Bệnh đơn gen hay còn gọi là các rối loạn di truyền Mendel (Mendelian disorders), hay các rối loạn đơn Locus (Single locus disorders) là một nhóm các dạng bệnh lý gây ra do sự có mặt của một gen đột biến trong cơ thể bị bệnh. Để tìm hiểu sâu hơn về vấn đề này mời các bạn cùng tham khảo Bài tập gen Dược: Kể tên và tìm mối liên hệ giữa các bệnh đơn gen.
Trang 1TR ƯỜ NG Đ I H C D Ạ Ọ ƯỢ C HÀ N I Ộ
PHÒNG SAU Đ I H C Ạ Ọ
***
BÀI T P GEN D Ậ ƯỢ C
K TÊN VÀ TÌM M I LIÊN H Ể Ố Ệ
GI A CÁC B NH Đ N GEN Ữ Ệ Ơ
GVHD: TS. NGUY N VĂN R Ễ Ư
HVTH: PH M TR N THU HÀ Ạ Ầ
CH20 MHV 1511014
Trang 2HÀ N I 04/2016 Ộ
K TÊN VÀ TÌM M I LIÊN H Ể Ố Ệ
GI A CÁC B NH Đ N GEN Ữ Ệ Ơ
B nh đ n gen:ệ ơ
B nh đ n gen ( Monogenic diseases) hay còn g i là các r i lo nệ ơ ọ ố ạ di truy nề Mendel (Mendelian disorders), hay các r i lo n đ n Locus ( Single locusố ạ ơ disorders) là m t nhóm các d ng b nh lý gây ra do s có m t c a m t gen đ tộ ạ ệ ự ặ ủ ộ ộ
bi n trong c th b b nh.ế ơ ể ị ệ
Đ t bi n gen làm thay đ i thông tin mã hóa c a gen đó và, ho c d n đ n vi cộ ế ổ ủ ặ ẫ ế ệ
t o ra phân t protein b sai h ng v ch c năng, ho c th m trí c ch hoàn toànạ ử ị ỏ ề ứ ặ ậ ứ ế
s t ng h p protein mà gen đó mã hóa. S thi u h t protein do đ t bi n gen gâyự ổ ợ ự ế ụ ộ ế nên s bi u hi n c a các tr ng thái b nh lý. ự ể ệ ủ ạ ệ
Đ t bi n gen có th độ ế ể ược di truy n gi a các th h (t b , m sang con, cháu)ề ữ ế ệ ừ ố ẹ
ho c xu t hi n m t cách t phát (ặ ấ ệ ộ ự de novo) trong t bào sinh d c (tinh trùngế ụ
ho c tr ng) trong c th b ho c m , và sau th tinh, đ a tr hình thành mangặ ứ ơ ể ố ặ ẹ ụ ứ ẻ
đ t bi n trong m i t bào.ộ ế ọ ế
M t s b nh đ n gen thộ ố ệ ơ ường g p:ặ
Các b nh đ n gen có đ c đi m bi u hi n đa d ng khác nhau và h u qu đ iệ ơ ặ ể ể ệ ạ ậ ả ố
v i các cá th b b nh cũng khác nhau, tùy thu c vào m c đ quan tr ng c aớ ể ị ệ ộ ứ ộ ọ ủ gen b đ t bi n và b n ch t c a lo i đ t bi n xu t hi n. Ví d :ị ộ ế ả ấ ủ ạ ộ ế ấ ệ ụ
B nh máu khó đông, gây nên các tri u ch ng b nh có th đi u tr đệ ệ ứ ệ ể ề ị ược
H i ch ng múa gi t Huntington đ n nay ch a có bi n pháp đi u tr tri t độ ứ ậ ế ư ệ ề ị ệ ể
và ngườ ệi b nh thường ch t khi còn tr ế ẻ
Thường xu t hi n v i t n s tấ ệ ớ ầ ố ương đ i th p n m trong kho ng gi a 0,01 5,0ố ấ ằ ả ữ
trường h p trong 1000 em bé s sinh. T n s các r i lo n di truy n này thợ ơ ầ ố ố ạ ề ườ ng khác nhau trong các ch ng t c ngủ ộ ười khác nhau. Ch ng h n:ẳ ạ
T n s b nh nhân b x nang là cao nh t các nầ ố ệ ị ơ ấ ở ước B c Âu.ắ
