cơn

co giật dù điều trị hai thuốc chống động kinh

phù hợp và không có tác dụng phụ (bất kể là

đơn trị liệu hay đa trị liệu)(8)

Nhóm chứng (nhóm động kinh kiểm soát tốt)

Bệnh nhân được xếp vào nhóm kiểm soát tốt

nếu không có cơn co giật ít nhất 12 tháng hoặc ít

nhất gấp ba lần của khoảng cách giữa hai cơn co

giật trước khi bắt đầu điều trị(8), tùy trường hợp nào dài hơn

Tiêu chuẩn loại ra

Chung cho cả hai nhóm Bệnh nhân không tuân thủ điều trị và/ hoặc

bỏ tái khám

Thân nhân bệnh nhi không đồng ý tham gia vào nghiên cứu

Bệnh nhân có bệnh nội khoa nặng gây cản trở việc dùng thuốc chống động kinh

Bệnh nhân có co giật trong giai đoạn đang mắc các bệnh cấp tính như xuất huyết não, viêm màng não, viêm não, hạ đường huyết, rối loạn điện giải

Nhóm bệnh (nhóm động kinh kháng thuốc)

Bệnh nhân được sử dụng thuốc chống động kinh không phù hợp với cơn hoặc hội chứng động kinh của bệnh nhân, và bệnh nhân giảm hoặc hết cơn khi chuyển sang thuốc chống động kinh khác phù hợp hơn

Nhóm chứng (nhóm động kinh kiểm soát tốt)

Bệnh nhân trong nhóm kiểm soát tốt sau đó

xuất hiện cơn co giật trong quá trình theo dõi

Phương pháp chọn mẫu

Các bệnh nhân được chẩn đoán động kinh được chọn và chia làm 2 nhóm: kháng trị và kiểm soát tốt thỏa tiêu chuẩn chọn vào và loại ra

ở trên, được xếp vào 2 danh sách theo bảng chữ cái Do số bệnh nhi động kinh kiểm soát tốt chiếm đa số hơn nên việc bắt cặp được thực hiện bằng cách từ danh sách động kinh kháng trị bắt cặp theo tuổi và giới bệnh nhi từ danh sách động kinh kiểm soát tốt với thuốc

Xử lý dữ liệu

Dữ liệu được nhập bằng phần mềm Epidata và được xử lý thống kê bằng phần

mềm STATA 12.0

Định nghĩa một số biến số quan trọng

Động kinh kháng thuốc: thất bại với điều trị hai thuốc chống động kinh phù hợp và không có tác dụng phụ (bất kể là đơn trị liệu hay đa trị liệu)(8)

Động kinh kiểm soát tốt với thuốc: kiểm soát

tốt nếu không có cơn co giật ít nhất 12 tháng

hoặc ít nhất gấp ba lần của khoảng cách giữa hai

cơn co giật trước khi bắt đầu điều trị(8), tùy

trường hợp nào dài hơn

Phân loại cơn động kinh: theo tiêu chuẩn phân loại động kinh của ILAE ban hành năm

2017(10) (Bảng 1)

Bảng 1 Phân loại cơn động kinh

Nguyên nhân sinh động kinh: được phân

thành 5 nhóm theo phân loại của ILAE ban hành

năm 2016(5), bao gồm:

Bệnh lý tổn thương cấu trúc hệ thần kinh

trung ương: có thể bẩm sinh hoặc mắc phải,

được ghi nhận dựa vào những bất thường thấy

trên hình ảnh học cùng với bất thường trên điện

não đồ giải thích được cơn co giật trên lâm sàng

của bệnh nhân Những bất thường cấu trúc não

sinh động kinh được chia làm 7 nhóm:

Bất thường phát triển vỏ não: loạn sản khu

trú vỏ não, u xơ củ, não láng, não nứt, lạc chỗ

chất xám, đa hồi não nhỏ, lớn nửa bán cầu,

harmatoma hạ đồi

Bất thường mạch máu: hội chứng Sturge

Weber, dị dạng động tĩnh mạch

Xơ chai hồi hải mã

Bất thường thiếu máu – thiếu oxy não: đột

quỵ, bệnh thiếu oxy não

Tổn thương não do chấn thương

Nang não

Bệnh lý do bất thường gen hoặc nhiễm sắc thể: dựa vào tiền căn gia đình, xét nghiệm gen tìm đột biến

Nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương: dựa vào tiền căn bị nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương kèm bất thường trên hình ảnh học

