Mục đích của luận án nhằm phân tích đặc điểm acid uric huyết thanh trong hội chứng mạch vành cấp. Xác định vai trò độc lập của acid uric huyết thanh trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân của hội chứng mạch vành cấp qua theo dõi 36 tháng. So sánh mô hình phối hợp (acid uric huyết thanh và thang điểm “GRACE xuất viện”) với mô hình truyền thống (thang điểm “GRACE xuất viện”) trong tiên đoán
Trang 1NGHIÊN CỨU VAI TRÒ CỦA ACID URIC
TRONG TIÊN LƯỢNG HỘI CHỨNG MẠCH
Trang 2Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS Hoàng Quốc Hoà
vào hồi giờ ngày tháng năm
Có thể tìm hiểu luận án tại thư viện:
- Thư viện Quốc gia Việt Nam
- Thư viện Khoa học Tổng hợp TP HCM
- Thư viện Đại học Y Dược TP HCM
Trang 3GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
Lý do và tính cần thiết của nghiên cứu
Bệnh tim mạch hiện là nguyên nhân tử vong hàng đầu thế giới Trong đó, hội chứng mạch vành cấp, đặc trưng bởi sự mất ổn định của mảng xơ vữa, là một trong những thể bệnh được quan tâm nhất vì đặc tính cấp thời và tỷ lệ tử vong cao Đánh giá tiên lượng hội chứng mạch vành cấp nhằm tối ưu hoá chiến lược điều trị cho bệnh nhân là cần thiết
Sử dụng các dấu ấn sinh học trong tiên lượng bệnh là xu hướng tiếp cận mới nhằm tối ưu hoá dự báo biến cố bất lợi Acid uric huyết thanh từ lâu đã được biết đến như một dấu ấn sinh học có liên quan với các bệnh lý tim mạch Tuy nhiên, mối liên quan giữa acid uric huyết thanh với các yếu tố nguy cơ và bệnh lý tim mạch chưa được giải thích rõ ràng bằng cơ chế sinh lý bệnh, vì thế vai trò acid uric ít được chú ý trong một thời gian dài
Trong khoảng hơn một thập kỷ gần đây, acid uric huyết thanh được quan tâm với vai trò tiên lượng HCMVC, là do cơ chế tác động của acid uric có những điểm tương đồng về mặt sinh bệnh học của HCMVC như hiện tượng viêm, stress oxy hoá hệ mạch máu, kết dính tiểu cầu và tạo lập huyết khối, nồng độ cao acid uric còn gây rối loạn chức năng lớp nội mạc, giảm nitric oxide
Ở vai trò dự báo tử vong nội viện và ngắn hạn trong HCMVC, nồng độ acid uric huyết thanh có bằng chứng qua nhiều nghiên cứu Tuy nhiên, vai trò acid uric huyết thanh là yếu tố nguy cơ độc lập tiên đoán biến cố tim mạch và tử vong trung - dài hạn trong HCMVC vẫn còn nhiều tranh cãi Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu nhằm đánh giá vai trò acid uric trong tiên lượng HCMVC ở giai đoạn trung hạn
36 tháng
Trang 4Mục tiêu nghiên cứu
1 Phân tích đặc điểm acid uric huyết thanh trong hội chứng mạch vành cấp
2 Xác định vai trò độc lập của acid uric huyết thanh trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân của hội chứng mạch vành cấp qua theo dõi 36 tháng
3 So sánh mô hình phối hợp (acid uric huyết thanh và thang điểm “GRACE xuất viện”) với mô hình truyền thống (thang điểm “GRACE xuất viện”) trong tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân của hội chứng mạch vành cấp
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
- Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên được chẩn đoán là hội chứng mạch vành cấp
- Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu quan sát đoàn hệ tiến cứu
