Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, nồng độ CRP, TNF-α huyết thanh và biến đổi một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Mục tiêu của luận án là Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, nồng độ CRP huyết tương, TNF-α huyết thanh và một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Tìm hiểu mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, nồng độ CRP huyết tương, TNF-α huyết thanh, mức độ hoạt động bệnh với một số chỉ số hình thái, chức năng tim ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

H C VI N QUÂN YỌ Ệ

- 

 -HOÀNG TRUNG DŨNG

NGHIÊN C U Đ C ĐI M LÂM SÀNG, N NG Đ  CRP  Ứ Ặ Ể Ồ Ộ

TNF­  HUY T THANH  α Ế VÀ BI N Đ I M T S  CH  S   Ế Ổ Ộ Ố Ỉ Ố

HÌNH THÁI, CH C NĂNG TIM   B NH NHÂN  Ứ Ở Ệ

VIÊM KH P D NG TH P Ớ Ạ Ấ

LUÂN AN TIÊN Ṣ ́ ́ Ĩ Y HOC̣

B  GIÁO D C VÀ ĐÀO T O       Ộ Ụ Ạ       B  QU C PHÒNGỘ Ố

H C VI N QUÂN YỌ Ệ

- 

 -HOÀNG TRUNG DŨNG

NGHIÊN C U Đ C ĐI M LÂM SÀNG, N NG Đ  CRP  Ứ Ặ Ể Ồ Ộ

TNF­  HUY T THANH  α Ế VÀ BI N Đ I M T S  CH  S   Ế Ổ Ộ Ố Ỉ Ố

HÌNH THÁI, CH C NĂNG TIM   B NH NHÂN  Ứ Ở Ệ

VIÊM KH P D NG TH P Ớ Ạ Ấ

Chuyên ngành: N i khoaộ

       Mã s : 9 72 01 07ố

LUÂN AN TIÊN Ṣ ́ ́ Ĩ Y HOC̣

1 PGS.TS. Đoàn Văn Đệ

2 TS. Viên Văn Đoan

HÀ N I ­ 2019Ộ

Tôi xin cam đoan đây la công trinh nghiên c u cua tôi v i s  h̀ ̀ ứ ̉ ơ ự ươ  ́ nǵdân khoa hoc cua tâp thê can bô h̃ ̣ ̉ ̣ ̉ ́ ̣ ương dân.́ ̃

Cac kêt qua nêu trong luân an la trung th c va đ́ ́ ̉ ̣ ́ ̀ ự ̀ ược công bô môt phâń ̣ ̀ trong cac bai bao khoa hoc. Luân an ch a t ng đ́ ̀ ́ ̣ ̣ ́ ư ừ ược công bô. Nêu co điêu gí ́ ́ ̀ ̀ sai tôi xin hoan toan chiu trach nhiêm.̀ ̀ ̣ ́ ̣

      Tac giá ̉

      Hoàng Trung Dũng

1.1.2. Tri u ch ng lâm sàng 4ệ ứ   

1.1.3. Tri u ch ng c n lâm sàng 6ệ ứ ậ   

1.2.1.2. C  ch  b nh sinh c a bênh viêm kh p d ng th p  13ơ ế ệ ủ ̣ ớ ạ ấ   

1.2.2. Protein C ph n  ng  15ả ứ   

1.2.3. Y u t  ho i t  kh i u alpha  17ế ố ạ ử ố   

1.3. T N THỔ ƯƠNG TIM VÀ VAI TRÒ C A SIÊU ÂM DOPPLER MÔỦ  

C  TIM TRONG ĐÁNH GIÁ HÌNH THÁI, CH C NĂNG TIM Ơ Ứ Ở 

B NH NHÂN VIÊM KH P D NG TH P 21Ệ Ớ Ạ Ấ   

1.3.2. Vai trò c a siêu âm Doppler mô c  tim trong đánh giá hình thái, ch củ ơ ứ  

năng tim  27  

1.4. CÁC NGHIÊN C U V  Đ C ĐI M LÂM SÀNG, N NG Đ  CRPỨ Ề Ặ Ể Ồ Ộ  HUY T TẾ ƯƠNG, TNF­  HUY T THANH VÀ M T S  CH  Sα Ế Ộ Ố Ỉ Ố HÌNH THÁI, CH C NĂNG TIM   B NH NHÂN VIÊM KH PỨ Ở Ệ Ớ  

D NG TH P 33Ạ Ấ   

1.4.1. Cac nghiên c u trên th  gi i  33́ ứ ế ớ   

1.4.2. Cac nghiên c u   Vi t Nam 39́ ư ở ệ́   

CHƯƠNG 2 40

Đ I TỐ ƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN C U 40Ứ

2.1. Đ I TỐ ƯỢNG NGHIÊN C U 40Ứ   

2.1.1. Nhóm b nh 41ệ   

2.1.2. Nhóm ch ng 42ứ   

2.1.3. Th i gian va đia điêm nghiên c u 43ờ ̀ ̣ ̉ ứ   

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN C U 43Ứ   

2.2.1. Thi t k  nghiên c u 43ế ế ứ   

2.2.2. Ch n m u nghiên c u 43ọ ẫ ứ   

2.2.3. Các b c ti n hành nghiên c u 44ướ ế ứ   

2.2.3.1. Ph ng ti n va đia điêm th c hiên nghiên c u 44ươ ệ ̀ ̣ ̉ ự ̣ ứ   

2.2.4. Các tiêu chu n s  d ng trong nghiên c u 57ẩ ử ụ ứ   

THÁI, CH C NĂNG TIM   B NH NHÂN VIÊM KH P D NGỨ Ở Ệ Ớ Ạ  

th ng kê v i p < 0,05.  77ố ớ   

 Trong 35,2 % BN VKDT có r i lo n CNTTr th t trái thì 16,4% r i lo nố ạ ấ ố ạ  CNTTr đ  I, 18,0 % r i lo n CNTTr đ  II và 0,8 % r i lo n CNTTr độ ố ạ ộ ố ạ ộ III. 80  

3.2. M I LIÊN QUAN GI A Đ C ĐI M LÂM SÀNG, C N LÂM SÀNG,Ố Ữ Ặ Ể Ậ  

N NG Đ  CRP HUY T TỒ Ộ Ế ƯƠNG, TNF­  HUY T THANH, M Cα Ế Ứ  

Đ  HO T Đ NG B NH V I M T S  CH  S  HÌNH THÁI,Ộ Ạ Ộ Ệ Ớ Ộ Ố Ỉ Ố  

CH C NĂNG TIM   B NH NHÂN VIÊM KH P D NG TH P 81Ứ Ở Ệ Ớ Ạ Ấ   

3.2.1. Liên quan đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng, n ng đ  CRP huy tặ ể ậ ồ ộ ế  

t ng, TNF­  huy t thanh, m c đ  ho t đ ng b nh v i m t s  chươ α ế ứ ộ ạ ộ ệ ớ ộ ố ỉ 

s  hình thái th t trái  81ố ấ   

3.2.2. Liên quan đ c đi m lâm sàng v i m t s  ch  s  ch c năng tim  83ặ ể ớ ộ ố ỉ ố ứ   3.2.3. Liên quan c n lâm sàng v i m t s  ch  s  ch c năng tim  95ậ ớ ộ ố ỉ ố ứ   

 Có m i t ng quan ngh ch gi a chi sô Em   vách liên th t vòng VHL v iố ươ ị ữ ̉ ́ ở ấ ớ  

n ng đ  RF và t  l  E/Em   thành bên vòng VHL v i n ng đ  Hbồ ộ ỷ ệ ở ớ ồ ộ  

4.1. Đ C ĐI M LÂM SÀNG, C N LÂM SÀNG, N NG Đ  CRP HUY TẶ Ể Ậ Ồ Ộ Ế  

TƯƠNG, TNF­  HUY T THANH VÀ M T S  CH  S  HÌNHα Ế Ộ Ố Ỉ Ố  THÁI, CH C NĂNG TIM   B NH NHÂN VIÊM KH P D NGỨ Ở Ệ Ớ Ạ  

TH P 106Ấ   

4.1.1. Đ c đi m lâm sang cua b nh nhân viêm kh p d ng th p 106ặ ể ̀ ̉ ệ ớ ạ ấ   

4.1.2. Đ c đi m c n lâm sàng cua b nh nhân viêm kh p d ng th p 113ặ ể ậ ̉ ệ ớ ạ ấ   4.1.3. N ng đ  CRP huy t t ng và TNF­  huy t thanh c a đ i t ngồ ộ ế ươ α ế ủ ố ượ  

 Nh  v y, ch  s  đánh giá CNTTh th t trái trong nghiên c u c a chúng tôiư ậ ỉ ố ấ ứ ủ  

nhóm b nh và nhóm ch ng t ng t  nhau và cũng t ng t  nh  cácệ ứ ươ ự ươ ự ư  tác gi  trên. 121ả   

