CHẨN đoán và điều TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn III KHÔNG mổ được

Hiện nay, nhiều nghiên cứu đã có thể xác định được những biến đổi về gen,nhiễm sắc thể có liên quan đến bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ.. Gen ung thư - Gen liên kết EML4-ALK: là gen u

HÀNG QUỐC TUẤN

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III KHÔNG MỔ ĐƯỢC

Người hướng dẫn: PGS.TS Lê Chính Đại

Cho đề tài:

"Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III không mổ được bằng phác đồ hoá chất Paclitaxel-Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời"

Chuyên ngành : Ung thư

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI - 2018

ASCO Hiệp hội ung thư hoa kỳ American Society of clinical oncologyASR Xuất độ mắc chuẩn theo tuổi Age standardised rate

FEV1 Thể tích khí thở ra găng sức trong 1

giây đầu tiên

Forced expiratory volume in the first second

FVC Dung tích sống gắng sức Forced vital capacity

HMMD Hóa mô miễn dịch

HT – XT Hóa trị - xạ trị

NS Không có ý nghĩa thống kê Non significative

PS Chỉ số thể trạng chung Performance status

SUV Giá trị hấp thụ chuẩn Standardized uptake values

KTBN Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ

UTBM Ung thư biểu mô

UTBMT Ung thư biểu mô tuyến

UTBMV Ung thư biểu mô vảy

UTP Ung thư phổi

UTPKTB

N Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

I DỊCH TỂ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 3

1.1 Dịch tể học 3

1.2 Các yếu tố nguy cơ 4

1.2.1 Hút thuốc lá, thuốc lào 4

1.2.2 Ô nhiễm không khí 4

1.2.3 Bước xạ ion hoá 5

1.2.4 Yếu tố di truyền 5

1.2.5 Yếu tố gen 6

1.2.6 Các yếu tố nguy cơ khác 7

II TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 7

2.1 Triệu chứng lâm sàng 7

2.1.1 Những biểu hiện của bệnh tại chỗ 8

2.1.2 Các triệu chứng toàn thân 9

2.1.3 Những biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ, tại vùng 9

2.1.4 Các hội chứng cận u 11

2.1.5 Những biểu hiện của bệnh di căn xa 11

2.2 Triệu chứng cận lâm sàng 12

2.2.1 Chụp XQ phổi thẳng – nghiêng 12

2.2.2 Chụp cắt lớp vi tính 13

2.2.3 Chụp MRI 14

2.2.4 Chụp SPECT 15

2.2.5 Chụp PET-CT 15

2.2.6 Siêu âm ổ bụng 17

2.2.7 Nội soi phế quản ống mềm 17

2.2.8 Nội soi phế quản phối hợp siêu âm 17

2.2.9 Nội soi phế quản ảo bằng CT Scanner đa đầu dò 18

2.2.10 Nội soi trung thất 18

2.2.11 Phẫu thuật nội soi 18

2.2.12 Thăm dò chức năng hô hấp 19

2.3 Xét nghiệm mô bệnh học 20

2.4 Hoá mô miễn dịch 23

2.5 Xét nghiệm các chất chỉ điểm ung thư 27

2.6 Xét nghiệm đột biến gen 28

2.7 Các xét nghiệm khác 29

III CHẨN ĐOÁN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III, KHÔNG MỔ ĐƯỢC 30

3.1 Chẩn đoán 30

3.2 Chẩn đoán giai đoạn 30

3.2.1 Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo UICC 2010 30

3.2.2 Đánh giá di căn hạch (N) trung thất 32

3.3 Xét khả năng phẫu thuật 33

IV ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN III, KHÔNG MỔ ĐƯỢC 33

4.1 Hoá trị trong thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III, không mổ 34

4.1.1 Các lợi ích lâm sàng của điều trị hoá chất 35

4.1.2 Hoá trị đơn chất 37

4.1.3 Đa hoá trị liệu 39

4.2 Kỹ thuật xạ trị 3d-conformal trong điều trị UTPKTBN 43

4.3 Hoá – xạ trị UTPKTBN giai đoạn III, không mổ được 45

4.3.1 Hoá trị trước xạ trị 46

4.3.2 Hoá xạ trị đồng thời 46

4.3.3 Hoá trị dẫn đầu sau đó hoá xạ trị đồng thời 48

4.3.4 Các công trình nghiên cứu trong nước 52

4.4 Điều trị nhắm trúng đích 53

4.5 Miễn dịch liệu pháp 56

KẾT LUẬN 57

TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1 Triệu chứng hô hấp và toàn thân của ung thư phổi không tế bào nhỏ 9

Bảng 4 Các thử nghiệm lâm sàng phác đồ đơn chất mới trên bệnh nhân UTPKTBN, giai đoạn muộn, lớn tuổi 39

Bảng 5 Các thử nghiệm ngẫu nhiên về phác đồ hai thuốc gồm Platin kết hợp với thuốc mới và thuốc cũ 41

Bảng 6 Các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh phác đồ hai thuốc gồm Platin kết hợp với thuốc mới 41

Bảng 7 Các phác đồ phối hợp 3 thuốc dựa trên nền tảng Cisplatin-Etoposide 42

DANH MỤC HÌNH Hình 1 Tổn thương u phổi trên XQ phổi thẳng và nghiêng 12

Hình 2 CT Scan ung thư phổi xâm lấn trung thất 14

Hình 3 CT Scan U phổi trung tâm + hạch trung thất to 14

Hình 4 CT Scan U phổi + hạch trung thất + TDMP 2 bên 14

Hình 5 CT Scan u phổi di căn gan 14

Hình 6 CT Scan u phổi di căn não 14

Hình 7 MRI sau tiêm thuốc tương phản từ đường tĩnh mạch ở bệnh nhân ung thư phổi cho thấy nhiều tổn thương trong nhu mô não với kích thước lớn nhỏ khác nhau và bắt thuốc dạng viền điển hình 15

Hình 8 PET/CT: tổn thương di căn xương 16

Hình 9 PET/CT: u phổi, hạch trung thất, di căn não 16

Hình 10 PET/CT 16

Hình 11 Mô bệnh học ung thư biểu mô vảy xâm nhập của phổi 21

Hình 12 Ung thư biểu mô tuyến dạng chùm nang 21

Hình 13 Mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến nhú và tuyến nhày 22

Hình 14 Ung thư biểu mô tế bào lớn và thần kinh nội tiết tế bào lớn 22

Hình 17 UTBMKTBN không định danh khác xu hướng biệt hoá vảy 27

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh lí ác tính thường gặp nhất vàgây tử vong hàng đầu trên phạm vi toàn cầu Số ca mới mắc mỗi năm tăng trungbình 0,5% Năm 2012, theo thống kê của Hiệp hội Ung thư Hoa Kì có 226.160người mới mắc ung thư phổi (Nam: 116.470 người; Nữ: 109.690 người), trong số

đó tử vong là 160.340 người (Nam: 87.750 người; Nữ: 72.590 người)[1] TheoGlobocan 2012, tại Việt Nam ung thư phổi là ung thư thường gặp nhất ở cả 2 giới,với tỉ lệ mắc 25,2/100.000 người, tử suất là 22,6/100.000 người Và cũng là loại ungthư đứng vị trí thứ nhất ở nam giới, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) 41,1/100.000

và vị trí thứ 2 ở nữ giới, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) 12,2/100.000[2]

Trong thực hành lâm sàng, ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN)chiếm tới 75-80% số trường hợp[3] Triệu chứng của UTPKTBN thường âm thầm,nghèo nàn và không đặc hiệu, vì vậy rất khó khăn cho việc chẩn đoán và điều trịsớm Hơn 70% bệnh nhân ung thư phổi được chẩn đoán ở giai đoạn trễ, không cònkhả năng chữa khỏi[4] Trong đó UTPKTBN đa phần được phát hiện ở giai đoạntiến xa, tại chỗ, tại vùng, không còn khả năng phẫu thuật chiếm 35-50% và tiênlượng sống còn 5 năm chỉ từ 13-37%[4,5,6] Chẩn đoán UTPKTBN dựa vào lâmsàng, cận lâm sàng, việc chẩn đoán bao gồm chẩn đoán xác định, đánh giá mô bệnhhọc, đột biến gen và chẩn đoán giai đoạn bệnh là rất quan trọng để xác định cácphương pháp và chiến lược điều trị

Điều trị UTPKTBN phụ thuộc vào giai đoạn của ung thư, loại mô bệnh học,thể trạng của bệnh nhân và tình trạng các bệnh lí nội khoa đi kèm Đối với khối utiến triển tại chỗ, tại vùng không phẫu thuật được, hoá trị (HT) phối hợp với xạ trị(XT) sẽ giúp cải thiện tốt hơn so với xạ trị hoặc hoá trị đơn thuần với các chứng cứ

y học đã khẳng định tại ASCO Guidelines, 2009[7,8,9]

Hoá trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa tại chỗ, tại vùng trong thời gian gần đây

có một sự phát triển vượt bậc Thập niên 90 các hướng dẫn thực hành dựa trênchứng cứ cho điều trị UTPKTBN giai đoạn này khuyến cáo phối hợp các tác nhân

hoá trị mới như Paclitaxel, Docetaxel, gemcitabine, Vinorelbin…với Carboplatinhoặc Cisplatin đã trở thành điều trị tiêu chuẩn[9,10,11,12] Nghiên cứu ECOGE1594 cho thấy kết quả thời gian sống còn toàn bộ của các phác đồ bộ đôi platinum