Những đóng góp mới của nghiên cứu về mặt lý luận và thực tiễn
(1) Xác định tỷ lệ tăng acid uric huyết thanh là 39% và nồng độ acid uric huyết thanh trung bình là 6,4 ± 1,7 mg/dL trong hội chứng mạch vành cấp
(2) Xác nhận acid uric huyết thanh là yếu tố nguy cơ độc lập tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân trung hạn (36 tháng) của hội chứng mạch vành cấp Ứng với mỗi mức tăng 1mg/dL của acid uric huyết thanh, nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân trong hội chứng mạch vành cấp tăng 30% Khả năng tiên đoán
tử vong do mọi nguyên nhân trong hội chứng mạch vành cấp của acid uric huyết thanh là hằng định trong suốt 36 tháng theo dõi
Trang 5(3) Xác định điểm cắt acid uric huyết thanh dự đoán tử vong ở thời điểm 36 tháng của giới nữ là 6,13 mg/dL, của giới nam là 7,58 mg/dL
(4) Phối hợp acid uric huyết thanh vào mô hình truyền thống là điểm “GRACE xuất viện” giúp tăng khả năng dự báo tử vong (5) Phối hợp acid uric huyết thanh vào thang điểm “GRACE xuất viện” giúp nhận diện đúng những bệnh nhân có nguy cơ thật
sự thấp
Bố cục của luận án
Luận án gồm 129 trang được bố cục: Mở đầu: 03 trang; Tổng quan: 34 trang; Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 17 trang; Kết quả nghiên cứu: 30 trang; Bàn luận: 42 trang; Kết luận và kiến nghị:
03 trang; Luận án có 5 hình, 38 bảng, 18 biểu đồ, 2 sơ đồ, 261 tài liệu tham khảo trong đó có 25 tài liệu tiếng Việt, 236 tài liệu tiếng Anh
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Cơ chế tác động của acid uric huyết thanh
1.1.1 Tác động chống oxy hoá – stress oxy hoá của acid uric
- Trong hệ tuần hoàn, acid uric bảo vệ tế bào nội mô mạch máu chống oxy hóa Acid uric gắn kết với những chất oxy hoá để tạo thành các sản phẩm thoái biến không còn hoạt tính oxy hoá
- Ngược lại, khi vào nội bào, acid uric không còn là chất chống oxy hóa nữa mà trở thành chất tiền oxy hóa mạnh Trong quá trình thoái giáng từ hypoxanthine thành acid uric, xanthine oxidase cho electron đến phân tử oxy, tạo thành các gốc oxy hoạt hoá như O2- và
H2O2 Phân tử O2- còn gắn với NO tạo phức hợp OONO-
(peroxynitrite), qua đó làm giảm hoạt tính sinh học của NO
Trang 6Stress oxy hoá là nguyên nhân chính gây giảm chức năng tế bào, xảy ra khi có quá nhiều gốc tự do hoặc khi hệ thống chống oxy hoá bị suy giảm.Tổn thương stress oxy hoá đặc biệt được quan tâm do ảnh hưởng đến quá trình chuyển hoá lipid và lipoprotein Quá trình oxy hoá lipoprotein là cơ chế chính gây xơ vữa động mạch, thúc đẩy hình thành tế bào bọt thông qua LDL bị oxy hoá (oxLDL) Nghiên cứu của Cicero và cộng sự (2014) chứng minh có mối tương quan thuận giữa acid uric huyết thanh với nồng độ oxLDL
1.1.2 Tác động acid uric trên chức năng lớp nội mạc
Trong môi trường nội bào, acid uric ức chế hấp thu L-arginine (tiền chất tổng hợp Nitric oxide) và tăng thoái biến L-arginine dẫn đến làm giảm hoạt tính sinh học của NO, từ đó làm rối loạn chức năng lớp nội mạc dẫn đến ức chế kết tập tiểu cầu, tăng sinh cơ trơn thành mạch máu, mất điều hoà trương lực mạch gây giảm dòng chảy mạch vành
1.1.3 Tác động acid uric trên phản ứng viêm