4.1.4.2. Môt sô chi sô ch c năng tim cua đôi t ng nghiên c u 121̣ ́ ̉ ́ ứ ̉ ́ ượ ứ   

4.2. M I LIÊN QUAN GI A Đ C ĐI M LÂM SÀNG, C N LÂM SÀNG,Ố Ữ Ặ Ể Ậ  

N NG Đ  CRP HUY T TỒ Ộ Ế ƯƠNG, TNF­  HUY T THANH, M Cα Ế Ứ  

Đ  HO T Đ NG B NH V I M T S  CH  S  HÌNH THÁI,Ộ Ạ Ộ Ệ Ớ Ộ Ố Ỉ Ố  

CH C NĂNG TIM   B NH NHÂN VIÊM KH P D NG TH PỨ Ở Ệ Ớ Ạ Ấ  

129  

4.2.1. Liên quan đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng, n ng đ  CRP huy tặ ể ậ ồ ộ ế  

t ng, TNF­  huy t thanh, m c đ  ho t đ ng b nh v i m t s  chươ α ế ứ ộ ạ ộ ệ ớ ộ ố ỉ 

s  hình thái th t trái  129ố ấ   

 Nh  v y, VKDT là b nh lý viêm m n tính, ngoài t n th ng kh p b nh cóư ậ ệ ạ ổ ươ ớ ệ  

th  kèm theo t n th ng tim. Trong nghiên c u c a chúng tôi không cóể ổ ươ ứ ủ  

m i liên quan có ý nghĩa th ng kê gi a m t s  ch  s  hình thái vàố ố ữ ộ ố ỉ ố  CNTTh th t trái v i các đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng, n ng đấ ớ ặ ể ậ ồ ộ CRP huy t t ng, TNF­  huy t thanh và m c đ  ho t đ ng c a BNế ươ α ế ứ ộ ạ ộ ủ  VKDT. K t qu  này cũng t ng t  nh  m t s  tác gi  trên.  131ế ả ươ ự ư ộ ố ả   

4.2.2. Liên quan đ c đi m lâm sàng v i m t s  ch  s  ch c năng tim  131ặ ể ớ ộ ố ỉ ố ứ   4.2.3. Liên quan đ c đi m c n lâm sàng v i m t s  ch  s  ch c năng timặ ể ậ ớ ộ ố ỉ ố ứ  

136  

 Thi u máu là m t trong các bi u hi n th ng g p c a BN VKDT. M cế ộ ể ệ ườ ặ ủ ứ  

đ  thi u máu tăng theo tình tr ng viêm m n tính kéo dài khôngộ ế ạ ạ  

đ c ki m soát. Khi b  thi u máu m n tính, h  tim m ch s  tìmượ ể ị ế ạ ệ ạ ẽ  

m i cách thích nghi đ  bù tr  cho tình tr ng gi m kh  năng cungọ ể ừ ạ ả ả  

c p oxy cho c  th  Nh ng c  ch  này làm tăng cung l ng tim vàấ ơ ể ữ ơ ế ượ  giãn m ch ngo i vi do thi u oxy máu. Tình tr ng giãn m ch nàyạ ạ ế ạ ạ  cùng v i đ  nh t máu gi m s  làm gi m s c c n ngo i vi. 136ớ ộ ớ ả ẽ ả ứ ả ạ   Theo k t qu  nghiên c u c a chúng tôi: có m i t ng quan ngh ch gi a tế ả ứ ủ ố ươ ị ữ ỷ 

l  E/Em (r = ­ 0,23)   thành bên vòng VHL v i n ng đ  Hb   BNệ ở ớ ồ ộ ở  VKDT có ý nghĩa th ng kê v i p < 0,05. 136ố ớ   

T ng quan m t s  ch  s  ch c năng tim v i n ng đ  RF 136ươ ộ ố ỉ ố ứ ớ ồ ộ   

Theo k t qu  nghiên c u c a chúng tôi: có m i t ng quan ngh ch gi a tế ả ứ ủ ố ươ ị ữ ỷ 

l  E/A (r = ­ 0,18) và chi sô Em (r = ­ 0,20)   vách liên th t vòngệ ̉ ́ ở ấ  VHL v i y u t  d ng th p RF có ý nghĩa th ng kê v i p < 0,05.ớ ế ố ạ ấ ố ớ  

137  

Nh  v y, tình tr ng thi u máu và n ng đ  RF có th  là y u t  nguy c  gâyư ậ ạ ế ồ ộ ể ế ố ơ  

nên suy tim   BN VKDT. K t qu  nghiên c u c a chúng tôi có m iở ế ả ứ ủ ố  

t ng quan ngh ch gi a n ng đ  Hb, RF v i m t s  ch  s  ch cươ ị ữ ồ ộ ớ ộ ố ỉ ố ứ  năng tim   BN VKDT. K t qu  này cũng t ng t  nh  m t s  tácở ế ả ươ ự ư ộ ố  

KI N NGH  147Ế Ị

DANH M C CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỤ Ố K T QU  Ế Ả

NGHIÊN C U C A Đ  TÀI LU N ÁNỨ Ủ Ề Ậ

TAI LIÊU THAM KHAÒ ̣ ̉

PHU LUC̣ ̣

16 DAS28 ESR Disease Activity Score for 28 Joints Erythrocyte 

Sedimentation Rate 

t tắ

(DAS28 s  dung ử ̣ tôc đô mau lăng gi  đâú ̣ ́ ́ ờ ̀)

17 Dd Đường kính th t trái cu i tâm trấ ố ương 

18 Ds Đường kính th t trái cu i tâm thu ấ ố

(Phân s  t ng máu th t tráiố ố ấ )

23 Em V n t c c  tim t i đa đ u thì tâm trậ ố ơ ố ầ ương

32 IVSd Chi u dày vách liên th t cu i tâm trề ấ ố ương 

33 IVSs Chi u dày vách liên th t cu i tâm thu ề ấ ố

34 LVM Left Ventricular Mass 

(Kh i lố ượng c  th t trái)ơ ấ

t tắ

35 LVPWd Chi u dày thành sau th t trái cu i tâm trề ấ ố ương 

36 LVPWs Chi u dày thành sau th t trái cu i tâm thuề ấ ố  

Bang̉ Tên bang̉ Trang

B ng 1.1. Ch n đoán viêm kh p d ng th p theo ACR/EULAR 2010 9ả ẩ ớ ạ ấ   

B ng 1.2. M c đ  ho t đ ng b nh theo ch  s  DAS28, CDAI, SDAI  11ả ứ ộ ạ ộ ệ ỉ ố   

B ng 3.1. M t s  đ c đi m chung c a đ i t ng nghiên c u 68ả ộ ố ặ ể ủ ố ượ ứ   

B ng 3.2. Môt sô đ c đi m lâm sàng c a b nh nhân viêm kh p d ngả ̣ ́ ặ ể ủ ệ ớ ạ  

B ng 3.5. Đ c đi m thi u máu c a b nh nhân viêm kh p d ng th p 73ả ặ ể ế ủ ệ ớ ạ ấ   

B ng 3.6. Đ c đi m xet nghiêm miên dich c a b nh nhân viêm kh pả ặ ể ́ ̣ ̃ ̣ ủ ệ ớ  

B ng 3.11. Ch  s  hình thái và ch c năng tâm thu th t trái trên siêu âmả ỉ ố ứ ấ  

TM c a đôi t ng nghiên c u 76ủ ́ ượ ứ   

cua đôi t ng nghiên c u 77̉ ́ ượ ứ   

B ng 3.13. Chi sô siêu âm Doppler mô c a đôi t ng nghiên c u 79ả ̉ ́ ủ ́ ượ ứ   

B ng 3.14. T  l  rôi loan ch c năng tâm tr ng th t trái c a đ i t ngả ỷ ệ ́ ̣ ứ ươ ấ ủ ố ượ  

nghiên c u 80ứ   

B ng 3.15. Phân đ  rôi loan ch c năng tâm tr ng th t trái   b nh nhânả ộ ́ ̣ ứ ươ ấ ở ệ  

80  

viêm kh p d ng th p 80ớ ạ ấ   

B ng 3.16. T ng quan m t s  ch  s  hình thái và ch c năng tâm thuả ươ ộ ố ỉ ố ứ  

th t trái trên siêu âm TM v i đ c đi m lâm sàng và m c đ  ho tấ ớ ặ ể ứ ộ ạ  

đ ng b nh 81ộ ệ   

B ng 3.17. T ng quan m t s  ch  s  hình thái và ch c năng tâm thuả ươ ộ ố ỉ ố ứ  

th t trái trên siêu âm TM v i c n lâm sàng và n ng đ  CRP huy tấ ớ ậ ồ ộ ế  

t ng, TNF­  huy t thanh 82ươ α ế   

Bang 3.18. Liên quan chi sô siêu âm Doppler qua van hai lá và ch  s  Teỉ ̉ ́ ỉ ố  

th t trái v i tu i 83ấ ớ ổ   

Bang 3.19. Liên quan chi sô siêu âm Doppler mô v i tu i  86̉ ̉ ́ ớ ổ   

 87  

 87  

Bang 3.20. Liên quan chi sô siêu âm Doppler qua van hai lá và ch  s  Teỉ ̉ ́ ỉ ố  

90  

th t trái v i th i gian m c b nh  90ấ ớ ờ ắ ệ   

Bang 3.21. Liên quan chi sô siêu âm Doppler mô v i th i gian m c b nh̉ ̉ ́ ớ ờ ắ ệ  

