Nghiên cứu thực trạng và giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại việt nam

Nghiên cứu định tính các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược .... Nghiên cứu định lượng một số yếu tố ảnh hưởng t

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VÕ THỊ NHỊ HÀ

NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG VÀ GIẢI PHÁP CẢI THIỆN HOẠT ĐỘNG BÁO CÁO BIẾN CỐ BẤT LỢI NGHIÊM TRỌNG TRONG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC

TẠI VIỆT NAM LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VÕ THỊ NHỊ HÀ

NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG VÀ GIẢI PHÁP CẢI THIỆN HOẠT ĐỘNG BÁO CÁO BIẾN CỐ BẤT LỢI NGHIÊM TRỌNG TRONG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC

TẠI VIỆT NAM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH TỔ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC

MÃ SỐ: 62720412

Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Nguyễn Thanh Bình

TS Nguyễn Ngô Quang

HÀ NỘI, NĂM 2019

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quảnghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng

thuận của nhóm nghiên cứu trong việc sử dụng những thông tin này

Võ Thị Nhị Hà

LỜI CẢM ƠN

Luận án này không thể hoàn thành nếu không được sự hướng dẫn, giúp

đỡ, hỗ trợ, tạo điều kiện của các Thầy hướng dẫn, Lãnh đạo cơ quan, Cục Khoahọc công nghệ và Đào tạo, Trường Đại học Dược Hà Nội, đồng nghiệp, bạn bè,các cựu sinh viên, học viên cao học và đặc biệt là Gia đình

Lời đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới các Thầy

hướng dẫn GS.TS Nguyễn Thanh Bình là người đã đưa ra ý tưởng, tận tình chỉ bảo tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận án TS Nguyễn Ngô Quang là

người đầu tiên hướng dẫn cho tôi về lĩnh vực thử nghiệm lâm sàng, đồng thời vớicương vị lãnh đạo đơn vị đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi có thời gian thựchiện luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy Cô tại Bộ môn Quản lý và Kinh tế Dược trường Đại học Dược Hà Nội đã hướng dẫn, hỗ trợ, tôi trong thời gian học

tập tại Bộ môn cũng như thời gian làm luận án, đồng thời động viên, khích lệ tôinhững lúc gặp khó khăn trở ngại trong quá trình nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp tại Cục Khoa học công nghệ

và Đào tạo và Ban Quản lý Dự án HPET Bộ Y tế đã giúp đỡ, san sẻ các công

việc cơ quan để tôi có thời gian dành cho luận án Tôi xin chân thành cảm ơn

Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học Trường Đại học Dược Hà Nội, các đồng nghiệp tại Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã tạo điều kiện, hỗ trợ rất nhiệt tình để quá trình học tập và nghiên

cứu của tôi được hoàn thành thuận lợi

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các em cựu sinh viên, học viên cao học trườngĐại học Dược Hà Nội đã hỗ trợ cho tôi trong thời gian triển khai nghiên cứu

Có quá nhiều lời cảm ơn nhưng dường như là chưa đủ và cũng không thểviết hết trong vài trang giấy, lời cảm ơn cuối cùng tôi xin gửi đến Gia đình,những người thân yêu đã luôn bên cạnh, vui vẻ chấp nhận những thiệt thòi và cổ

vũ nhiệt tình cho tôi sớm hoàn thành luận án

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Võ Thị Nhị Hà

1.1.1 Khái niệm thử nghiệm lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng thuốc 4

1.1.2 Tình hình triển khai nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc trên Thế giới 4

1.1.3 Thực trạng triển khai và quản lý thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam 6

1.2 Hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc 7

1.2.1 Một số khái niệm liên quan đến báo cáo biến cố bất lợi trong thử nghiệm lâm sàng thuốc 8 1.2.2 Qui định về báo cáo bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng 9 1.2.3 Trách nhiệm các bên liên quan trong hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng 12

1.2.4 Thực trạng theo dõi, ghi nhận và báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng trên Thế giới và tại Việt Nam 13

1.2.5 Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng 23

1.3 Các công cụ nghiên cứu về hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng 27

1.3.1 Đánh giá về tổ chức quản lý hoạt động báo cáo 27

1.3.2 Đánh giá chất lượng báo cáo đơn lẻ biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử

nghiệm lâm sàng 31

1.3.3 Phương pháp đánh giá chất lượng báo cáo tổng hợp thông tin về biến cố

bất lợi trong thử nghiệm lâm sàng thuốc 34

1.3.4 Đánh giá thực trạng báo cáo thiếu biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc 36

1.4 Tính cấp thiết và ý nghĩa của đề tài 37

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40

2.1 Đối tượng nghiên cứu 40

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 40

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu 40

2.2.2 Thời gian nghiên cứu 41

2.3 Phương pháp nghiên cứu 41

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 41

2.3.2 Các biến số nghiên cứu 44

2.3.3 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 50

2.3.4 Phương pháp thu thập dữ liệu 52

2.3.5 Xử lý và phân tích số liệu 55

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 66

3.1 Thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam năm 2014 66

3.1.1 Số lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược năm 2014 66

3.1.2 Cơ cấu báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược năm 2014 67

3.1.3 Chất lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng 69

3.1.4 Tuân thủ về thời hạn báo cáo 70

3.1.5 Thực trạng công tác quản lý thực hành báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại một số bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng 71

3.1.6 Thực trạng báo cáo thiếu (under-reporting) biến cố bất lợi nghiêm trọng tại một số bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược 75

3.2 Một số yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi trong thử

nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược năm 2014 77

3.2.1 Nghiên cứu định tính các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược 77

3.2.2 Nghiên cứu định lượng một số yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược 89

3.3 Bước đầu đánh giá hiệu quả của một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam 95

3.3.1 Một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược 95

3.3.2 Bước đầu đánh giá hiệu quả của một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược 98

Chương 4 BÀN LUẬN 108

4.1 Thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng tại Việt Nam năm 2014 108

4.1.1 Số lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng 108

4.1.2 Cơ cấu báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng 109

4.1.3 Thực trạng về chất lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng 113

4.1.4 Thực trạng về việc tuân thủ thời hạn báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng năm 2014 115

4.1.5 Thực trạng công tác quản lý thực hành báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng tại các bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam 116

4.1.6 Thực trạng báo cáo thiếu (under-reporting) biến cố bất lợi nghiêm trọng tại các bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam 120 4.2 Xác định yếu tố ảnh hưởng và xếp hạng tác động của từng yếu tố đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam 123

4.3 Bước đầu đánh giá hiệu quả của một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại

Việt Nam 130

4.3.1 Đánh giá sự thay đổi về số lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng 131 4.3.2 Đánh giá sự thay đổi về cơ cấu báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng 133

4.3.3 Đánh giá sự thay đổi về chất lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng 136 4.4 Hạn chế của nghiên cứu 139

4.5 Đóng góp của nghiên cứu 141

4.5.1 Về phương pháp luận 141

4.5.2 Đóng góp về ý nghĩa thực tiễn 142

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 143

1 Kết luận 143

1.1 Thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam năm 2014 143

1.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam 144

1.3 Bước đầu đánh giá hiệu quả của một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam giai đoạn 2015-2017 144

2 Đề xuất 146

2.1 Đối với Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo – Bộ Y tế 146

2.2 Đối với Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc 146

2.3 Đối với các bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng 147

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADR Adverse Drug Reaction Phản ứng bất lợi của thuốc

CIOMS The Council for Hội đồng các tổ chức quốc tế về

International Organizations Khoa học y học

of Medical Sciences

CRA Clinical Research Associate Giám sát viên nghiên cứu lâm sàng

CRU Clinical Research Unit Đơn vị nghiên cứu lâm sàng

CTCAE Common Terminology Hệ thống chỉ tiêu phân loại biến cố

Criteria for Adverse Events bất lợi thường gặp

ICH International conference on Hội nghị hòa hợp quốc tế các yêu

harmonisation of technical cầu kỹ thuật đối với đăng ký dượcrequirements for phẩm sử dụng cho người

registration ofpharmaceuticals for humanuse

Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

IPAT Indicator-Based Bộ công cụ đánh giá hoạt động Cảnh

Pharmacovigilance giác Dược dựa trên các chỉ sốAssessment Tool

SAE Serious Adverse Event Biến cố bất lợi nghiêm trọng

SUSAR Serious and Unexpected Phản ứng bất lợi nghiêm trọng ngoài

Suspected Adverse dự kiến nghi do thuốc nghiên cứuReaction

Trung tâm The National Drug Trung tâm Quốc gia về Thông tin

DI&ADR Information and Adverse thuốc và Theo dõi phản ứng có hại

Quốc gia Drug Reactions Monitoring của thuốc

Centre

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới

Bảng 2.7 Các thiết kế nghiên cứu được sử dụng trong phạm vi đề tài 43

Bảng 2.8 Các biến số nghiên cứu ……… 44

Bảng 2.9 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu của các nghiên cứu trong phạm vi đềtài ……… 51