Viêm là cơ chế sinh bệnh học quan trọng trong HCMVC Acid uric hoà tan còn có khả năng kích thích những chất gây hóa hướng động, như MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) và các dấu ấn của phản ứng viêm như CRP siêu nhạy, bạch cầu, interleukin-1, interleukin-6, interleukin-10, interleukin-18, endothelin và yếu tố hoại
Cụ thể, đối với vai trò tiên đoán tử vong ngắn hạn, năm 2012, Trkulja và Car thực hiện phân tích gộp với điểm cắt tăng nồng độ acid
Trang 7uric huyết thanh dao động từ 5,3 – 7,0 mg/dL, cho thấy tăng acid uric huyết thanh liên quan có ý nghĩa với nguy cơ tử vong ngắn hạn (RR = 2,95; KTC 95%: 2,29 – 3,80; p < 0,001) Đến năm 2014, Yan và cộng
sự đã tiến hành phân tích gộp từ 6 nghiên cứu với tổng số 5.686 bệnh nhân HCMVC Điểm khác biệt so với phân tích gộp trước đó là chỉ chọn các nghiên cứu thành phần có ngưỡng tăng acid uric huyết thanh khoảng 6,5 mg/dL Nhóm tác giả cho thấy tăng acid uric huyết thanh
là yếu tố tiên đoán tử vong nội viện (RR = 2,1; KTC 95%: 1,03 – 4,26;
p = 0,04)
Tuy nhiên, bằng chứng về vai trò tiên lượng của acid uric huyết thanh trong HCMVC trung - dài hạn còn nhiều tranh cãi, kết quả các nghiên cứu vẫn chưa thống nhất
Một số nghiên cứu cho thấy acid uric huyết thanh không là yếu tố tiên đoán tử vong trong HCMVC Lazzeri và cộng sự (2015) thực hiện nghiên cứu tiến cứu trên 578 bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên kèm suy giảm chức năng thận mức độ nhẹ (độ lọc cầu thận ước tính
60 - 89 ml/phút/1,73m2), tăng acid uric huyết thanh không liên quan đến tiên lượng tử vong 1 năm sau khi hiệu chỉnh chức năng thận và Troponin I Tương tự, Hajizadeh (2016) công bố một nghiên cứu tiến cứu đánh giá 608 bệnh nhân HCMVC ST chênh lên Mặc dù bệnh nhân tăng acid uric huyết thanh có mức độ Killip nặng hơn, có nồng
độ Troponin I cao hơn, có tỷ lệ tăng huyết áp và rung nhĩ cao hơn so với nhóm acid uric huyết thanh bình thường, nhưng mối liên hệ này không dẫn đến tăng nguy cơ tử vong trong suốt quá trình theo dõi 20 tháng sau NMCT cấp ST chênh lên
Ngược lại, đa phần những nghiên cứu khác ghi nhận acid uric huyết thanh là yếu tố tiên đoán tử vong độc lập cho HCMVC Nghiên cứu tiến cứu của Ndrepepa (2012) trên 5.124 bệnh nhân ở cả 3 dạng của
Trang 8HCMVC cho thấy ứng với mỗi 1 mg/dL nồng độ acid uric huyết thanh tăng thì nguy cơ tử vong 1 năm tăng 12% Trong phân tích gộp của Trkulja và Car (2012), đánh giá tiên lượng tử vong trung – dài hạn (>
1 năm), tăng nồng độ acid uric huyết thanh có ý nghĩa tiên lượng tử vong Tuy nhiên, tỷ số nguy cơ không cao như trong tiên lượng tử vong ngắn hạn
Như vậy mặc dù các kết quả nghiên cứu chưa thống nhất, nhưng đa phần các nghiên cứu và phân tích gộp đều cho thấy tăng acid uric huyết thanh là yếu tố tiên đoán cho tử vong HCMVC cả ngắn hạn
và trung hạn
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu quan sát đoàn hệ tiến cứu 2.2 Đối tượng nghiên cứu
2.2.1 Tiêu chí chọn bệnh: bệnh nhân được chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp, đồng ý tham gia nghiên cứu
2.2.2 Tiêu chí loại trừ
- Bệnh nhân < 18 tuổi
- Bệnh nhân không tham gia tái khám và không theo dõi điều trị tại cơ sở y tế