B nh thi u máu h ng c u hình li m x y ra v i t n s cao nh t Châu Phi ệ ế ồ ầ ề ả ớ ầ ố ấ ở
B nh thalassemia ph bi n h n c trong các qu n th Châu á. ệ β ổ ế ơ ả ầ ể
Trang 3Đ i v i các b nh di truy n đ n gen ph bi n nh t ngố ớ ệ ề ơ ổ ế ấ ở ườ ếi đ n nay đã xác đ nhị
và tách dòng được gen gây b nh đ ng th i xác đ nh đệ ồ ờ ị ược các đ t bi n gâyộ ế
b nh.ệ
Th ng kê m t s b nh đ n gen thố ộ ố ệ ơ ường g p:ặ
B nh lýệ T n sầ ố
trên 1000 trẻ
Hình th c diứ truy nề Gen đ t bi nộ ế Đ c đi mặ ể
Máu khó đông
d ng Aạ 0,1 Liên k tế
NST X Nhân t VIIIố Ch y máu b t thả ấ ường Máu khó đông
d ng Bạ 0,03
Liên k tế NST X Nhân t IXố Ch y máu b t thả ấ ường
Lo n dạ ưỡng cơ
Duchene 0,3
Liên k tế NST X Dystrophin Hao mòn cơ
Lo n dạ ưỡng cơ
Becker 0,05 Liên k tế
NST X Dystrophin Hao mòn cơ
H i ch ng NSTộ ứ
X y uế 0,5
Liên k tế NST X FMR1 Ch m phát tri n trí tuậ ể ệ
B nh múa gi tệ ậ
Huntington 0,5 NST thTr i, trênộ ường Hungtingtin Ch ng tâm th n phânứ li tệ ầ
U s th n kinhơ ầ 0,4 NST thTr i, trênộ ường NF1,2 Ung thư
H i ch ngộ ứ
thalassemi 0,05
L n, trênặ NST thường Các gen globin Thi u máuế Thi u máu h ngế ồ
c u hình li mầ ề 0,1 NST thL n, trênặ ường β globin Thi u máu; Thi u máuế c c bụ ộế Phenylketo ni uệ 0,1 NST thL n, trênặ ường Phenylalaninehydroxylase chuy n hóa phenylalaninKhông có kh năngể ả Hóa x nangơ 0,4 NST thL n, trênặ ường CFTR B nh h ng ph i tích lũyvà các tri u ch ng khácệ ỏệ ổứ
Trang 4 Hình th c di truy n c a các b nh đ n gen:ứ ề ủ ệ ơ
Các r i lo n di truy n đ n gen đố ạ ề ơ ược truy n t th h b , m sang th h con, cháu.ề ừ ế ệ ố ẹ ế ệ
Có ba hình th c di truy n ph bi n:ứ ề ổ ế
Di truy n tr i trên nhi m s c th thề ộ ễ ắ ể ường
Di truy n l n trên nhi m s c th thề ặ ễ ắ ể ường
Di truy n liên k t nhi m s c th Xề ế ễ ắ ể
1. Di truy n tr i trên nhi m s c th th ề ộ ễ ắ ể ườ ng( Hình 1):
Trong trường h p b nh di truy n do alen tr i n m trên nhi m s c thợ ệ ề ộ ằ ễ ắ ể
thường quy đ nhị , vi c truy n m t alen gây b nh t b ho c m sang con làệ ề ộ ệ ừ ố ặ ẹ
đ đ cá th con bi u hi n b nh. ủ ể ể ể ệ ệ
Các cá th b b nh có m t alen bình thể ị ệ ộ ường và m t alen đ t bi n gây b nhộ ộ ế ệ
được g i là cácọ th d h p tể ị ợ ử. Các cá th này có nguy c truy n cho 50 % sể ơ ề ố con alen đ t bi n và bi u hi n b nh ộ ế ể ệ ệ
Hình 1: Di truy n tr i trên NST thề ộ ường
2. Di truy n l n trên nhi m s c th th ề ặ ễ ắ ể ườ ng (Hình 2):
Trong trường h p b nh di truy n do alen l n n m trên nhi m s c thợ ệ ề ặ ằ ễ ắ ể
