Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokin huyết tương trên bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính doa rượu

Mục đích nghiên cứu của luận án nhằm phân tích mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β trong huyết tương với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn do rượu.

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

L QU C TUẤN

NGHI N CỨU M T S Đ C ĐIỂM L M S NG C N

L M S NG V N NG Đ M T S CYTOKIN HUYẾT TƯƠNG TR N BỆNH NH N MẮC BỆNH GAN MẠN DO

RƯỢU

LU N ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

LU N ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

Chu n ng nh: Nội khoa

M s : 97.20.107 Hướng dẫn khoa học: 1 PGS TS Trần Việt Tú

2 PGS TS Ngu ễn Bá Vượng

THÁI NGUY N - 2019

AASLD American Association for the Study of Liver Diseases

Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa kỳ ASH Alcoholic steatohepatitis – Viêm gan nhiễm mỡ ALT Alanine transaminase

AST Aspartate transaminase

BAC Blood alcohol content – lƣợng rƣợu trong m u

CYP2E1 Cytochrome P450 2E1

DNA Deoxyribonucleic acid

EASL European Association for the Study of the Liver

Hiệp hội Nghiên cứu bệnh gan châu Âu

GGT Gamma glutamyl transferase

HSC Hepatic stellate cell

NADH Nicotinamide adenine dinucleotidedehydrogenase NADP Nicotinamide adenine dinucleotide photphate

NADPH2 Nicotinamide adenine dinucleotide photphate d ng kh MCV Mean Corpuscular Volume

Thể tích trung bình hồng cầu MDF Maddrey discriminant function

MEOS Microsomal ethanol oxidizing system

ROS Reactive oxygen species – lo i oxy ph n ứng

TNF-α Tumor necrosis factor-alpha

Yếu tố ho i t u- alpha

TGF-β Transforming growth factors-beta

Yếu tố chuyển d ng beta

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1 Đ i cương bệnh gan do rượu 5

1.1 Yếu tố nguy cơ của bệnh gan do rượu 5

1.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rượu 7

1.3 Đặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng bệnh gan do rượu 9

1.4 Chẩn o n x c nh bệnh gan do rượu 22

1.5 Tiên lượng 23

1.6 Điều tr 24

2 Đặc iểm, chức n ng v vai tr của cytokin ối với cơ thể ngư i 26

2.1 Kh i niệm 26

2.2 Chức n ng 26

3 nh hư ng của một số cytokin trong bệnh gan do rượu 26

3.1 Yếu tố ho i t u alpha 28

3.2 IL-1β 31

3.3 IL-12 33

3.4 TGF-β 34

4 Tình hình nghiên cứu về cytokin bệnh gan do rượu 36

4.1 Thế giới 36

4.2 Việt Nam 37

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39

2.1 Đối tượng nghiên cứu 39

2.2 Phương ph p nghiên cứu 40

2.3 C c bước tiến h nh nghiên cứu 42

2.4 Ch tiêu nghiên cứu 51

2.5 Tiêu chuẩn nh gi ch tiêu nghiên cứu: 55

2.6 X lý v phân tích số liệu 55

2.7 C c biện ph p khống chế sai số v h n chế của ề t i 56

2.8 Vấn ề o ức trong nghiên cứu 57

Chương 3 KẾT QU NGHIÊN CỨU 59

3.1 Đặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng v s biến ổi nồng ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β trong huyết tương bệnh nhân m c bệnh gan m n do rượu 59

3.2 Mối liên quan gi a nồng ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β trong huyết tương với ặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng của bệnh nhân m c bệnh gan m n do rượu 68

Chương 4 BÀN LU N 90

4.1.Đặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng v nồng ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β trong huyết tương bệnh nhân m c bệnh gan m n do rượu 90

4.2 Mối liên quan gi a nồng ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tương với ặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng bệnh nhân m c bệnh gan m n do rượu 101

KẾT LU N 110

KHUYẾN NGH 112

DANH MỤC CÁC C NG TR NH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GI Đ C NG BỐ C LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LU N ÁN 113

TÀI LI U THAM KH O 114 PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

B ng 2.1 Phương ph p nh lượng một số ch số sinh h a m u 44

B ng 2.2 Phân nh m tuổi bệnh nhân nghiên cứu theo tổ chức Y tế thế giới n m 2011 55

B ng 3.1 Đặc iểm về một số triệu chứng lâm s ng của BN m c BGDR 60

B ng 3.2 Đặc iểm về một số ch số huyết học của BN m c BGDR 61

B ng 3.3 Đặc iểm một số ch số sinh h a của BN m c BGDR 62

B ng 3.4 Đặc iểm ch số enzyme gan của BN m c BGDR 63

B ng 3.5 Đặc iểm về hình th i nhiễm mỡ của BN m c BGDR 64

B ng 3.6 Đặc iểm giai o n v mức ộ xơ h a gan theo Metavir BN m c BGDR 65

B ng 3.7 S kh c biệt c c cytokin gi a nh m bệnh v nh m ngư i khỏe m nh 68

B ng 3.8 Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với nh m tuổi của BN m c BGDR 68

B ng 3.9 Mối liên quan gi a TNF-α(pg/mL) với một số ch số huyết học của BN m c BGDR 69

B ng 3.10 Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với một số ch số sinh h a của BN m c BGDR 71

B ng 3.11 Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với enzym gan của BN m c BGDR 72

B ng 3.12 Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với một số ặc iểm mô bệnh học của BN m c BGDR 72

B ng 3.13 Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với mức ộ xơ h a v giai o n bệnh của BN m c BGDR 74

B ng 3.14 Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với nh m tuổi của BN m c BGDR 74

B ng 3.15 Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với một số ch số huyết học của BN m c BGDR 75

B ng 3.16 Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với một số ch số sinh h a của BN m c BGDR 76

B ng 3.17 Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với enzym gan của BN m c BGDR 77

B ng 3.18 Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với một số ặc iểm mô bệnh học của BN m c BGDR 77

B ng 3.19 Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với mức ộ xơ h a v giai o n

bệnh của BN m c BGDR 78

B ng 3.20 Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với nh m tuổi của BN m c BGDR 79

B ng 3.21 Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với một số ch số huyết học của

BN m c BGDR 79

B ng 3.22 Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L)với một số ch số sinh h a của BN

m c BGDR 80

B ng 3.23 Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với enzym gan của BN m c BGDR 81

B ng 3.24 Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với một số ặc iểm mô bệnh học

của BN m c BGDR 81

B ng 3.25 Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với mức ộ xơ h a v giai o n

bệnh của BN m c BGDR 82

B ng 3.26 Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L) với nh m tuổi của BN m c BGDR 83

B ng 3.27 Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L) với một số ch số huyết học của

BN m c BGDR 83

B ng 3.28 Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L) với một số ch số sinh h a của

BN m c BGDR 84

B ng 3.29 Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L)với enzym gan của BN m c BGDR 85

B ng 3.30 Mối liên quan gi a TGF-β với một số ặc iểm mô bệnh học của

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1.Gan nhiễm mỡ giọt lớn kết hợp với c c d i xơ 21

Hình 1.2 Gan nhiễm mỡ giọt lớn kết hợp tho i h a phì i tế b o gan, thâm nhiễm nhiều tế b o viêm v thể Mallory 21

Hình 1.3 Xơ h a b c cầu kho ng c a v v ng trung tâm tiểu th y tiến triển tới xơ gan 22

Hình 1.4 Sơ ồ vai tr của c c cytokin trong bệnh gan do rượu 27

Hình 1.5 Qu trình tổn thương cấu trúc của tế b o gan liên quan với TNF-α 29

Hình 1.6 Vai tr của IL-1β, TNF-α trong viêm gan do rượu 32

Hình 1.7 Vai tr IL-12 trong bệnh gan do rượu 33

Hình 1.8 Vai tr của TGF-β, TNF-α, IL-1…liên quan ến qu trình viêm, xơ h a, ho i t v chết theo chương trình của tế b o gan 34

Hình 2.1 Súng sinh thiết c g n kim sinh thiết gan 46

Hình 2.2.Kính hiển vi iện t Leica của Đức 47

Hình 2.3 Nguyên lý xét nghiệm nh lượng cytokin m u bằng phương ph p ELISA (Theo hướng dẫn của nh s n xuất) 49