Bảng 2.10 Các chỉ tiêu nghiên cứu và cách tính 56

Bảng 2.11 Tiến trình phân tích dữ liệu định tính 60

Bảng 2.12 Ý nghĩa các chỉ số trong phân tích chuỗi thời gian gián đoạn và cáchđánh giá ……… 65

Bảng 3.13 Thông tin chung về báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng năm 2014 66

Bảng 3.14 Cơ cấu số lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng theo phân loạibệnh thử nghiệm ……… 67

Bảng 3.15 Cơ cấu số lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng theo nhà tài trợ vàbệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược 68

Bảng 3.16 Cơ cấu số lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng theo độ nghiêmtrọng và khả năng liên quan đối với thuốc nghiên cứu 68

Bảng 3.17 Tính đầy đủ của báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trước khi can thiệp

……… 69

Bảng 3.18 Số lượng (tỷ lệ%) báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng tuân thủ và không tuân thủ thời hạn báo cáo ……… 70

Bảng 3.19 Sự đáp ứng các chỉ số về quản lý thực hành báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược của một số bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng ……… 72

Bảng 3.20 Thực trạng báo cáo thiếu biến cố bất lợi nghiêm trọng tại một số bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược 76

Bảng 3.21 Các tồn tại về quy định, quy trình xử lý báo cáo liên quan tới chất lượng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược ……… 78

Bảng 3.22 Các tồn tại về biểu mẫu báo cáo và hình thức gửi báo cáo liên quan tới chất lượng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược ……… 80

Bảng 3.23 Các tồn tại về biểu mẫu báo cáo và hình thức gửi báo cáo liên quan tới chất lượng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược ……… 83

Bảng 3.24 Các tồn tại về người tham gia nghiên cứu liên quan tới chất lượng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược ……… 85

Bảng 3.25 Các tồn tại khác ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược 87

Bảng 3.26 Đặc điểm mẫu nghiên cứu (n=202) 89

Bảng 3.27 Kí hiệu cho các biến quan sát ……… 91

Bảng 3.28 Kiểm định Bartlett và hệ số KMO 92

Bảng 3.29 Hệ số tải nhân tố các biến quan sát trong xác định yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng 92

Bảng 3.30 Phân tích hồi quy tuyến tính các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược 94

Bảng 3.31 Một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêmtrọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc được đề xuất và thực hiện 96

Bảng 3.32 Thông tin chung về báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng năm 2014 và2017……… 98

Bảng 3.33 Phân tích sự thay đổi xu hướng báo cáo 101Bảng 3.34 Thay đổi cơ cấu báo cáo theo bệnh thử nghiệm sau khi can thiệp 102Bảng 3.35 Thay đổi cơ cấu báo cáo sau can thiệp theo nhà tài trợ và loại hình bệnhviện triển khai thử nghiệm lâm sàng 103Bảng 3.36 Thay đổi cơ cấu báo cáo sau can thiệp theo độ nghiêm trọng và khả năngliên quan của biến cố bất lợi nghiêm trọng đối với thuốc nghiên cứu 104Bảng 3.37 Tỷ lệ báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng đầy đủ các nhóm thông tintrước và sau can thiệp ……… 106Bảng 3.38 Số lượng (tỷ lệ%) báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng tuân thủ vàkhông tuân thủ thời hạn báo cáo ……… 106

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Số lượng thử nghiệm lâm sàng đã đăng ký và số lượng thử nghiệm lâm

sàng đã công bố kết quả từ năm 2009 đến năm 2017 5

Hình 1.2 Số lượng thử nghiệm lâm sàng phê duyệt mới tại Việt Nam giai đoạn 2007-2016 ……… 6

Hình 1.3 Khung lý thuyết các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng trên Thế giới 26

Hình 2.4 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ……… 42

Hình 2.5 Mô tả các giai đoạn và hệ số đánh giá trong phân tích chuỗi thời gian gián đoạn ……… 64

Hình 3.6 Đánh giá chung về 5 khía cạnh của hệ thống báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng ……… 72

Hình 3.7 Khung lý thuyết các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam 88

Hình 3.8 Số lượng báo cáo theo tháng giai đoạn 01/2014-12/2017 99

Hình 3.9 Số lượng báo cáo theo tháng giai đoạn 01/2014-12/2017 99

Hình 3.10 Các điểm thay đổi xu hướng báo cáo trong giai đoạn nghiên cứu 100

Hình 4.11 So sánh các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trên Thế giới và tại Việt Nam ……… 127

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trước thực tế Việt Nam đang ngày càng tham gia nhiều hơn vào cácnghiên cứu thử nghiệm lâm sàng (TNLS) thuốc, việc tuân thủ các nguyên tắc vềđạo đức trong nghiên cứu và thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng (GoodClinical Practice – GCP) cần phải được đặc biệt chú trọng [49], [89], [99].Nguyên tắc hàng đầu của GCP là phải bảo đảm quyền lợi, sự an toàn và sức khỏecủa các đối tượng nghiên cứu, đây là điều quan trọng được đặt trên các mối quantâm về khoa học và xã hội [1], [3], [29], [99] Để đánh giá tính an toàn của mộtsản phẩm thuốc, người ta căn cứ trên tần suất xảy ra và mức độ nghiêm trọng củacác biến cố bất lợi (AE) và biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) diễn ra trong quátrình TNLS thuốc đó Cùng với các số liệu về phản ứng có hại của thuốc sau khilưu hành (ADR), các thông tin này sẽ tạo thành hồ sơ về tính an toàn của thuốc[2], [3], [5], [12], [13], [23-25] Về mặt đạo đức, việc báo cáo biến cố bất lợiđúng qui định sẽ giúp ích cho việc bảo vệ an toàn cho đối tượng nghiên cứu vàtính toàn vẹn của dữ liệu nghiên cứu [31], [52], [58] Do vậy, việc ghi nhận, đánhgiá, theo dõi, xử lý, báo cáo các biến cố bất lợi trong TNLS là yêu cầu bắt buộctrong bất kỳ đề cương nghiên cứu TNLS nào, nhằm bảo đảm an toàn, sức khỏe,tính mạng người tham gia nghiên cứu

Trên thực tế, hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thửnghiệm lâm sàng trên Thế giới còn nhiều hạn chế do các nguyên nhân chủ quan

và khách quan, trong đó đáng chú ý nhất là các vấn đề về số lượng, chất lượng vàviệc tuân thủ thời hạn báo cáo Các nghiên cứu tổng quan trên Thế giới cho thấygần 20% các bài báo được công bố không có thông tin về SAE, đồng nghĩa vớiviệc thông tin về SAE chưa được quan tâm đúng mức Trong số các TNLS cóbáo cáo SAE có tới 30% thử nghiệm có vấn đề về chất lượng báo cáo (thiếuthông tin, thiếu nhận định mối liên quan đến thuốc nghiên cứu…), gần 20% cácbáo cáo không đạt về mặt thời gian, đặc biệt là có hiện tượng báo cáo thiếu, thậmchí che giấu thông tin [31], [52], [53], [64], [74], [80] Một nghiên cứu được

thực hiện tại Việt Nam gần đây cho thấy có tới 83% TNLS không có bất kỳ mộtbáo cáo SAE nào, trong số ít ỏi TNLS gửi báo cáo SAE có 16,7% báo cáo chấtlượng chưa tốt và 50,6% số báo cáo nộp muộn so với quy định [10] Một sốnghiên cứu cũng đã chỉ ra một số yếu tố ảnh hưởng đến việc báo cáo biến cố bấtlợi trong TNLS, các yếu tố này có thể khác nhau tùy thuộc vào bối cảnh phápluật, văn hóa - xã hội, trình độ nghiên cứu khoa học… của từng nước [21], [22],[29], [58], [61], [65], [81] Tuy vậy, phần lớn các nghiên cứu đã thực hiện trênThế giới đều chưa tiếp cận được dữ liệu nguồn là các báo cáo SAE từ các bệnhviện triển khai TNLS, mà chủ yếu mới dựa vào tổng quan từ các công trình đãcông bố, do vậy thực trạng về số lượng, chất lượng, vấn đề tuân thủ thời gian báocáo, đặc biệt vấn đề báo cáo thiếu còn chưa được đánh giá một cách khách quan,chính xác [35], [37], [52], [53], [55], [63], [77], [79] Thêm vào đó, các nghiêncứu còn khá rời rạc, chưa căn cứ thực trạng để phân tích các yếu tố ảnh hưởng và

từ đó đưa ra các giải pháp tương ứng để giải quyết các tồn tại [20], [58], [61]