thường quy đ nhị , cá th bi u hi n b nh ph i mang đ m t c p alen đ tể ể ệ ệ ả ủ ộ ặ ộ
bi n gây b nh, m t b t ngu n t b , m t t m ế ệ ộ ắ ồ ừ ố ộ ừ ẹ
Cá th bi u hi n b nh trong trể ể ệ ệ ường h p này g i làợ ọ cá th đ ng h pể ồ ợ t vử ề alen đ t bi n. ộ ế
Các cá th d h p t v i m t alen gây b nh không bi u hi n b nh nh ng cóể ị ợ ử ớ ộ ệ ể ệ ệ ư
kh năng truy n alen gây b nh sang 50% s cá th con. ả ề ệ ố ể
Trong trường h p c b và m là các cá th d h p t mang alen l n gâyợ ả ố ẹ ể ị ợ ử ặ
b nh trên nhi m s c th thệ ễ ắ ể ường, 25% s con bi u hi n b nh, 25% bìnhố ể ệ ệ
Trang 5thường và 50% cá th con là th mang alen gây b nh nh ng không bi u hi nể ể ệ ư ể ệ
b nh.ệ
Hình 2: Di truy n l n trên nhi m s c th thề ặ ễ ắ ể ường
3. Di truy n liên k t nhi m s c th X (Hình 3): ề ế ễ ắ ể
Trong trường h p b nh di truy n liên k t v i nhi m s c th Xợ ệ ề ế ớ ễ ắ ể , gen đ t bi nộ ế gây b nh ch xu t hi n trên nhi m s c th X. ệ ỉ ấ ệ ễ ắ ể
Do gi i đ c ch có m t nhi m s c th X duy nh t, vi c truy n alen đ t bi nớ ự ỉ ộ ễ ắ ể ấ ệ ề ộ ế sang cá th con gi i đ c là đ đ cá th này bi u hi n b nh. Các cá th đ cể ớ ự ủ ể ể ể ệ ệ ể ự
bi u hi n b nh g i là các cá th d giao t ể ệ ệ ọ ể ị ử
Các con cái có hai nhi m s c th X vì v y thễ ắ ể ậ ường không bi u hi n b nh doể ệ ệ
ph n l n các gen đ t bi n gây b nh n m trên nhi m s c th X là các alenầ ớ ộ ế ệ ằ ễ ắ ể
l n. ặ
Đ i v i các con cái là cá th mang gen gây b nh nh ng không bi u hi nố ớ ể ệ ư ể ệ
b nh, 50% con đ c th h con có nguy c b b nh và 50% con cái là thệ ự ế ệ ơ ị ệ ể mang gen gây b nh nh ng không bi u hi n b nh.ệ ư ể ệ ệ
Đ có s cân b ng gi a cá th đ c và cá th cái v lể ự ằ ữ ể ự ể ề ượng s n ph m do genả ẩ
n m trên nhi m s c th X mã hóa, trong t nhiên có hi n tằ ễ ắ ể ự ệ ượng m t trongộ hai nhi m s c th X trong t bào cá th cái b b t ho t. ễ ắ ể ế ể ị ấ ạ
Quá trình này được g i làọ hi n tệ ượng Lyon hóa (gi thi t Lyonả ế ) và
thường di n ra trong quá trình phát tri n c a phôi. ễ ể ủ Trong m i t bào, nhi m s c th X b b t ho t đỗ ế ễ ắ ể ị ấ ạ ược “ch n” m tọ ộ cách ng u nhiên. Tuy v y, m t s cá th cái là th mang gen gâyẫ ậ ộ ố ể ể
b nh n m trên nhi m s c th X có th bi u hi n b nh m c đ nhệ ằ ễ ắ ể ể ể ệ ệ ở ứ ộ ẹ
do s b t ho t c a nhi m s c th X bình thự ấ ạ ủ ễ ắ ể ường
Trang 6Hình 3: Di truy n trên NST Xề
Các lo i đ t bi n đ n gene (single gene mutation)ạ ộ ế ơ
Đ t bi n đi m: g m 3 lo iộ ế ể ồ ạ
+ Đ t bi n im l ng ( silent mutation)ộ ế ặ
+ Đ t bi n sai nghĩa ( missense mutation)ộ ế
+ Đ t bi n vô nghĩa ( nonsense mutation)ộ ế