Hình 2.4 Hệ thống m y tính v ầu ọc ELISA 49

Hình 3.1 Tiêu b n TN 26 (BN Ma V n Đ 46 tuổi) 66

Hình 3.2 Tiêu b n TN 32 (BN Ph m V n M 64 tuổi) 66

Hình 3.3 Tiêu b n TN 62 (BN Lê Công B 50 tuổi) 67

Hình 3.4 Tiêu b n TN 82 (BN Nguyễn Xuân H 63 tuổi) 67

DANH MỤC BIỂU Đ SƠ Đ

Sơ ồ 3.1 Đặc iểm nh m tuổi của BN m c BGDR 59 Biểu ồ 3.1 Mối tương quan gi a TGF-β với IL-1β 88 Biểu ồ 3.2 Mối tương quan gi a TGF-β với TNF-α 89

1

Đ T VẤN ĐỀ

Bệnh gan do rượu (BGDR l hậu qu của s l m dụng rượu mức ộ

c h i trong th i gian d i BGDR gồm gan nhiễm mỡ do rượu, viêm gan nhiễm mỡ do rượu v xơ gan do rượu Giai o n ầu của BGDR diễn biến âm thầm không triệu chứng, c thể hồi phục nếu cai rượu, nhưng giai o n sau thư ng xuất hiện c c biến chứng vỡ t nh m ch th c qu n, hôn mê gan dẫn ến t vong Không c liệu ph p iều tr n o triệt ể ngo i tr ghép gan Bệnh không

nh ng nh hư ng ến chất lượng cuộc sống của ngư i bệnh, m c n gây nh ng

t c ộng rất lớn ến s ph t triển kinh tế x hội

Thay ổi miễn d ch v viêm l nhân tố chính, ng g p v o s tiến triển của BGDR C c trung gian của hệ thống miễn d ch, chẳng h n như cytokin hoặc yếu tố gây viêm c liên quan chủ yếu ến c c giai o n của bệnh Nhiều công trình nghiên cứu quan s t thấy vai tr của một số Cytokin trong cơ chế bệnh sinh của BGDR, chúng tr c tiếp tham gia hoặc gi n tiếp thúc ẩy tình tr ng nhiễm mỡ gan, ho i t gan, tổn thương viêm, s chết theo chương trình v qu trình hình

th nh xơ h a gan như: TGF-β, TNF-α, 1, 4, 6, 8, 10, 12, 17,

IL-18, IL-22….[112]

TNF-α (Tumor necrosis factor alpha ch xuất hiện khi gan b viêm; n iều ch nh tất c c c qu trình viêm trong gan bao gồm thâm nhiễm tế b o viêm, kiểu hình viêm v c m ứng nhiều chất trung gian Điều ch nh c m ứng protein giai o n cấp tính, t ng ư ng huyết, ứ mật, xơ h a, g p phần v o tiến triển của nhiễm mỡ gan v kh ng insulin [61], [77] C c nghiên cứu quan

s t cho thấy mức TNF-α huyết tương c ng như gan t ng lên BN viêm gan do rượu, v tương quan với mức ộ nặng của bệnh D a v o cơ s khoa học n y ể ứng dụng liệu ph p TNF-α trong iều tr BN m c BGDR

2

Nồng ộ IL-12 trong huyết thanh t ng nh ng BN b nhiễm ộc rượu, viêm gan do rượu, xơ gan do rượu IL-12 t ng cao nhất BN viêm gan do rượu

v gi m dần khi kiêng rượu [102]

TGF-β (Transforming Growth Factor-beta) l trung tâm trong bệnh gan

m n tính, liên quan ến c c giai o n tiến triển của bệnh, t tổn thương gan ban

ầu thông qua c c ph n ứng viêm v xơ h a dẫn ến xơ gan v ung thư biểu

mô tế b o gan TGF-β ho t h a s s n xuất collagen t tế b o hình sao Tổn thương gan l m cho ho t ộng TGF-β t ng cư ng iều tiết tế b o hình sao v kích ho t nguyên b o sợi dẫn ến một ph n ứng l nh vết thương, trong c

t ng myofibroblast v l ng ọng ngo i b o Được công nhận l một cytokin profibrogenic chính, c c ư ng truyền tín hiệu TGF-β liên quan với s ức chế

s tiến triển của bệnh gan [34], [114]

IL-1β l một cytokin tiền viêm m nh, không xuất hiện gan bình thư ng, ho t ộng thông qua c c thụ thể ặc hiệu, v chứa rất ít thụ thể trong tín hiệu tế b o v c c hiệu ứng sinh học; tham gia v o tất c c c qu trình viêm trong gan bao gồm c iều tiết ề kh ng insulin v xơ h a Nhiều d liệu cho thấy vai tr quan trọng của IL-1β trong c c tổn thương gan do rượu, phụ thuộc v o s hình th nh v kích ho t của inflammasom Liên quan ến s tiến triển của bệnh [99]

Hiểu biết sâu s c về vai tr của một số cytokin trong c c giai o n BGDR giúp ph t hiện ra c c liệu ph p iều tr mới, ức chế viêm giai o n ầu v xơ

h a giai o n sau của bệnh th c s c lợi giúp l m chậm qu trình tiến triển của bệnh

Theo số liệu của Tổ chức Y tế Thế giới, tiêu thụ cồn bình quân ầu ngư i (trên 15 tuổi Việt Nam c xu hướng gia t ng, t 3,8 lít/ngư i v o

n m 2005 lên 6,6 lít/ngư i n m 2010 C n theo số liệu t Bộ Công thương (2014 , t n m 2012 ến 2013, tiêu thụ bia Việt Nam t ng t 2,8 tỷ lít lên 3 tỷ lít, ưa Việt Nam tr th nh nước ứng ầu Đông Nam Á, ứng thứ 3 Châu Á về tiêu thụ bia, v tiêu thụ rượu c ng gia t ng t 63 triệu lít lên gần

3

68 triệu lít Bridget Grant vag cs thuộc Viện Quốc gia về L m dụng rượu v

Nghiện rượu cho biết tỷ lệ v uống rượu t i Mỹ t 2001-2002 l 65%, t 2012

– 2013 l 73%

Ở Việt Nam v trên thé giới do tình tr ng l m dụng rượu bia gia t ng

do l m t ng số lượng BN m c BGDR, ây l một vấn ề rất ng lo ng i Tuy nhiên, nghiên cứu mối liên quan gi a cytokin với c c ặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng v mức ộ bệnh BN m c BGDR chưa ược c c nh khoa học nghiên cứu v quan tâm nhiều Xuất ph t t lý do , chúng tôi nghiên cứu ề

t i: N ,

r r với

mục tiêu:

1 t s s v ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β tro huyết tươ ở h h h o rư u

2 h t h qu ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β tro huyết tươ v s s ở h h h

o rư u

Chương 1 TỔNG QUAN

1 Ảnh hưởng của rượu với cơ thể [106]

Rượu v o cơ thể qua miệng ến d d y, v o hệ thống tuần ho n, n o, thận, phổi v gan [99]:

- Miệng: Niêm m c miệng c thể b kích ứng nếu nồng ộ cồn cao Nghiện rượu nặng c nguy cơ cao ung thư miệng v hầu họng

- D d y, ruột: rượu l m t ng tiết d ch d d y v khi kết hợp với rượu nồng ộ cồn cao gây kích ứng niêm m c d d y dẫn ến loét

- Hệ tuần ho n: Uống nhiều rượu c thể l m t ng huyết p v tổn thương cơ tim

hư ng; không thể suy ngh rõ r ng, dễ d ng vui m ng hay tức giận

o BAC 0,30%: Cơ thể lâm v o tr ng th i ho n to n lú lẫn v c

nh ng dấu hiệu: n i l p, nhìn ôi, khiếm thính, kh kh n hoặc không thể

nh gi kho ng c ch, không c n c thể i l i bình thư ng v thay ổi tâm tr ng ột ngột

o BAC 0,40%: Bộ n o hầu như không thể ho t ộng v hệ thống

thần kinh không hiệu qu ; bất t nh hoặc gần như bất t nh; cơ thể bất ộng hoặc hầu như không thể di chuyển, nôn m a hoặc i tiểu không kiểm

so t

o BAC 0,50%: Đi v o hôn mê; rối lo n nh p th , ho t ộng tim

v huyết p ang gi m m nh ến một iểm thấp nguy hiểm; n o không thể kiểm so t nhiệt ộ cơ thể; c thể t vong