Tại Việt Nam, tính đến thời điểm hiện tại, chưa có nghiên cứu nào đánhgiá tổng thể thực trạng báo cáo SAE ở trong nước để xem xét chất lượng báo cáo

đã bảo đảm phát hiện những vấn đề liên quan đến an toàn của thuốc thử nghiệmhay chưa, có báo cáo thiếu hay không và nếu có, thực trạng báo cáo thiếu đang ởmức độ nào Việc báo cáo đã tuân thủ quy định của cơ quan quản lý chưa, thựchành báo cáo SAE của các nghiên cứu viên đang ở mức độ nào, hệ thống báo cáoSAE tại các bệnh viện thử nghiệm có hay không và nếu có thì đã vận hành hiệuquả chưa Có những yếu tố nào ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợinghiêm trọng và cần phải làm gì để cải thiện hoạt động này… Những vấn đề nàyliên quan trực tiếp đến sức khỏe và sự an toàn của người tham gia nghiên cứu vàcủa cộng đồng sau khi thuốc được đưa ra sử dụng rộng rãi, cần phải được nghiêncứu kỹ càng và giải đáp dựa trên các bằng chứng khoa học để định hướng chocác can thiệp quản lý

Để trả lời câu hỏi nghiên cứu làm thế nào để cải thiện hoạt động báo cáobiến cố bất lợi nghiêm trọng trong TNLS thuốc hóa dược tại Việt Nam, cần cóđược bức tranh tổng thể chính xác về thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bấtlợi nghiêm trọng, tìm hiểu các yếu tố ảnh hưởng có thể có, trên cơ sở đó đề xuất

và triển khai các can thiệp phù hợp để cải thiện chất lượng hoạt động báo cáo

Do vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Nghiên cứu thực trạng và giải pháp

cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam” với các mục tiêu sau:

1 Mô tả thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược năm 2014

2 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược

3 Bước đầu đánh giá hiệu quả của một số giải pháp cải thiện hoạt độngbáo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dượcgiai đoạn năm 2015 - 2017

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Thử nghiệm lâm sàng thuốc và thực trạng triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam

1.1.1 Khái niệm thử nghiệm lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng thuốc

Mặc dù được định nghĩa và diễn giải theo nhiều cách khác nhau, về cơ

bản, thử nghiệm lâm sàng (TNLS) là các nghiên cứu về một can thiệp y khoa trên đối tượng con người nhằm mục đích xác định hiệu quả, hiệu lực và độ an toàn của can thiệp đó Các can thiệp này không chỉ giới hạn ở thuốc mà còn có thể là các chế phẩm tế bào, sinh học, quy trình phẫu thuật, xạ trị, trang thiết bị y

tế, điều trị hành vi, chăm sóc dự phòng hoặc giảm nhẹ v.v [2], [3], [12], [13],[38], [76]

Như vậy, TNLS thuốc có thể được hiểu là các nghiên cứu về hiệu lực, hiệu quả và an toàn của thuốc trên đối tượng nghiên cứu là con người Nội dung

nghiên cứu của TNLS thuốc bao gồm dược lý, dược lực học, xác định liềulượng, tác dụng không mong muốn; nghiên cứu về sự hấp thu, phân bố, chuyểnhoá, thải trừ của thuốc [38], [76], [99]

1.1.2 Tình hình triển khai nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc trên Thế giới

Trong bối cảnh mô hình bệnh tật trên Thế giới có sự chuyển dịch, sự ra đờicủa các thuốc mới cùng với các yêu cầu kỹ thuật để bảo đảm an toàn và hiệu quảkhi sử dụng thuốc mới trên con người ngày càng phổ biến và được quan tâm.Trước tình hình trên, triển khai TNLS thuốc trên Thế giới đã có gia tăng nhanh

về số lượng và mở rộng về quy mô

Số lượng

Số lượng TNLS

Số lượng TNLS đã công bố kết quả 234728 243758

207266 183058

159555

101138 83395

1859

361 11938

1291 913

Năm

Hình 1.1 Số lượng thử nghiệm lâm sàng đã đăng ký và số lượng thử nghiệm

lâm sàng đã công bố kết quả từ năm 2009 đến năm 2017

Về số lượng, theo thống kê của Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốcgia Hoa Kỳ (the U.S National Institutes of Health), số lượng TNLS đăng ký và

số lượng TNLS đã công bố kết quả trên trang cơ sở dữ liệu TNLS trực tuyến(ClinicalTrials.gov) đã gia tăng đáng kể trong những năm gần đây Năm 2009, sốTNLS đã đăng ký chỉ là 83,395; đến tháng 4 năm 2017, con số này đã lên tới241,722 TNLS (tăng gần gấp 3 lần) Cùng với đó, số lượng TNLS đã công bố kếtquả cũng tăng từ 1,859 vào năm 2009 lên gần 14 lần, tới 26,007 thử nghiệm tínhtới tháng 4 năm 2017 (hình 1.1) [92]

Về quy mô thử nghiệm, các TNLS thuốc hiện nay có xu hướng toàn cầuhóa và thường được tiến hành tại nhiều quốc gia trên Thế giới nhằm bảo đảmtính phổ quát về số lượng người tham gia, đa dạng hóa các yếu tố chủng tộc, dịch

tễ học, điều kiện chăm sóc y tế và điều kiện sống v.v Năm 2011, George vàcộng sự đã tiến hành khảo sát về tình hình triển khai nghiên cứu TNLS tại 25quốc gia từ 1/2007 đến 12/2011 [40] Kết quả nghiên cứu cho thấy, mặc dù cácquốc gia phát triển về y tế như Hoa Kỳ, Nhật Bản, Đức và Anh vẫn đứng đầutrong việc triển khai TNLS, các quốc gia khác như Trung Quốc, Ấn Độ và Hàn

5

Quốc lại được ghi nhận là những khu vực năng động và ngày càng tích cực thamgia vào TNLS Việc mở rộng TNLS tới các quốc gia có nền kinh tế mới nổi hoặcđang phát triển, có mô hình bệnh tật đa dạng và hệ thống y tế đủ điều kiện, đượccoi là một xu thế tất yếu hiện nay.

1.1.3 Thực trạng triển khai và quản lý thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam

Tương tự với xu hướng trên Thế giới, số lượng TNLS triển khai tại ViệtNam cũng tăng lên nhanh chóng trong những năm gần đây Theo báo cáo tổngkết của Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo - Bộ Y tế, năm 2007 chỉ có 10TNLS được phê duyệt triển khai thì đến năm 2013, con số này đã tăng lên 50TNLS Trong số các sản phẩm được thử nghiệm bao gồm thuốc hóa dược, thuốcdược liệu, vắc xin, phương pháp mới – kỹ thuật mới và thiết bị y tế, số lượngTNLS thuốc hóa dược chiếm tỷ lệ vượt trội, đặc biệt kể từ năm 2011 Các TNLSvắc xin, mặc dù chiếm tỷ lệ cao trong giai đoạn 2007-2010, có xu hướng ngàycàng giảm Các nhóm sản phẩm còn lại có số lượng TNLS không đáng kể vàkhông có sự gia tăng trong những năm gần đây (Hình 1.2)

Về cơ sở pháp lý, tại Việt Nam, Bộ Y tế đã ban hành Hướng dẫn Quốc gia

về đạo đức trong nghiên cứu y sinh học vào năm 2014 [9] Hướng dẫn này tuân

thủ và hài hòa với các hướng dẫn đạo đức nghiên cứu quốc tế, phù hợp với vănhóa, phong tục tập quán, nguyên lý đạo đức cũng như trình độ nghiên cứu khoahọc của Việt Nam Nội dung của hướng dẫn bao gồm các chuẩn mực về mặt đạođức trong nghiên cứu y sinh học, trong đó để bảo đảm tính hướng thiện và côngbằng thì vấn đề cân nhắc lợi ích – nguy cơ cho đối tượng nghiên cứu luôn cầnđược xem xét kỹ lưỡng trong bất cứ một nghiên cứu nào Để giảm thiểu tối đacác nguy cơ có thể có cho đối tượng thì một trong những nguyên tắc hàng đầu làphải bảo đảm an toàn tối đa cho người tham gia nghiên cứu Để thực hiện đượcnguyên tắc này, việc theo dõi, phát hiện, xử trí, báo cáo AE trong nghiên cứuTNLS đã được hướng dẫn chi tiết và được pháp chế hóa bằng các văn bản,hướng dẫn khác của Bộ Y tế [2-5], [9], [12], [13].