Rối loạn chuyển hóa có ảnh hưởng não: dựa vào những bất thường gợi ý trong các xét nghiệm về sinh hóa, bộ xét nghiệm chuyển hóa

cơ bản, kết quả định lượng acid amin trong máu

và acid hữu cơ niệu

Nguyên nhân do miễn dịch: dựa vào các xét nghiệm tìm các kháng thể dương tính hoặc các

bộ xét nghiệm về miễn dịch dương tính

Không rõ nguyên nhân: được xác định khi không tìm được nguyên nhân sau khi đã thực

hiện hết các xét nghiệm có thể thực hiện tại bệnh viện Nhi đồng 2

KẾT QUẢ

Trong thời gian 2013 – 2018, có 174 bệnh nhi

động kinh được đưa vào nghiên cứu, với độ tuổi

từ sau 1 tháng tuổi đến dưới 16 tuổi, chia làm 2

nhóm: động kinh kiểm soát tốt và kháng trị

Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của

nhóm nghiên cứu

Bệnh động kinh trong hai nhóm động kinh

kiểm soát tốt và nhóm động kinh kháng thuốc

đều tập trung chủ yếu trong nhóm từ 5 đến 12

tuổi với tỷ lệ lần lượt là 52,9% và 44,8% Tuổi

trung bình trong nhóm động kinh kháng trị là

5,67 còn trong nhóm động kinh kiểm soát tốt là

4,85, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

về tuổi giữa 2 nhóm Như vậy, có thể kết luận 2

nhóm bệnh và chứng trong nghiên cứu này có

sự tương đồng về đặc điểm tuổi và giới, thỏa

yêu cầu về đặc điểm chung giữa hai nhóm trong

nghiên cứu bệnh chứng

Tuổi khởi phát cơn co giật càng nhỏ (đặc biệt

là tuổi dưới 1 tuổi) càng gặp nhiều ở nhóm động

kinh kháng thuốc với 66,7%, nhóm động kinh

kiếm soát tốt chủ yếu khởi phát co giật trong giai

đoạn trẻ nhỏ với 60,9%

Bảng 2 Tần suất phân bố tần suất cơn co giật trước

điều trị theo hai nhóm bệnh và chứng (n = 174)

Tần suất cơn

trước điều trị

Nhóm kháng thuốc

Nhóm kiểm soát tốt

Gía trị p

Tần suất cơn cao (cơn mỗi ngày) gặp nhiều ở

nhóm kháng thuốc với 82,8%, còn trong nhóm

kiểm soát tốt bệnh nhân thường có cơn thưa

trước điều trị (dưới 1 cơn/tháng) với 34,5%

Về kiểu cơn co giật, nhóm bệnh chủ yếu cơn

khởi phát cục bộ với 60,9%, trong khi đó cơn

khởi phát toàn thể thường gặp trong nhóm

chứng nhiều hơn với 74,7%

Từ hai nhóm kiểu cơn khởi phát cục bộ và

toàn thể, hai kiểu cơn được chú ý đặc biệt là cơn

co thắt nhũ nhi và cơn giật cơ do đã được chứng

minh là yếu tố tiên lượng xấu và độc lập trong tiên lượng bệnh động kinh ghi nhận trong nhiều nghiên cứu trên thế giới Trong nghiên cứu này, hai kiểu cơn này cũng được ghi nhận nhiều trong nhóm kháng trị nhiều hơn nhóm kiểm soát tốt với 17,2% bệnh nhi có kiểu cơn co thắt nhũ nhi và 23% bệnh nhi có kiểu cơn giật cơ trong nhóm bệnh so với 2,3% và 1,2% bệnh nhi trong nhóm chứng

Tiền căn trạng thái động kinh và co giật sơ sinh chỉ ghi nhận được trong nhóm động kinh kháng trị

Bất thường thăm khám thần kinh và chậm phát triển tâm vận chủ yếu ghi nhận trong nhóm động kinh kháng trị với tỷ lệ lần lượt là 33% và 75,9%

Về nguyên nhân sinh động kinh, trong nhóm động kinh kháng thuốc, nguyên nhân đứng đầu gây bệnh động kinh là nhóm nguyên nhân do tổn thương cấu trúc với 40/87 (46%), đứng hàng hai là nhóm không rõ nguyên nhân với 35/87 (40,2%) bệnh nhi Đối với nhóm động kinh kiểm soát tốt với thuốc, gần ¾ số bệnh nhi thuộc nhóm động kinh không rõ nguyên nhân với 54/87 (62,1%), nhóm đứng hàng thứ hai là nhóm căn nguyên gen với 20/87 (23%) Nhóm động kinh cấu trúc chỉ đứng hàng thứ 3 trong nhóm này với chỉ 10/87 bệnh nhi, chiếm 11,5%