- Thận: Rượu l m t ng số lượng nước tiểu, gây mất nước v c m gi c

kh t Mất nước l m xuất hiện triệu chứng mệt mỏi, au lưng, au vai g y, v nhức ầu

- Phổi: N m phần tr m cồn ưa v o cơ thể sẽ b lo i bỏ qua nước tiểu, hơi th , mồ hôi; phần c n l i tới gan

- Gan: Rượu gây tổn thương gan khi n ược tiêu thụ một c ch thư ng xuyên Gan nhiễm mỡ do rượu l m c n tr kh n ng của gan phân hủy c c chất béo trong gan Khi d ng uống, tình tr ng n y thư ng o ngược Bệnh

t vong xếp thứ 8 trên to n cầu (chiếm 4% số trư ng hợp t vong to n cầu

v l yếu tố nguy cơ gây t vong h ng ầu ối với nam giới trong nh m tuổi

t 15-59 Rượu bia l yếu tố nguy cơ xếp thứ 3 trong số 19 yếu tố nguy cơ

h ng ầu ối với g nh nặng bệnh tật to n cầu

2 Đ i cương ệnh gan do rượu

2.1 Yếu t ngu cơ của ệnh gan do rượu

Nếu uống trên 60 g rượu m i ng y sẽ m c chứng nhiễm mỡ, nhưng ch một số ít tiến triển th nh bệnh gan nhiễm mỡ do rượu, 10 - 20% sẽ b xơ gan [95] Xơ h a tiến triển v xơ gan ch ph t triển một số ít nh ng ngư i nghiện rượu nặng, chứng tỏ BGDR c n phụ thuộc v o s nh y c m với nh ng

nh hư ng ộc h i của rượu BGDR l một c n bệnh phức t p, trong c nhiều yếu tố t c ộng lẫn nhau Điều n y gi i thích s kh c biệt gi a c c c thể trong kh n ng tiến triển th nh BGDR, tuy nhiên s hiểu biết về c c yếu

tố n y ến nay vẫn c n h n chế [62]

BGDR gặp ngư i uống rượu nhiều, c s ồng thuận về mối liên quan gi a liều lượng rượu v kh n ng tiến triển của bệnh gan Nguy cơ bệnh gan t ng lên ng kể nam giới uống > 40g rượu/ng y trong > 10 n m S tiến triển của xơ gan thư ng liên quan ến uống > 80g/ng y trong > 10 n m

Nh ng ngư i uống > 230g rượu/ng y trong 20 n m, kho ng 50% số trư ng hợp nguy cơ sẽ tiến triển th nh xơ gan [57], [58] BN c l m dụng rượu > 3

ơn v uống chuẩn m i ng y ối với nam giới v > 2 ơn v uống chuẩn m i

ng y ối với phụ n , kéo d i > 5 n m sẽ nguy cơ m c BGDR [17] Ngư i Mỹ

6

nh ngh a một ơn v uống chuẩn l 8-16 g c n theo Hội Gan mật Châu Âu

l 10 g [59] Theo nghiên cứu của Dionysos , nguy cơ m c xơ gan rượu cao nhất nh ng ngư i uống rượu > 120 g cồn nguyên chất/ng y Uống rượu trong b a n nguy cơ m c bệnh ít hơn so với uống rượu ngo i b a n Uống

c phê c thể b o vệ tổn thương gan do rượu, ngược l i hút thuốc l l m t ng nguy cơ nghiện rượu, t ng nguy cơ xơ gan lên gấp 3 lần [95]

- Nhiễm viêm gan virus B v C c ng thúc ẩy tiến triển của BGDR Nhiều d liệu cho thấy s tương t c gi a rượu v viêm gan virus C m n tính [29] T lệ l m dụng rượu trong c c ối tượng b nhiễm viêm gan virus C cao hơn, v t lệ hiện nhiễm viêm gan virus C c ng cao hơn trong số nh ng ngư i uống rượu Trong một nghiên cứu gồm 800 BN nhiễm viêm gan virus C m n tính, Monto v cs cho thấy nh ng ngư i uống rượu trên 50g/ng y nguy cơ xơ

h a tiến triển cao hơn ng kể nh ng ngư i uống ít hoặc không uống Theo

d liệu công bố cho thấy rượu l m t ng s tiến triển của bệnh gan do viêm gan virus C qua t ng stress oxy h a, ộc tế b o, rối lo n chức n ng miễn d ch

v gi m hiệu qu thuốc iều tr kh ng virus [95]

- Uống rượu liên tục v béo phì liên quan ến t ng nguy cơ rối lo n chức n ng gan v xơ gan do rượu Điều n y ph n nh t c dụng hiệp ồng gi a rượu v gan nhiễm mỡ t chứng béo phì

- Một nghiên cứu ược th c hiện trên 15.924 cặp song sinh nam, trong

t lệ xơ gan liên quan ến rượu cặp sinh ôi c ng trứng gấp 3 lần so với sinh ôi kh c trứng Điều n y nhấn m nh c liên quan ến yếu tố di truyền trong tiến triển của BGDR [78]

- Phụ n c nguy cơ tiến triển th nh xơ gan do rượu cao hơn, c thể do nội tiết, stress oxy h a v viêm S kh c biệt liên quan ến enzym chuyển h a rượu, s phân phối rượu trong cơ thể [76]

7

- Chế ộ n uống, tình tr ng kinh tế x hội, v tiếp cận với ch m s c y

tế c ng liên quan ến tiến triển của bệnh [71]

- Di truyền kết hợp chặt chẽ với BGDR v c c biến chứng của n S thay ổi về trình t trong gen m ho patatin-like phospholipase en-coding 3 (PNPLA3, rs738409C > G, I148M liên quan ến s tiến triển của tình tr ng nhiễm mỡ gan, viêm gan, xơ h a gan v ung thư tế b o gan nh ng ngư i nghiện rượu Hai nghiên cứu gần ây ều khẳng nh PNPLA3 rs738409 l yếu tố nguy cơ cho c xơ gan do rượu v viêm gan do rượu [90]

2.2 Cơ chế ệnh sinh ệnh gan do rượu

G ễ ỡ r

C bốn yếu tố gây bệnh chính: (1 Gia t ng NADH gây ra b i qu trình oxy h a rượu, t ng tổng hợp axit béo v triglycerid, v ức chế s oxy h a ty thể của c c axit béo (2 T ng vận chuyển axit béo t do t mô mỡ v t niêm

m c ruột (3 Ức chế trung gian Ethanol của ho t ộng kinase adenosine monophosphate (AMPK dẫn ến t ng lipogenesis v gi m lipolysis bằng

c ch ức chế thụ thể peroxisome α (PPARa v kích thích protein iều ch nh sterol1c (SREBP1c) (4 Tổn thương ty thể b i acetaldehyd, dẫn ến gi m qu trình oxy h a NADH [58]

V ễ ỡ r

Viêm gan nhiễm mỡ c thể ph t triển viêm nhu mô v tổn thương tế

b o gan, một iều kiện tiên quyết ể tiến triển xơ h a v xơ gan C c yếu tố

kh c nhau c thể g p phần v o s tiến triển của viêm gan do rượu: (1 T c dụng ộc h i do Acetaldehyd gây ra N liên kết với protein v DNA dẫn ến

s thay ổi chức n ng, kích ho t hệ thống miễn d ch N c ng gây tổn thương

ty l p thể v l m suy yếu chức n ng glutathion, dẫn ến stress oxy h a v apoptosis (2 C c thế hệ oxy ph n ứng (ROS v s oxy h a lipid l m hình

th nh c c enzym DNA C c nguồn chính của ROS bao gồm MEOS, CYP2E1,

8

hệ thống vận chuyển electron ty thể của chu i hô hấp Hơn n a, uống rượu

m n tính rõ r ng iều ch nh CYP2E1, m chuyển h a ethanol th nh acetaldehyd v song song với việc t o ra c c gốc t do (ROS v hydroxyl-ethyl (3 C c cytokin gây viêm C c chất chuyển h a rượu v ROS kích thích

c c ư ng truyền tín hiệu, dẫn ến s tổng hợp cục bộ của c c chất trung gian gây viêm như TNF-α v IL-8 L m dụng rượu dẫn ến thay ổi hệ vi khuẩn

i tr ng v t ng tính thấm ruột, gây ra c c ph n ứng viêm tế b o Kupffer Hậu qu gây viêm trong viêm gan do rượu hình th nh lo i oxy ph n ứng v tổn thương tế b o gan

s n xuất collagen chính khi gan b tổn thương HSC c ng c thể ược kích

ho t b i c c tế b o gan b hủy ho i, c c tế b o Kupffer ho t h a C c tế b o

n y gi i ph ng c c chất trung gian của xơ h a như c c yếu tố t ng trư ng (TGF-β , c c cytokin (IL-8 v TNF-α v c c lo i oxy ph n ứng [58]