1.2 Hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc

Trong quá trình triển khai TNLS thuốc, việc ghi nhận, xử trí và báo cáocác biến cố bất lợi (AE), đặc biệt là các biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) xảy

ra trong nghiên cứu đóng vai trò rất quan trọng

Thứ nhất, ghi nhận, xử trí và báo cáo SAE được công nhận là hoạt độngquan trọng và cơ bản nhất để bảo đảm an toàn trực tiếp cho các đối tượng thửnghiệm Trong nhiều trường hợp, dữ liệu an toàn từ báo cáo SAE là cơ sở để tạmngừng hoặc ngừng vĩnh viễn việc triển khai nghiên cứu Điều này có thể xuấtphát từ việc người tham gia thử nghiệm, bệnh viện hoặc nhà tài trợ tự nguyệnngừng vì lý do an toàn hoặc do yêu cầu bắt buộc của cơ quan quản lý

Thứ hai, báo cáo và thống kê dữ liệu về SAE góp phần quan trọng trong xácđịnh tính an toàn của thuốc nghiên cứu, tạo điều kiện để nhà sản xuất xin cấp phéplưu hành thuốc cũng như tạo cơ sở để cơ quan quản lý tiến hành duyệt hồ sơ đăng

ký thuốc Dựa trên dữ liệu an toàn từ báo cáo SAE, nhà sản xuất thậm chí có thể cânnhắc về việc không tiếp tục xin phép lưu hành thuốc nếu nhận thấy các vấn đề antoàn nghiêm trọng hoặc một cân bằng lợi ích – nguy cơ không thuận lợi từ thuốcthử nghiệm Trên cơ sở đó, có thể khẳng định rằng, ghi nhận

và báo cáo SAE trong TNLS là hoạt động trọng tâm, có giá trị kể cả về mặt đạo đức, khoa học, pháp lý và thực tiễn [5], [39], [89], [99].

1.2.1 Một số khái niệm liên quan đến báo cáo biến cố bất lợi trong thử nghiệm lâm sàng thuốc [5], [23-25], [49], [50], [90], [95], [99]

 Biến cố bất lợi (adverse event - AE):

Là sự việc hoặc tình trạng y khoa bao gồm bất kỳ dấu hiệu, triệu chứng,tình trạng bệnh tật hoặc kết quả xét nghiệm có chiều hướng xấu xảy ra trong quátrình, thời gian thử thuốc trên lâm sàng ảnh hưởng đến đối tượng tham gianghiên cứu, có hoặc không có liên quan đến thuốc thử lâm sàng

 Biến cố bất lợi nghiêm trọng (serious adverse event - SAE):

Là AE có thể dẫn tới một trong các tình huống sau đây trên đối tượng tham gia nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng:

a) Tử vong;

b) Đe dọa tính mạng;

c) Phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện;

d) Tàn tật, thương tật vĩnh viễn hoặc nghiêm trọng;

đ) Dị tật bẩm sinh hoặc dị dạng cho thai nhi của đối tượng nghiên cứu;e) Tình huống mà phải có can thiệp y khoa phù hợp để ngăn chặn hoặcphòng tránh một trong những tình huống a, b, c, d, đ hoặc các tình huống khác

có ý nghĩa về mặt y khoa theo nhận định của NCV tại điểm nghiên cứu

 AE ngoài dự kiến trong nghiên cứu TNLS (unexpected AE)

Là các AE xảy ra trong nghiên cứu TNLS thuốc mà bản chất hoặc mức độnặng hoặc mức độ đặc hiệu hoặc hậu quả đối với người bệnh của biến cố khônggiống với mô tả hoặc chưa được dự liệu chi tiết từ trước trong đề cương hoặc cáctài liệu nghiên cứu có liên quan

 Phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse Drug Reaction - ADR)

Là đáp ứng gây hại ngoài ý muốn theo chiều hướng xấu xảy ra trên đối tượng tham gia TNLS và được đánh giá là có liên quan nhân quả với sản phẩm

8

thử nghiệm, ở bất kỳ liều nào Đối với các sản phẩm đã lưu hành trên thị trườngphản ứng bất lợi của thuốc là đáp ứng gây hại và ngoài dự kiến, xảy ra ở liềuthông thường được sử dụng cho người với mục đích phòng bệnh, chẩn đoán hoặcđiều trị bệnh.

 Phản ứng bất lợi nghiêm trọng ngoài dự kiến nghi do thuốc nghiên cứu

(Serious and Unexpected Suspected Adverse Reaction - SUSAR)

Là một phản ứng bất lợi nghi ngờ liên quan đến thuốc nghiên cứu, diễn ratrong suốt nghiên cứu, vừa ngoài dự kiến (tức là trước đó trong y văn, Hồ sơ sảnphẩm dành cho NCV hoặc Bản tóm tắt đặc tính sản phẩm không có thông tin vềbản chất, mức độ nặng, mức độ đặc hiệu hoặc hậu quả cho người bệnh, tần suấtcủa biến cố) lại vừa nghiêm trọng

1.2.2 Qui định về báo cáo bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng

Hiện nay, quy định về báo cáo SAE trong TNLS của các cơ quan quản lý

y tế các nước chủ yếu tham chiếu dựa trên Hướng dẫn của các tổ chức sau:

 Hội đồng Quốc tế về Hài hòa các Yêu cầu Kỹ thuật đối với Dược phẩm chongười sử dụng (International Council for Harmonisation of Technical

Requirements for Pharmaceuticals for Human Use – ICH) [23], [24]

 Cơ quan quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ (US Food and DrugAdministration – US–FDA) [39], [95]

 Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu (European Medicines Agency – EMA) [38]

Tại Việt Nam, trước khi đề tài được triển khai, việc báo cáo SAE trongTNLS được thực hiện theo công văn số 6586/BYT-K2ĐT ngày 02/10/2012 củaCục Khoa học công nghệ và Đào tạo – Bộ Y tế [4]

Trong khuôn khổ đề tài, chúng tôi xin trình bày các quy định báo cáo củaUS-FDA, EMA và Việt Nam do các tài liệu của ICH chủ yếu mang tính khuyếncáo, không ràng buộc về mặt pháp lý

1.2.2.1 Qui định về báo cáo an toàn giai đoạn trước khi lưu hành sản phẩm của

Cơ quan quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ [39], [92], [95], [96]

US - FDA là một trong những cơ quan cấp phép có kinh nghiệm và mức

độ chuẩn mực hàng đầu Thế giới Cơ quan quản lý thuốc các nước thường thamkhảo quyết định của US - FDA để xem xét, cấp phép lưu hành thuốc mới Dovậy, quy định của US-FDA về triển khai nghiên cứu phát triển thuốc mới (IND)rất cụ thể và chi tiết, trong đó nhấn mạnh trách nhiệm báo cáo SAE trong TNLSđối với nhà tài trợ và NCV Theo quy định của US-FDA, ba nhóm biến cố buộcphải báo cáo trong TNLS gồm có:

- Các SUSAR;

- Các phát hiện từ các nghiên cứu TNLS, nghiên cứu dịch tễ học, nghiêncứu trên động vật, nghiên cứu in vitro, các thông tin trên y văn và từ các nguồnthông tin khác có thể dẫn đến một nguy cơ quan trọng liên quan đến thuốcnghiên cứu;

- Tần suất gia tăng các ADR nghiêm trọng nghi liên quan đến thuốc nghiên cứu

Thời gian báo cáo: Không quá 15 ngày làm việc sau khi nhà tài trợ xácđịnh được biến cố là nghi ngờ liên quan đến thuốc nghiên cứu hoặc xác địnhđược các thông tin cho thấy biến cố thuộc 3 nhóm cần báo cáo như trên Đối vớicác SUSAR gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng thời gian báo cáo cần khẩn cấphơn, không quá 7 ngày làm việc Trong trường hợp FDA yêu cầu cung cấp thêmthông tin, nhà tài trợ cần báo cáo nhanh nhất có thể nhưng không quá 15 ngàylàm việc kể từ khi nhận được yêu cầu Cách thức báo cáo cần theo mẫu quy địnhnhưng có thể gửi theo hình thức trực tuyến (báo cáo điện tử) hoặc qua điện thoại,fax, email