Về cận lâm sàng, kết quả điện não đồ và cộng hưởng từ não được đưa vào đánh giá trong nghiên cứu

Kết quả điện não đồ được chia làm ba loại kết quả: bất thường liên quan động kinh, bất thường không liên quan động kinh và bình thường Trong nghiên cứu của chúng tôi, không ghi nhận có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm ở cả ba kết quả điện não

Kết quả cộng hưởng từ sọ não được chia làm hai nhóm: bất thường không liên quan động kinh và bất thường sinh động kinh Trong đó, bất thường không liên quan động kinh thì không ghi nhận được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

giữa hai nhóm Tuy nhiên, với kết quả cộng

hưởng từ sọ não bất thường liên quan động kinh

thì ghi nhận chủ yếu trong nhóm động kinh

kháng trị

Mối tương quan của các yếu tố nguy cơ với tình

trạng kháng thuốc trong điều trị động kinh

Hai yếu tố tiên lượng độc lập với tình

trạng kháng thuốc trong điều trị động kinh

qua phân tích hồi quy đa biến là tần suất cơn

co giật trước điều trị cao (OR=15,65) và động

kinh do tổn thương cấu trúc (OR=5,23) Các yếu tố nguy cơ kháng thuốc khác ghi nhận qua phân tích hồi quy đơn biến bao gồm: tuổi khởi phát co giật sớm (OR=2,79), tiền căn trạng thái động kinh (OR=21,18), tiền căn co giật sơ sinh (OR=23,71), cơn cục bộ (OR=7,33), cơn co thắt nhũ nhi (OR=7,5), cơn giật cơ (OR=20), bất thường thăm khám thần kinh (OR=2,89) và

chậm phát triển tâm vận (OR=16) (Bảng 3, 4)

Bảng 3: Mối tương quan của các yếu tố nguy cơ với tình trạng kháng thuốc khi phân tích hồi quy đơn biến

Yếu tố tiên lượng Nhóm bệnh Nhóm chứng Tỉ số chênh Giá trị p

Bảng 4 Mối tương quan của các yếu tố nguy cơ với tình trạng kháng thuốc khi phân tích hồi quy đa biến

Đặc điểm điều trị trong nhóm động kinh

kháng thuốc

Có ba phương pháp điều trị động kinh

kháng thuốc được áp dụng tại bệnh viện Nhi

đồng 2, bao gồm: phối hợp với thuốc chống

động kinh mới, phẫu thuật động kinh và chế độ

ăn sinh ketone, trong đó tiếp tục sử dụng thuốc

chống động kinh chiếm tỷ lệ cao nhất là 77/87

(88,6%) bệnh nhi tuy nhiên chỉ có 31% bệnh nhi

đạt lui bệnh Các trường hợp còn lại chia đều

cho hai phương pháp phẫu thuật động kinh và

chế độ ăn sinh ketone với 5/87 (5,7%) tổng số

bệnh nhi với hơn 50% số bệnh nhi đạt không cơn

co giật sau khi được áp dụng phương pháp này

BÀN LUẬN

Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của

nhóm nghiên cứu

Về đặc điểm cơn co giật, tỷ lệ bệnh nhi khởi

phát co giật sớm trong nhóm động kinh kháng thuốc của chúng tôi là 66,7% và trong nhóm kiểm soát tốt là 37,9% Tỷ lệ này tương đối cao hơn so với kết quả từ các nghiên cứu ở châu Âu – Mỹ như nghiên cứu của Berg ở Mỹ (52,6%)(2)

và nghiên cứu của Yilmaz ở Thổ Nhĩ Kỳ (54,5%)(12) Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu của chúng tôi lại khá tương đồng với các nghiên cứu