S dụng nhiều rượu l m thay ổi hệ vi khuẩn trong l ng ruột Nội ộc

tố của vi khuẩn l ng ruột c thể theo hệ t nh m ch c a ến gan Nội ộc tố

n y sẽ ho t h a c c tế b o Kuffer gi i ph ng ra một lo t c c cytokin gây viêm như TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 C c cytokin n y gây nên một ph n ứng viêm t i gan v ph t tín hiệu h a ứng ộng, huy ộng thêm nhiều b ch cầu a nhân trung tính như tế b o lympho T t d ng m u i v o gan C c cytokin gi i

ph ng t tế b o Kuffer gây c m ứng tế b o gan Tế b o gan l i s n xuất thêm

c c cytokin viêm n a C c tế b o viêm n y sẽ gi i ph ng c c gốc oxy t do

ho t ộng m nh, c kh n ng tấn công v gây tổn thương tất c c c th nh

9

phần của tế b o gan như: m ng tế b o, DNA, hệ thống enzym v c c protein cấu trúc Đặc biệt l m ng tế b o sẽ b tổn thương do qu trình peroxid h a lipid [50]

Rượu l m thay ổi tính thẩm thấu của ruột, t ng s hấp thụ c c chất

ộc do vi khuẩn trong ruột sinh ra Để p ứng với nội ộc tố (m gan b suy

gi m không c n c thể gi i ộc n a , c c i th c b o gan gi i ph ng c c gốc

t do, l m t ng tổn thương oxy ho [30]

Ho i t tế b o v s chết theo chương trình l m gi m số lượng tế b o gan, v s t i t o l i sẽ dẫn ến xơ h a gan C c tế b o Stellate, nh ng m ch

m u trong gan t ng sinh v biến ổi th nh myofibroblasts, l m t ng sinh collagen type I Kết qu l xoang hẹp, h n chế lưu lượng m u Xơ h a l m thu hẹp c c t nh m ch gan giai o n cuối, l m tho i ho d ch m ng gan, do

g p phần l m t ng p l c t nh m ch c a S xơ h a lan rộng liên quan ến cố

g ng t i t o, dẫn ến hình th nh c c cục tân t o gan Qu trình n y cuối

c ng dẫn ến xơ gan [27]

2.3.Đặc điểm lâm s ng cận lâm s ng ệnh gan do rượu

D ễ L m dụng rượu phổ biến trên to n thế giới, với t lệ ước

tính kho ng 18% ngư i trư ng th nh Hoa Kỳ N m 2010, xơ gan do rượu gây ra 493.300 ca t vong (chiếm 1% tổng số ca t vong Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ ước tính trong n m 2009, c hơn 31.000 ca t vong do xơ gan v trong xơ gan rượu chiếm 48% số ca t vong T lệ BGDR cao hơn nh ng khu v c c mức tiêu thụ rượu trên ầu ngư i cao C c khu v c c t lệ cao tiêu thụ rượu v BGDR bao gồm Đông Âu, Nam Âu, v Vương quốc Anh

C c nước c nhiều ngư i Hồi gi o thì c t lệ tiêu thụ rượu v BGDR thấp Hoa Kỳ c mức tiêu thụ trung bình 9,4 L/ngư i lớn/n m, so với 13,4 L/ngư i lớn/n m Anh v 0,6 L/ngư i lớn/n m Indonesia [118]

10

Vụ trư ng Ph p chế (Bộ Y tế Nguyễn Huy Quang c nh b o, tỷ lệ s dụng rượu, bia Việt Nam ang mức b o ộng Theo thống kê, n m 2008, Việt Nam mới ứng thứ t m châu Á về tiêu thụ bia, ến n m 2016 tr

th nh quốc gia tiêu thụ nhiều thứ ba trong khu v c N m 2017, s n lượng bia tiêu thụ Việt Nam l 4,006 tỷ lít Con số n y gần t mục tiêu t 4,1 tỷ lít bia v o n m 2020 theo quy ho ch ph t triển ng nh bia, rượu, nước gi i

kh t Việt Nam Với số dân gần 94 triệu ngư i hiện nay, ước tính m i ngư i dân Việt Nam uống gần 43 lít bia/n m D b o mức tiêu thụ n y sẽ c n tiếp tục t ng vì theo quy ho ch của Bộ Công thương, ến n m 2035, c nước s n xuất kho ng 5,5 tỷ lít bia v d kiến với dân số khi mức 105 triệu ngư i thì trung bình m i ngư i dân Việt Nam sẽ uống 52 lít bia/n m Mức tiêu thụ rượu, bia Việt Nam hiện xếp thứ hai c c nước Đông - Nam Á, xếp thứ 10 châu Á v thứ 29 thế giới

Theo số liệu của Tổng cục Thống kê l 4,4 lít n m 2014; 8,3 lít theo số liệu ước tính n m 2016 của Tổ chức Y tế thế giới Trong , tỷ trọng tiêu thụ cồn nguyên chất t bia ang t ng nhanh hơn t rượu Về mức ộ phổ biến của việc uống rượu bia, Việt Nam thuộc nh m quốc gia c tỷ lệ nam giới uống rượu, bia cao v gia t ng c hai giới N m 2010 c kho ng 70% nam v 6%

n giới trên 15 tuổi c uống rượu, bia Đến n m 2015 tỷ lệ n y t ng lên tương ứng l 80,3% nam v 11,6% n Đặc biệt, xu hướng trẻ h a tuổi s dụng rượu, bia ang l một vấn ề ng lo ng i do c c hệ lụy về sức khỏe, x hội với giới trẻ Tỷ lệ uống rượu, bia v th nh niên v thanh niên kho ng 79,9%

ối với nam v 36,5% ối với n

2.3.1 Đ

Tổn thương gan do rượu ược chia th nh ba giai o n kế tiếp nhau l gan nhiễm mỡ, viêm gan nhiễm mỡ do rượu v xơ gan do rượu [81]

Trong hầu hết c c trư ng hợp, bệnh c nh lâm s ng ít rầm rộ hoặc không c triệu chứng giai o n sớm v giai o n c n b Bệnh c nh lâm

s ng của BGDR biến ổi t bệnh không c triệu chứng hoặc lâm s ng ngh o

n n cho ến xơ gan gây t vong Do , chẩn o n phụ thuộc nhiều v o c c xét nghiệm kh c nhau v c c kỹ thuật xâm lấn hoặc không xâm lấn [76]

Bệnh c nh BGDR iển hình:

- Bệnh nhân ch n n, buồn nôn, nôn, kh ch u, sụt cân, au h sư n

ph i v v ng da

- Sốt ôi khi cao tới 39oC, gặp 50% c c trư ng hợp

- Kh m: a số c gan to, au, 1/3 số trư ng hợp c l ch to

- Nặng hơn c thể c : cổ trướng, ph , xuất huyết, hội chứng n o gan

C c triệu chứng v ng da, cổ trướng v hội chứng n o gan c thể gi m dần nếu kiêng rượu Nếu BN tiếp tục uống rượu v chế ộ n thiếu hụt dinh dưỡng c thể dẫn ến c c ợt cấp lặp i lặp l i với c c biểu hiện của xơ gan mất b , dẫn tới t vong

BN m c BGDR c thể c biểu hiện hội chứng cai rượu: kh ch u, lo

l ng, nhức ầu, v mồ hôi, da ẩm, nh p tim nhanh v run tay, hoang tư ng, o

gi c [21]

C c biểu hiện gợi ý nghiện rượu BN m c BGDR như: sao m ch cổ

ng c, l ng b n tay son, phì i tuyến mang tai, bệnh lý thần kinh ngo i biên, tích tụ mỡ cổ v ng c Ở nam giới thấy: vú to, h i ầu, teo tinh