đã đạt tới giới hạn trần trị liệu dao động 9-10 tháng, vì vậy cần có chiến lược mới đểvượt giới hạn trần điều trị Các chiến lược mới hiện nay đang nghiên cứu như: phốihợp hoá trị và xạ trị, ứng dụng liệu pháp nhắm trúng đích trong điều trị Năm 1995phân tích gộp 52 thử nghiệm trên 9387 ca nhận thấy thời gian sống còn cải thiệnmột cách có ý nghĩa khi kết hợp hoá trị với xạ trị và phác đồ có platinum là hoá trịđược yêu thích[13,14]

Hiện nay có nhiều mô thức phối hợp hoá trị với xạ trị trong điều trịUTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được như: Hoá xạ trị đồng thời, hoá trị -

xạ trị tuần tự, hoá trị trước phối hợp với hoá xạ trị đồng thời hoặc tuần tự, ngoài racòn có thể phối hợp hoá trị cũng cố sau các mô thức đó Hoá trị trước phối hợp hoá

xạ trị đồng thời là một mô thức điều trị mới cho UTPKTBN giai đoạn III khôngphẫu thuật được, đang được nghiên cứu nhiều ở pha III với kết quả đầy hứahẹn[14,15,16,17,18] Theo Jochen Willner, nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trên 38bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được với mô thức hoá trịtrước Paclitaxel – Carboplatin tiếp theo sau là hoá trị Paclitaxel hàng tuần đồng thờivới xạ trị 3D-Conformal kết quả nhận thấy tỉ lệ đáp ứng bướu khá cao 88% và tỉ lệsống còn 1 năm và 2 năm lần lượt là 73% và 34% Nghiên cứu kết luận hoá trị trướcphối hợp với hoá xạ trị đồng thời làm tăng hiệu quả điều trị và tác dụng phụ có thểchấp nhận được[19]

Để góp phần hiểu rõ về các phương pháp chẩn đoán và mô thức điều trị (đặcbiệt là hoá trị - xạ trị) trong kiểm soát và nâng cao hiệu quả điều trị UTPKTBN giaiđoạn tiến xa, tại chỗ, tại vùng, không còn khả năng phẫu thuật, chúng tôi tiến hànhnghiên cứu chuyên đề “Chẩn đoán và điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạnIII, không mổ được” Nhằm làm sáng tỏ thêm những luận cứ khoa học phục vụ cho đề

tài luận án “Đánh giá kết quả điều trị UTPKTBN giai đoạn III không mổ được bằng

phác đồ hoá chất Paclitaxel – Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời”

I DỊCH TỂ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ

1.1 Dịch tể học

- UTP là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới và số ca mới mắc mỗi nămtăng trung bình 0,5% Theo Globocan 2012, trên thế giới có khoảng 1.800.000 camới mắc UTP, chiếm 12,9% tổng số các ca mới mắc ung thư, UTP là loại ung thưthường gặp nhất ở nam giới với tỉ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi (ASR) là34,2/100.000 dân và đứng hàng thứ 4 ở nữ giới với tỉ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi(ASR) là 13,6/100.000 dân[2]

- Tỉ lệ mắc UTP rất khác nhau giữa các quốc gia, 58% UTP xảy ra ở các quốcgia kém phát triển Ở Nam giới, các quốc gia Trung và Đông Âu có tỉ lệ mắc chuẩntheo tuổi cao nhất: 53,5/100.000 dân, kế đến là các quốc gia Đông Á có tỉ lệ mắcchuẩn theo tuổi: 50,4/100.000 dân Đặc biệt là ở các quốc gia vùng tây và Trung Phi

có tỉ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi rất thấp: 1,7-2/100.000 Ở nữ giới, các quốc giaBắc Mỹ có tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi cao nhất: 33,8/100.000 dân, kế đến là khu vựcBắc Âu: 23,7/100.000 dân và thấp nhất vẫn là các quốc gia thuộc vùng Trung vàTây Phi với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi từ 0,8-1,1/100.000 dân[20]

- Mặt khác, UTP cũng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các loạiung thư trên toàn cầu Theo Globocan 2012, trên thế giới có 1.590.000 người chết vìUTP, chiếm 19,4% tổng số tử vong do ung thư Trong đó tỉ lệ tử vong chuẩn theotuổi (ASR) ở nam là 30/100.000 dân cao hơn ở nữ là 11,1/100.000 dân Ở các vùng

có tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi cao thì song song theo đó cũng có tỉ lệ tử vong cao[2]

- Tại Việt Nam, theo Globocan 2012 UTP là ung thư thường gặp nhất ở namgiới với tỉ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi (ASR) là 41,1/100.000 dân, đối với nữ giớiUTP đứng hàng thứ 2 sau ung thư vú với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) là12,2/100.000 dân UTP là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 2 sau ung thưgan tính chung cả 2 giới, với tỉ lệ tử vong chuẩn theo tuổi (ASR) chung cả 2 giới là22,6/100.000 dân Trong đó tỉ lệ tử vong chuẩn theo tuổi (ASR) ở nam giới là37,2/100.000 dân và ở nữ giới là 10,8/100.000 dân[2]

1.2 Các yếu tố nguy cơ

1.2.1 Hút thuốc lá, thuốc lào

Theo Tổ chức Y tế Thế giới, trong thế kỷ XX hút thuốc lá, thuốc lào, xì gà,tẩu hoặc các dạng hút thuốc khác có đốt sợi thuốc lá (gọi chung là thuốc lá) đã gâychết 100 triệu người trên toàn thế giới, những người hút thuốc lá tăng tỉ lệ tử vong30-80% chủ yếu do mắc bệnh UTP, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và các bệnh timmạch Với các chứng cứ khoa học người ta đã chứng minh được thuốc lá là nguyênnhân của 90% UTP, khoảng 87% UTP được nghĩ là do hút thuốc lá hoặc phơi nhiễmkhói thuốc lá bị động Khói thuốc lá chứa khoảng 4000 loại hoá chất, trong đó cókhoảng 60 chất gây ung thư, nhất là các chất 4-(N-methyl-N-Nitrosamine) -1 – (3-pyridyl-butanone-NNK) là chất gây ung thư mạnh trên thực nghiệm Tỉ lệ ung thưphổi ở người nghiện thuốc lá cao hơn từ 8-20 lần so với người không nghiện hút tuỳtheo số lượng điếu thuốc hút trong một ngày Nguy cơ mắc ung thư phổi giảm dầntheo thời gian sau khi cai thuốc Sau khi cai thuốc 10-20 năm nguy cơ mắc ung thưphổi ở người nghiện thuốc lá cao hơn từ 0,5 đến 2 lần so với người không nghiện(Doll R và Hill A.B, 1964)[5,6]

Ở Việt Nam, theo số liệu điều tra năm 2003 tỉ lệ nam giới hút thuốc lá là56%, nữ giới là 3,4%, ước tính 10% dân số hiện nay (khoảng trên 7 triệu người) sẽchết sớm do các bệnh có liên quan đến thuốc lá (như ung thư phổi)[20] TheoNguyễn Thị Hoài Nga và cộng sự (Cs) khảo sát ung thư phổi nguyên phát tại Bệnhviện K từ năm 2001-2010 ghi nhận tỉ lệ bệnh nhân ung thư phổi có tiền sử hút thuốc

lá ở nam là 88,1%, ở nữ là 2,1%, số điếu thuốc hút trung bình 1 ngày là 18-19 điếu

và tối đa là 47 điếu, 83,4% trường hợp hút thuốc trên 1 bao (20 điếu)/ngày và thờigian hút thuốc trên 10 năm, tỉ lệ bệnh nhân hít thuốc lá thụ động ở nam là 61,2% và

ở nữ là 90,4% với thời gian trung bình sống và làm việc trong môi trường có khóithuốc là 13,2 năm[21]

1.2.2 Ô nhiễm không khí

Nguy cơ UTP ngày càng tăng theo quá trình công nghiệp hoá và ô nhiễm môitrường Người ta thấy rằng UTP phát sinh nhiều hơn ở những nước có nền côngnghiệp và giao thông vận tải phát triển, trong từng nước tỉ lệ UTP ở thành thị cao

hơn ở vùng nông thôn Các chất thải ra từ công nghiệp như bụi amiante, berylli khi

bị hít vào phổi làm tăng khả năng mắc bệnh UTP Công nhân khai thác hoặc tiếpxúc thường xuyên với amiante có nguy cơ UTP cao gấp 7 lần người không tiếp xúc.Ngoài ra sự tiếp xúc với niken, crom, sắt, thạch tín, than nhựa, khí đốt, dầu mỏ, khóiđộng cơ diezen cung góp phần tăng nguy cơ mắc bệnh UTP[5,22]

1.2.3 Bước xạ ion hoá

Bức xạ ion có thể gây ung thư ở hầu hết các cơ quan trong đó có gây UTP.Nguồn bức xạ chính là từ bức xạ thiên nhiên, các tia vũ trụ, đất, vật liệu xây dựng,nguồn do chính con người tạo ra trong chẩn đoán y học Ngày nay, người ta đã thừanhận rằng UTP ở thợ mỏ vùng Joachimstal (Cộng hoà Séc) và Schneeberg (Đức)quan sát được từ thập kỷ 60 có căn nguyên bởi quặn uranit phóng xạ có trong các

mỏ đó Các bức xạ ion như tia X, tia Gamma, tia Neutron làm hủy hoại ADN gâyđột biến gen [5]