Về cơ bản, quy định của US-FDA chú trọng các SUSAR trong nghiên cứuthuốc mới Các quy định cụ thể, chi tiết và phân cấp rõ ràng để giảm tải cho từng

cơ quan Quy định này phù hợp với các nước phát triển, mang tính cụ thể, chi tiết

và chuẩn mực

1.2.2.2 Quy định về báo cáo an toàn giai đoạn trước khi lưu hành sản phẩm tại Châu Âu [38]

Về cơ bản, quy định báo cáo AE trong TNLS của EMA khá tương đồngvới quy định của US – FDA Tuy nhiên, do đặc thù về tổ chức hệ thống, quyđịnh của Châu Âu có một số khác biệt bao gồm:

- Quy định áp dụng chung cho các thuốc, không có quy định riêng cho nghiên cứu phát triển thuốc mới

- Khi gửi báo cáo, song song với việc gửi cho EMA, nhà tài trợ và NCV cần báo cáo cho HĐĐĐ

- EMA thiết lập hệ thống cơ sở dữ liệu điện tử báo cáo an toàn cho toànChâu Âu (EudraVigilance) Theo quy định của Châu Âu, các SAE bắt buộc phảibáo cáo trực tuyến tới EudraVigilance, chỉ một số ngoại lệ là báo cáo bằng vănbản

- Các báo cáo khẩn cho từng ca riêng lẻ chỉ áp dụng cho những trườnghợp xảy ra tại quốc gia đó Tất cả những báo cáo SUSAR của nghiên cứu đaquốc gia xảy ra tại các nước khác được đệ trình cơ quan quản lý trong Báo cáoliệt kê định kỳ mỗi 6 tháng (line – listing report)

- Quy định báo cáo khẩn được áp dụng cho tất cả các SAE, song cũng chútrọng nhất việc báo cáo các SUSAR

Nhìn chung, quy định của Châu Âu có tính đầy đủ, bao quát và thống nhấttới tất cả các quốc gia trong khu vực, nhưng quy định đối với từng trường hợp cụthể không chi tiết như US-FDA

1.2.2.3 Qui định về báo cáo SAE trong TNLS tại Việt Nam

Trước khi nghiên cứu được triển khai, báo cáo AE/SAE trong TNLS tạiViệt Nam được thực hiện theo công văn số 6586/BYT-K2ĐT ngày 02/10/2012[4] Các điểm chính liên quan đến báo cáo SAE bao gồm:

 Đối với tất cả các SAE: NCV chính có trách nhiệm báo cáo khẩn cấp cho

Nhà tài trợ và HĐĐĐ cấp cơ sở của BV trong thời gian 24 giờ kể từ khiđược biết thông tin

 Tùy theo từng loại SAE, việc báo cáo cho Ban đánh giá vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế và các tổ chức liên quan như sau:

- Đối với các SAE gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng: NCV chính phối

hợp với Nhà tài trợ hoàn thiện thông tin và gửi báo cáo về Văn phòng Ban đánh

giá vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế Báo cáo ban đầu bằng

văn bản gửi trong thời gian sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 7 ngày kể từkhi có thông tin SAE Nội dung báo cáo ban đầu theo Biểu mẫu báo cáo nhưng

không nhất thiết phải đầy đủ thông tin tại thời điểm báo cáo Báo cáo theo dõi tiếp theo cần phải đầy đủ chi tiết các phần của mẫu báo cáo được hoàn tất và gửi

trong vòng 15 ngày kể từ thời điểm có thông tin SAE

- Đối với các SAE không thuộc loại gây tử vong hoặc đe dọa đến tính mạng: NCV chính phối hợp với Nhà tài trợ hoàn thiện thông tin và gửi báo cáo

SAE chi tiết về Ban đánh giá vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y

tế trong thời gian sớm nhất nhưng không muộn hơn 15 ngày kể từ thời điểm cóthông tin SAE

1.2.3 Trách nhiệm các bên liên quan trong hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng

 NCV chính, NCV tại điểm nghiên cứu:

Chịu trách nhiệm về việc phát hiện, xử trí SAE bảo đảm kịp thời, an toàncho đối tượng nghiên cứu; theo dõi và ghi nhận đầy đủ các thông tin; gửi báo cáoSAE cho Nhà tài trợ, HĐĐĐ cấp cơ sở, Ban đánh giá vấn đề đạo đức trongnghiên cứu Y sinh học Bộ Y tế Trong trường hợp mức độ và tần xuất SAE vượtquá giới hạn cho phép, NCV có thể đề xuất với Nhà tài trợ và HĐĐĐ tạm dừngthử nghiệm

 Tổ chức nhận thử thuốc trên lâm sàng:

Chịu trách nhiệm quản lý, giám sát việc phát hiện, xử trí, theo dõi báo cáo SAE tại điểm nghiên cứu bảo đảm an toàn cho đối tượng nghiên cứu

 HĐĐĐ/Hội đồng khoa học cấp cơ sở của BV:

Xem xét cho ý kiến chuyên môn về các SAE xảy ra tại điểm nghiên cứu, bảo đảm an toàn tuyệt đối cho đối tượng nghiên cứu

12

 Nhà tài trợ và các tổ chức được nhà tài trợ ủy quyền (tổ chức, cá nhân có

thuốc thử trên lâm sàng; tổ chức hỗ trợ nghiên cứu) chịu trách nhiệm:

Phối hợp với NCV chính báo cáo SAE xảy ra tại các điểm nghiên cứu tạiViệt Nam gửi về Văn phòng Ban đánh giá vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ysinh học Bộ Y tế, HĐĐĐ cấp cơ sở của bệnh viện; cập nhật các thông tin vềADR ngoài dự kiến của sản phẩm nghiên cứu tại các điểm nghiên cứu để thôngbáo cho các NCV và bổ sung vào Hồ sơ sản phẩm nghiên cứu; tổng hợp dữ liệucác AE, SAE đưa vào báo cáo tiến độ định kỳ hàng năm và báo cáo tổng kếtnghiên cứu

 Ban đánh giá vấn đề về đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế:

Chịu trách nhiệm xem xét, đánh giá các báo cáo SAE nhận được, tổ chứcgiám sát kiểm tra điểm nghiên cứu trong trường hợp cần thiết và tư vấn cho cơquan quản lý để có chỉ đạo kịp thời đối với NCV, bệnh viện, Nhà tài trợ nhằmbảo đảm an toàn tuyệt đối cho đối tượng nghiên cứu

1.2.4 Thực trạng theo dõi, ghi nhận và báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng trên Thế giới và tại Việt Nam

1.2.4.1 Thực trạng theo dõi, ghi nhận và báo cáo SAE trong TNLS trên Thế giới

Khác với báo cáo ADR tự nguyện, báo cáo SAE trong TNLS là yêu cầu bắtbuộc, có tính pháp lý Việc không tuân thủ quy định về báo cáo SAE đượccoi là vi phạm đề cương nghiên cứu và có thể bị yêu cầu dừng nghiên cứu dokhông bảo đảm các chuẩn mực về giám sát an toàn và bảo vệ sức khỏe ngườitham gia nghiên cứu Tuy nhiên, ngay tại những quốc gia có trình độ hàng đầu vềnghiên cứu phát triển thuốc, hạn chế trong theo dõi và báo cáo SAE nói riêng và

an toàn nói chung trong TNLS vẫn là vấn đề nổi cộm Tổng quan tài liệu củachúng tôi cho thấy những bất cập sau đây:

a) Báo cáo thiếu SAE trong TNLS

Mặc dù báo cáo SAE trong các TNLS đóng vai trò đặc biệt quan trọng, nhiều dẫn chứng cho thấy rằng việc bỏ sót SAE vô tình hay cố ý trong các TNLS

vẫn thường xuyên xảy ra Theo Ioanidis và Mhaskar, một số vấn đề liên quanđến ghi nhận và báo cáo thiếu SAE trong TNLS hiện nay gồm có: 1) thiết kếnghiên cứu bỏ qua hoặc đánh giá thấp giá trị của theo dõi và báo cáo SAE; 2)việc thu thập các AE trong quá trình nghiên cứu không được quan tâm; 3) có ghinhận SAE nhưng cố tình báo cáo sai nhằm che giấu các minh chứng về nguy hạicủa thuốc [52], [53], [64].