92  

Bang 3.22. T ng quan chi sô siêu âm Doppler qua van hai lá và ch  s̉ ươ ̉ ́ ỉ ố 

Tei th t trái v i n ng đ  Hb và RF 95ấ ớ ồ ộ   

Bang 3.24. T ng quan chi sô siêu âm Doppler qua van hai lá và ch  s̉ ươ ̉ ́ ỉ ố 

Tei th t trái v i n ng đ  CRP huyêt t ng 96ấ ớ ồ ộ ́ ươ   

Bang 3.25. T ng quan chi sô siêu âm Doppler mô v i n ng đ  CRP̉ ươ ̉ ́ ớ ồ ộ  

huyêt t ng 98́ ươ   

Bang 3.26. T ng quan chi sô siêu âm Doppler qua van hai lá và ch  s̉ ươ ̉ ́ ỉ ố 

Tei th t trái v i n ng đ  TNF­  huyêt thanh 99ấ ớ ồ ộ α ́   

Bang 3.27. T ng quan chi sô siêu âm Doppler mô v i n ng đ  TNF­̉ ươ ̉ ́ ớ ồ ộ α 

huyêt thanh 100́   

B ng 3.28. Liên quan chi sô siêu âm Doppler qua van hai lá và ch  s  Teiả ̉ ́ ỉ ố  

th t trái v i m c đ  ho t đ ng b nh  102ấ ớ ứ ộ ạ ộ ệ   

B ng 3.29. Liên quan chi sô siêu âm Doppler mô v i m c đ  ho t đ ngả ̉ ́ ớ ứ ộ ạ ộ  

b nh  102ệ   

Bang 3.30. T ng quan chi sô siêu âm Doppler qua van hai lá và ch  s̉ ươ ̉ ́ ỉ ố 

Tei th t trái v i m c đô hoat đông bênh 104ấ ớ ứ ̣ ̣ ̣ ̣   

Bang 3.31. T ng quan chi sô siêu âm Doppler mô v i m c đô hoat đông̉ ươ ̉ ́ ớ ứ ̣ ̣ ̣  

bênh 105̣   

B ng 3.32. Liên quan rôi loan ch c năng tâm tr ng th t trái v i DAS28ả ́ ̣ ứ ươ ấ ớ  

CRP  105  

Đ c đi m thi u máu c a b nh nhân viêm kh p d ng th p 113ặ ể ế ủ ệ ớ ạ ấ   

B ng 4.1. So sánh ch  s  EF % và FS % v i m t s  tác gi  121ả ỉ ố ớ ộ ố ả   

DANH MUC CAC BIÊU ĐỘ ́ ̉ ̀

Biêu đô 3.1. Đ c đi m phân b  tu i c a đôi t ̉ ̀ ặ ể ố ổ ủ ́ ượ ng nghiên c u 69 ư ́

Biêu đô 3.2. Đ c đi m phân b  BMI c a đôi t ̉ ̀ ặ ể ố ủ ́ ượ ng nghiên c u 70 ư ́

Biêu đô 3.6. T ̉ ̀ ươ ng quan chi sô Em và chi sô Am   vach liên thât vong van hai la v i tuôi  87 ̉ ́ ̉ ́ ở ́ ́ ̀ ́ ớ ̉ Biêu đô 3.7. T ̉ ̀ ươ ng quan ty lê E/Em va ty lê Em/Am   vach liên thât vong van hai la v i tuôi  87 ̉ ̣ ̀ ̉ ̣ ở ́ ́ ̀ ́ ớ ̉ Biêu đô 3.8. T ̉ ̀ ươ ng quan chi sô Em va chi sô Am   thanh bên vong van hai la v i tuôi  88 ̉ ́ ̀ ̉ ́ ở ̀ ̀ ́ ớ ̉

Biêu đô 3.9. T ̉ ̀ ươ ng quan ty lê E/Em va ty lê Em/Am   thanh bên vong van hai la v i tuôi  88 ̉ ̣ ̀ ̉ ̣ ở ̀ ̀ ́ ớ ̉ Biêu đô 3.10. T ̉ ̀ ươ ng quan gi a song E va song A v i th i gian m c b nh 91 ữ ́ ̀ ́ ớ ờ ắ ệ

Hinh̀ Tên hinh̀ Trang

Hình 1.1. Bàn tay b nh nhân viêm kh p dang thâp 5ệ ớ ̣ ́

Hinh 1.6. Vai tro cua TNF­  trong c  chê bênh sinh viêm kh p d ng th p 20̀ ̀ ̉ α ơ ́ ̣ ớ ạ ấ

S  đ  1.1. Gen va môi trơ ồ ̀ ương anh h̀ ̉ ưởng đên bênh tim  26́ ̣

 Hình 1.7. Cách đo IVCT, IVRT, ET đ  tính ch  s  Tei 29ể ỉ ố

 * Ngu n: Lakoumets J.A. và cs (2005)  30ồ

Hình 1.8. Nguyên lý siêu âm Doppler mô c  tim 30ơ

* Ngu n: Đô Phồ ̃ ương Anh (2014)  30

Hình 1.9. Các sóng Doppler mô c  tim đo t i vách liên th t vòng van hai lá  ơ ạ ấ

Hình 2.6. Ph  Doppler qua van hai lá và phổ ương pháp đo đ c các ch  s  54ạ ỉ ốHình 2.7. Cách đo IVCT, IVRT, ET đ  tính ch  s  Tei 55ể ỉ ố

Đ T V N ĐẶ Ấ Ề

Viêm kh p d ng th p (VKDT) là b nh viêm kh p m n tính t  mi n,ớ ạ ấ ệ ớ ạ ự ễ  

t n thổ ương c  b n t i màng ho t d ch các kh p. B nh di n bi n m n tínhơ ả ạ ạ ị ớ ệ ễ ế ạ  

v i nhi u đ t ti n tri n c p tính. Trong giai đo n ti n tri n c p tính có s ngớ ề ợ ế ể ấ ạ ế ể ấ ư  đau nhi u kh p d n t i h y kh p gây tàn ph  cho ngề ớ ẫ ớ ủ ớ ế ườ ệi b nh. Ngoài t nổ  

thương kh p b nh có th  kèm theo t n thớ ệ ể ổ ương tim: viêm c  tim, viêm màngơ  ngoài tim, b nh lý van tim  d n đ n suy tim. Đây là m t y u t  tiên lệ ẫ ế ộ ế ố ượ  ng

n ng có th  d n t i t  vong .ặ ể ẫ ớ ử

Protein C ph n  ng (C Reactive Protein: CRP) là m t protein c aả ứ ộ ủ  

ph n  ng viêm và là m t trong nh ng ch  s  quan tr ng đánh giá m c đả ứ ộ ữ ỉ ố ọ ứ ộ 

ho t đ ng b nh VKDT. N ng đ  CRP còn liên quan đ n bi n c  tim m ch.ạ ộ ệ ồ ộ ế ế ố ạ  Theo Graf J. và cs (2009)  n ng đ  CRP có liên quan ch t ch  v i bi n cồ ộ ặ ẽ ớ ế ố tim m ch   ạ ở b nh nhân (ệ BN) VKDT

C  chê bênh sinh cua bênh ơ ́ ̣ ̉ ̣ VKDT ngay cang đ̀ ̀ ược nhiêu nghiên c ù ư  ́

ch ng minh vai tro cua yêu tô hoai t  khôi u alpha (ứ ̀ ̉ ́ ́ ̣ ử ́ Tumor Necrosis Factor­alpha: TNF­ ). Cac cytokine gây ra nh ng phan  ng viêm hê thông trong đoα ́ ữ ̉ ứ ̣ ́ ́ TNF­  là m t cytokine ti n viêm quan tr ng trong c  ch  b nh sinh. TNF­α ộ ề ọ ơ ế ệ không nh ng có vai trò đánh giá đáp  ng đi u tr  c a BN mà nó còn là

y u t  nguy c  tim m ch. Theo Tomas Lế ố ơ ạ   và  cs  (2013)   n ng đ  ồ ộ TNF­α huy t thanh tế ương quan v i m t s  ch  s  ch c năng tim   BN ớ ộ ố ỉ ố ứ ở VKDT