1.2.4 Yếu tố di truyền[6,23]

Những nghiên cứu dịch tể cho thấy nguy cơ mắc ung thư phổi cao ở nhữngngười có tiền sử gia đình mắc ung thư phổi, thậm chí ngay cả khi người đó đã bỏthuốc lá hoặc ngừng tiếp xúc với các yếu tố nghề nghiệp Cơ chế di truyền trongung thư phổi chưa được biết rõ, nhưng có giả thuyết cho rằng một số enzym nội bào(cytochrom P-450) làm hoạt hoá hoặc làm tăng tác động của các yếu tố gây ung thưtrong môi trường Yếu tố di truyền không những làm tăng nguy cơ mắc ung thưphổi mà còn ảnh hưởng đến tiên lượng ung thư phổi

- Bất thường nhiễm sắc thể (NST): một số đoạn nhiễm sắc thể chứa gen ung

thư hoặc gen ức chế khối u bao gồm: nhiễm sắc thể 3p, 8P, 9p, 11p, 15P và 17P

- Hoạt hoá telomerase: Telomere là một đoạn ở phần đầu của nhiễm sắc thể

có chức năng ngăn chặn sự gắn thêm các đoạn nhiễm sắc thể bị gãy Chiều dài củađoạn telomere liên quan đến cái chết theo chương trình của tế bào Telomerase làmột enzym ribonucleoprotein có nhiệm vụ tổng hợp DNA telomeric bổ sung chocác telomere bị ngắn lại, duy trì độ dài telomere Hoạt tính của telomerase xác địnhđược 85%-90% các bệnh ung thư nguyên phát nói chung, 34%-100% ung thư phổinói riêng

1.2.5 Yếu tố gen[5,6,23,24,25]:

Hiện nay, nhiều nghiên cứu đã có thể xác định được những biến đổi về gen,nhiễm sắc thể có liên quan đến bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ Những biếnđổi này có giá trị tiên lượng và được coi là những dấu ấn sinh học.

1.2.5.1 Gen ung thư

- Gen liên kết EML4-ALK: là gen ung thư gặp ở một số bệnh nhân ung thư

phổi không tế bào nhỏ (3%-7%); thường gặp trong ung thư biểu mô tuyến, bệnhnhân có hút thuốc lá ít hoặc ở người không hút thuốc lá và ở bệnh nhân trẻ

- Gen K-RAS: có chức năng điều chỉnh sự dẫn truyền tín hiệu điều khiển tế

bào tăng trưởng Đột biến ở một trong 3 gen RAS (H-RAS, N-RAS, K-RAS) điềudẫn đến biến đổi ác tính, gặp trong hầu hết bệnh nhân UTPKTBN Đột biến RASgặp nhiều nhất trong ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu mô tế bào vẩy Cáckhối u với những đột biến K-RAS có xu hướng nhỏ hơn nhưng kém biệt hoá hơn, tỉ

lệ tử vong sau 3 năm cao hơn so với nhóm không có đột biến (63% so với 32%) Cóthể xác định đột biến gen RAS thông qua việc xác định p21, sản phẩm protein củagen, bằng kháng thể đơn dòng kháng RAS p21

- Gen EGFR: đoạn trong tế bào của EGFR là tyrosin kinase (TK) đóng vai trò

quan trọng trong việc truyền tín hiệu trong tế bào và sinh ung thư Sự bất thườngcủa EGFR bao gồm bộc lộ quá mức hoặc những biến đổi ở mức phân tử củaTyrosine kinase Bộc lộ quá mức EGFR gặp trong các khối u đặc, trong đó có ungthư phổi Bộc lộ quá mức EGFR dẫn đến mất điều hoà một loại protein ngoại bào(matrix metalloproteinase 9-MMP-9) có vai trò chi phối sự xâm lấn khối u Đột biếntyrosine kinase có vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy hình thành ung thư

- Gen ung thư HER2 (c-erbB-2): Bộc lộ quá mức HER2 liên quan đến tiên

lượng xấu trong UTPKTBN Tăng quá mức protein HER2 là do tăng yếu tố tăngtrưởng nội mạc mạch (VEGF) làm phát triển di căn

- Gen Bcl-2: là gen tiền ung thư mã hoá protein Bcl-2, protein Bcl-2 ngăn

chặn tế bào chết theo chương trình (apoptosis) Sự bộc lộ Bcl-2 quá mức gặp với tỉ

lệ 22%-56% ung thư phổi, chủ yếu đối với ung thư biểu mô tuyến

1.2.5.2 Gen ức chế khối u:

- Gen p53: đột biến p53 liên quan với ung thư phổi nhiều hơn bất kì loại ung

thư nào khác Tỉ lệ đột biến phát hiện là 20%-60% ở bệnh nhân UTPKTBN, hútthuốc lá

- Gen retinoblastoma (gen Rb): các bất thường về protein Rb thấy trong

khoảng 90% các ung thư phổi tế bào nhỏ và 15-30% các UTPKTBN Sự vắng mặtcủa Rb liên quan tới tiên lượng xấu trong UTPKTBN, đặc biệt giai đoạn I và II

1.2.6 Các yếu tố nguy cơ khác

1.2.6.1 Bệnh phổi mạn tính

Xơ hoá phổi: ung thư phổi có thể phát triển ở tổ chức phổi xơ hoá Có nhiềunguyên nhân gây xơ hoá phổi (như: lao phổi, nhồi máu phổi, áp xe phổi mạn tính,sarcoidosis, viêm da cơ, viêm phế nang xơ hoá…) Người ta cho rằng tổ chức xơlàm tắc nghẽn bạch huyết, do đó làm tăng nồng độ tại chỗ của các chất gây ung thư(Auerbach, 1979) Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ ung thư phổi tăng 7 lần ởnhững người xơ phổi[5]

1.2.6.2 Điều kiện kinh tế xã hội: các nghiên cứu trên thế giới cho thấy ung thư phổi

hay xảy ra ở tầng lớp dân nghèo, trình độ học vấn thấp Tình trạng kinh tế xã hộithấp làm tăng nguy cơ ung thư phổi qua các yếu tố hút thuốc lá, chế độ dinh dưỡng,phơi nhiễm với các chất ung thư trong môi trường làm việc, môi trường sống nóichung[5]

II TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

2.1 Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng sớm của UTP nghèo nàn, bệnh phát hiện được thường do tình cờchụp XQ phổi phát hiện thấy khối u phổi (5%-10%) Còn lại đại đa số UTP đượcphát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú Theo NguyễnThị Hoài Nga và Cs nghiên cứu ung thư phổi nguyên phát tại Bệnh viện K từ năm

2001 đến 2010 ghi nhận 97% trường hợp có triệu chứng lâm sàng khi đến viện, đa

số người bệnh đến khám tại các cơ sở y tế sau khi xuất hiện triệu chứng đầu triêntrong vòng từ 3-9 tháng chiếm 50,5%[21] Theo Nguyễn Việt Cồ, Bùi Xuân Tám và

Cs ghi nhận ở thời điểm được chẩn đoán 1,9% bệnh nhân không có triệu chứng lâmsàng, 87% có triệu chứng hô hấp và hệ thống và 2,5% có triệu chứng di căn xa[23]

2.1.1 Những biểu hiện của bệnh tại chỗ[5,22,26,27]:

Các khối u ở trung tâm thường gây ho, ho ra máu, các triệu chứng bít tắc phếquản và gây viêm phế quản tắc nghẽn Các khối u ngoại vi thường không biểu hiệntriệu chứng lâm sàng khi còn nhỏ Khi khối u lớn thường có biểu hiện ho, đau ngực

do viêm phổi bội nhiễm

- Ho: ho và khạc đàm là triệu chứng hô hấp phổ biến nhất của ung thư phổi

(45%-75%) Giai đoạn đầu thường ho khan từng tiếng một hoặc ho thành cơn,không thường xuyên hoặc ho kéo dài Đàm thường xuất hiện muộn hơn ho, giaiđoạn đầu đàm trong sau đó có thể xuất hiện đàm nhầy mủ do nhiễm khuẩn

- Ho ra máu: thường gặp với tỉ lệ từ 23,5%-40% Bệnh nhân thường khạc ra

máu vào buổi sáng sớm, thường số lượng ít, lẫn với đàm thành dạng dây máu màu

đỏ hoặc hơi đen hoặc đôi khi chỉ khạc đơn thuần máu Ho ra máu có thể gặp trongcác bệnh lí khác: lao phổi, suy tim trái, nhồi máu phổi, giãn phế quản Di căn ungthư đến phổi rất ít gây ho ra máu

- Đau ngực: (55,4%-77%) lúc đầu bệnh nhân đau không liên tục, kéo dài từ

vài phút đến vài giờ, mức độ đau nhẹ hoặc vừa, vị trí đau trên lồng ngực tươngđương với vị trí khối u, không liên quan đến ho hoặc thở Về sau khi cường độ đaumạnh hơn, kéo dài hơn, khu trú hơn thường là do khối u đã xâm lấn vào màng phổithành hoặc thành ngực

- Khó thở: (30%-41,1%) thường tăng dần, khó thở trong khối u trung tâm do

tắc nghẽn phế quản; khó thở trong u ngoại vi thường do khối u lớn, do tràn dịchmàng phổi

- Viêm phổi, áp xe phổi: có thể xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do khối u

chèn ép khí phế quản gây ứ đọng đàm làm tăng khả năng nhiễm trùng

2.1.2 Các triệu chứng toàn thân: mệt mỏi, chán ăn, gầy sút cân, thiếu máu, sốt là

những biểu hiện thường gặp trong ung thư phổi không tế bào nhỏ Theo Nguyễn

Văn Qui và Cs, Bệnh viện Ung bướu Cần Thơ khảo sát các bệnh nhân UTP nguyênphát từ năm 2015-2016 nhận thấy: tỉ lệ bệnh nhân chán ăn, mệt mỏi: 40,4%; sụtcân: 76,9%; sốt: 26,9%[28].