12

ho n [83] Một số BN giai o n ầu c dấu hiệu l m dụng rượu như: suy nhược cơ thể, suy dinh dưỡng, nhưng thư ng thì BN ho n to n không c triệu chứng v miễn cưỡng th a nhận uống rượu l nguyên nhân gây ra c c biểu hiện bất thư ng của gan [86]

C c dấu hiệu của suy dinh dưỡng rất hay gặp BN m c BGDR như teo

cơ, mất lớp mỡ dưới da, gi m chu vi v ng c nh tay, suy m n, viêm lưỡi Tình

tr ng suy dinh dưỡng c liên quan với mức ộ bệnh [21]

V ng da, hội chứng n o gan, cổ trướng v ph chân c ng c thể gặp

BN b bệnh gan giai o n cuối [71]

Ngh tới BGDR khi BN c tiền s uống rượu qu mức (> 40-50 g/ng y

v dấu hiệu bất thư ng về lâm s ng Tuy nhiên, khi khai th c tiền s uống rượu thư ng b bỏ quên, nên thư ng ph i s dụng c c công cụ s ng lọc s dụng rượu

gi n tiếp [41] [67]

C c tiền s như ch y m u ư ng tiêu h a, cổ trướng, v ng da, hoặc tai

n n do hội chứng n o gan hoặc say rượu qua khai th c BN hoặc ngư i nh l thông tin h u ích cho chẩn o n [76]

Triệu chứng của viêm gan cấp tính do rượu: mệt mỏi, v ng da [15], sốt

ôi khi cao tới 390C, gan to au, l ch to, t ng ột ngột bilirubin huyết thanh Kho ng 40% c c trư ng hợp bệnh diễn biến nặng ngay sau khi nhập viện Tỷ

lệ t vong trong v ng 30 ng y BN viêm gan do rượu cấp mức ộ nặng l 30%-50% [55]

C c nghiên cứu cộng ồng ước tính kho ng 4.5 BN viêm gan do rượu/100.000 ngư i m i n m Tuy nhiên một t lệ lớn c c trư ng hợp viêm gan do rượu không ược ph t hiện v iều tr thích hợp Một ngư i nghiện rượu m xuất hiện v ng da cấp tiến triển nhanh nên ngh ến viêm gan do rượu mức ộ nặng [59] Trong trư ng hợp nặng, BN c cổ trướng, hội chứng

n o gan, suy gan, xuất huyết tiêu h a cao do gi n vỡ t nh m ch th c qu n BN

13

viêm gan do rượu nặng biểu hiện lâm s ng của hội chứng viêm mặc d c thể

c nhiễm tr ng k m theo hoặc không L biểu hiện ầu tiên của BGDR trước

ây không ược chú ý, nh ng ngư i kh c n c thể l một biến chứng của

xơ gan Lưu ý, BN m c BGDR c ng c thể v ng da nhiều, nhiễm khuẩn huyết, t c nghẽn mật gây tổn thương gan hoặc ch y m u ư ng tiêu h a Nhiễm tr ng, ặc biệt viêm phúc m c do vi khuẩn nguyên ph t với biểu hiện lâm s ng au bụng, sốt, t ng b ch cầu, l một chống ch nh iều tr bằng Corticoid [46]

Ngư i nghiện rượu hay c rối lo n tâm thần Nhìn chung, c c cuộc iều tra về nghiện rượu t i cộng ồng cho thấy rối lo n lo âu, rối lo n c m xúc v tâm thần phân liệt chiếm t lệ lớn [58] Hội chứng cai rượu l tình tr ng bệnh

lý ngư i nghiện rượu x y ra khi ột nhiên ng ng hoặc gi m tiêu thụ rượu Mức ộ nhẹ hoặc trung bình thư ng xuất hiện t 6-24 gi sau khi uống v với

c c biểu hiện t ng huyết p v nh p tim, run, t ng ph n x , kh ch u, lo âu, nhức

ầu, buồn nôn v nôn Nặng hơn c dấu hiệu run, sốt nhẹ, au bụng, hoang

tư ng v o gi c, mê s ng, co giật, hôn mê, ng ng tim v t vong [58], [68]

2.3.2 Đ

* Đ ó

+ GGT (Gamma glutamyl transferase): c trong tế b o gan, thận, th nh

ống mật, ruột, tim, n o, tụy, l ch Kho ng 70-80% số ngư i nghiện rượu GGT t ng cao v tỷ lệ thuận với tình tr ng l m dụng rượu GGT t ng lên sau khi uống nhiều rượu v tr về bình thư ng 2-6 tuần GGT huyết thanh ược

s dụng rộng r i ể s ng lọc l m dụng rượu [26]

So với AST v ALT thì GGT c ộ nh y cao hơn trong nh gi mức

ộ l m dụng rượu Tuy nhiên, GGT c nhiều cơ quan v n c ng t ng khi

s dụng một số thuốc, nên ộ ặc hiệu không cao

ặc hiệu hơn AST trong bệnh lý gan [2], [5] Bệnh gan t miễn v bệnh gan

do virus chủ yếu tổn thương m ng tế b o nên gi i ph ng nhiều ALT hơn so với AST [49] C n BGDR tổn thương nhiều ến hệ thống ty thể, gây t ng cao AST hơn ALT [55] ALT l một enzym trong d ch nội b o l chủ yếu, trong khi AST l i c c b o quan Dưới t c ộng của rượu, c c b o quan thư ng b tổn thương hơn l ho i t c tế b o nên việc gi i ph ng AST t c c b o quan

c thể l m cho nồng ộ AST trong huyết thanh cao hơn ALT BN m c BGDR [49] AST t ng nhưng thư ng dưới 500 U/L gặp trong 90% c c trư ng hợp, ALT t ng nhưng thư ng dưới 200 U/L gặp trong 95% c c trư ng hợp BGDR [79], [90], t lệ AST/ALT thư ng l > 1, v c thể > 1,5 BN viêm gan do rượu [100]

+ B r : t ng nồng ộ Bilirubin sớm, nhanh v ột

ngột l yếu tố tiên lượng nặng BN viêm gan do rượu

+ A á (NH 3 ):

L m dụng rượu mức ộ c h i gây tổn thương gan, chức n ng kh

ộc b rối lo n l m cho NH3 t ng cao [2]

+ Cre

Creatinin huyết thanh t ng khi BGDR c biến chứng hội chứng gan thận [90]

15

+ A

Nghiên cứu quan s t cho thấy rượu c thể t c ộng ến tổng hợp albumin BGDR c mRNA albumin gan cao hơn so với bệnh gan m n do virus c ng giai o n Uống rượu l m tổn thương niêm m c miệng v rượu gây rối lo n chức n ng gan l m BN ch n n, gi m lượng m ưa v o cơ thể [52]

+ Ferritin

S n xuất Ferritin v nồng ộ ferritin trong huyết tương t ng khi không

c qu nhiều s t trong BGDR S chuyển ổi transferrin huyết thanh trong BGDR c thể t hoặc vượt qu 60%, c lẽ vì rượu ng n s tích tụ transferrin gan [118]

* Đ

+ Trong viêm gan do rượu c t ng số lượng b ch cầu nhất l b ch cầu

a nhân trung tính t ng cao [15]

+ Do ethanol ức chế tủy xương gi m s n xuất tiểu cầu, ethanol c n t c dụng tr c tiếp trên lipid tiểu cầu, hệ thống truyền tin thứ hai Tình tr ng

cư ng l ch BN c ng l m gi m tiểu câu Dẫn ến BGDR gi m c số lượng

v chất lượng tiểu cầu [66]

Hầu hết BN viêm gan do rượu c tiểu cầu gi m do cư ng l ch hoặc ộc tính rượu tr c tiếp trên tiểu cầu Đặc biệt l hội chứng gan thận l m cho tiên lượng d dặt [46]

Ở ngư i BGDR thư ng c MCV lớn hơn 95 fl [83], do thiếu hụt dinh dưỡng (ch n n v nhiễm ộc m n nên thư ng thiếu vitamin nh m B v folate Gộp hai ch số MCV v GGT huyết thanh c thể ph t hiện ược 90%

c c trư ng hợp l m dụng rượu [80]

MCV > 95fl, GGT t ng, AST t ng, IgA t ng l dấu hiệu BGDR giai

o n sớm Gi m albumin, t ng t lệ INR, bilirubin t ng cao, số lượng tiểu cầu thấp l dấu hiệu của BGDR giai o n muộn [86]