Che giấu minh chứng về nguy hại của thuốc trong TNLS đã xảy ra và gâyhậu quả nghiêm trọng lên sức khoẻ người bệnh và uy tín của ngành công nghiệpdược phẩm nói chung Một trong những sự kiện tiêu biểu là trường hợp củarofecoxib (Vioxx) khi nhà sản xuất (Merk Sharp & Dohme) cố tình che giấu cácphát hiện về nguy cơ tim mạch liên quan đến thuốc nghiên cứu trong TNLS.Theo kết luận của nghiên cứu VIGOR (nghiên cứu then chốt để cung cấp bằngchứng về hiệu quả và an toàn cho rofecoxib được thương mại hoá), rofecoxib cóhiệu quả vượt trội so với các thuốc NSAID ức chế không chọn lọc, an toàn hơntrên đường tiêu hóa và không gây các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng trên các cơquan khác Tuy nhiên sau đó, hàng loạt biến cố tim mạch xuất hiện trên ngườibệnh sử dụng Vioxx đã dẫn tới việc các kết quả nghiên cứu từ VIGOR bị rà soátlại Kết quả rà soát cho thấy thông tin về an toàn đã cố tình bị che giấu Mặc dùsau đó Vioxx đã bị rút số đăng ký và thu hồi trên quy mô toàn cầu, vụ bê bối này

đã ảnh hưởng nghiêm trọng tới sức khoẻ người bệnh, uy tín và lợi nhuận kinhdoanh của Merk Sharp & Dohme, thậm chí đẩy công ty này vào bờ vực phá sản[56]

Báo cáo thiếu SAE trong TNLS được phát hiện thường xuyên xảy ra ngay

cả trong các thử nghiệm với thuốc có độc tính cao, trên nền bệnh có diễn biếnphức tạp như ung thư Trong nghiên cứu tổng quan của Seruga và cộng sự trêntạp chí Lancet Oncology vào năm 2016, các tác giả đã nhận định rằng các SAEtrong TNLS thuốc điều trị ung thư thường được báo cáo không đầy đủ, cố tình bị

bỏ sót và khác với quy định của chính đề cương nghiên cứu, ngay cả đối vớinhững vấn đề an toàn quan trọng nhất Các tác giả cũng xác định có ít nhất ba

nguyên nhân dẫn tới báo cáo thiếu SAE trong TNLS thuốc ung thư bao gồm: 1)NCV thường có xu hướng xem nhẹ mức độ nghiêm trọng của vấn đề an toàn (sovới người bệnh); 2) các vấn đề an toàn được phát hiện nhưng bị che giấu bởichính NCV hoặc dưới tác động của nhà tài trợ và 3) thời gian quan sát trongTNLS thường ngắn và do đó có thể không phát hiện được những độc tính dàihạn của thuốc nghiên cứu [79].

Báo cáo thiếu SAE do NCV xem nhẹ mức độ nghiêm trọng của vấn đề antoàn cũng được chỉ ra trong tổng quan của Maillet và cộng sự về việc báo cáo antoàn trong các công bố TNLS pha 3 của thuốc điều trị ung thư giai đoạn 2007 –

2012 [63] Kết quả nghiên cứu gợi ý rằng các AE mức độ 3, 4 (bắt đầu được xếp

là ảnh hưởng đáng kể tới người bệnh theo phân loại của CTCAE) có thể đượcbáo cáo ít hơn so với thực tế Thậm chí, chỉ 50% số nghiên cứu được rà soáttrong tổng quan có báo cáo tần suất xuất hiện AE mức độ 5 (các AE được Tổchức nghiên cứu và Điều trị Ung thư Châu Âu (EORTC) đòi hỏi phải báo cáođầy đủ thông tin) Trên cơ sở đó, các tác giả đưa ra kết luận: nhìn chung, việctheo dõi và báo cáo các AE quan trọng trong TNLS thuốc điều trị ung thư cònthiếu và dao động lớn Do vậy, các tiêu chuẩn hiện hành về báo cáo an toàn trongcác TNLS ngẫu nhiên có nhóm chứng cần được sửa đổi, nhấn mạnh việc báo cáocác SAE quan trọng [63]

Tương tự với kết quả nghiên cứu của Maillet, Di Maio và cộng sự cũngcho rằng NCV có xu hướng báo cáo thiếu các vấn đề an toàn trong TNLS, đặcbiệt là các vấn đề an toàn dựa trên đánh giá lâm sàng chủ quan của NCV (khôngdựa trên xét nghiệm cận lâm sàng và/hoặc kết quả chẩn đoán hình ảnh) Nhậnđịnh này dựa trên một khảo sát trên 1090 bệnh nhân tham gia vào 3 TNLS ngẫunhiên có đối chứng lớn tại Ý trong lĩnh vực ung thư (ung thư vú và ung thư phổikhông tế bào nhỏ) Qua kết quả nghiên cứu, các tác giả kết luận rằng đối với 6độc tính dựa trên đánh giá lâm sàng của NCV bao gồm chán ăn, buồn nôn, nôn,táo bón, tiêu chảy và rụng tóc, tỷ lệ báo cáo thiếu của NCV dao động từ 40,7% –74,4% [34]

b) Chất lượng báo cáo SAE còn hạn chế

Báo cáo SAE là một trong những nguồn dữ liệu quan trọng nhất để đánhgiá thông tin an toàn của thuốc nghiên cứu Do đó, chất lượng của báo cáo SAEcần phải được kiểm soát chặt chẽ Mặc dù vậy, trong thực hành, điều này lại mâuthuẫn với các quy định về thời hạn báo cáo vì các báo cáo này thường được yêucầu gửi khẩn Đây là vấn đề chung của tất cả các hệ thống quản lý báo cáo SAEtrong TNLS trên Thế giới bao gồm cả Việt Nam Tổng quan tài liệu của chúngtôi cho thấy theo các ghi nhận gần đây, chất lượng báo cáo SAE trong TNLSchưa thực sự đạt yêu cầu [10], [44], [46], [62], [70], [73], [94]

Năm 2016, Crepin và cộng sự đã công bố nghiên cứu đánh giá chất lượngbáo cáo SAE trong các TNLS được triển khai tại Bệnh viện Đại học Limoges,Pháp Đây là một nghiên cứu mô tả cắt ngang để đánh giá tính hoàn thiện vàchính xác của các thông tin thu thập trong các báo cáo SAE dựa trên một mẫunghiên cứu gồm 247 báo cáo SAE trong 10 TNLS được triển khai tại Bệnh việnđại học Limoges Kết quả nghiên cứu của Crepin cho thấy nghiên cứu viên vàngười bệnh không được xác định trong 3% báo cáo, sản phẩm nghiên cứu khôngđược xác định trong 11,2% báo cáo, mức độ nghiêm trọng của SAE không đượcxác định trong 3,6% báo cáo, đánh giá quan hệ nhân quả thiếu sót trong 9,3% và15% báo cáo cho thấy thông tin về SAE không chính xác Đặc biệt, 32,4% báocáo không có đủ thông tin về xét nghiệm, chẩn đoán và tiền sử SAE để phục vụcho việc thẩm định quan hệ nhân quả Bên cạnh đó, ngày khởi phát không cótrong 5,7% cáo báo cáo và các kết quả/kết cục của người bệnh sau SAE không cóthông tin trong 12,1% báo cáo [26]

Tương tự với kết quả nghiên cứu của Crepin, nghiên cứu của Dorr vàcộng sự về báo cáo an toàn trong 14 TNLS của imatinib cũng cho thấy thông tintrong các báo cáo SAE còn chưa đầy đủ và chính xác Kết quả nghiên cứu chothấy, mặc dù các báo cáo SAE gửi tới Hội đồng đạo đức đã được điền tới 95%thông tin mà Hội đồng yêu cầu, các thông tin liên quan đến thẩm định quan hệnhân quả vẫn thường xuyên thiếu Cụ thể, chỉ có 40,3% báo cáo gửi đến Hội

đồng đạo đức là đầy đủ và chính xác thông tin cho thẩm định quan hệ nhân quả.