Bảng 1 Triệu chứng hô hấp và toàn thân của ung thư phổi không tế bào nhỏ

Triệu chứng Nguyễn Việt Cồ và

2.1.3 Những biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ, tại vùng[5,6,22,23,26]:

Khối u thường di căn theo đường bạch huyết khí phế quản vào hạch rốn phổi,trung thất Dẫn lưu bạch huyết của phổi phải, thuỳ dưới trái và Lingula trái đi tớicác hạch cạnh khí quản và trung thất sau đó thường đổ vào hạch thượng đòn trái

- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên (TMCT): biểu hiện nhức đầu,

chóng mặt, tím mặt, phù kiểu áo choàng, tĩnh mạch cổ nổi to, buồn ngủ, nhìn mờ,phù mi mắt Theo Nguyên Văn Qui, hội chứng này chiếm tỉ lệ 9,6%[28] Tuỳ theo

vị trí tắc mà phù và tuần hoàn bàng hệ có thể có mức độ và hình thái khác nhau: tắc

ở trên chỗ vào của tĩnh mạch đơn: ứ trệ ở phần trên lồng ngực, cổ, gáy biểu hiện:

phù mặt, cổ, cánh tay, tĩnh mạch cổ nổi căng, giãn mao mạch ở phần trên vùng ngực

và lưng; Tắc ở dưới chỗ vào tĩnh mạch đơn: Tĩnh mạch bàng hệ nổi lên ở vùng nền

lồng ngực

- Triệu chứng chèn ép thực quản: khó nuốt hoặc nuốt đau do khối u hoặc

hạch chèn ép thực quản Lúc đầu nuốt nghẹn thức ăn đặc, sau đó với thức ăn lỏng

- Triệu chứng chèn ép thần kinh:

+ Chèn ép thần kinh quặt ngược thanh quản: nói khàn, có khi mất giọng, giọng

đôi Theo Hyde C.L, 19% UTP có tổn thương thần kinh quặt ngược, nhưng chỉ 3% cókhàn tiếng thực sự Theo Nguyễn Thị Hoài Nga, khàn giọng chiếm tỉ lệ 11,8% [21]

+ Chèn ép thần kinh giao cảm cổ (Hội chứng Claude-Bernard-Horner):

Khối u ở cực trên đỉnh phổi khi đè ép, xâm lấn vào thân hoặc đám rối giao cảm cổ

VI và ngực I Biểu hiện giãn đồng tử đồng tử bên tổn thương, tăng tiết mồ hôi nửa

mặt, nửa lồng ngực và tay bên tổn thương Hội chứng này thường kèm theo phá huỷxương sườn I hoặc II

+ Chèn ép thần kinh giao cảm lưng: tăng tiết mồ hôi một bên

+ Chèn ép dây thần kinh phế vị: có thể hồi hộp, đánh trống ngực, tim đập nhanh + Chèn ép dây thần kinh hoành: nấc, khó thở do liệt cơ hoành

+ Chèn ép đám rối thần kinh cánh: đau vai lan ra mặt trong cánh tay, có rối

loạn cảm giác

- Tràn dịch màng phổi: khoảng 15% bệnh nhân UTP lúc chẩn đoán Do ung thư

xâm lấn lá tạng màng phổi hoặc tắc nghẽn bạch huyết ở trung thất Cần chọc dò dịchmàng phổi để xác định nguồn gốc của tràn dịch Phân biệt tràn dịch màng phổi cạnh khối

u và tràn dịch màng phổi ác tính do di căn vào màng phổi (lá tạng hoặc lá thành)

- Tràn dịch màng tim: xuất hiện 5-10% bệnh nhân UTP Phần lớn các

trường hợp không có triệu chứng lâm sàng Triệu chứng hay gặp nhất là cơn nhịpnhanh kịch phát, suy tim phải, mạch nghịch thường, tiếng cọ màng ngoài tim

- Chén ép ống ngực chủ: gây tràn dịch dưỡng chấp màng phổi, có thể kèm

theo với phù cánh tay trái hoặc tràn dịch dưỡng chấp ổ bụng

- Khối u cực trên đỉnh phổi (u Pancoast-Tobias): khối u phát triển có thể

gây ra chèn ép tĩnh mạch chủ trên, động mạch dưới đòn, thần kinh hoành, thần kinhquặt ngược, dây X, chèn ép hạch giao cảm cổ gây hội chứng Claude Bernard-Horner, xâm lấn vào xương sườn 1 và đốt sống cổ 7, đốt sống ngực 1

- Tổn thương thành ngực: đau ngực do tổn thương lá thành màng phổi hoặc

các cấu trúc khác của thành ngực, có đặc điểm cường độ đau mạnh, đau thườngxuyên và rất khu trú Tế bào ung thư từ tổn thương thành ngực có thể di căn xa quađường tĩnh mạch, động mạch vú trong, hệ thống bạch huyết

2.1.4 Các hội chứng cận u[23,25,26]

Hội chứng cận u được coi là những tác động không trực tiếp của khối u đối với

cơ thể không liên quan đến sự xâm lấn trực tiếp, chèn ép, hoặc di căn xa của khốinguyên phát Hội chứng này là tập hợp những triệu chứng gây ra do các chất đượcsản sinh bởi khối u, chúng có thể là những biểu hiện đầu tiên hoặc những biểu hiệnnổi trội của bệnh lí ác tính Ở một thời điểm bất kì của bệnh, khoảng 10%-20% bệnh

nhân ung thư phổi có hội chứng cận u Hội chứng cận u hay gặp ở UTP tế bào nhỏhơn là UTPKTBN Theo Nguyễn Văn Qui, bệnh viện Ung bướu Cần Thơ khảo sát 52bệnh nhân ung thư phổi ghi nhận tỉ lệ hội chứng cận u là 11,5% [28].

+ Các hội chứng nội tiết: có tỉ lệ 3,1% Hội chứng tăng tiết ADH không phù

hợp tổ chức, Tăng can xi huyết không do di căn, Hội chứng Cushing…

+ Các hội chứng thần kinh: Bệnh lí thần kinh cảm giác bán cấp Hội chứng

nhược cơ Lambert-Enton: viêm đa dây thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi

và mệt mỏi

+ Bệnh xương:(46,3%) bệnh xương khớp, đầu chi phì đại như dùi trống,

móng tay khum, sưng đau các khớp như cổ tay, cổ chân và các khớp nhỡ, dày màngxương trên X-quang Khi gặp hội chứng này thì có giá trị định hướng chẩn đoáncao, xác định trên 70% có khối u ở phổi (Hội chứng Pierre Marie)

+ Các hội chứng thận (0,6%): viêm cầu thận, hội chứng thận hư.

+ Huyết học (22,8%): thiếu máu, huyết khối, xuất huyết giảm tiểu cầu.

+ Hội chứng da liễu: viêm da cơ, dày sừng da

+ Hội chứng sốt: sốt cao liên tục hoặc sốt nhẹ do khối u bài tiết yếu tố TNF.

2.1.5 Những biểu hiện của bệnh di căn xa

Ung thư phổi có thể di căn đến hầu hết tất cả các cơ quan trong cơ thể Dicăn trong ung thư phổi thường xảy ra bằng đường máu vì có một lượng máu rất lớn

đi qua động mạch phổi, các cơ quan thường bị di căn bằng đường máu nhiều nhất lànão, xương, gan, tuyến thượng thận và thận Ngoài ra ung thư phổi không tế bàonhỏ còn di căn theo đường bạch huyết đến hệ thống hạch trung thất, hạch thượngđòn, hạch ổ bụng và hệ thống hạch ngoại vi khác Ung thư ngoại vi khi đã xâm lấnvào thành ngực có khuynh hướng di căn xa sớm hơn ung thư trung tâm Triệu chứnglâm sàng của di căn xa đôi khi có thể nổi bật hơn triệu chứng của u nguyên phát,gây khó khăn cho chẩn đoán và điều trị Đường kính của u nguyên phát khôngtương quan với sự xuất hiện của di căn xa Theo Nguyễn Lam Hoà, Trung tâm Ungbướu Hải Phòng nhận thấy trong số 71 bệnh nhân ung thư phổi có 11,26% trườnghợp có di căn xa [29] Theo Nguyễn Thị Hoài Nga, bệnh viện K, khảo sát 11.555bệnh nhân ung thư phổi: hạch trung thất 34,8%; hạch thượng đòn 11,8%; gan 6,6%;phổi, màng phổi 8,6%; xương 7,5%; não 8,4%[21]

2.2 Triệu chứng cận lâm sàng

2.2.1 Chụp XQ phổi thẳng – nghiêng

- Xét nghiệm thường qui, dễ thực hiện và rẻ tiền cho mọi bệnh nhân ung thư

phổi Trong một số trường hợp chụp XQ phổi thẳng – nghiêng cho phép chẩn đoánxác định các khối ung thư phổi, giúp xác định được vị trí, kích thước, hình thái tổnthương Ngoài ra còn giúp xác định các tổn thương kèm theo như viêm phổi, xẹpphổi, áp xe, tràn dịch màng phổi, màng tim, lớn hạch, tiêu xương bệnh lí

- Hình ảnh tổn thương thường gặp là nốt, đám mờ, bờ khối u không nhẵn, hình

múi, chụp XQ phổi có thể phát hiện những nốt mờ có đường kính  10mm TheoZerhoumi và Cs, 95% đám mờ dạng tròn có đường kính  3 cm là tổn thương ác tính [5]