Đ t bi n thêm (insertion) và m t (deletion) m t ho c nhi u c pộ ế ấ ộ ặ ề ặ
nucleotide
Đ t bi n trên v trí kh i đ ng (promotor mutation)ộ ế ị ở ộ
Đ t bi n v trí c t (splice site mutation)ộ ế ở ị ắ
1. Đ t bi n đi m: ộ ế ể
M t c p nucleotide trong c u trúc c a gene b thay b i m t c p ộ ặ ấ ủ ị ở ộ ặ nucleotide khác. G m 2 ki u thay th :ồ ể ế
Transition: Nucleotid A G; Nucleotid C T↔ ↔ Tranversion: Nucleotid C/T A/G↔
Tùy theo h u qu c a nó trên chu i polypeptide mà đậ ả ủ ỗ ược chia làm ba
lo i:ạ
1.1. Đ t bi n im l ng (silent substitution) ( Hình 4) ộ ế ặ
Do tính ch t thoái hóa c a mã b ba (1 amino acid đấ ủ ộ ược mã hóa
b i nhi u codon) nên đ t bi n làm thay đ i b ba mã hóa nh ng ở ề ộ ế ổ ộ ư không làm đ i nghĩa do đó không làm thay đ i trình t c a các ổ ổ ự ủ amino acid trong chu i polypeptide do đó không gây h u qu trên ỗ ậ ả
ki u hình.ể
H u qu : Thay đ i trình t Nucleotid trên DNA, d n đ n thay đ i ậ ả ổ ự ẫ ế ổ
kh năng tháo xo n đ phiên mã t o mRNA, làm thay đ i t c đ ả ắ ể ạ ổ ố ộ
d ch mã, làm thay đ i v s lị ổ ề ố ượng protein
Trang 7Hình 4: Đ t bi n im l ngộ ế ặ
1.2. Đ t bi n sai mã (missense mutation) ( Hình 5) ộ ế
Đ t bi n ch làm thay đ i m t amino acid trong chu i polypeptide.ộ ế ỉ ổ ộ ỗ
H u qu : Thay đ i trình t amino acid, trên chu i polypeptide d n ậ ả ổ ự ỗ ẫ
đ n làm thay đ i tính ch t sinh h c c a protein, thay đ i ch c ế ổ ấ ọ ủ ổ ứ năng protein
1.3. Đ t bi n vô nghĩa (nonsense mutation) (Hình 5) ộ ế
Đ t bi n làm cho m t codon có nghĩa tr thành m t codon k t thúcộ ế ộ ở ộ ế (UAA, UAG ho c UGA trên mRNA). Nh ng codon này báo hi u ặ ữ ệ
ch m d t quá trình d ch mã nên d n đ n vi c ng ng t ng h p ấ ứ ị ẫ ế ệ ừ ổ ợ protein s m và t o nên các chu i polypeptide ng n h n bình ớ ạ ỗ ắ ơ
thường. (Ngượ ạ ếc l i n u m t codon k t thúc b đ t bi n thành m tộ ế ị ộ ế ộ codon có nghĩa thì chu i polypeptide s b kéo dài).ỗ ẽ ị
H u qu : Thay đ i trình t , s lậ ả ổ ự ố ượng amino acid trên chu i ỗ
polypeptide d n đ n làm thay đ i tính ch t sinh h c c a protein, ẫ ế ổ ấ ọ ủ thay đ i ch c năng protein.ổ ứ
Trang 8Hình 5: Đ t bi n sai mã và Đ t bi n vô nghĩa ộ ế ộ ế
2. Đ t bi n thêm (insertion), m t (deletion) m t ho c nhi u c p ộ ế ấ ộ ặ ề ặ nucleotide
(Hình 6)
Trang 9N u đ t bi n làm th a ho c m t baế ộ ế ừ ặ ấ
nucleotide thu c cùng m t codon ho c làộ ộ ặ
m t b i s c a codon s d n đ n vi cộ ộ ố ủ ẽ ẫ ế ệ
th a ho c thi u 1 ho c vài amino acide. ừ ặ ế ặ
N u s nucleotide thêm ho c m t khôngế ố ặ ấ