- Bệnh nhân tử vong trước khi đến bệnh viện
- Bệnh nhân có bệnh nội khoa nặng kèm theo: xơ gan, ung thư, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nhóm C-D, suy tim mạn giai đoạn D
- Bệnh nhân trong tình trạng thường đi kèm sẵn tăng acid uric huyết thanh: suy thận mạn với độ lọc cầu thận < 30 ml/phút/1,73m2
da, gút, suy giáp, nghiện rượu mạn
- Bệnh nhân đang dùng thuốc ảnh hưởng nồng độ acid uric
Trang 9huyết thanh trước nhập viện: lợi tiểu furosemide, thiazide, losartan, ethambutol, pyrazinamide, nicotinic acid, levodopa, allopurinol, febuxostat
2 3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Thời gian nghiên cứu: tuyển bệnh: từ 1/4/2013 đến 30/9/2014, theo dõi: 36 tháng
Địa điểm nghiên cứu: khoa Nội Tim Mạch - bệnh viện Nhân Dân Gia Định
2.4 Cỡ mẫu của nghiên cứu
Cỡ mẫu tối thiểu trong nghiên cứu: n ≥ 270 bệnh nhân
2.5 Xác định các biến số nghiên cứu
2.5.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán HCMVC
Đau thắt ngực không ổn định, có 1 trong 3 đặc điểm sau:
- Đau thắt ngực khi nghỉ: đau thắt ngực xảy ra khi nghỉ và kéo dài, thường trên 20 phút
- Đau thắt ngực mới xuất hiện: đau thắt ngực mới xuất hiện và nặng từ mức III theo phân độ CCS trở lên
- Đau thắt ngực gia tăng: ở các bệnh nhân đã được chẩn đoán đau thắt ngực trước kia ổn định, nhưng gần đây mất tính ổn định, tối thiểu đau thắt ngực ở mức III theo theo phân độ CCS
Nhồi máu cơ tim cấp: Có sự tăng và/hoặc giảm troponin tim với
ít nhất một giá trị lớn hơn bách phân vị thứ 99 của giới hạn trên, cùng với một trong các tiêu chí sau:
- Triệu chứng của thiếu máu cục bộ cơ tim biểu hiện bằng cơn đau thắt ngực kiểu mạch vành xuất hiện khi nghỉ và kéo dài trên 20 phút hoặc đau thắt ngực từ mức III theo phân độ CCS trở lên
- Các thay đổi đáng kể đoạn ST – sóng T hoặc blốc nhánh trái mới xuất hiện
Trang 10- Sự tiến triển sóng Q bệnh lý trên điện tâm đồ
- Bằng chứng hình ảnh học của mất tính sống còn cơ tim mới xuất hiện hay bất thường vận động vùng mới xuất hiện
- Xác định có huyết khối trong lòng mạch vành bằng chụp mạch vành
2.5.2 Định nghĩa biến cố kết cục
Tử vong do mọi nguyên nhân: tử vong được xác định bằng hồ sơ
tử vong bệnh viện hoặc xác nhận tử vong của thân nhân
2.6 Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu
2.6.1 Acid uric huyết thanh
Thiết bị: máy phân tích sinh hoá tự động Olympus AU 5800, máy quay ly tâm, thuốc thử: URIC ACID OSR 6298 (Beckman Coulter) Phương pháp đo: định lượng bằng phương pháp đo quang trên máy sinh hoá tự động
Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng acid uric huyết thanh
- Nam > 7mg/dL
- Nữ > 6mg/dL
2.6.2 Thu thập số liệu
a Thu nhận bệnh nhân và thu thập dữ liệu trong bệnh viện
Nghiên cứu viên thu thập thông tin cần thiết bằng phỏng vấn trực tiếp qua bảng câu hỏi soạn sẵn, khám lâm sàng và các kết quả xét nghiệm từ hồ sơ bệnh án
Trong thời gian nằm viện: Ghi nhận các biến cố tim mạch trong thời gian nằm viện
Tại thời điểm xuất viện: kiểm tra và ghi nhận toàn bộ các thông tin của người bệnh Đánh giá điểm “GRACE xuất viện” bao gồm 9 biến số: tuổi, tiền căn suy tim sung huyết, tiền căn nhồi máu cơ tim, tần số tim và huyết áp tâm thu lúc nhập viện, ST chênh lúc nhập viện, tăng