- Theo Đinh Ngọc Sỹ và Cs, khảo sát 1050 bệnh nhân tại Bệnh viện Phổi

Trung ương ghi nhận đặc điểm XQ phổi: 63,9% có tổn thương; 46,4% tổn thươngdạng khối mờ; 35,1% tổn thương dạng nốt, lưới; 4,9% tràn dịch màng phổi; 1% cóhạch trung thất [5]

Hình 1 Tổn thương u phổi trên XQ phổi thẳng và nghiêng

2.2.2 Chụp cắt lớp vi tính

- Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) ngực là công cụ có giá trị giúp đánh giá các

bệnh lí phổi cấp và mạn tính, đặc biệt là u phổi Với các thế hệ Computertomography hiện đại được trang bị đa dãy đầu dò 64-128- 256 dãy có thể chụp vớicác lớp cắt mỏng 2mm-5mm cho phép phát hiện tổn thương có đk từ 3mm trở lên,giúp khắc phục được những trường hợp X-quang phổi chuẩn không phát hiện đượchoặc không rõ ràng trên phim Theo Timothy R Church, chụp CLVT trong chẩnđoán u phổi có độ nhạy: 93,8%, độ đặc hiệu: 73,4%[30] Chụp CLVT phổi có tiêmthuốc cản quang được chỉ định ở hầu hết các trường hợp UTP bên cạnh giá trị xác

định chẩn đoán, còn có giá trị đặc biệt quan trọng trong việc đánh giá giai đoạnbệnh: đánh giá chính xác khối u nguyên phát (T), các hạch vùng bị di căn (N), vàtình trạng di căn xa (M) CLVT có ý nghĩa quan trọng giúp đánh giá khả năng phẫuthuật, mô phỏng xác định trường chiếu tia xạ và tiên lượng bệnh CLVT còn có vaitrò quan trọng hướng dẫn chọc dò sinh thiết các tổn thương trong lồng ngực với kỹthuật định vị không gian ba chiều.

- Xâm lấn thành ngực tìm các dấu huỷ xương hoặc tổn thương phần mềm

thành ngực Độ nhạy và độ chuyên của CT trong đánh giá xâm lấn thàng ngựctương ứng khoảng 38%-87% và 40%-89%[31]

- Xâm lấn trung thất tìm dấu hiệu u bao quanh phế quản, mạch máu lớn Các

dấu hiệu gợi ý: xâm lấn vùng cựa khí quản, u bao quanh hoặc tiếp xúc trên ½ chu vivới mạch máu, thực quản, u tiếp xúc với đường bờ trung thất trên 3 cm Độ nhạy và

độ chuyên của CT trong đánh giá xâm lấn trung thất tương ứng khoảng 40%-84%

và 57%-94%[31,32]

- Di căn hạch: các hạch trong lồng ngực có kích thước đo theo trục ngang lớn

hơn 10 mm được xem là bất thường trừ vùng dưới cựa khí quản Phát hiện tổnthương hạch di căn trên CT có độ nhạy là 40%-84% và độ chuyên là 52%-80%, giátrị tiên đoán âm tính là 85%[31,32]

- Di căn xa: các cơ quan thường hay di căn đến: tuyến thượng thận (9%), não

(4,8%, thường nhiều ổ), xương (có thể huỷ hoặc tăng sinh xương), gan, thận, hạch ổbụng hoặc có thể di căn từ phổi đến các vị trí khác ở phổi[31]

Hình 2 CT Scan ung thư phổi xâm lấn trung thất

Hình 3 CT Scan U phổi trung tâm +

hạch trung thất to

Hình 4 CT Scan U phổi + hạch trung thất + TDMP 2 bên

số nghiên cứu cho thấy MRI không tỏ ra vượt trội hơn CLVT trong việc đánh giáđường kính khối u trung tâm và thua kém chụp CLVT khi xác định những khối ungoại vi Tuy nhiên, 3 vùng MRI tỏ ra vượt trội hơn chụp CLVT đó là:

- Đánh giá khối u vùng đỉnh phổi: xác định tình trạng xâm lấn thành ngực,

xương sườn, các mạch máu lớn, đám rối cánh tay, ống tuỷ với độ nhạy 94% so với63% trong chụp CLVT

- Đánh giá xâm lấn thành ngực: vượt trội chụp CLVT trong việc xác định mô

mỡ ngoài màng phổi với những thâm nhiễm khó thấy

- Đánh giá xâm lấn trung thất, màng ngoài tim: biểu hiện là hình ảnh tín hiệu

thấp trên cổng điện tim không cản quang của MRI

Hình 7 MRI sau tiêm thuốc tương phản từ đường tĩnh mạch ở bệnh nhân ung thư phổi cho thấy nhiều tổn thương trong nhu mô não với kích thước lớn nhỏ

khác nhau và bắt thuốc dạng viền điển hình 2.2.4 Chụp SPECT[5]

Khi nghi ngờ dấu hiệu di căn xương Ghi hình với Technesium-99methylendiphosphat có ái lực lớn với tổn thương di căn xương, giúp chẩn đoán dicăn xương ở giai đoạn chưa có triệu chứng lâm sàng

2.2.5 Chụp PET-CT

PET/CT là một phương pháp tương đối mới để đánh giá những bệnh nhânUTPKTBN Có giá trị chẩn đoán chính xác và sớm giai đoạn bệnh bao gồm giaiđoạn u, hạch và di căn xa, mô phỏng lập kế hoạch xạ trị, giúp đánh giá hiệu quả vàtheo dõi điều trị Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này là 85-90%[35] TheoMai Trọng Khoa và Cs tỉ lệ phù hợp giữa PET/CT (+) với giải phẫu bệnh ung thưphổi không tế bào nhỏ là 96,8%; tỉ lệ dương tính giả là 3%; tỉ lệ âm tính giả là 3%;

độ nhạy cao 96,8%; chụp PET/CT toàn thân giúp phát hiện tất cả tổn thương di căn,nhiều nhất hạch trung thất (50%), xương (26,7%), não (23,3%), hạch thượng đòn(20%), di căn phổi, gan, tuyến thượng thận với tỉ lệ thấp hơn; tổn thương u nguyênphát và tổn thương di căn đều có độ hấp thu FDG cao, giá trị SUV trung bình của unguyên phát là 9,77 (3,26- 27,11), của tổn thương di căn là 9,58 (3,04-26,35)[36,37,38] PET/CT bị hạn chế trong trường hợp bệnh nhân có đái tháo đường vàkhi nghi ngờ có di căn não Tuy nhiên phương pháp này đắc tiền nên cũng ít chỉđịnh

Hình 8 PET/CT: tổn thương di căn

xương Hình 9 PET/CT: u phổi, hạch trung thất, di căn não

Hình 10 PET/CT

2.2.6 Siêu âm ổ bụng[27]: có giá trị trong một số chỉ định sau:

- U phổi ngoại vi, sát thành ngực: hướng dẫn cho chọc hút tế bào hoăc sinh

thiết phổi xuyên thành ngực

- Tràn dịch màng phổi: đánh giá tình trạng vách hoá khoang màng phổi, hướng

dẫn chọc tháo, chọc dò dịch màng phổi

- Siêu âm ổ bụng tìm di căn gan, hạch ổ bụng, di căn tuyến thượng thận và thận.

- Siêu âm Doppler tĩnh mạch chi: phát hiện huyết khối tĩnh mạch thứ phát.

2.2.7 Nội soi phế quản ống mềm

Phương pháp đơn giản, rẻ tiền, khá an toàn, cho phép quan sát tổn thươngqua đó lấy được bệnh phẩm làm tế bào học, mô bệnh học và đánh giá giai đoạn, khảnăng phẫu thuật, theo dõi điều trị Tuy nhiên nội soi phế quản ống mềm chỉ soi đượcđến nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và vùng giữa), không thấy được tổnthương ngoại vi[39] Theo Hoàng Thành Trung và Cs khảo sát 178 trường hợp nộisoi phế quản ống mềm tại bệnh viện Ung bướu TP.HCM nhận thấy: nhìn thấy bướu16,9%; dày sần niêm mạc tăng sinh mạch máu 10,7%; hẹp bít phế quản do bị chèn

ép từ ngoài 12,4%; chèn ép khí quản hoặc thanh quản lớn 3,4%; viêm loét sunghuyết niêm mạc 1,2% Tỉ lệ phát hiện ác tính qua sinh thiết tổn thương là 61,5%,sinh thiết xuyên thành phế quản là 5,5%[40]

2.2.8 Nội soi phế quản phối hợp siêu âm

Siêu âm nội soi phế quản là thủ thuật sử dụng đầu dò siêu âm trong đường thở

để thăm khám cấu trúc đường thở, trung thất và phổi, đánh giá cấu trúc sự xâm lấncủa các khối u, hướng dẫn xác định vị trí sinh thiết các tổn thương dưới niêm mạc,cạnh phế quản Ngoài ra còn hữu ích trong hướng dẫn điều trị quang động và điềutrị áp sát Theo Phạm Thị Mai và Cs, Trung tâm Ung bướu bệnh viện Quân Y 103ghi nhận siêu âm qua nội soi có khả năng phát hiện tổn thương đối với các u phổitrung tâm là 91% cao hơn so với nội soi không có siêu âm là 82%, u phổi ngoại viđạt 85,3%, với hình ảnh tăng âm không đồng nhất là phổ biến chiếm 72,5%[5]

2.2.9 Nội soi phế quản ảo bằng CT Scanner đa đầu dò

Chụp CLVT đa đầu dò tái tạo ảnh không gian ba chiều rất hữu ít trong chẩnđoán các u phế quản gốc, khí quản Với các máy từ 32 đầu dò trở lên với tái tạo ảnhkhông gian ba chiều có thể thấy được các động mạch phổi nhỏ (chụp động mạchảo), cho phép quan sát hệ thống khí phế quản như nội soi ảo

2.2.10 Nội soi trung thất[23,33]

Nội soi trung thất giúp đánh giá giai đoạn bệnh, tình trạng di căn hạch trung thất(đánh giá hạch N2 hoặc N3), u xâm lấn trung thất (xấm lấn khí quản, phế quản gốc), đểđánh giá mô bệnh học: khi soi phế quản ống mềm hoặc sinh thiết dưới cắt lớp vi tínhkhông cho phép chẩn đoán chắc chắn Đánh giá khả năng phẫu thuật vét hạch.