Nguyên nhân t  vong cua BN  ử ̉ VKDT  hang đâu là t n th̀ ̀ ổ ương tim 

m ch . Tuy nhiên, các bi u hi n tim m ch c a b nh ạ ể ệ ạ ủ ệ VKDT thườ  kín đáo. ngCác t n thổ ương tim trong VKDT nh : viêm màng ngoài tim, b nh c  timư ệ ơ  xung huy t, t n thế ổ ương van tim, r i lo n nh p tim, nh i máu c  tim, tăng ápố ạ ị ồ ơ  

l c đ ng m ch ph i…ự ộ ạ ổ Bên c nh m t s  y u t  nguy c  tim m ch truy nạ ộ ố ế ố ơ ạ ề  

th ng nh  tăng huy t áp, đái  tháo đố ư ế ường, r i lo n lipid máuố ạ   thì BN VKDT còn có các y u t  nguy c  không truy n th ng liên quan đ n tìnhế ố ơ ề ố ế  

tr ng viêm m n tínhạ ạ   nh  ư tăng  n ng đ  CRP, TNF­ồ ộ α,  t c đ  máu l ngố ộ ắ  (TĐML) và y u t  d ng th p ế ố ạ ấ (Rheumatoid Factor: RF), gi  nư ưỡ c do dunǵ ̀  glucocorticoid trong điêu tri đ t bênh hoat đông̀ ̣ ợ ̣ ̣ ̣ , thi u máu…T t c  nh ngế ấ ả ữ  

y u t  trên góp ph n làm tăng t  l  suy tim và t  vong do nguyên nhân timế ố ầ ỷ ệ ử  

m ch.ạ

N u không đế ược phát hi n s m và đi u tr  k p th i thì t n th ng timệ ớ ề ị ị ờ ổ ươ  

m ch s   nh hạ ẽ ả ưởng nghiêm tr ng đ n ch t l ng cu c s ng và là nguy c  tọ ế ấ ượ ộ ố ơ ử vong c a BN ủ VKDT . M t trong các ph ng pháp đánh giá đ y đ  v  nh ngộ ươ ầ ủ ề ữ  thay đ i v  hình thái và ổ ề ch c năng tim, nh t là phát hi n s m nh ng r i lo nứ ấ ệ ớ ữ ố ạ  

ch c năng th t trái   BN ứ ấ ở VKDT là phương pháp siêu âm Doppler mô c  tim .ơ

T i Vi t Nam, ph n l n BN  ạ ệ ầ ớ VKDT  đ n khám khi đã   giai đo nế ở ạ  

n ng, b nh hoat đông manh, nguy c  tàn ph  và t  vong cao. Do đó vi cặ ệ ̣ ̣ ̣ ơ ế ử ệ  

kh o sátả  đ y đ  và toàn di n các y u t  nguy c  nh : n ng đ  CRPầ ủ ệ ế ố ơ ư ồ ộ  huy tế  

tươ , TNF­α huy t thanh ng ế va ̀thay đ i hình thái, ổ ch c năng timứ  đ c bi t làặ ệ  

ch c năng th t trái  ứ ấ c a BN ủ VKDT là r t c n thi t. Vì v y chúng tôi ti nấ ầ ế ậ ế  hành đ  tài:  ề “Nghiên c u đ c đi m lâm sàng, n ng đ  CRP, TNF­ứ ặ ể ồ ộ α huy t thanh ế và bi n đ i ế ổ m t s  ộ ố ch  s  ỉ ố hình thái, ch c năng tim   ứ ở b nhệ  nhân viêm kh p d ng th p” ớ ạ ấ nh m 2 m c tiêu:ằ ụ

1. Mô ta đ c đi m lâm sàng,   ̉ ặ ể c n lâm sàng,   ậ n ng đ  CRP ồ ộ   huy t ế  

t ươ ng , TNF­α huy t thanh ế  và môt sô ch  s  hình thái, ch c năng ̣ ́ ỉ ố ứ   tim    ở b nh nhân ệ  viêm kh p d ng th p ớ ạ ấ

2. Tìm hi u m i liên quan gi a đ c đi m lâm sàng,  ể ố ữ ặ ể c n lâm sàng, ậ  

n ng đ  CRP ồ ộ   huy t t ế ươ ng , TNF­α  huy t thanh ế , m c đ  ho t ứ ộ ạ  

đ ng b nh v i môt sô ch  s   ộ ệ ớ ̣ ́ ỉ ố hình thái,  ch c năng tim    ứ ở b nh ệ   nhân viêm kh p d ng th p ớ ạ ấ

CHƯƠNG 1TÔNG QUAN̉

1.1. Đ I CẠ ƯƠNG B NH VIÊM KH P D NG TH PỆ Ớ Ạ Ấ

1.1.1. L ch s  nghiên c uị ử ứ

VKDT là m t b nh toàn thân có bi u hi n viêm m n tính màng ho tộ ệ ể ệ ạ ạ  

d ch kh p mà nguyên nhân ch a đị ớ ư ược bi t rõ. Đ c đi m lâm sàng ch  y uế ặ ể ủ ế  

c a b nh là tình tr ng viêm m n tính c a các kh p ngo i biên, trong đó hayủ ệ ạ ạ ủ ớ ạ  

g p nh t là kh p c  tay (90%), ặ ấ ớ ổ kh p ớ bàn ngón tay (70%), kh p ớ ngón g nầ  bàn tay (80%) và thường bi u hi n trong giai đo n s m c a b nh.ể ệ ạ ớ ủ ệ

B nh VKDT đã đệ ược bi t đ n t  lâu. Garrod đ  ra thu t ng  VKDTế ế ừ ề ậ ữ  năm 1858. Waaler (1940) và Rose (1947) phát hi n ra  ệ RF  b ng ph n  ngằ ả ứ  

ng ng k t h ng c u c u. Steinbroker l n đ u tiên đ a ra tiêu chu n đánh giáư ế ồ ầ ừ ầ ầ ư ẩ  

t n thổ ương kh p trong VKDT trên Xquang năm 1949. Năm 1958 H i Thớ ộ ấ  p

kh p h c M  (American College of Rheumatologyớ ọ ỹ :  ACR) đ  ra tiêu chu nề ẩ  

ch n đoán b nh VKDT (ACR 1958) g m 11 tiêu chu n d a vào lâm sàng,ẩ ệ ồ ẩ ự  hình  nh Xquang, mô b nh h c màng ho t d ch và  ả ệ ọ ạ ị huy t thanhế  Đ n nămế  

1987, h i này đã th ng nh t c i ti n tiêu chu n ch n đoán VKDT g m 7 tiêuộ ố ấ ả ế ẩ ẩ ồ  chu n (ACR 1987)ẩ  hi n nay v n đ c ệ ẫ ượ áp d ng trên lâm sàngụ  . Năm 2010 Hôị 

Thâp kh p hoc My ́ ớ ̣ ̃(ACR) va Hôi Thâp kh p hoc Châu Âu ̀ ̣ ́ ớ ̣ (European League Against Rheumatism: EULAR) đa đ a ra tiêu chuân chân đoan ACR/EULAR̃ ư ̉ ̉ ́  

2010 

B nh VKDT g p   m i n i trên th  gi i, chi m kho ng ệ ặ ở ọ ơ ế ớ ế ả 0,5 ­ 1% dân 

s  .   Vi t Nam t  l  b nh VKDT chi m 0,5% dân s  và 20% các b nhố Ở ệ ỷ ệ ệ ế ố ệ  

v  kh pề ớ  . B nh thệ ường g p   n  gi i v i t  l  namặ ở ữ ớ ớ ỷ ệ /nữ thay đ i t  ổ ừ 1 đ nế  

4. 

1.1.2. Tri u ch ng lâm sàngệ ứ

B nh di n bi n m n tính v i các đ t c p tính. Trong đ t c p tínhệ ễ ế ạ ớ ợ ấ ợ ấ  

th ng s ng đau nhi u kh p, kèm theo s t và có th  có các bi u hi n n iườ ư ề ớ ố ể ể ệ ộ  

t ng .ạ

Bi u hi n t i kh p:ể ệ ạ ớ

V  trí kh p t n th ị ớ ổ ươ : th ng ườ  g p nh t là các kh p ngón g n, bànng ặ ấ ớ ầ  ngón, c  tay, khu u, g i, c  chân, bàn ngón chân hai bên. M t s  nghiênổ ỷ ố ổ ộ ố  

c u t i Vi t Nam cho th y: các kh p xu t hi n t n thứ ạ ệ ấ ớ ấ ệ ổ ương s m nh t làớ ấ  

kh p c  tay (50 ­ 60%), kh p bàn ngón tay, kh p g i g p v i t  l  tớ ổ ớ ớ ố ặ ớ ỷ ệ ươ  ng

đương kho ng ả (10 ­ 15%). Nh ng kh p nh  kh p vai, kh p khu u hi mữ ớ ư ớ ớ ỷ ế  khi g p   giai đo n kh i phát đ u tiên (2,4%)ặ ở ạ ở ầ  

Hình 1.1. Bàn tay b nh nhânệ  viêm kh p dang thâpớ ̣ ́

d u hi u c ng kh p bu i sáng này thấ ệ ứ ớ ổ ường kéo dài trên m t gi  Th i gianộ ờ ờ  

c ng kh pứ ớ  dài hay ng n tu  theo m c đ  viêmắ ỳ ứ ộ  n ng hay nhặ ẹ

Hình 1.2. Hình  nh mô ph ng kh p bình thả ỏ ớ ường (a) và kh p viêm (b) ớ

trong b nh viêm kh p d ng th p.ệ ớ ạ ấ

* Ngu n:  ồ Choy E. (2012)  Chú thích: Osteoclast: t  bào h y xế ủ ươ ng; Fibroblast:  nguyên bào s i; Macrophage:  ợ đ i ạ  

th c bào; ự  Dendritic cell: t  bào có tua; ế  T cell: tế bào lympho T; Plasma cell: t ươ ng bào; B   cell: t  bào lympho B ế

Bao kh p ớ Màng ho t d ch ạ ị

B ch c u trung tính ạ ầ

S n kh p ụ ớ Màng ho t d ch ạ ị

X ươ ng

Phì đ i l p lót màng ho t  ạ ớ ạ

d ch ị Tăng sinh m ch máu ạ

T  bào Mast ế  

Hình (b) cho th y tình tr ng viêm và tăng sinh ho t tính các t  bào, d n đ n tăng ấ ạ ạ ế ẫ ế  

s n các t  bào lót trong màng ho t d ch ả ế ạ ị ,  viêm m n tính màng ho t d ch và bào mòn ạ ạ ị  

x ươ ng. 