Từ đó, Dorr gợi ý rằng các mẫu báo cáo cụ thể và chi tiết hơn sẽ giúp thu thậptriệt để các thông tin cần thiết cho thẩm định quan hệ nhân quả của Hội đồng đạođức cơ sở [36] Tương tự, nhiều tác giả đã chỉ ra những khiếm khuyết về chấtlượng của báo cáo SAE trong các TNLS thuốc điều trị ung thư, thuốc dùng trongnhi khoa, giảm đau và các lĩnh vực khác [31], [32], [35], [41], [43], [68], [70],[72], [78], [86], [88], [97], [98]

c) Chậm trễ trong hoàn thiện và gửi báo cáo SAE

Mặc dù chưa có nhiều công bố liên quan đến tuân thủ thời hạn gửi báo cáoSAE, một số phân tích đã chỉ ra rằng đáp ứng thời hạn gửi báo cáo SAE là tháchthức đối với tất cả các nghiên cứu viên tham gia TNLS Như đã đề cập ở trên,yêu cầu quan trọng và căn bản nhất của các báo cáo SAE là phải đầy đủ và chínhxác về thông tin Do đó, quy trình phát hiện, ghi nhận thẩm định và hoàn thiệnthông tin của mỗi báo cáo SAE thường phức tạp và thông qua nhiều khâu để thuthập ý kiến chuyên môn khác nhau

Trong một phân tích về nguyên nhân và giải pháp cho việc báo cáo AE,các tác giả Liauw và Day thuộc Trường Đại học New South Wales (Úc) đã đưa

ra nhận định như sau: nhiều thiếu sót đã được ghi nhận trong cách báo cáo AEhiện tại, trong đó đáng chú ý là sự chậm trễ trong các khâu của một quy trình báocáo vô cùng phức tạp Thời hạn bắt buộc chỉ được tuân thủ cho báo cáo đầu tiên.Các báo cáo tiếp theo không có quy định rõ ràng về mặt thời gian Thực tế là từlúc biến cố xảy ra cho tới lúc được báo cáo tới Hội đồng đạo đức trong nghiêncứu y sinh học của tiểu bang có thể mất vài tháng

Cũng trong nghiên cứu này, các tác giả cũng chỉ ra những bất cập trongquy trình này: nhà tài trợ có trách nhiệm báo cáo SAE đến các điểm nghiên cứukhác nhưng có thể các điểm nghiên cứu này không sử dụng cùng 1 phiên bản đềcương Nghiên cứu viên báo cáo cho Hội đồng đạo đức, nhưng chỉ báo cáo riêng

lẻ mà không trong bối cảnh chung của thử nghiệm, ví dụ không báo cáo số lượngcác AE tương tự, số đối tượng có AE tích lũy, khoảng thời gian theo dõi v.v…

do vậy Hội đồng không đủ thông tin để đánh giá hay phản hồi về các AE đượcbáo cáo Hội đồng đạo đức của tiểu bang ngày càng quá tải do cơ chế báo cáonày Trong trường hợp này, Ủy ban giám sát an toàn dữ liệu của nghiên cứu(DSMB) là tổ chức phù hợp hơn Hội đồng đạo đức trong việc xem xét, đánh giábáo cáo do được cung cấp thông tin toàn diện và đầy đủ hơn [58] Tương tự,nhiều tác giả cũng chỉ ra quy trình phức tạp tương tự ở các quốc gia khác, khichưa có một hướng dẫn, quy trình thống nhất [21], [28], [42].

d) Theo dõi và ghi nhận SAE không đồng đều giữa các điểm nghiên cứu và người báo cáo

Trong các thiết kế nghiên cứu, TNLS là thiết kế đòi hỏi tính chuẩn mựccao nhất khi triển khai Do đó, tính đồng nhất về theo dõi và ghi nhận các đầu ra

về sức khoẻ (health outcomes), bao gồm cả an toàn cần đặc biệt chú trọng Mặc

dù vậy, tổng quan tài liệu của chúng tôi cho thấy sự thiếu đồng nhất về báo cáo

an toàn vẫn xảy ra

Nghiên cứu của Ioanidis chỉ ra rằng chất lượng và số lượng báo cáo khácbiệt có ý nghĩa thống kê tuỳ theo loại thiết kế, bệnh thử nghiệm, thuốc thửnghiệm và cách thức thực hiện và triển khai nghiên cứu Khi so sánh về báo cáo

an toàn trong các TNLS của 7 nhóm thuốc (với tổng số 192 TNLS), kết quảnghiên cứu cho thấy sự dị biệt có ý nghĩa thống kê trên tất cả các chỉ tiêu đánhgiá Mặc dù sự khác biệt này có thể gây ra do đặc điểm của thuốc nghiên cứu, kếtquả nghiên cứu của Ioanidis gợi ý rằng có thể việc theo dõi an toàn trong

TNLS có sự ưu tiên dựa trên kiến thức đã biết hoặc kinh nghiệm điều trị về thuốchoặc bệnh nghiên cứu của NCV Ví dụ, đối với các TNLS thuốc trong điều trịnhồi máu cơ tim cấp hoặc tăng huyết áp, NCV có xu hướng báo cáo sơ sài cácSAE phát hiện từ xét nghiệm cận lâm sàng (80-94%) Trong khi đó, đối với cácTNLS thuốc điều trị HIV, chỉ 25% số TNLS được ghi nhận là báo cáo chưa phùhợp [53]

Đối với TNLS đa trung tâm, đa quốc gia, số lượng và tỷ lệ bệnh nhân báocáo SAE không đồng đều Theo kết quả nghiên cứu của Joelson và cộng sự tổng

hợp dữ liệu từ 127 TNLS thuốc điều trị rối loạn/bệnh lý đường tiêu hóa tiến hànhtại 13 quốc gia, tỷ lệ bệnh nhân được báo cáo gặp SAE trong TNLS có sự khácnhau giữa các quốc gia Tỷ lệ này rất cao (20%) tại Úc và Hà Lan, thấp hơn (6%-12%) tại Canada, Đan Mạch, Phần Lan, Pháp Đức, Na Uy và Thụy Điển và thấpnhất (từ 1% đến 3%) tại Bỉ, Hồng Kông, Ý và Anh Bên cạnh đó, mỗi khu vựcdường như lại ưu tiên báo cáo khác nhau Tại Anh, tỷ trọng báo cáo AE khôngnghiêm trọng chiếm đa số trong khi tại Đức, tỷ trọng báo cáo SAE lại chiếm đa

số Các thử nghiệm tại Hồng Kông ưu tiên báo cáo biến cố trên đường tiêu hóa,thử nghiệm tại Úc, Bỉ và Canada ưu tiên báo cáo biến cố trên đường hô hấp, HàLan và Phần Lan ưu tiên báo cáo các AE trên thần kinh, cơ, Pháp ưu tiên báo cáo

về suy kiệt, cuối cùng Đức ưu tiên báo cáo các AE trên tim mạch, nhiễm khuẩn

và gan [55]

Nghiên cứu của Grill và cộng sự trên các TNLS về thuốc điều trịAlzheimer cũng cho kết quả tương tự Theo kết quả nghiên cứu, tỷ lệ báo cáoAE/SAE tại Bắc Mỹ, Tây Âu và Israel không khác nhau có ý nghĩa thống kê vàthường cao hơn tỷ lệ báo cáo tại Đông Âu, Nga và Châu Á Mặc dù không đưa rakhẳng định chắc chắn, các tác giả cũng bàn luận rằng đặc điểm hệ thống y tế,thói quen về chăm sóc và ghi nhận các vấn đề an toàn tại các hệ thống y tế tạiĐông Âu, Nga và Châu Á có thể dẫn tới việc báo cáo an toàn thấp hơn so vớikhối các quốc gia phát triển [43]

Trong nghiên cứu của Di Maio và cộng sự tiến hành trên 1090 bệnh nhântrong các TNLS ngẫu nhiên có đối chứng thuốc điều trị ung thư (ung thư vú vàung thư phổi không tế bào nhỏ) để so sánh việc báo cáo an toàn giữa bệnh nhân

và nghiên cứu viên đối với 6 độc tính (chán ăn, buồn nôn, nôn, táo bón, tiêu chảy

và rụng tóc), các tác giả kết luận rằng nghiên cứu viên và người bệnh báo cáovấn đề an toàn rất khác nhau trên tất cả các nhóm độc tính được nghiên cứu Cụthể, tỷ lệ báo cáo độc tính của nghiên cứu viên luôn thấp hơn so với người bệnh.Thậm chí ở những SAE người bệnh đánh giá là rất nặng, ảnh hưởng lớn đến chấtlượng cuộc sống của họ, tỷ lệ NCV không báo cáo dao động từ 13 – 50% Kết

quả nghiên cứu do đó gợi ý rằng, trong các TNLS, để tránh báo cáo thiếu, cầnphải cân nhắc kết hợp cả báo cáo của người bệnh thay vì chỉ sử dụng báo cáo củaNCV như quy định hiện nay [34].