Nội soi trung thất thường được chỉ định trong các trường hợp:

- Những hạch N2 thấy được trên chụp CLVT ngực, nhưng không chắc chắn là

bị di căn từ khối u phổi

- Những trường hợp có hạch đối bên (N3) hoặc khối u (T3)

- Khối u khu trú ở trung tâm, khó phân biệt với hạch hoặc tổ chức khác củatrung thất

- Bệnh nhân nằm ở ranh giới giữa mổ hoặc không

2.2.11 Phẫu thuật nội soi[5,41]

Là một loại hình phẫu thuật ít xâm lấn chỉ cần 2,3 hay 4 lỗ trocart 5 hay 10mmqua thành ngực mà các thao tác phẫu thuật được thực hiện Qua phẫu thuật có thểchẩn đoán các tổn thương trong lồng ngực đồng thời thực hiện các thủ thuật sinhthiết hay phẫu thuật cắt bỏ các tổn thương như phẫu thuật mở kinh điển

Phẫu thuật nội soi lồng ngực sinh thiết chẩn đoán các hạch trung thất có đườngkính > 1cm không có khả năng chọc sinh thiết xuyên thành ngực hoặc nội soi phếquản Sinh thiết màng phổi khi có nghi ngờ xâm lấn màng phổi như tràn dịch màngphổi, dày màng phổi bất thường Ngoài ra còn thực hiện sinh thiết các nốt nhỏ ởphổi thường là các tổn thương < 20 mm và khoảng cách từ nốt đến màng phổi

<10mm hoặc những nốt nằm ở mép rãnh liên thuỳ sẽ dễ tiếp cận hơn

2.2.12 Thăm dò chức năng hô hấp[5,20]

Đo hai chỉ số thường được dùng nhất: FVC và FEV1 Đánh giá nguyên nhânkhó thở, các bệnh lí phổi tắc nghẽn mãn tính, đánh giá tiên lượng trước phẫu thuậtphổi, đánh giá phục hồi hô hấp của bệnh nhân sau mổ Ngoài ra đánh giá chức năngtừng phần của phổi sẽ giúp dự kiến được chức năng thông khí sau mổ và tiên lượngbệnh nhân trước mổ tốt hơn Các liệu pháp điều trị ung thư như hoá chất và xạ trịcũng ảnh hưởng tới thay đổi chức năng thông khí

2.2.13 Xét nghiệm tế bào học

Sinh thiết tổn thương phổi- màng phổi- u xâm lấn thành ngực: chọc hút tếbào bằng kim nhỏ cho các tổn thương ngoại vi là phương pháp đơn giản rẻ tiền, dễthực hiện, có thể thực hiện nhiều lần Xét nghiệm tế bào học dịch màng phổi, dịchrữa phế quản, chọc hút tế bào ở các hạch di căn như thượng đòn, hạch nách và các

vị trí khác như gan, xương, mô mềm cũng có thể giúp xác định tế bào ác tính củaphổi di căn Qua thăm khám lâm sàng hoặc siêu âm hoặc chụp CLVT có thể thựchiện được thủ thuật này Loại kim được dùng phổ biến nhất hiện nay là kim 22-28G.Theo Hohnsten W.W hiệu quả của kỹ thuật trong chẩn đoán ung thư phổi là 85%[6].Theo Bùi Xuân Tám và Cs hiệu quả của kỹ thuật đạt 70,5%-81%, độ đặc hiệu100%[5]

2.2.14 Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của chụp CLVT

Là kỹ thuật giúp chẩn đoán mô bệnh học Thủ thuật được thực hiện dướihướng dẫn của chụp CLVT ngực với các kim sinh thiết thường được sử dụng như:Tru-cut, Vim – Silverman, Menghini…Qua chụp CLVT ngực có thể xác định được

tỉ trọng khối u ngay trước khi sinh thiết, có thể nhìn thấy những kén khí và mạchmáu liên quan để tránh khi chọc kim, phân biệt được trung tâm khối u và vùng phổi

bị xẹp, viêm, hoại tử, có thể sinh thiết được những khối u ở vị trí nguy hiểm (utrung thất), kích thước nhỏ < 1 cm Ngoài ra còn giúp xác định được vị trí đầu kimtrong khối u trước khi tiến hành sinh thiết Theo Nguyễn Ngọc Sang và Cs, Trungtâm Ung bướu và YHHN bệnh viện Quân Y 103 hiệu quả lấy bệnh phẩm đạt 94,3%,trong đó tổn thương ác tính chiếm 90,9%.(so 4-2015)[5] Theo Huỳnh Thị Trà My,bệnh viện Ung thư Đà Nẵng tỉ lệ lấy mẫu bệnh phẩm thành công là 96%, có 92%các trường hợp lấy mẫu là tổn thương ác tính Tỉ lệ tai biến chung 32% trong đó trànkhí màng phổi chiếm 20%, xuất huyết nhu mô phổi chiếm 24% tuy nhiên cáctrường hợp này đều tự hấp thu không có trường hợp nào cần can thiệp điều trị[42].Theo Ying Wang và Cs khi nghiên cứu 343 bệnh nhân thì có 5,84% trường hợpkhông đủ tế bào để đọc giải phẫu bệnh, tỉ lệ tràn khí 17,5%, trong đó 1,5% phải dẫnlưu khí, 32,9% có xuất huyết nhu mô phổi tự lành[43] Theo Igor K.K (2007)

nghiên cứu giá trị sinh thiết kim lõi trong u phổi ghi nhận 4% không đủ tế bào để

chẩn đoán[44] Tóm lại, sinh thiết lõi xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CT

Scanner là một kỹ thuật chẩn đoán có độ chính xác cao, an toàn, có thể thực hiệnđược những vị trí u nguy hiểm, nội soi phế quản không tiếp cận được

2.3 Xét nghiệm mô bệnh học[45,46,47,48,49,50]

Là xét nghiệm quan trọng nhất giúp xác định có ung thư hay không (tiêuchuẩn vàng) Phân loại mô bệnh học, phân độ mô học, xác định tình trạng đột biếngen (thụ thể EGFR) rất quan trọng và cần thiết bởi ngoài chẩn đoán xác định, còngiúp nhà lâm sàng chọn lựa phương pháp điều trị và tiên lượng Bệnh phẩm đượclấy qua nội soi phế quản, nội soi trung thất, soi màng phổi, chọc hút bằng kim nhỏ(hạch và u), sinh thiết bằng kim lõi dưới hướng dẫn của CT Scanner, tế bào lạ trongđờm, dịch rữa phế quản, sinh thiết tổn thương di căn như da, xương, mô mềm, hạch.Theo phân loại mô bệnh học của WHO và UICC 2009[45,49,], UTPQNP đượcchia ra 2 nhóm chính: ung thư biểu mô (UTBM) tế bào nhỏ và không tế bào nhỏ.Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ được chia thành các nhóm sau:

UTBM vảy (Carcinom vảy chiếm khoảng 29%)

UTBM tuyến (Carcinom tuyến chiếm khoảng 35%)

UTBM tế bào lớn (Carcinom tế bào lớn chiếm khoảng 11%)

Các biến thể khác khoảng 12%

Hình 11 Mô bệnh học ung thư biểu mô vảy xâm nhập của phổi

- Carcinom vảy: được chia ra dạng nhú - tế bào sáng - tế bào nhỏ - dạng đáy

(hình 11).

- Carcinom tuyến: tuyến chùm nang - tuyến nhú - tuyến tiểu phế quản phếnang - tuyến không nhầy - tuyến nhầy - tuyến type tế bào trung gian- tuyến dạng

đặc có chế nhày - tuyến với các thứ nhóm hỗn hợp (hình 12;13 ).

- Carcinom TB lớn: Thần kinh nội tiết - thần kinh nội tiết tổ hợp - dạng

đáy-dạng u lympho - đáy-dạng tế bào sáng - tế bào lớn với phenotype đáy-dạng vân (hình 14).