ở châu Á như nghiên cứu của Chawla (66%)(3) và của Arafa (54,5%) ở Ấn độ(1) Riêng nghiên cứu của tác giả Arafa cho kết quả nhóm chứng có tần suất co giật khởi phát sớm nhiều hơn nhóm bệnh có thể là do tỷ lệ bệnh – chứng trong nghiên cứu của tác giả là 2:3, như vậy cỡ mẫu của nhóm chứng nhiều hơn so với nhóm bệnh(1) Một số các yếu tố khác như: tần suất cơn co giật trước điều trị cao, cơn cục bộ, cơn co thắt nhũ nhi và cơn giật cơ cũng ghi nhận nhiều ở nhóm động kinh kháng thuốc hơn nhóm kiểm

soát tốt Kết quả này cũng tương đồng với các

nghiên cứu khác trên thế giới

Về tiền căn, trạng thái động kinh và co giật

sơ sinh chỉ ghi nhận được trong nhóm động kinh

kháng thuốc Kết quả này cũng tương đồng với

các nghiên cứu khác trên thế giới Đặc biệt, trong

nghiên cứu của tác giả Gururaja ở Malaysia cũng

không ghi nhận được tiền căn co giật sơ sinh

trong nhóm động kinh kiểm soát tốt với thuốc(6)

Về khám lâm sàng, bất thường thăm khám

thần kinh và chậm phát triển tâm vận là hai yếu

tố gợi ý tổn thương trên não cũng ghi nhận

nhiều hơn trong nhóm động kinh kháng thuốc

với tỷ lệ lần lượt là 33,3% và 75,9% Về chậm

phát triển tâm vận, các nghiên cứu khác trên thế

giới cũng ghi nhận được tập trung trong nhóm

kháng trị nhiều hơn nhóm kiểm soát tốt, với tần

suất trải dài từ 33,3% đến 94,5%

Về nguyên nhân, động kinh do tổn thương

cấu trúc chiếm đa số trong nhóm động kinh

kháng thuốc với 46% trong khi đó nhóm động

kinh kiểm soát tốt với thuốc chủ yếu không tìm

được nguyên nhân với 62,1%

Mối tương quan của các yếu tố nguy cơ với tình

trạng kháng thuốc trong điều trị động kinh

Các yếu tố trên khi đưa vào phân tích hồi

quy đơn biến đều cho thấy có mối tương quan

với tình trạng kháng thuốc, đặc biệt hai yếu tố

tần suất cơn trước điều trị cao và động kinh do

tổn thương cấu trúc có mối tương quan độc lập

với tình trạng kháng thuốc khi phân tích đa biến

Sự khác biệt về kết quả khi phân tích hồi quy đa

biến và đơn biến này có thể được lý giải do cỡ

mẫu của nghiên cứu chúng tôi vẫn chưa đủ lớn

để có thể phát hiện được mối tương quan của

những yếu tố khác khi đặt tất cả các yếu tố

chung vào để cùng phân tích hồi quy đa biến

Do khi tính cỡ mẫu cần cho nghiên cứu chúng

tôi tính cỡ mẫu riêng lẻ của từng yếu tố và lấy cỡ

mẫu lớn nhất cần cho nghiên cứu chứ chưa xét

đến việc tương tác lẫn nhau giữa các yếu tố nguy

cơ Mặt khác, các yếu tố nguy cơ chúng tôi đưa

vào phân tích không hoàn toàn độc lập với nhau,

ví dụ như một số bệnh nhi có bất thường cấu

trúc trên não sẽ đồng thời có khám thần kinh bất thường, chậm phát triển tâm vận và co giật cục

bộ Do đó, những yếu tố tương quan mạnh như động kinh do bất thường cấu trúc trên não sẽ dễ giữ được mối tương quan khi phân tích đa biến

mà không bị mất đi như những yếu tố khác Chính vì những hạn chế nêu trên, đối với những yếu tố nguy cơ có thể bị mất ý nghĩa khi phân tích hồi quy đa biến dù có mối tương quan khi phân tích đơn biến, chúng tôi vẫn giữ lại là yếu

tố nguy cơ kháng thuốc trong điều trị động kinh

Đặc điểm điều trị trong nhóm động kinh kháng thuốc

Trong nghiên cứu chúng tôi ghi nhận được

có 3 phương pháp hiện đang áp dụng để điều trị động kinh kháng thuốc tại khoa Thần kinh bệnh viện Nhi đồng 2 là: phối hợp những thuốc chống động kinh thế hệ mới, dùng chế độ ăn sinh ketone và phẫu thuật động kinh Trong đó, chiếm phần lớn vẫn là điều trị nội với thuốc chống động kinh, chiếm 88,6%; trong đó có các thuốc chống động kinh mới, phổ rộng được thêm vào như: Lamotrigine, Topiramate, Levetiracetam,… Cơ chế phối hợp thuốc được sử dụng nhiều nhất là 3 cơ chế: ức chế kênh Natri, tăng hoạt động hệ GABA và đa cơ chế Số thuốc chống động kinh được dùng nhiều nhất trong nghiên cứu của chúng tôi là phối hợp 3 thuốc, chiếm 56,3% Kết quả này của chúng tôi tương đồng với kết quả của tác giả Gururaj(6), với 55%