Bi u hi n toàn thân và ngoài kh p:ể ệ ớ

H t d ạ ướ i da (h t d ng th p ­ Rheumatoid nodules): có th  có m tạ ạ ấ ể ộ  

ho c nhi u h t. V  trí xu t hi n c a h t này thặ ề ạ ị ấ ệ ủ ạ ường   trên xở ương tr  g nụ ầ  

kh p ớ khu u, trên xỷ ương chày g n kh p g i ho c quanh các kh p nh    bànầ ớ ố ặ ớ ỏ ở  tay. Tính ch t c a h t ch c, không di đ ng, không đau, không bao gi  vấ ủ ạ ắ ộ ờ ỡ 

Viêm mao m ch ạ : bi u hi n dể ệ ưới d ng h ng ban   gan chân tay,ạ ồ ở  

ho c các t n thặ ổ ương ho i t  ti u đ ng m ch   quanh móng, đ u chi ho cạ ử ể ộ ạ ở ầ ặ  

t c m ch l n th c s  gây ho t  ắ ạ ớ ự ự ạ tử. Tri u ch ng này báo hi u tiên lệ ứ ệ ượ  ng

n ng.ặ

Gân, cơ, dây ch ng và bao kh p ằ ớ : các c  c nh kh p teo do gi m v nơ ạ ớ ả ậ  

đ ng.ộ

T n th ổ ươ ng tim:  (đ c trinh bay chi tiêt   phân sau) ượ ̀ ̀ ́ở ̀

T n th ổ ươ ng ph i ổ : b nh lý màng ph i là t n th ng ph i hay g pệ ổ ổ ươ ổ ặ  

nh t trong VKDT, có th  d n đ n đau ng c do căn nguyên màng ph i, khóấ ể ẫ ế ự ổ  

th , cũng nh  tràn d ch màng ph i. ở ư ị ổ

1.1.3. Tri u ch ng c n lâm sàngệ ứ ậ

H i ch ng viêm sinh h c: ộ ứ ọ bi u hi n b i các ể ệ ở chỉ s  sau .ố

­ H i ch ng thi u máu: ộ ứ ế x y ra r t ph  bi n, nhi u nghiên c u choả ấ ổ ế ề ứ  

th y t  l  thi u máu trong b nh này t  20­70%. Thi u máu xu t hi n vàấ ỷ ệ ế ệ ừ ế ấ ệ  phát tri n ch m t  nh ng tháng đ u tiên c a b nh, thể ậ ừ ữ ầ ủ ệ ường là thi u máuế  

nh  và v a. Thi u máu có th   nh hẹ ừ ế ể ả ưởng đ n ch t lế ấ ượng cu c s ng c aộ ố ủ  

ngườ ệ i b nh

­ TĐML: tăng trong các đ t ti n tri n. ợ ế ể

Xét nghi m mi n d chệ ễ ị

Y u t  d ng th p RF ế ố ạ ấ : Năm 1940 Waaler và Rose (1947) phát hi n raệ  

RF b ng ph n  ng ngằ ả ứ ưng k t h ng c u c u, do đó ph n  ng tìm RF mangế ồ ầ ừ ả ứ  tên hai tác gi  này: ph n  ng Waaler ­ Rose và/ ho c Latex. ả ả ứ ặ Kháng th  RFể  

là kháng th  kháng vùng b t bi n c a globulin mi n d ch l p IgG, nó g mể ấ ế ủ ễ ị ớ ồ  các typ IgG, IgM, IgA, IgE. Typ IgM RF ph  bi n nh t, typ IgG RF t o nênổ ế ấ ạ  các ph c h p mi n d ch r t l n gây ho t hóa h  mi n d ch. Hi nứ ợ ễ ị ấ ớ ạ ệ ễ ị ệ  nay có r tấ  nhi u phề ương pháp đ nh tính và đ nh lị ị ượng RF, xong ch  y u dùng phủ ế ươ  ngpháp h p th  mi n d ch, ng ng k t h t latex, ho c ấ ụ ễ ị ư ế ạ ặ đo quang k  mi n d ch.ế ễ ị  

Co khoang ́ ̉ 60 ­ 80% BN VKDT có RF dương tính 

Kháng th  kháng CCP ể   (anti­cyclic citrulinated peptide antibodies:  anti­CCP): Citruline đượ ạc t o thành t  acid amin arginine, sau khi đã lo iừ ạ  

b  nhóm amin. Anti­CCP đỏ ược ch  đ nh khi trên lâm sàng nghi ng  ỉ ị ờ b  b nhị ệ  VKDT và   nh ng BN đã có ch n đoán VKDT, anti­CCP đở ữ ẩ ược dùng như 

m t y u t  đ  tiên lộ ế ố ể ượng b nhệ  , .

Ch n đoán hình  nhẩ ả

Hi n nay có r t nhi u phệ ấ ề ương pháp ch n đoán hình  nh đẩ ả ược áp 

d ng đ  đánh giá các t n thụ ể ổ ương kh p trong b nh ớ ệ VKDT nh  Xquang quyư  

c, siêu âm, c ng h ng t  

Xquang quy  ươ c kh ṕ ớ: có các t n th ng sau: pổ ươ hù n  t  ch c ph nề ổ ứ ầ  

m m   quanh   kh p,   m t   ch t   khoáng   ph n   đ u   xề ớ ấ ấ ầ ầ ương   c nh   kh pạ ớ ,   t nổ  

thương bào mòn xương (erosion), h p khe kh p.ẹ ớ

Siêu âm kh p t n th ớ ổ ươ ng:   siêu âm phát hi n d  dàng tình tr ngệ ễ ạ  viêm màng ho t d ch, đ c bi t trong đ t ti n tri n. Siêu âm có th  phátạ ị ặ ệ ợ ế ể ể  

hi n t n thệ ổ ương viêm màng ho t d ch t  giai đo n s m c a b nh VKDT,ạ ị ừ ạ ớ ủ ệ  ngoài ra siêu âm còn phát hi n đệ ược hình  nh bào mòn xả ương. 

C ng h ộ ưở ng t  kh p t n th ừ ớ ổ ươ ng:  công ḥ ưởng t  phát hi n s mừ ệ ơ  ́

được hi n tệ ượng phù xương do hi n tệ ượng viêm màng ho t d ch gây xungạ ị  huy t t ng vùng c a xế ừ ủ ương và s  xâm nh p c a d ch r  viêmự ậ ủ ị ỉ

1. Th i gian c ng kh p bu i sáng kéo dài trên m t gi ờ ứ ớ ổ ộ ờ

2. Viêm ít nh t 3 trong s  14 kh p sau: ngón g n, bàn ngón tay, kh pấ ố ớ ầ ớ  

c  tay, khu u, g i, c  chân, bàn ngón chân (2 bên).ổ ỷ ố ổ

3. Trong đó có ít nh t m t kh p thu c các v  trí sau: ngón g n, bànấ ộ ớ ộ ị ầ  ngón tay, c  tay.ổ

4. Có tính ch t đ i x ng.ấ ố ứ

5. H t dạ ưới da

6. Y u t  th p dế ố ấ ương tính

7. Xquang đi n hình   kh i xể ở ố ương c  tay (hình bào mòn, m t ch tổ ấ ấ  khoáng đ u xầ ương)

Th i gian di n bi n c a b nh ít nh t ph i 6 tu n ờ ễ ế ủ ệ ấ ả ầ

Ch n đoán xác đ nh khi có ít nh t 4 trong s  7 tiêu chu n ẩ ị ấ ố ẩ

1.1.4.2. Tiêu chu n ACR/EULAR 2010 ẩ

Năm 2010, ACR và EULAR đ a ra b  tiêu chu n m i ACR/EULARư ộ ẩ ớ  

2010 nh m ch n đoán s m VKDT đ  BN đằ ẩ ớ ể ược đi u tr  c  b n s m s  đemề ị ơ ả ớ ẽ  

l i nhi u l i ích trong quá trình đi u trạ ề ợ ề ị , . 