- Carcinom tuyến - vảy

- Một số ung thư không xếp loại và các loại khác ít gặp

Hình 12 Ung thư biểu mô tuyến dạng chùm nang

Hình 13 Mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến nhú và tuyến nhày

Hình 14 Ung thư biểu mô tế bào lớn và thần kinh nội tiết tế bào lớn

- Ung thư phế quản loại biểu mô tuyến hoặc tế bào lớn mô học xác định đột biếngen EGFR, có tỷ lệ dương tính cao từ 52- 64%, đột biến ALK có tỷ lệ thấp ≈ 5%

- Ung thư biểu mô vảy tỷ lệ đột biến gen thấp chỉ khoảng 5,4%, đây là type môhọc tiến triển chậm, có tiên lượng tốt

Phân độ mô học: Mô bệnh học xác định được độ biệt hóa của khối u, từ đó

phân chia độ biệt hóa để điều trị và tiên lượng bệnh

Đánh giá độ mô học (Grade): Gx Không thể đánh giá được độ mô học; G1 Độ biệthóa cao; G2 Độ biệt hóa trung bình; G3 Độ biệt hóa kém; G4 Không biệt hóa

Khi tổn thương có biểu hiện xâm nhập thì mới xếp độ mô học, nếu độ biệt hóacàng thấp thì tiên lượng càng xấu Tỉ lệ sống thêm 5 năm sau phẫu thuật trong UTBMkhông tế bào nhỏ độ biệt hóa cao là 40%; biệt hóa vừa 20%; kém biệt hóa 7% [20].Các hiệp hội đa chuyên ngành IASLC/ATS/ERS[50] không đưa ra khuyếnnghị đặc hiệu cho phân độ mô học ung thư biểu mô trên sinh thiết và tế bào.Nguyên nhân là do mặc dù trên các bệnh phẩm mổ vẫn không có một tiêu chuẩn cụthể nào được xác minh cho việc phân độ mô học như trong các ung thư khác như:ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư thận Độ mô học được thể hiện ngaytrong một số thể mô học Ví dụ như: ung thư biểu mô tế bào nhỏ, ung thư biểu môdạng sarcoma, ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn, UTBMKTBN khôngđịnh danh khác, UTBMKTBN xu hướng tuyến hay UTBMKTBN xu hướng vảy đã

là những dạng kém biệt hoá và ở độ mô học cao Đối với ung thư biểu mô tuyến thìdạng cấu trúc u giúp ích cho việc phân độ ung thư biểu mô tuyến:

+ Độ I: UTBM tuyến dạng lepidic

+ Độ II: UTBM tuyến dạng nang và dạng nhú

+ Độ III: UTBM tuyến dạng vi nhú, dạng đặc, và các biến thể của UTBM tuyến

2.4 Hoá mô miễn dịch

Kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch giúp phân biệt xác định rõ type mô bệnhhọc trong một số trường hợp khó, tổn thương không điển hình như ung thư phếquản thuộc type mô bệnh nào, nguyên phát hay thứ phát từ nơi khác đến, khối ubiểu mô hay trung mô màng phổi, u lympho ác tính ở phổi, u từ phổi hay của tuyến

ức, từ đó giúp chẩn đoán chính xác type mô bệnh cụ thể để có thái độ xử lý đúng,lựa chọn phác đồ điều trị và tiên lượng bệnh

Các dấu ấn miễn dịch sử dụng trong xác định týp UTP trên mảnh sinh thiếtnhỏ theo phân loại WHO 2014[50] bao gồm:

- TTF-1 (Thyroid transcription factor-1): dấu ấn này được báo cáo dương

tính trong 72,5% ung thư biểu mô tuyến, 10% trong ung thư biểu mô vảy, 26%trong ung thư biểu mô tế bào lớn, 75% ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bàolớn, trên 90% ung thư biểu mô tế bào nhỏ và 100% u tuyến phế nang Trái lại, chỉ 2trong số 286 ung thư biểu mô tuyến thuộc các týp không phải của phổi và tuyếngiáp có phản ứng miễn dịch của TTF-1[51,52,53]

- Napsin A: được phát hiện trong bào tương của tế bào phổi loại 2 và trong

những đại thực bào phế nang Một số nghiên cứu khẳng định rằng những đánh giá

mô học và tế bào học của ung thư biểu mô tuyến với napsin có sự phù hợp cao[54,55,56]

- p63: phần lớn ung thư biểu mô vảy của phổi bộc lộ p63, cũng như một số

lượng lớn u thần kinh nội tiết tế bào lớn và u thần kinh nội tiết tế bào nhỏ Sự bộc lộp63 được nhận biết là có ý nghĩa tiên lượng trong ung thư biểu mô thần kinh nội tiết

độ cao[51,57]

- p40: cũng là một protein khác cùng họ với p63 Trong một nghiên cứu đánh

giá biểu hiện của dấu ấn p40 và so sánh nó với các biểu hiện của các dấu ấn ung thưbiểu mô vảy khác trong 580 trường hợp UTP nguyên phát Người ta thấy phân phối

mô học chi tiết các trường hợp p40 dương tính như sau: 153/158 (96,8%) ung thư

biểu mô vảy, 7/156 (4,5%) ung thư biểu mô tuyến, 0/50 (0%) u carcinoid, 4/107(3,6%) u thần kinh nội tiết tế bào lớn, 1/68 (1,5%) u thần kinh nội tiết tế bào nhỏ và1/41 (2,4%) u trung biểu mô ác tính Như vậy, giá trị của p40 trong chẩn đoán ungthư biểu mô vảy là khá cao và đặc hiệu[58].

- Cytokeratin 5/6 (CK5/6): được tìm thấy chủ yếu trong ung thư biểu mô

vảy Theo Phạm Nguyên Cường (2015) ung thư biểu mô tuyến – vảy có tỉ lệ dươngtính cao với CK5/6 (33,3%), sau đó đến ung thư biểu mô vảy tỉ lệ dương tính là23,8% Các týp khác có tỉ lệ dương tính thấp hoặc hoàn toàn âm tính ung thư biểu

mô tuyến hoàn toàn âm tính với CK5/6[51,59]

- Các chromogranin: được tạo ra từ hạt chế tiết của tế bào thần kinh nội tiết.

Có sự liên quan chặt chẽ giữa số lượng tế bào dương tính với chromogranin và sốlượng hạt chế tiết trên kính hiển vi điện tử Nó có độ đặc hiệu gần 100% nhưng độnhạy khoảng 75% Nhìn chung, nhuộm giảm ở những u kém biệt hoá[60,61,62]

- Synaptophysin: kháng thể synaptophysin là loại kháng thể đa dòng, nó

phát hiện các synaptophysin ở các tế bào thần kinh nội tiết, các u thần kinh nội tiết

và có thể được sử dụng phối hợp cùng các kháng thể khác để phát hiện các u thầnkinh nội tiết, ung thư biểu mô tế bào nhỏ Đây cũng là một dấu ấn thần kinh nội tiếtgiống chromogranin nhưng độ nhạy thấp hơn[60,61,62]

- CD56: có mặt trong phần lớn các tế bào của hệ thần kinh trung ương, thần

kinh ngoại vi, cơ vân, hầu hết các loại tế bào thần kinh nội tiết[62,63]

Kết quả nhuộm HMMD theo các dấu ấn miễn dịch:

+ TTF-1: bắt màu nâu đỏ ở nhân tế bào

+ CK7: phản ứng dương tính có màu nâu đỏ ở màng bào tương và bào tương

tế bào

+ CK5/6: phản ứng dương tính có màu nâu đỏ ở màng tế bào

+ p40: phản ứng dương tính có màu nâu đỏ ở nhân tế bào

+ p63: phản ứng dương tính có màu nâu đỏ ở nhân tế bào

+ Napsin A: phản ứng dương tính có màu nâu đỏ ở màng bào tương và bàotương tế bào

+ Chromogranin: phản ứng dương tính có màu nâu đỏ ở bào tương tế bào.+ synaptophysin: phản ứng dương tính có màu nâu đỏ ở bào tương tế bào.

Tính cường độ bắt màu:

+ Âm tính: nhân tế bào u không bắt màu nâu

+ Dương tính (+): khi có nhiều hơn 10%-30% tế bào u có nhân bắt màu nâu.+ Dương tính (++): khi có trên 30% tế bào u có nhân bắt màu nâu

+ Dương tính (+++): khi có nhiều hơn 30% tế bào u bắt màu nâu đậm

Xác định týp mô bệnh học trên HE và kết quả nhuộm HMMD [45,47]:

+ Nếu một dấu ấn UTBMT như TTF-1(+) thì khối u là UTBMKTBN ưu thếtuyến, không quan tâm đến bất kì dấu ấn tế bào vảy nào

+ Nếu chất nhầy trong bào tương được chứng minh ở ít nhất 2 tế bào u trênsinh thiết của UTBMKTBN biệt hoá kém (và không có biểu hiện dấu ấn HMMDcủa UTBMT và UTBMV), khối u được chẩn đoán là UTBMT

+ Nếu TTF-1(+) và p40 hoặc p63(+) trong nhiều cụm tế bào u, có một gợi ý

là ung thư biểu mô tuyến hơn các loại khác nếu có biểu hiện trên cùng tế bào

+ Nếu cả TTF-1 và p40 đều âm tính trên khối u thiếu hình thái của vảy vàtuyến, nhuộm chất sừng chất giúp xác định khối u biểu mô Nếu chất sừng (-) cầnnhuộm nhiều hơn như: S100, CD45 hoặc CD31 để loại trừ khối u khác giống u biểu

mô như melanoma, lymphoma

Hình 15 Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ - xu hướng biệt hoá tuyến ( TTF-1

dương tính lan toả)

2.5 Xét nghiệm các chất chỉ điểm ung thư

Những chất chỉ điểm khối u là các chất được sản xuất từ tế bào ung thư hoặc từ tếbào tham gia vào quá trình đáp ứng của cơ thể với khối u Các chất này có thể phát hiệnđược trong máu, nước tiểu, các mô của cơ thể Nồng độ các chất này tăng lên trongbệnh ung thư Phát hiện và định lượng các chất chỉ điểm khối u rất có giá trị trong tiênlượng, theo dõi đáp ứng điều trị và phát hiện tái phát hơn là chẩn đoán Hiện nay nhiềunghiên cứu đã xác định được vai trò của một số chất chỉ điểm khối u sau:

- Kháng nguyên ung thư bào thai (CEA): không đặc hiệu, CEA tăng trong

huyết thanh bệnh nhân ung thư phổi, ung thư tiêu hoá, vú Độ nhạy và độ đặchiệu của CEA trong chẩn đoán tuỳ thuộc vào giá trị ngưỡng Trị số ngưỡng đượcnhiều tác giả chọn là 5 ng/ml Độ nhạy của CEA trong chẩn đoán ung thư phổi thấp.Theo Lê Sỹ Sâm, Bệnh viện Thống Nhất khảo sát sự gia tăng tỉ lệ nồng độ CEAhuyết thanh ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ nhận thấy: chỉ cần tăngthêm 26% chỉ số xét nghiệm CEA máu là có thể xác định tiến triển ung thư phổivới độ nhạy 72,2%, khả năng tiên đoán đúng 92,9%, độ đặc hiệu 97,2%[64]

- Cyfra 21-1 (Fragmens of Cytokeratin 19): có giá trị trong chẩn đoán và

theo dõi hiệu quả điều trị của ung thư phổi týp tế bào vẩy và týp biểu mô tuyến.Ngoài ra, Cyfra 21-1 còn có thể tăng trong một số bệnh như: ung thư bàng quangxâm lấn tiến triển, viêm phổi, lao phổi Giá trị ngưỡng: 3,3-3,6 ng/ml Độ nhạytrong chẩn đoán ung thư phổi từ 41%-68%[47,65]

- Kháng nguyên Carbonhydrate (CA): độ nhạy của CA 19.9 và CA 125 đều

thấp vào khoảng 40% Ung thư phổi týp tế bào lớn và týp biểu mô tuyến có độ nhạycao hơn týp biểu mô tế bào vẩy CA 19.9 có trị số bình thường: < 37 UI/ml CA 125

có trị số bình thường < 35 UI/ml[66]

- Kháng nguyên ung thư tế bào vẩy (SCC): đặc hiệu cho ung thư biểu mô vảy

của phổi, cổ tử cung, đầu mặt cổ Trị số bình thường từ 0-2,5 ng/ml, độ nhậy củaSCC: 33%-61%[47]

2.6 Xét nghiệm đột biến gen[6,67,68,69]

Xét nghiệm phân tích đột biến gen EGFR, KRAS, sử dụng bệnh phẩm tế bàohọc, hoặc tốt nhất là bệnh phẩm mô bệnh học để làm xét nghiệm phân tích đột biến gen.Ngày nay có thể xác định độ biến EGFR bằng bệnh phẩm là máu bệnh nhân [70,71].

Các kỹ thuật phát hiện đột biến gen: Phản ứng khuyếch đại chuỗi(Polymerase Chain Reaction- PCR), giải trình tự chuỗi DNA (DNA sequencing),phương pháp Pyrosequencing, phương pháp ScorpionsARM

Các đột biến EGFR xảy ra ở 10% đến 20% bệnh nhân UTPKTBN không đượclựa chọn[6] Tỉ lệ đột biến EGFR cao nhất xảy ra ở những người không hút thuốc, cácđột biến cũng thường xảy ra ở phụ nữ, người gốc Châu Á và bệnh nhân ung thư tuyến.Các đột biến EGFR được phát hiện ở bốn exon đầu tiên (exon 18-21) của vùng kinasetyrosine[72,73] Các đột biến EGFR có thể được phân loại đại khái thành ba nhóm:

+ Mất đoạn ở exon 19

+ Đột biến một điểm ở exon 21 (gọi là L858R)

+ Đột biến hiếm ở các exon 18, 20 và 21

Nhiều trường hợp trong số các đột biến đó hoạt hoá EGFR tyrosine kinase vànhạy với các chất ức chế tyrosine kinase Chúng bao gồm mất đoạn ở exon 19 vàL858R, vốn chiếm khoảng 85% tổng số đột biến EGFR Các đột biến EGFR khác,

cụ thể là đột biến liên quan đến exon 20, có thể gây kháng các chất ức chế tyrosinekinase Đột biến kháng thuốc thông thường nhất ở exon 20 là đột biến T790M, đượcbáo cáo là xảy ra ở khoảng 50% bệnh nhân với bệnh nặng và liệu pháp kháng –EGFR TKI[74]

Bảng 2 Phân loại sinh học phân tử dành cho UTP[75,76]

Subtypes Mô tả Đường tín

hiệu

Tiềm năng điều trị thích

hợp

Týp mô học thích hợp

Mức độ đáp ứng lâm sàng

1.1 Đột biến EGFR EGFR TKIs và hoá trị UTBMT cao

1.2 Đột biến kháng

thuốc T790M EGFR

Phối hợp egfr/her2 TKI, chất

ức chế c-MET +/- thế hệ 1 hoặc 2 EGFR TKIs, chất ức chế Hsp90, phối hợp c-MET/

signature

EGFR TKI và bevacizumab UTBMT cao

2.1 Đột biến KRAS KRAS

UTBMT, tế bào nhỏ, vảy

trung bình

4.2 Đột biến

c-MET c-MET

Ức chế c-MET, ức chế đồng thời MET/VEGFR2, ức chế ALK/MET, kháng thể đơn dòng chống c-MET

UTBMT, vảy, UT tế bào lớn, UT

tế bào nhỏ

thấp

5.1

Khuyếch đại/đột biến

Bcl-2 P53/BCL Ức chế BCL

UT tế bào nhỏ thấp7.1 Chuyển đoạn

ROS1 ROS1 Ức chế ROS1

UTBMT (1,5%) thấp8.1 Thay đổi IGF IGF Kháng thể đơn dòng kháng

IGF1R

UTBMT, vảy, UT tế bào nhỏ

thấp

2.7 Các xét nghiệm khác

Công thức máu, định nhóm máu, sinh hoá máu (alkaline phosphatase, LDH,Chức năng gan, thận, albumin/máu), ECG giúp đánh giá tổng thể bệnh nhân, hỗ trợtrong việc chẩn đoán và ra quyết định điều trị

III CHẨN ĐOÁN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III, KHÔNG MỔ ĐƯỢC

3.1 Chẩn đoán

Chẩn đoán UTPKTBN thường dựa vào các biểu hiện lâm sàng của đường hôhấp (Ho khạc đàm, đau ngực, khó thở, ho ra máu…), các xét nghiệm hình ảnh họcnhư XQ phổi thường qui, CT Scanner, MRI, PET/CT, nội soi phế quản…và chẩnđoán mô bệnh học bằng sinh thiết qua nội soi phế quản, sinh thiết bằng kim xuyênthành ngực, chọc hút tế bào bằng kim nhỏ, sinh thiết các tổn thương di căn như

hạch, mô mềm, gan…Tuy nhiên vai trò của chụp CLVT là rất quan trọng trong đánhgiá mức độ xâm lấn của u nguyên phát, tình trạng di căn hạch trung thất, rốn phổi, uthứ phát nhu mô phổi[31,32] Bệnh nhân nên được chụp xạ hình xương khi có triệuchứng đau xương, đau ngực, hoặc hàm lượng canxi huyết, alkalin phospha trongmáu tăng cao Các xét nghiệm đánh giá chức năng hô hấp cũng nên được khảo sáttrước điều trị.

3.2 Chẩn đoán giai đoạn

3.2.1 Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo UICC 2010[77]

T: U nguyên phát

Tx: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trong dịch tiết

hay dịch rửa phế quản nhưng không tìm thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản

T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát.

Tis: Ung thư tại chỗ.

T1: U có đường kính lớn nhất ≤ 3cm u được bao quanh bằng phổi hoặc lá

tạng màng phổi, không có dấu hiệu xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế quản thuỳkhi thăm khám bằng nội soi

T1a: U có đường kính lớn nhất ≤ 2cm.

T1b: U có đường kính lớn nhất > 2cm nhưng ≤ 3cm.

T2: U có đường kính lớn nhất > 3cm nhưng ≤ 7cm hoặc u có bất kì một

trong các dấu hiệu sau: Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2cm; Xâm lấn látạng màng phổi; Phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tớivùng rốn phổi nhưng không bao gồm toàn bộ phổi

T2a: U có đường kính lớn nhất > 3cm nhưng ≤ 5cm.

T2b: U có đường kính lớn nhất > 5cm nhưng ≤ 7cm.

T3: Khối u > 7 cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ thành

phần sau: Thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên thuỳ trên), cơ hoành, thầnkinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim, Hoặc khối u nằm ở phếquản gốc cách carina < 2cm nhưng không xâm lấn carina, Hoặc khối u phối hợp với

xẹp phổi hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay có một vài nhân ung thư nằmrải rác trong cùng thuỳ phổi.

T4: Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong những thành

phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặtngược, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân ung thư rải rác ở thuỳphổi khác cùng bên

N: Hạch vùng

Nx: Hạch vùng không xác định được.

N0: Không di căn hạch vùng.

N1: Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên và/ hoặc hạch rốn phổi cùng bên và

hạch trong phổi bao gồm cả những hạch di căn bằng con đường xâm lấn trực tiếp

N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và /hoặc hạch dưới carina.

N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang

cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn

M: Di căn xa

Mx: Không đánh giá được di căn xa.

M0: Không có di căn xa.

M1: Di căn xa M1a: Các nhân di căn nằm ở thuỳ đối bên, màng phổi hoặc tràn dịch

màng phổi (màng tim) ác tính

M1b: Di căn xa

Đánh giá giai đoạn:

IIA: T1a, T1b, T2a; N1; M0; T2b; N0; IIB: T2b; N1; M0; T3; N0; M0 IIIA: T3; N1; M0; T1-3; N2; M0 T4; N0 - 1; M0

IIIB: T1-3; N3; M0; T4; N2-3; M0

IV: Bất kì T; Bất kì N; M1

3.2.2 Đánh giá di căn hạch (N) trung thất