16

BN viêm gan do rượu nặng biểu hiện hội chứng viêm: t ng protein C

ph n ứng v procalcitonin mặc d c thể c nhiễm tr ng k m theo hoặc không

ì

Để lo i tr c c nguyên nhân thông thư ng kh c gây bệnh gan m n tính,

BN cần ược kiểm tra nh ng xét nghiệm sau: Kh ng nguyên bề mặt viêm gan

B, kh ng thể IgG chống virus viêm gan B, kh ng thể chống virus viêm gan C Ferritin huyết thanh v ộ b o h a transferrin ối với bệnh hemohromatosis Tổng mức IgG hoặc gamma-globulin, kh ng thể kh ng nhân, kh ng thể kh ng

cơ trơn, kh ng thể kh ng microsomal-1 chống viêm gan t miễn [92]

C á á x ó

Để nh gi s xơ h a gan BN m c BGDR, c c c phương ph p không xâm lấn bao gồm dấu ấn huyết thanh, tuy nhiên chưa iển hình trong BGDR [34]

C c xét nghiệm như FibroTest, FibroMeter v iểm số xơ gan rất h u ích ể phân biệt gi a mức ộ xơ h a nhẹ v nặng

Một số c c xét nghiệm không xâm lấn c gi tr trong chẩn o n xơ h a gan c ng như c gi tr tiên lượng BN m c BGDR như: Fibrometer, Hepascore v FibroTest ối với xơ h a tiến triển (diện tích dưới ư ng cong kho ng 0,80 v xơ gan (diện tích dưới ư ng cong kho ng 0,90 Ba ch số

n y c gi tr chẩn o n xơ h a gan lớn hơn ng kể so với c c dấu sinh học APRI, Forns v FIB4 [58]

C á ì

Fibroscan ược s dụng rộng r i ể nh gi mức ộ xơ h a gan BN

b bệnh gan m n tính BN m c BGDR, ộ cứng gan tương quan với giai o n

xơ h a Gi tr Fibroscan thư ng cao hơn nh ng BN c AST huyết thanh >

17

100 U/L hoặc s dụng nhiều rượu trước khi o ộ cứng của gan Fibroscan

c n x c nh lượng mỡ trong gan [117]

Siêu âm, chụp c t lớp vi tính v chụp cộng hư ng t c thể ược s dụng ể chẩn o n gan nhiễm mỡ, xơ h a gan tiến triển, xơ gan, ung thư gan

v c thể lo i tr bệnh lý ư ng mật t c nghẽn, giúp lo i tr c c nguyên nhân

kh c gây bệnh gan m n tính v g p phần v o việc nh gi bệnh gan tiến triển

v c c biến chứng của n ộc lập với nguyên nhân Tuy nhiên, chẩn o n hình

nh không c ý ngh a khẳng nh rượu l nguyên nhân gây bệnh gan Viêm gan nhiễm mỡ do rượu c thể ược ph t hiện bằng siêu âm, chụp c t lớp vi tính v chụp cộng hư ng Trong c c kỹ thuật n y, siêu âm c ộ nh y v ộ ặc hiệu thấp nhất, ặc biệt l khi nhiễm mỡ gan dưới 20-30% Chụp cộng hư ng t c

ộ tin cậy trong nh gi tình tr ng nhiễm mỡ gan nhưng chưa xây d ng c c tiêu chuẩn nh gi , chi phí v tính kh thi c n h n chế Trong th c h nh lâm

s ng, siêu âm d ng ể s ng lọc nhiễm mỡ ngư i nghiện rượu nặng Siêu âm

c ng h u ích trong việc ph t hiện c c dấu hiệu của xơ gan như l ch to, cổ trướng, gi n t nh m ch c a [58]

Đo ộ cứng gan (Liver stiffness measurement - LSM ược chứng minh l một công cụ ng tin cậy ể nh gi xơ h a gan BN m c BGDR

Ở nh ng BN m c BGDR, ộ cứng gan tương quan với mức ộ xơ h a S hiện diện của viêm gan nhiễm mỡ do rượu l m cho gi tr cut off xơ h a F3 v F4 BN m c BGDR cao hơn ng kể so với bệnh gan do virus S tồn

t i của viêm, ứ mật hoặc t c nghẽn m ch gan c thể nh hư ng ến LSM, ộc lập với xơ h a [58]

Đ r

Sinh thiết gan không ược khuyến c o l m thư ng xuyên BN giai

o n sớm hoặc giai o n xơ gan m lâm s ng, cận lâm s ng rõ r ng Tuy nhiên, sinh thiết gan c thể h u ích ể lo i tr c c nguyên nhân gây bệnh gan

18

không do rượu hoặc khi c c xét nghiệm không xâm lấn c kết qu chưa rõ

r ng Sinh thiết cần m b o th i gian ông m u, số lượng tiểu cầu trong giới

h n an to n không gây tai biến ch y m u sau thủ thuật Ðôi khi, sinh thiết gan

c thể giúp thuyết phục BN thay ổi h nh vi uống rượu của họ Sinh thiết c n giúp ph t hiện qu t i s t, ồng nhiễm virus viêm gan Đặc iểm mô bệnh học BGDR gồm: tho i h a phì i tế b o gan, thể Mallory-Denk, thâm nhiễm b ch cầu a nhân trung tính, ty thể khổng lồ, t o mô xơ v gan nhiễm mỡ [25]

ổi về mỡ c thể chia c c mức như sau: dưới 25% tế b o gan c chứa mỡ; 50% tế b o gan c chứa mỡ; 50-75% tế b o gan c chứa mỡ; trên 75% tế b o gan c chứa mỡ [39, 95]

25-V o rư u

Viêm gan nhiễm mỡ do rượu ược x c nh b i s c ng tồn t i của nhiễm mỡ, tế b o gan phình to d ng b ng v thâm nhiễm b ch cầu a nhân trung tính S hiện diện của thể Mallory-Denk v ty thể khổng lồ [58]

Hình nh viêm gan do rượu c c mức ộ t nặng ến nhẹ, viêm gan c thể riêng rẽ hoặc kết hợp với xơ gan

- Tho i h a bọt: Không ch gặp trong BGDR m c n xuất hiện nhiều bệnh lý kh c như hậu qu của ho i t tế b o gan Tế b o gan phồng lên với

c c h t trong b o tương, c c h t n y thư ng phân t n th nh c c sợi m nh

19

Nhân tế b o nhỏ v b t m u ậm (t ng s c Tho i h a mỡ thư ng l d ng h t

to nhưng c ng c khi l d ng h t nhỏ Bọt hình th nh do gi nước v mất kh

n ng tiết protein của c c vi ống t tế b o gan

- Thể ưa acid: biểu hiện s chết theo chương trình

- Thể Mallory: nhuộm eosin c m u ỏ tím trong b o tương, c thể quan s t rõ hơn bằng phương ph p nhuộm ba m u của Mason hoặc nhuộm xanh aniline Thể Mallory ược tìm thấy 76% c c BN sinh thiết gan ể chẩn

o n BGDR Chúng c thể ược phân biệt với ty thể b phồng to lên bằng nhuộm PAS (ty thể b t m u, c n thể Mallory không b t m u

- Ty thể phồng to t o nên c c thể hình cầu trong b o tương, ược nhìn thấy dưới kính hiển vi quang học v nhuộm 3 m u Masson, nhuộm PAS (

- Ho i t xơ cứng hyalin: l ng ọng collagen nhiều nhất v ng 3 C c sợi xơ xung quanh xoang v tiến gần tới c c tế b o bình thư ng hoặc tho i

h a b ng Xơ h a quanh tế b o giống như lưới v ược gọi l “xơ h a t t ”

- Xơ h a kho ng Disse: số lượng c c l v ộ xốp của lớp ệm xoang

gi m C c tổn thương t nh m ch tiểu th y v o n cuối t nh m ch bao gồm viêm t nh m ch do xâm nhập lympho b o v bít t c t nh m ch Thay ổi kho ng c a kh nhận biết v qu trình viêm m n tính nhẹ ch x y ra trong trư ng hợp bệnh tiến triển

- Ứ mật trong vi qu n mật: ặc trưng của c c BGDR v liên quan ến tiên lượng mức ộ bệnh

- Nốt tân t o ph t triển nh ng ngư i gi m lượng rượu uống v o [25]