ph i là m t b i s c a codon s làm thayả ộ ộ ố ủ ẽ
đ i trình t c a các nucleotide t v trí đ tổ ự ủ ừ ị ộ
bi n v phía cu i gen, lo i đ t bi n nàyế ề ố ạ ộ ế
được g i là ọ đ t bi nộ ế đ i khungổ
(frameshift mutation) (hình 6). Đ t bi n đ iộ ế ổ
khung thường làm xu t hi n m t codon vôấ ệ ộ
nghĩa sau v trí đ t bi n d n đ n vi c c tị ộ ế ẫ ế ệ ắ
ng n chu i polypeptide.ắ ỗ
H u qu : thậ ả ường gây ra các h u quậ ả
nghiêm tr ng, làm thay đ i toàn b trình tọ ổ ộ ự
amino acid phía sau các c p nucleotide m tặ ấ
đi ho c thêm vào, d n đ n t ng h p ra cácặ ẫ ế ổ ợ
protein không có ch c năng c th c n ứ ơ ể ầ Hình 6: Đ t bi n đ i khung ộ ế ổ
3. Đ t bi n trên v trí kh i đ ng (promotor mutation) ộ ế ị ở ộ :
Đ t bi n x y ra trên v trí kh i đ ng c a gen ( promotor) có th làm ộ ế ả ị ở ộ ủ ể
gi m ái l c c a RNA polymerase t i v trí này và d n đ n gi m s n xu tả ự ủ ạ ị ẫ ế ả ả ấ mRNA và qua đó làm gi m s n lả ả ượng protein
Đ t bi n x y ra trên các gene mã hóa cho các y u t sao mã (transcriptionộ ế ả ế ố factor gene) ho c trên các đo n thúc đ y (enhancer) c a gene cũng gây ra ặ ạ ẩ ủ
h u qu tậ ả ương t ự
4. Đ t bi n v trí c t (splice site mutation) ( Hình 7) ộ ế ở ị ắ
Đ t bi n x y ra ranh gi i c a các đo n exon và intron do đó làm thay ộ ế ả ở ớ ủ ạ
đ i các v trí báo hi u cho vi c c t chính xác các đo n intron. Nh ng đ t ổ ị ệ ệ ắ ạ ữ ộ
bi n này có th x y ra trên đo n GT có ch c năng xác đ nh v trí cho 5’ ế ể ả ạ ứ ị ị (5’ donor site) hay v trí nh n 3’ (3’ acceptor site), ho c có th x y ra ở ị ậ ặ ể ả ở
nh ng vùng lân c n các v trí nàyữ ậ ị
Khi đ t bi n này x y ra, vi c c t có th s độ ế ả ệ ắ ể ẽ ược th c hi n trong exon ự ệ ở
ti p theo. V trí c t m i này có trình t nucletide h i khác so v i v trí ế ị ắ ớ ự ơ ớ ở ị
Trang 10bình thường, thường không được dùng đ n và đế ược “d u” trong đo n ấ ạ exon. Chúng được g i là các ọ v trí c t nị ắ ẩ (cryptic splice site). Vi c c t ệ ắ
t i nh ng v trí c t bí n s làm m t đo n m t ph n exon ho c đôi khi ạ ữ ị ắ ẩ ẽ ấ ạ ộ ầ ặ
m t nguyên c m t exon. Đ t bi n này cũng có th làm cho m t ph n ấ ả ộ ộ ế ể ộ ầ
ho c toàn b m t intron có m t trong mRNA hoàn ch nh.ặ ộ ộ ặ ỉ
Hình 7. Đ t bi n v trí c tộ ế ở ị ắ
(A) v trí c t bình th ng. ị ắ ườ (B) Đ t bi nv trí c t x y ra trên đo n cho, GT b thay b i ATộ ế ị ắ ả ạ ị ở
(C) Đ t bi n làm xu t hi n m t v trí cho GT m i trong đo n intron đ u tiên ộ ế ấ ệ ộ ị ớ ạ ầ
d n đ n vi c t o nên các mRNA hoàn ch nh bình thẫ ế ệ ạ ỉ ường và b t thấ ường