B ng ả 1.1. Ch n đoán viêm kh p d ng th p theo ACR/EULAR 2010ẩ ớ ạ ấ

Đ i tố ượng đánh giá:

       Nh ng BN có t i thi u m t kh p có bi u hi n viêm màng ho t d chữ ố ể ộ ớ ể ệ ạ ị  trên lâm sàng

       Không ch ng minh đứ ược b nh lý kh p khác gây ra tình tr ng viêmệ ớ ạ  màng ho t d ch.ạ ị

       Ch n đoán ẩ VKDT d a vào t ng đi m theo các m c t  A đ n D, t ngự ổ ể ụ ừ ế ổ  

đi m ≥ 6/10 là đ  đ  ch n đoán ể ủ ể ẩ VKDT

Điểm

A.  T n thổ ương kh p ớ       

1 ­ 3 kh p nh  (có ho c không có t n thớ ỏ ặ ổ ương kh p l n)ớ ớ 2

4 ­ 10 kh p nh  (có ho c không có t n thớ ỏ ặ ổ ương kh p l n)ớ ớ 3

> 10 kh p (ít nh t m t kh p nh )ớ ấ ộ ớ ỏ 5

B Xét nghi m hệ uy t thanh ế (c n t i thi u m t xét nghi m)ầ ố ể ộ ệ

RF ho c anti­CCP dặ ương tính th p ấ 2

C Ch  s  ph n  ng phaỉ ố ả ứ  c p ấ (c n t i thi u m t xét nghi m)ầ ố ể ộ ệ

CRP và t c đố ộ l ngắ  h ng c uồ ầ  bình thường 0CRP và t c đ  l ngố ộ ắ  h ng c uồ ầ  b t thấ ường 1

D Th i gian c a các tri u ch ngờ ủ ệ ứ

Đánh giá m c đ  ứ ộ hoat đông bênḥ ̣ ̣  b ng các ch  s  k t h p b t đ u ằ ỉ ố ế ợ ắ ầ từ 

nh ng năm 1950 , cho t i nay đã có 63 công c  đánh giá m c đ  ho t đ ngữ ớ ụ ứ ộ ạ ộ  

b nh đệ ược hình thành . Các khuy n cáo đ u s  d ng các ch  s  k t h p, v aế ề ử ụ ỉ ố ế ợ ừ  

s  d ng lâm sàng và các xét nghi m đ  đánh giá m c đ  ho t đ ng b nhử ụ ệ ể ứ ộ ạ ộ ệ  VKDT bao g m ch  s  DAS , DAS28 , CDAI , SDAI .ồ ỉ ố  Hiên nay, ̣ ACR  và EULAR  khuyên cao s  dung DAS28 đê đanh gia m c đô hoat đông bênh́ ́ ử ̣ ̉ ́ ́ ứ ̣ ̣ ̣ ̣  

Ch  sỉ ố đánh giá m c đ  ho t đ ng b nh DAS28 ứ ộ ạ ộ ệ

Công th c tính ch  s  DAS28 CRPứ ỉ ố   (Disease Activity Score for 28 Joints  C­Reactive Protein)  và DAS28 ESR (Disease Activity Score for 28 Joints Erythrocyte Sedimentation Rate)

DAS28 CRP = 0,56* (S  kh p đauố ớ ) + 0,28* (S  kh p s ngố ớ ư )       + 0,36*Ln(CRP+1) + 0,014*VAS + 0,96

DAS28 ESR = 0,56* (S  kh p đauố ớ ) + 0,28* (S  kh p s ngố ớ ư )       + 0,70*Ln(ESR) + 0,014*VAS 

PtGA và PrGA được đánh giá qua thanh nhìn, v i m t đớ ộ ường k  10 ẻ

B ng 1.2. M c đ  ho t đ ng b nh theo ch  s  DAS28, CDAI, SDAI ả ứ ộ ạ ộ ệ ỉ ố

ho t đ ng b nhạ ộ ệ

2,6 ≤ DAS28 < 3,2 2,8 < CDAI ≤ 10,0 2,8 < CDAI ≤ 10,0 M c đ  nh ứ ộ ẹ

* Ngu n: Anderson J.K. và cs  ồ

1.1.6. Đi u tr  ề ị

M c tiêu: gi m tri u ch ng lâm sàng, ngăn c n t n thụ ả ệ ứ ả ổ ương c u trúcấ  

kh p, ph c h i ch c năng v n đ ng kh p và nâng cao ch t lớ ụ ồ ứ ậ ộ ớ ấ ượng cu cộ  

s ng.ố

Nguyên t c:ắ  toàn di n, tích c c, dài h n và theo dõi thệ ự ạ ường xuyên . 

Đi u tr  n i khoa: dùng thu c và không dùng thu c. Các thu c: đi uề ị ộ ố ố ố ề  

tr  tri u ch ng và đi u tr  c  b n. Không dùng thu c: ị ệ ứ ề ị ơ ả ố v t lý tr  li u, ph cậ ị ệ ụ  

h i ch c năng, t m su i khoáng.ồ ứ ắ ố

Các thu c đi u tr  tri u ch ng:  ố ề ị ệ ứ thu c ch ng viêm không steroid vàố ố  các thu c ch ng viêm steroid (glucocorticoids), các thu c gi m đau.ố ố ố ả

Các   thu c   đi u   tr   c   b nố ề ị ơ ả :  DMARDs  (disease  modifying antirheumatic drugs) kinh đi nể  và DMARDs sinh h cọ

DMARDs kinh đi nể   (methotrexate, sulfasalazine,  chloroquine )    có vai trò quan tr ng trong vi c  n đ nh b nh và c n đi u tr  kéo dài . ọ ệ ổ ị ệ ầ ề ị

DMARDs sinh h c (kháng ọ TNF­α, kháng Interleukin­6 , kháng lympho B) được ch  đ nh đ i v i th  kháng đi u tr  v i ỉ ị ố ớ ể ề ị ớ DMARDs kinh đi n ho c thể ặ ể 

n ng , ặ , . 

Đi u tr  ngo i khoa: ph u thu t, thay kh p, n n ch nh tr c.ề ị ạ ẫ ậ ớ ắ ỉ ụ

1.2. C  CH  B NH SINH VÀ VAI TRÒ C A CRP, TNF­  TRONGƠ Ế Ệ Ủ α  

B NH VIÊM KH P D NG TH PỆ Ớ Ạ Ấ

1.2.1. Nguyên nhân và c  ch  b nh sinh ơ ế ệ bênḥ  viêm kh p d ng th p ớ ạ ấ

VKDT là m t b nh viêm m n tính t  mi n d ch . Là m t b nh lýộ ệ ạ ự ễ ị ộ ệ  

ph c t p có liên quan đ n nhi u lo i t  bào nh  đ i th c bào, t  bàoứ ạ ế ề ạ ế ư ạ ự ế  lympho T, t  bào lympho B va t  bào có tua .ế ̀ế

1.2.1.1. Nguyên nhân c a  ủ bênh ̣  viêm kh p d ng th p  ớ ạ ấ

Nguyên nhân ch a rõ nh ng có nhi u y u t  liên quan t i c  chư ư ề ế ố ớ ơ ế 

b nh sinh VKDT: gen, gia đình, gi i tính, môi trệ ớ ường (thu c lá, nhi mố ễ  khu n). ẩ

Gen: gen đóng vai trò quan tr ng trong tính nh y c m c a cá th  v iọ ạ ả ủ ể ớ  

b nh VKDT và liên quan đ n m c đ  n ng c a b nh. VKDT có m i liênệ ế ứ ộ ặ ủ ệ ố  quan ch t ch  v i các gen HLA­DR1 và HLA­DR4. Có t i 80% BN VKDTặ ẽ ớ ớ  

da tr ng có gen HLA­DR1 ho c HLA­DR4 [17]. Các gen m i đắ ặ ớ ược xác đ nhị  

có liên quan đ n VKDT: gen PTPN22 và PADI4ế  cho th y VKDT là b nhấ ệ  

ph c t p, liên quan t i nhi u gen.  ứ ạ ớ ề

Y u t  gia đình: ế ố  VKDT x y ra v i t  l  cao h n   nh ng c p sinhả ớ ỷ ệ ơ ở ữ ặ  đôi cùng tr ng so v i các cá th  khác trong qu n th ứ ớ ể ầ ể

Gi i tính: ớ  VKDT ch  y u g p   n  g i ý đ n vai trò c a estrogen. ủ ế ặ ở ữ ợ ế ủ

Khói thu c lá: ố  khói thu c lá làm tăng nguy c  b  VKDT t  1,5 ­ 3,5ố ơ ị ừ  

l n. Là y u t  nguy c  môi trầ ế ố ơ ường rõ nh t v i VKDT huy t thanh dấ ớ ế ươ  ngtính. 