S tiến triển của xơ h a gan gi vai tr quan trọng trong BGDR vì n

l một iều kiện tiên quyết cho s tiến triển của xơ gan Viêm gan do rượu, nhiễm mỡ gan do rượu, v mức ộ xơ h a gan l nh ng yếu tố tiên o n ộc lập của qu trình xơ h a Trong số nh ng tổn thương n y, BN viêm gan do rượu c nguy cơ cao nhất về xơ h a dẫn ến xơ gan trong ít nhất 40% c c trư ng hợp Viêm gan m n do rượu trong một th i gian d i c thể ẩy nhanh tiến trình xơ h a Giai o n cuối c ng của xơ h a l xơ gan d ng nốt Việc

nh gi mô học gan cho phép tiên lượng xa về nguy cơ t vong do BGDR Viêm gan hoặc xơ gan do rượu nguy cơ t ng tỷ lệ t vong 50% so với nh ng ngư i ch c nhiễm mỡ gan ơn thuần do rượu [58]

Xơ gan do rượu l xơ gan nốt nhỏ C thể thấy cấu trúc c c v ng không bình thư ng v t nh m ch v ng 3 rất kh tìm thấy S hình th nh c c nốt thư ng chậm c thể vì t c dụng ức chế của rượu lên s t i t o gan Khi bệnh

c nh giai o n cuối, kh c thể khẳng nh nguyên nhân xơ gan do rượu nếu ch d a v o mô bệnh học

Xơ gan c thể xuất hiện sau xơ h a quanh tế b o m không c ho i t

tế b o v qu trình viêm S t ng sinh sợi xơ non v l ng ọng collagen

v ng 3 c thể l nh ng tổn thương ầu tiên của qu trình xơ gan do rượu S

t ng s t trong tế b o gan ược thấy kho ng 1/3 c c trư ng hợp nghiện rượu

l do t ng hấp thu s t ruột v lượng s t trong c c ồ uống c cồn [103]

mỡ giọt lớn

22

Hì .3 ó r

r x

N e Fairbanks (2012) [33]

2.4 Chẩn đoán xác định ệnh gan do rượu

Theo hướng dẫn của Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa kỳ n m 2010 (AASLD - 2010): Chẩn o n d a v o tiền s s dụng rượu (thông qua bộ câu hỏi s ng lọc s dụng rượu của Tổ chức Y tế Thế giới AUDIT - WHO), triệu chứng lâm s ng của bệnh gan, v bất thư ng c c enzym gan Sinh thiết gan giúp chẩn o n nguyên nhân, v x c nh c c giai o n tổn thương gan [78]

- G h ễ ỡ o rư u: Thư ng không c triệu chứng Gan to gặp

70% c c trư ng hợp, hai phần ba số BN c xét nghiệm bình thư ng

- V o rư u: Dấu hiệu lâm s ng ặc trưng l v ng da v suy

gan nhanh ch ng sau s dụng rượu kéo d i qu mức [76] AST t ng 2 - 6 lần giới h n bình thư ng trên trong viêm gan do rượu nặng AST t ng cao nhưng dưới 500 U/L, t lệ AST/ALT lớn hơn 1,5 Không c bằng chứng m c bệnh gan

n o kh c [108] T ng bilirubin to n phần v tr c tiếp, t ng số lượng b ch cầu

a nhân trung tính v gi m tiểu cầu [46] Một nghiên cứu gợi ý rằng BN c

b ch cầu trung tính t ng ngư i nghiện rượu lâu n m ch c ch n viêm gan do

C c d i xơ

23

rượu v không cần sinh thiết gan Chẩn o n viêm gan nhiễm mỡ do r ợu i hỏi s hiện diện của xơ h a Xơ h a c mặt trên sinh thiết gan trong tất c c c

BN viêm gan do rượu Xấp x 50% số BN viêm gan do rượu c ng c xơ gan t i

th i iểm chẩn o n Mô bệnh học của viêm gan do rượu ặc trưng b i tế b o gan ho i t v phình to tho i h a, gan nhiễm mỡ giọt lớn, tho i h a mỡ, thâm nhiễm b ch cầu a nhân trung tính, thể Mallory-Denk v ti thể khổng lồ, c hoặc không c xơ h a [46] Trư ng hợp nặng lâm s ng c cổ trướng, hội chứng

n o gan, xuất huyết tiêu h a, thay ổi chức n ng thận, nồng ộ albumin huyết thanh thấp, th i gian prothrombin kéo d i v t lệ cao INR [96]

- Xơ o rư u: giai o n cuối ặc trưng b i xơ gan nốt lớn v c c

nốt t i sinh, giai o n ầu c thể không c triệu chứng Giai o n mất b c

c c biến chứng của t ng p l c t nh m ch c a l m vỡ t nh m ch th c qu n gây xuất huyết tiêu h a cao, hội chứng n o gan, c ng như xét nghiệm bất thư ng như gi m albumin, gi m tiểu cầu, th i gian prothrombin kéo d i v

t ng bilirubin T lệ AST/ALT lớn hơn 3 l gợi ý nhiều xơ gan rượu [109] Để phân biệt BGDR v bệnh gan không do rượu ngư i ta d a v o MCV, t lệ AST/ALT, ch số khối cơ thể v giới [59]

2.5 Ti n lượng

Điểm tiên lượng xơ gan do rượu PSAC (Prognostic Score for Alcoholic Cirrhosis) gồm tuổi, bilirubin, ure, th i gian prothrombin, natri, v phosphatase kiềm, l iểm d o n ộc lập t vong 6 th ng Gi tr tiên o n của PSAC l tốt hơn so với tất c c c iểm kh c [76]

Lille d a trên x lý d liệu v bilirubin huyết thanh ể xem c p ứng với Corticoid sau 7 ng y iều tr không, nếu không p ứng sẽ ng ng Corticoid Điểm Lille kho ng 0-1: iểm Lille ≥ 0,45 p ứng kém, iểm Lille

< 0,45 p ứng với corticoid Một nghiên cứu mới ây nh gi l i iểm

v ch số MELD (Model for End-stage Liver Disease), ộ nh y ít hơn khi d

o n t lệ t vong một th ng v ba th ng so với MDF hoặc MELD

C c ch nh iều tr phụ thuộc v o tiên lượng BN M i b ng iểm c

ưu iểm riêng, vận dụng cho t ng trư ng hợp cụ thể Trong trư ng hợp BN nặng cần tính nhiều ch số ể c ch nh iều tr ph hợp [76]

2.6 Điều trị

2.6 N ừ r

Nền t ng iều tr BGDR l cai rượu Cần kết hợp tâm lý liệu ph p v

h a tr liệu Tổn thương gan do rượu chưa xơ c thể o ngược nếu d ng uống rượu T lệ t vong BN xơ gan do rượu trong 5 n m, gi m 10% ngư i d ng uống, so với 30% BN tiếp tục uống [115],[85],[120]

Một số thuốc giúp gi m th m rượu: Naltrexone, Nalmefene, Acamprosate, Antabuse v Baclofen [110] Trong Baclofen ược khẳng

nh kể c tính hiệu qu , ộ an to n v ng n ng a t i nghiện rượu [17], [58] Disulfiram v Naltrexone c t c dụng phụ gây tổn thương gan Nalmefene chưa c nhiều th nghiệm lâm s ng về tính an to n của lo i thuốc n y [81]

Corticoid ược s dụng trong iều tr viêm gan do rượu trong hơn

40 n m qua Ph c ồ s dụng nhiều nhất l Prednisolone 40 mg/ng y trong 4 tuần [13] Đ p ứng với Prednisolone d a trên s thay ổi bilirubin sau một tuần iều tr v nh gi bằng iểm số của Lille Đối với BN p ứng kém với Corticoid thể hiện iểm số Lille ≥ 0,45 sẽ ng ng iều tr Hướng dẫn th c

h nh bệnh gan Châu Âu khuyến c o nên s dụng Corticoid BN viêm gan do rượu c DF > 32, v d ng iều tr sau 7 ng y nếu không p ứng [55], [76]

Corticoid gi m viêm do gi m s phiên m của c c cytokin tiền viêm như TNF-α v IL-8, ức chế s n sinh collagen, l m gi m tổn thương tế b o gan Mặc d kết qu tr i ngược nhau t nhiều nghiên cứu, Corticoid hiện ang ược coi l c lợi ích sống c n nh ng BN viêm gan do rượu nặng MDF ≥