số bệnh nhân trong nghiên cứu của tác giả cũng được phối hợp sử dụng 3 thuốc Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận chỉ có khoảng ¼ số bệnh nhi được tiếp tục điều trị nội

là đạt đủ tiêu chuẩn giảm cơn, tức giảm được 50% tần suất cơn co giật so với trước điều trị, nhưng vẫn còn cơn Việc kém kiểm soát cơn co giật mặc dù có sự phối hợp nhiều loại thuốc chống động kinh thế hệ mới với các cơ chế khác nhau có thể được lý giải bởi các giả thuyết về kênh vận chuyển đa thuốc, giả thuyết đích, giả thuyết về các cơ chế khác liên quan thuốc trong

cơ chế động kinh kháng thuốc Trong khi đó, tuy chỉ có 5/87 bệnh nhi (chiếm 5,7%) được phẫu

thuật động kinh nhưng 100% bệnh nhi ở nhóm

phẫu thuật động kinh đạt lui bệnh hoàn toàn và

đang được giảm dần liều thuốc chống động

kinh Đối với chế độ ăn sinh ketone, có 3/5 bệnh

nhi thực hiện chế độ ăn này đạt được tiêu chuẩn

giảm cơn, tuy vẫn còn 2 – 3 cơn co giật/ tháng

nhưng không còn cơn mỗi ngày, các cơn co giật

cũng ngắn hơn trước Điều này mở ra một

hướng mới trong điều trị động kinh kháng

thuốc, đó là hướng các bệnh nhân đủ điều kiện

vào việc điều trị bằng chế độ ăn sinh ketone hoặc

phẫu thuật động kinh, giúp giảm được tần số

cơn co giật/ngày, rút ngắn được thời gian chịu

ảnh hưởng bởi co giật của bệnh động kinh, từ đó

giảm bớt những tổn thương thứ phát trên não và

nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân

KẾT LUẬN

Yếu tố nguy cơ kháng thuốc trong điều trị

động kinh ở trẻ em gồm: tần suất cơn co giật

trước điều trị cao, động kinh do tổn thương cấu

trúc, tuổi khởi phát co giật sớm, tiền căn trạng

thái động kinh và co giật sơ sinh, cơn cục bộ, cơn

co thắt nhũ nhi, cơn giật cơ, bất thường thăm

khám thần kinh và chậm phát triển tâm vận

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Arafa MA, Fathy MM, Siam AG (2011) “Predictors of drug

resistant epilepsy in children: A clinical,

electroencephalographic and neuroimaging study" Zagazig Medical Journal, 17(2):pp 132-141

2 Berg AT, Levy SR (1996) "Predictors of Intractable Epilepsy in

Childhood: A Case-Control Study" Epilepsia, 37(1):pp.24-30

3 Chawla S, Aneja S (2002) "Etiology and Clinical Predictors of

Intractable Epilepsy" Pediatric Neurology, 27(3):pp.186-191

4 Fisher RS, Acevedo C (2014) "A practical clinical definition of

epilepsy" Epilepsia, 55(4):pp.475-482

5 Fisher RS, Cross JH et al (2017) Operational Classification of Seizure Types by the International League A gainst Epilepsy

Epilepsia; 58(4):522-530

6 Gururaja A, Sztriha L (2006) "Clinical predictors of intractable

childhood epilepsy" Journal of Psychosomatic Research,

61(3):pp.343-347

7 Kwan P, Sander JW (2017) "The natural history of epilepsy: an epidemiological view" Neurol Neurosurg Psychiatry,

75(10):pp.1376-1381

8 Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ (2010)

"Definition of drug resistant epilepsy: Consensusproposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission onTherapeutic

Strategies" Epilepsia, 6(51):pp.1069–1077

9 Ninh Thị Ứng (1993) "Bệnh động kinh ở trẻ em" Y học Thực hành, 4: tr.8-13

10 Scheffer IE, Berkovic S (2017) "ILAE classification of the

epilepsies" Epilepsia, 58(4):pp.512-521

11 World Health Organization (2004) "The global burden of disease"

12 Yilmaz BS, Okuyaz C (2013) "Predictors of Intractable

Childhood Epilepsy" Pediatric Neurology, 48:pp.52-55.

Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21/01/2019 Ngày bài báo được đăng: 20/04/2019