Nhi m khu n: ễ ẩ   m c dù ch a xác đ nh đ c căn nguyên gây b nh,ặ ư ị ượ ệ  

nh ng các vi sinh v t nh  viruses, retroviruses, vi khu n, và mycoplasmaư ậ ư ẩ  

được cho là có liên quan t i b nh VKDT, tuy nhiên ch  m t vi sinh v t đ cớ ệ ỉ ộ ậ ặ  

hi u cho VKDT là không th  Quá trình nhi m khu n l p đi l p l i, đ cệ ể ễ ẩ ặ ặ ạ ặ  

bi t thông qua các th  c m th  đ c hi u nh n bi t các kháng nguyên phệ ụ ả ể ặ ệ ậ ế ổ 

bi n c a vi sinh v t, trong tính nh y c m c a c  th  nói chung, có thế ủ ậ ạ ả ủ ơ ể ể 

tham gia vào vi c phá v  c  ch  dung n p mi n d ch và sau đó là quá trìnhệ ỡ ơ ế ạ ễ ị  

t  mi n d ch c a c  th  ự ễ ị ủ ơ ể

1.2.1.2. C  ch  b nh sinh c a  ơ ế ệ ủ bênh ̣  viêm kh p d ng th p  ớ ạ ấ

C  ch  b nh sinh c a VKDT là viêm màng ho t d ch do ph i h pơ ế ệ ủ ạ ị ố ợ  

c a nhi u y u t  gen, môi trủ ề ế ố ườ  va hêng ̀ ̣ mi n d ch d n đ n r i lo n hễ ị ẫ ế ố ạ ệ 

th ng mi n d ch và phá v  c  ch  t  dung n p mi n d ch (ố ễ ị ỡ ơ ế ự ạ ễ ị hình 1.3) 

Hình 1.3. C  ch  b nh sinh c a quá trình viêm và phá h y kh p ơ ế ệ ủ ủ ớ

* Ngu n: theo Longo D.L.và cs (2010)  ồ

toll­like receptors; M: macrophages; SF: fibroblasts; GM­CSF: granulocyte­macrophage  colony­stimulating  factor; DKK­1: dickkopf­1; Pre OC: osteoclast  precursors; M­CSF:  macrophage   colony­stimulating   factor;   RANK:   receptor   activator   of   nuclear   factor   B;  OPG: osteoprotegerin; FGF: fibroblast growth factor; TGF: transforming growth factor.

Gen cùng v i môi trớ ường có th  kích ho t quá trình phát tri n VKDTể ạ ể  cùng v i ho t hóa t  bào T màng ho t d ch. Trong quá trình này, các t  bàoớ ạ ế ạ ị ế  trình di n kháng nguyên (ệ antigenpresenting cells: APCs) kích ho t t  bào T­ạ ếCD4+ thông qua hai h  th ng tín hi u đ ng kích thích. H  th ng tín hi uệ ố ệ ồ ệ ố ệ  

th  nh t thông qua tứ ấ ương tác gi a th  c m th  trên b  m t t  bào T (T­cellữ ụ ả ể ề ặ ế  receptor) v i kháng nguyên đớ ược trình di n b i phân t  kháng nguyên hòaệ ở ử  

h p t  ch c l p II (ợ ổ ứ ớ major histocompatibility complex: MHC) trên b  m t tề ặ ế bào APCs. H  th ng tín hi u th  hai thông qua tệ ố ệ ứ ương tác gi a th  c m thữ ụ ả ể CD28 trên b  m t t  bào T v i th  c m thề ặ ế ớ ụ ả ể CD80 ho c CD86, trên b  m tặ ề ặ  

t  bào APCs .ế

Sau khi được kích ho t, T­CD4+ s  bi t hóa thành hai ti u qu n thạ ẽ ệ ể ầ ể 

t  bào T h  tr  (T­helper: Th) Th1 và Th17, các t  bào này ti t ra cácế ỗ ợ ế ế  cytokine khác nhau. Sau đó, các t  bào T­CD4+ế  s  ho t hóa các t  bào B,ẽ ạ ế  

m t s  trong các t  bào B khi độ ố ế ược kích ho t s  tr  thành các tạ ẽ ở ương bào s nả  

xu t t  kháng th  Các ph c h p mi n d ch, có th  bao g m ấ ự ể ứ ợ ễ ị ể ồ RF và anti­CCP, hình thành trong kh p có vai trò kích ho t con đớ ạ ường b  th  và khu ch đ iổ ể ế ạ  quá trình viêm 

M i   ti u   qu n   th   t   bào   T­CD4+   s n   xu t   ra   m t   nhóm   cácỗ ể ầ ể ế ả ấ ộ  cytokine   đ c   hi u   Trong   đó,  ặ ệ Th1  là   ngu n   g c   ch   y u   c aồ ố ủ ế ủ  interferon γ (IFN­γ), lymphotoxin   (LT­ )β β , và TNF­α;  Th2 ch  y u ti tủ ế ế  interleukin (IL)­4, IL­5, IL­6, IL­10, và IL­13; Th17 ti t các cytokine ti nế ề  viêm nh  IL­17, IL­21, IL­22, TNF­ư α, IL­26, IL­6 và y u t  kích thích dòngế ố  

đ i   th c   bào­b ch   c u   h t   (granulocyte­macrophage­colony   stimulatingạ ự ạ ầ ạ  factor: GM­CSF) .

Thông qua tương tác gi a các t  bào và s n xu t ra các cytokine ti nữ ế ả ấ ề  viêm, t  bào T­CD4+ ho t hoá đ i th c bào, nguyên bào s i, tr  thành ngu nế ạ ạ ự ợ ở ồ  

s n xu t các cytokine ti n viêm, proteinase. Các ch t này đóng vai trò đi uả ấ ề ấ ề  khi n quá trình viêm m n tính c a màng ho t d ch, phá h y s n kh p vàể ạ ủ ạ ị ủ ụ ớ  

x ng dươ ướ ụi s n. Bên c nh đó, T­CD4+ còn ho t hóa t  bào lympho B màngạ ạ ế  

ho t d ch thành các tạ ị ương bào (plasmocyte) chuyên s n xu t các t  khángả ấ ự  

th  .ể

Tom lai, c  chê bênh sinh bênh VKDT la do c  chê t  miên dich, d́ ̣ ơ ́ ̣ ̣ ̀ ơ ́ự ̃ ̣ ươ  í

s  điêu tiêt cua cac tê bao nh  lympho Tự ̀ ́ ̉ ́ ́ ̀ ư ­CD4+, Th1 va ̀Th17, tê bao lymphó ̀  

B, cac cytokiń e  tiên viêm nh : TNF­ , IL­1, IL­6, va IL­33 dân đên tôǹ ư α ̀ ̃ ́ ̉  

thương c  ban la viêm man tinh mang hoat dich va pha huy ơ ̉ ̀ ̣ ́ ̀ ̣ ̣ ̀ ́ ̉ s n ụ kh p. H uớ ậ  

qu  c a các quá trình này là hình thành màng máu, h y ho i s n kh p, đ uả ủ ủ ạ ụ ớ ầ  

xương dướ ụi s n, cu i cùng d n đ n x  hóa, dính và bi n d ng kh p.ố ẫ ế ơ ế ạ ớ

1.2.2. Protein C ph n  ng ả ứ

1.2.2.1. Lich s  phat hiên CRP ̣ ử ́ ̣

T  nh ng năm 1930 Tillett và Francis đã phát hi n trong huy t thanhừ ữ ệ ế  

BN   m c   b nh   viêm   ph i   m t   lo i   protein   có   kh   năng   k t   t a   v iắ ệ ổ ộ ạ ả ế ủ ớ  polysaccant l y t  v  ph  c u C đ t tên là protein C ph n  ngấ ừ ỏ ế ầ ặ ả ứ  

1.2.2.2. C u trúc và đ c tính c a CRP  ấ ặ ủ

CRP tôn tai nhiêu câu truc khac nhau trong thê dich va ca trên mang̀ ̣ ̀ ́ ́ ́ ̉ ̣ ̀ ̉ ̀  phospholipid cua tê baỏ ́ ̀. Dang hình vong bâc 5 cua CRP: la môt protein cuạ ̀ ̣ ̉ ̀ ̣ ̉  pha câp gôm 5 chuôi polypeptid. Môi chuôi co trong ĺ ̀ ̃ ̃ ̃ ́ ̣ ượng phân t  23KDaử  

ch a 1 điêm nôi v i 1 phân t  phosphocholin va 2 điêm nôi v i canxi. ứ ̉ ́ ớ ử ̀ ̉ ́ ớ

Hình 1.4. Phân t  C Reactive Proteinử

* Nguôn: ̀ Potts K. (2013) 

CRP   là   m t   protein   độ ược   t ng   h p   trong   quá   trình   viêm   và   t nổ ợ ổ  

thương t  ch c  ổ ứ Bình thường n ng đ  CRP < 0,5 mg/dL.ồ ộ   N ng đ  ồ ộ CRP tăng lên r t nhanh trong các ph n  ng viêm và ho i t  t  ch c, ấ ả ứ ạ ử ổ ứ n ng đồ ộ CRP xu t hi n song song v i ph n  ng viêm mấ ệ ớ ả ứ ạn tính.