32 T lệ không p ứng với iều tr Corticoid trong kho ng 40% số BN [97]

BN b viêm gan do rượu nặng nên ược iều tr bằng Corticoid nếu không c chống ch nh [13], [17], [59]

2.6.4 L á

Nhiều b o c o cho thấy hiệu qu của Pentoxifylline iều tr chứng thiếu ngủ t m th i do rượu v gi m s ph t triển hội chứng gan thận BN viêm gan do rượu [104] Một số nghiên cứu khuyến c o h n chế s dụng Pentoxifylline cho BN b viêm gan do rượu nặng [17] Tuy nhiên, Hội gan mật Mỹ, Hội gan mật Châu Âu khuyến c o d ng Pentoxifylline nh ng BN với viêm gan do rượu nặng c chống ch nh iều tr bằng Corticoid [57],[81]

2.6.5 K á -TNF-α

Kh ng thể anti-TNF-α ược coi l một trong nh ng phương ph p iều

tr tiềm n ng nhất ối với viêm gan do rượu Mức ộ cytokin liên quan chặt

tr ng cho BN Nên cần cân nh c kỹ trước khi s dụng thuốc [101]

2.6.6 G

Ghép gan sớm nên ược tiến h nh với viêm gan do rượu mức ộ nặng [70],

v trong trư ng hợp không p ứng với Corticoid [59]

3 Đặc điểm chức n ng v vai tr của c tokin đ i với cơ thể người

3 K á

Cytokin l c c protein hay glycoprotein không ph i kh ng thể ược s n xuất v ph ng thích b i c c tế b o b ch cầu viêm v một số tế b o kh c không ph i b ch cầu C c protein n y ho t ộng với vai tr l c c chất trung gian iều h a gi a c c tế b o trong cơ thể Cytokin kh c với c c hormon kinh iển vì chúng ược s n xuất b i nhiều lo i tổ chức kh c nhau chứ không ph i

b i c c tuyến ho t h a n o Cytokin l c c protein c trọng lượng phân t thấp, thư ng t 8 ến 30kDa, trung bình kho ng 25kDa [23]

3.2 C ă

Cytokin l một tập hợp rất nhiều c c protein v peptit h a tan c chức

n ng l nh ng yếu tố iều h a thể d ch nồng ộ rất thấp Nh ng phân t n y iều h a c c ho t ộng chức n ng của t ng tế b o riêng biệt v của c tổ chức trong trư ng hợp sinh lý v bệnh lý Cytokin ph t huy t c ộng thông qua c c thụ thể ặc hiệu v thông qua c c con ư ng tín hiệu nội b o iều h a chức

n ng, ho t ộng của c c tế b o ích [57]

3 3 r r

l m t ng s n xuất TNF-α, dẫn tới tổn thương gan v rối lo n chức n ng

C c tế b o Kupffer c vai tr quan trọng trong tổn thương gan do rượu Nhiễm ộc ethanol m n tính kích ho t c c tế b o Kupffer S t c ộng n y l m

t ng cư ng s n xuất c c chất trung gian gây viêm kh c nhau, ví dụ như TNF-α

v lo i oxy ph n ứng g p phần gây ra rối lo n chức n ng gan, ho i t v rối

lo n chết theo chương trình của tế b o gan, dẫn tới xơ gan Mức ộ chết theo

Nhiễm mỡ

Nhiễm mỡ

Tê b o gan

D d y, ruột Nhiễm ộc rượu

Hông cầu

B ch cầu a nhân Hủy ho i protein

Qu trình oxi h a ty thể

Qu trình liperoxi h a lipid Chu trình Kreb

Vi khuẩn ruột

28

chương trình tương quan với TNF-α Một số d liệu chính cho thấy tầm quan trọng của TNF-α trong sinh bệnh học của bệnh gan t c c nghiên cứu tổn thương gan do rượu ộng vật th c nghiệm S kết hợp IL-1, IL-6 v IL-8 ược chứng minh l t ng trong nh ng ng y ầu nhập viện BN viêm gan do rượu v gi m trong qu trình phục hồi T ng IL-1 nh ng BN viêm gan do rượu nặng IL-8 thu hút b ch cầu trung tính v o gan, tương quan với s tiến triển của BN viêm gan do rượu IL-17 c ng nh hư ng ến s thâm nhiễm

b ch cầu trung tính, c ng ược kích ho t trong tổn thương gan do rượu [119]

C c ộc tố t ng lên trong m u ngư i nghiện rượu Điều n y liên quan

ến việc t ng hệ vi khuẩn ư ng ruột, t ng tính thấm của th nh ruột v l m

gi m kh n ng thu dọn nội ộc tố của hệ thống nội m c Nội ộc tố kích thích tiết ra c c cytokin Ở ngư i viêm gan do rượu, TNF-α t ng s n xuất b i b ch cầu ơn nhân S xâm nhập n y c ng c thể do cytokin ược gi i ph ng t

c c tế b o gan b tổn thương do rượu [23]

T c dụng sinh học của c c cytokin c mối liên hệ chặt chẽ với c c biểu hiện lâm s ng của BGDR C c cytokin kích thích s n sinh tế b o xơ non, TGF-β ho t h a s s n xuất collagen t tế b o hình sao Một số cytokin ược biết ến với c c t c dụng gây viêm, chúng g p phần tập trung b ch cầu v t o

ra c c ặc iểm viêm tổ chức viêm gan do rượu [24]

C nhiều cytokin tham gia v o cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rượu, tuy nhiên ph m vi nghiên cứu của ề t i ch tập trung v o 4 cytokin tiêu biểu liên quan ến nhiễm mỡ gan, tổn thương viêm gan v xơ h a gan l IL-12, IL-

1β, TNF-α v TGF-β

3 3.1 TNF-α

29

Hì .5 Q á rì ổ ấ rú a t NF-α

Ngu n theo Magdaleno F (2017) [62]

Nồng ộ TNF-α v một số cytokin như IL-1, IL-6, v IL-8 t ng lên ngay nh ng ng y ầu nhập viện BN viêm gan do rượu v gi m dần trong

qu trình bệnh hồi phục Ph t hiện n y c ng với bằng chứng cho thấy uống rượu lâu d i l m t ng tính thấm th nh ruột v BN c nồng ộ cytokin huyết thanh cao nhất c t lệ t vong bệnh viện cao nhất [62], [112]

Th c tế cho thấy nồng ộ cytokin trong huyết tương t ng lên nh ng

BN b suy gan cấp hoặc m n tính Mặt kh c, s kết hợp gi a việc kích ho t tế

b o Kupffer, t ng phiên m c c gen TNF-α v c c cytokin liên quan, cho thấy

tâm

S sinh s n

Chết theo chương trình

Ho i t

Liperoxid h a lipid

b o chưa ược hiểu rõ D ng rượu d i h n c thể thúc ẩy qu trình t chết tế

b o gan hoặc ho i t S dụng rượu lâu d i l m t ng c hai qu trình bằng

c ch l m suy gi m chất chống oxy ho giúp b o vệ tế b o gan khỏi s ho i t

v chết theo chương trình Trong khi l i ức chế việc s n xuất yếu tố phiên m

ể p ứng với t ng s n xuất TNF-α t i gan [111]

Ở ngư i viêm gan do rượu, TNF-α ược t ng s n xuất b i b ch cầu

ơn nhân S xâm nhập tế b o viêm c ng c thể do s kích thích của cytokin ược gi i ph ng t tế b o gan b tổn thương do rượu TNF-α c thể ức chế chuyển h a thuốc qua P450, l m t ng biểu lộ trên bề mặt của kh ng nguyên HLA (Human Leukocyte Antigen v gây ộc cho gan

TNF-α c thể ng vai tr ộc lập trong BGDR bằng c ch thúc ẩy qu trình chết theo chương trình của tế b o gan C c nghiên cứu ch ra rằng rượu

l m t ng s nh y c m của tế b o gan với t c dụng gây ộc của cytokin n y Trong số c c cytokin ược x c nh trong BGDR, TNF-α liên quan chặt chẽ nhất với mức ộ nặng của bệnh Ở nh ng BN viêm gan do rượu ược iều tr ngư i ta thấy việc c i thiện về lâm s ng tương ứng với việc gi m c c cytokin