Trang 11men tim, Creatinin huyết thanh nền và điều trị tái thông động mạch vành trong thời gian nằm viện
b Theo dõi sau xuất viện
Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ sau xuất viện HCMVC của bệnh viện Nhân Dân Gia Định Đối với các bệnh nhân không tái khám tại bệnh viện Nhân Dân Gia Định sẽ được tái khám tại các cơ sở y tế khác, định kỳ mỗi 3 tháng kiểm tra toa thuốc theo phác đồ điều trị sau xuất viện HCMVC Các thuốc được lưu ý bao gồm kháng kết tập tiểu cầu, ức chế men chuyển/chẹn thụ thể Angiotensin II, chẹn thụ thể beta, statin
Tất cả bệnh nhân được theo dõi cho đến 36 tháng hoặc cho đến khi bệnh nhân tử vong (đối với các trường hợp tử vong trước 36 tháng) Lần khám kết thúc nghiên cứu: bệnh nhân được mời đến khoa Nội Tim Mạch để thăm khám và ghi nhận các biến cố và các loại thuốc đang sử dụng Trường hợp không liên lạc được hoặc bệnh nhân không thể đến bệnh viện, nghiên cứu viên đến nhà bệnh nhân
2.7 Phương pháp phân tích dữ liệu: phân tích theo phần mềm IBM
SPSS phiên bản 24.0 và phần mềm R 3.5.1
2.8 Đạo đức trong nghiên cứu
Nghiên cứu tiến hành với sự đồng ý của người bệnh hoặc thân nhân người bệnh Xét nghiệm acid uric huyết thanh được thực hiện cùng lúc với mẫu máu thời điểm nhập viện và người bệnh không phải trả chi phí cho xét nghiệm này
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Qua khảo sát 326 trường hợp HCMVC tải khoa Nội tim mạch
bệnh viện Nhân Dân Gia Định, thời gian tuyển bệnh: từ ngày 1 tháng
Trang 124 năm 2013 đến ngày 30 tháng 9 năm 2014, thời gian theo dõi 36 tháng, thời điểm kết thúc nghiên cứu: ngày 30 tháng 9 năm 2017
Sơ đồ 3.1 Lưu đồ nghiên cứu
Tuổi trung bình dân số tham gia nghiên cứu là 63,6 ± 13,6, trong
đó tuổi trung bình của nam là 58,9 ± 12,6 thấp hơn ở nữ là 72,1 ± 10,9
3.1 Đặc điểm acid uric huyết thanh trong HCMVC
Tỷ lệ tăng acid uric huyết thanh trong HCMVC: 39%
Nồng độ acid uric huyết thanh trong HCMVC: 6,4 ± 1,7 mg/dL,
Bệnh nhân HCMVC được sàng lọc ban đầu
Vi phạm tiêu chuẩn loại trừ (n= 8 )
Từ chối tham gia nghiên cứu (n=3)
Bệnh nhân HCMVC đưa vào nghiên cứu
(n= 342)
- Không liên lạc được qua điện thoại, không tìm được địa chỉ nhà (n=10)
- Không tiếp tục điều trị tại bất kỳ
cơ sở y tế (n= 6)
HCMVC tăng acid uric huyết
thanh (n= 127 ) uric huyết thanh (n= 199 ) HCMVC không tăng acid
Bệnh nhân HCMVC đưa vào phân tích
(n= 326)
Trang 13giá trị thấp nhất là 2,6 mg/dL, giá trị cao nhất là 14,3 mg/dL
3.2 Vai trò acid uric huyết thanh trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân của HCMVC qua theo dõi 36 tháng
3.2.1 Đường cong sống còn Kaplan-Meier: so sánh tử vong do
mọi nguyên nhân giữa nhóm HCMVC có tăng acid uric huyết thanh với HCMVC không tăng acid uric huyết thanh qua 36 tháng theo
dõi, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001)
Biểu đồ 3.8 Đường cong sống còn Kaplan-Meier ở nhóm HCMVC tăng acid uric huyết thanh và nhóm HCMVC không tăng acid uric
huyết thanh
3.2.2 Phân tích Hồi quy Cox
Bảng 3.17 Phân tích Hồi quy Cox đơn biến cho tử vong do mọi nguyên nhân qua theo dõi 36 tháng