N ng đ  CRP tăng lên cao trong vong 6 gi  kê t  khi băt đâu co tinhồ ộ ̀ ờ ̉ ừ ́ ̀ ́ ̀  trang viêm . Gan là n i t ng h p CRP. M t s  t  bào lympho có th  t ng̣ ơ ổ ợ ộ ố ế ể ổ  

h p nh ng không bài xu t. ợ ư ấ

1.2.2.3. Gia trí ̣  c a CRP trong b nh viêm kh p d ng th p ủ ệ ớ ạ ấ

T  khi đừ ược phát hi n cho đ n nay, các nhà khoa h c đã quan tâmệ ế ọ  

r t nhi u đ n vai trò c a CRP nói chung và CRP trong VKDT nói riêng.ấ ề ế ủ

Ottemess I.G. là ng i đ u tiên ch  ra giá tr  c a CRP trong vi c đánhườ ầ ỉ ị ủ ệ  giá m c đ  ho t đ ng b nh trong VKDTứ ộ ạ ộ ệ . M t s  tác gi  trên th  gi i cũngộ ố ả ế ớ  

nh n th y m i liên quan gi a n ng đ  CRP v i nh ng bi u hi n lâm sàngậ ấ ố ữ ồ ộ ớ ữ ể ệ  

nh  s  kh p s ng, s  kh p đau, thang đi m VAS.ư ố ớ ư ố ớ ể

N ng đ  CRP ph  thu c vào s  l ng kh p b  viêm, tuy nhiên khi cácồ ộ ụ ộ ố ượ ớ ị  

kh p l n b  viêm nh  kh p g i, vai CRP đ c s n xu t nhi u h n khi cácớ ớ ị ư ớ ố ượ ả ấ ề ơ  

kh p nh  b  viêm, nh  các kh p ngón g n, kh p bàn ngónớ ỏ ị ư ớ ầ ớ . Khi so sánh hi uệ  

qu  c a các thu c trong đi u tr  b nh VKDT đã có r t nhi u tác gi  sả ủ ố ề ị ệ ấ ề ả ử 

d ng CRP đ  theo dõiụ ể  m c đ  ho t đ ng b nh và đáp  ng đi u trứ ộ ạ ộ ệ ứ ề ị. 

Khi nghiên c u n ng đ  CRP v i nguy c  tim m ch   BN VKDT Grafứ ồ ộ ớ ơ ạ ở  

J. và cs th y r ng n ng đ  CRP có liên quan đ n nguy c  cao ho c r t cao vấ ằ ồ ộ ế ơ ặ ấ ề 

bi n c  tim m ch trong t ng lai   BN VKDT .ế ố ạ ươ ở

Nhiêu nghiên c u cho thây ̀ ứ ́ bênh tim macḥ ̣  la môt bênh ly viêm man tinh̀ ̣ ̣ ́ ̣ ́  

v i s  gia tăng cua cac marker viêm đ c biêt la CRP và TNF­  CRP co cac anhơ ự́ ̉ ́ ặ ̣ ̀ α ́ ́ ̉  

hưởng trên bênh sinh cua x  v a đ ng m ch va rôi loan ch c năng tê bao nôị ̉ ơ ữ ộ ạ ̀ ́ ̣ ứ ́ ̀ ̣  

mô. CRP kich thich IL­6 va san xuât ra endothelin­1, thuc đây cac biên cô gâý ́ ̀ ̉ ́ ́ ̉ ́ ́ ́  hình thanh cuc mau đông. CRP co vai tro tr c tiêp trong hoat hoa l p nôi mac̀ ̣ ́ ́ ̀ ự ́ ̣ ́ ớ ̣ ̣  mach mau, trong tiên trình viêm va tôn th ng x  v a đông mach.̣ ́ ́ ̀ ̉ ươ ơ ữ ̣ ̣  

1.2.3. Y u t  ho i t  kh i u alpha ế ố ạ ử ố

1.2.3.1. L ch s  nghiên c u TNF­   ị ử ứ α

Hi n tệ ượng ho i t  kh i u đạ ử ố ược mô t  đ u tiên cách đây kho ng m tả ầ ả ộ  

th  k  b i bác s  ph u thu t William Coley   New York. Năm 1975 Carswellế ỷ ở ỹ ẫ ậ ở  

và cs cho r ng ch t này có  nh h ng đ c tr c ti p trên nh ng t  bào kh i uằ ấ ả ưở ộ ự ế ữ ế ố  

và đ c g i là y u t  ho i t  kh i u alpha.ượ ọ ế ố ạ ử ố

1.2.3.2. Đ c đi m TNF­   ặ ể α

C u t o c a TNF­α ấ ạ ủ

H  TNF có 2 lo i là TNF­  và TNF­ , trong đó TNF­  đ c g i làọ ạ α β β ượ ọ  Lymphotoxin  TNF­α  lúc   đ u   đ c   s n   xu t     d ng   xuyên   màngầ ượ ả ấ ở ạ  (transmembrane TNF­α), là m t polypeptide typ II có 233 amino acid (26kD).ộ  Sau   khi   được   phân   c t   b i   enzyme   metalloprotein,   TNF­ắ ở α­converting enzyme (TACE), t o thành d ng hòa tan có 157 amino acid (17kD) . ạ ạ

Hình 1.5. C u trúc phân t  c a TNF­αấ ử ủ

* Nguôn:̀  theo Janeway C.A. và cs (2001) 

Ngu n g c c a TNF­α ồ ố ủ

Nhi u t  bào có kh  năng t ng h p TNF­ : b ch c u đ n nhân, đ iề ế ả ổ ợ α ạ ầ ơ ạ  

th c bào, b ch c u đa nhân trung tính, lympho bào B và T, t  bào di t tự ạ ầ ế ệ ự nhiên, t  bào n i mô và t  bào ganế ộ ế  . 

+ B c l  các phân t  k t dính trên t  bào n i mô làm dính l i t  bàoộ ộ ử ế ế ộ ạ ế  

b ch c u ạ ầ đa nhân trung tính và b ch c u đ n nhânạ ầ ơ  t i đây. ạ

+ Kích thích t  bào n i mô và đ i th c bào ti t ra chemokin t o nênế ộ ạ ự ế ạ  

s  t p trung b ch c u. TNF­  còn kích thích th c bào đ n nhân ti t IL­1ự ậ ạ ầ α ự ơ ế

­ Tác đ ng toàn thân c a TNF­ : ộ ủ α

+ Gây s t, do đó ố còn g i là ch t gây s t n i sinhọ ấ ố ộ  

+ Gan: làm tăng t ng h p protein viêmổ ợ

+ S n xu t TNF­  kéo dài gây ra tiêu hao t  bào c  và m  d n đ n suyả ấ α ế ơ ỡ ẫ ế  

ki t.ệ

+ Khi m t lộ ượng l n TNF­  đớ α ượ ảc s n xu t thì kh  năng co c  tim vàấ ả ơ  

c  tr n thành m ch b   c ch  gây ra t t huy t áp và đôi khi s cơ ơ ạ ị ứ ế ụ ế ố

+ Gây ra huy t kh i n i m ch do t  bào n i mô m t tính ch t ch ngế ố ộ ạ ế ộ ấ ấ ố  đông bình thường. 

+ TNF­  còn gây s c nhi m trùng (s c n i đ c t )α ố ễ ố ộ ộ ố

Các y u t   nh h ế ố ả ưở ng

N ng  đ  TNF­  tăng  cao trong các  b nh  lý   viêm  m n tính  nhồ ộ α ệ ạ ư VKDT, viêm c t s ng dính kh p .ộ ố ớ

Ng c l i, glucocorticoid  c ch  s n xu t TNF­  t  các t  bào lympho Th1ượ ạ ứ ế ả ấ α ừ ế

1.2.3.3. Vai trò cua  ̉ TNF­  trong b nh viêm kh p d ng th pα ệ ớ ạ ấ

TNF­  là m t cytokine α ộ ti n ề viêm đóng vai trò quan tr ng trong b nhọ ệ  sinh VKDT  Trong quá trình viêm kh p, ng i ta th y TNF­  gi a vai tròớ ườ ấ α ữ  chính và quan tr ng, không ch  là m t cytokine t  kích thích t  bào ti t ra nóọ ỉ ộ ự ế ế  

mà còn kích thích đ  các t  bào ti t ra các cytokine viêm khác nh  IL­1, IL­6,ể ế ế ư  IL­8…

TNF­  có các ch c năng sinh lý nh  thúc đ y s  hi n di n c a cácα ứ ư ẩ ự ệ ệ ủ  phân t  bám dính trên b  m t t  bào n i m c, hóa  ng đ ng t  bào b ch c uử ề ặ ế ộ ạ ứ ộ ế ạ ầ  vào màng ho t d ch, ho t hóa nguyên bào s i, kích thích hình thành tân m chạ ị ạ ợ ạ  

và đi u khi n các con đề ể ường nh y c m đau, nên nóạ ả   đóng vai trò ch  ch tủ ố  trong c  ch  b nh sinh c a quá trình viêm màng ho t d ch.ơ ế ệ ủ ạ ị  Nó cũng ho t hóaạ  nguyên bào s i màng ho t d ch, kích thích tăng sinh m chợ ạ ị ạ ,  đi u ch nh conề ỉ  

đ ng nh y c m đau và ch  huy hình thành h y c t bào (osteoclastogenesis)ườ ạ ả ỉ ủ ố