đ) Thiếu minh bạch thông tin về SAE trong các công bố kết quả TNLS

Tổng quan tài liệu của chúng tôi cho thấy các công bố kết quả TNLSthường thiếu minh bạch thông tin về SAE Điều này có thể do sai số xuất bản khitác giả che giấu một số thông tin đã biết về vấn đề an toàn hoặc do về bản chất,việc theo dõi và ghi nhận SAE trong TNLS chưa được thực hiện bài bản Tổnghợp các vấn đề về minh bạch thông tin về SAE trong các công bố TNLS đượctrình bày trong bảng 1.1

Theo khảo sát của Ioannidis và cộng sự trên 192 công bố của các TNLSngẫu nghiên có đối chứng, số lượng và chất lượng báo cáo an toàn trong TNLSnhìn chung không đầy đủ Cụ thể, 61% công bố không chỉ rõ mức độ nặng củacác SAE, 71 % số công bố không ghi nhận đầy đủ các độc tính dựa trên kết quảxét nghiệm cận lâm sàng và hơn một nửa số báo cáo không chỉ rõ tần suất rútkhỏi nghiên cứu đối với từng loại SAE [53]

Tương tự với kết quả trên, tổng hợp y văn của de Viries và cộng sự trên

107 công bố của các TNLS ngẫu nhiên có đối chứng trên bệnh nhân nhi cũngcho thấy có tới 82% số thử nghiệm không thực hiện đầy đủ các khuyến cáo vềbáo cáo an toàn theo Hướng dẫn của CONSORT Cụ thể, có tới 75% số TNLSkhông chỉ rõ số lượng và lý do rút khỏi nghiên cứu vì lý do an toàn Việc sửdụng các phương pháp chuẩn để xác định các ADR chỉ được thực hiện trên 34%

số thử nghiệm [31]

Nghiên cứu của Pitrou và cộng sự trên 133 công bố TNLS cũng cho thấynhững kết quả tương tự Cụ thể, có tới 27,1% số công bố không đề cập tới thôngtin của SAE và 47,4% công bố không cho biết tỷ lệ người bệnh rút khỏi nghiêncứu do SAE Bên cạnh đó, phân tích thống kê để xác định nguy cơ của thuốcnghiên cứu trên các phân nhóm người bệnh còn chưa được chú trọng Chỉ có

47,4% số công bố có thực hiện phân tích thống kê để so sánh nguy cơ gặp SAE[74].

Bảng 1.1 Một số vấn đề liên quan đến tính minh bạch thông tin về biến cố bất

lợi nghiêm trọng trong các công bố thử nghiệm lâm sàng

1 Hoàn toàn không cung cấp thông tin về SAE trong Pitrou[74],

các công bố kết quả nghiên cứu Loke[60], Tang[91]

2 Công bố kết quả về tính an toàn của sản phẩm Tang[91],

nghiên cứu trên các tạp chí khoa học không giống Deborah[33]

với các ghi nhận SAE trước đó trong nghiên cứu

2 Việc theo dõi và ghi nhận các vấn đề an toàn (bao Vries[31],

gồm SAE) không được thực hiện theo một Loke[60]

phương pháp cụ thể (hoặc không được mô tả cụ

thể)

3 Việc công bố các dữ liệu về SAE không phù hợp Vries[31],

với các hướng dẫn kỹ thuật quốc tế Loke[60]

4 Không hoặc ít công bố các SAE/độc tính dựa trên Ioannidis [53]

kết quả xét nghiệm cận lâm sàng

5 Không thống kê tần suất bệnh nhân rút khỏi Ioannidis [53],nghiên cứu do SAE và/hoặc mô tả kỹ các SAE Vries[31],

dẫn tới bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu Pitrou[74],

6 Chỉ liệt kê mà không so sánh thống kê về sự xuất Pitrou [74]

hiện SAE giữa các phân nhóm để xác định nguy

cơ của thuốc nghiên cứu

7 Không chỉ rõ mức độ nặng (cường độ) của SAE Ioannidis[53], Loke

[60]

Khảo sát hệ thống của Loke trên 185 công bố TNLS cũng chỉ ra rằng cáccông bố kết quả của TNLS thường không mô tả rõ định nghĩa và cách thức ghinhận SAE Thiếu minh bạch về phương pháp theo dõi và xác định SAE sẽ dẫntới việc đánh giá và so sánh về an toàn của thuốc nghiên cứu không bảo đảm tínhtin cậy Trong khảo sát của Loke, 14% số công bố hoàn toàn không đề cập gì đếnSAE, 32% số công bố không đưa ra đánh giá cụ thể về SAE (không nói rõ sốtrường hợp gặp SAE ở mỗi nhánh nghiên cứu hoặc chỉ có một kết luận chungchung về an toàn mà không chi tiết bằng con số cụ thể) Trong 185 công bố, chỉ

có 86 nghiên cứu đề cập tới mức độ nặng của AE, trong đó chỉ có 42 nghiên cứu

mô tả rõ định nghĩa mức độ nặng của SAE [60]

Trong khảo sát của Tang và cộng sự trên một mẫu ngẫu nhiên các TNLS

từ cơ sở dữ liệu ClinicalTrials.gov, các tác giả đã chỉ ra nhiều kết quả đáng lưu

ý Mặc dù tất cả các TNLS đều ghi nhận được SAE, trong công bố trên các tạp chíkhoa học sau đó, có tới 13% số TNLS không đề cập đến SAE, 2% báo cáo khôngghi hề ghi nhận được SAE khi triển khai Ngay cả đối với các TNLS có công bố kếtquả về SAE, có tới 32% số công bố các dữ liệu an toàn khác dữ liệu ghi nhận tạiClinicalTrials.gov, trong đó chủ yếu làm giảm tính nghiêm trọng của vấn đề antoàn Từ đó các tác giả đã kết luận, trong mẫu nghiên cứu của mình, chỉ có 11% sốcông bố TNLS có kết quả công bố phù hợp với dữ liệu đăng tải

trên ClinicalTrial.gov [91] Các kết quả này tương đồng với kết quả nghiên cứucủa Deborah công bố năm 2014 hoặc kết quả của Riveros năm 2013, củaHartung năm 2014 và một số tác giả khác [31-33], [47], [54], [75], [77], [82],[86] Đặc biệt, các nghiên cứu này nhấn mạnh số liệu về SAE gây tử vongthường rất khác nhau giữa số liệu trên ClinicalTrials.gov và số liệu công bố sau

đó [33], [54]

1.2.4.2 Thực trạng theo dõi, ghi nhận và báo cáo SAE trong TNLS tại Việt Nam

Năm 2014, các tác giả tại Cục KHCN&ĐT – Bộ Y tế và Trung tâm Quốcgia về thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã thực hiện một nghiên cứu hồi cứu, khảo sát 168 báo cáo SAE được gửi đến Cục KHCN&ĐT

trong giai đoạn 2011-2013 Kết quả cho thấy trong số 168 báo cáo SAE ghi nhận

từ 22/132 TNLS được tiến hành trong giai đoạn này có 42,3% báo cáo được gửiđúng thời hạn, 16,7% báo cáo có chất lượng chưa tốt Đây đồng thời cũng lànghiên cứu duy nhất đánh giá báo cáo SAE trong TNLS tại Việt Nam tính đếnthời điểm thực hiện luận án Tuy nhiên trong nghiên cứu này số lượng báo cáođưa vào phân tích còn ít trong một khoảng thời gian quan sát dài (02 năm) Do

đó, các dữ liệu thống kê có sự phân tán và khó nhìn ra các xu hướng, đồng thờicác tác giả cũng mới chỉ dừng ở mức khảo sát sơ bộ các báo cáo về thời gian,chất lượng chứ chưa đi sâu tìm hiểu thực trạng báo cáo thiếu, thực trạng hoạtđộng báo cáo SAE tại các bệnh viện hay tìm hiểu các nguyên nhân ảnh hưởng tớihoạt động báo cáo SAE trong TNLS tại Việt Nam [10]

1.2.5 Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng

Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo SAE trong TNLS được trìnhbày trong bảng 1.2 và hình 1.3, trong đó các nhóm yếu tố chính bao gồm:

- Các yếu tố liên quan đến cơ quan quản lý;

- Các yếu tố liên quan đến tổ chức nhận thử;

- Các yếu tố liên quan đến các bên khác (người tham gia nghiên cứu, nhà tài trợ, tổ chức hỗ trợ nghiên cứu lâm sàng);

- Các yếu tố khách quan do đặc điểm SAE và hệ thống y tế

Bảng 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi trong thử nghiệm lâm sàng

1 Liên quan Quy định, hướng Cần phải có quy định, hướng dẫn riêng về báo cáo SAE Các quy định, [20], [21], [28],đến cơ quan dẫn về báo cáo hướng dẫn này phải phù hợp với thực tế (không quá đơn giản hoặc [37], [42], [58],

Cơ chế báo cáo Việc tồn tại quá nhiều bên (nhà tài trợ, HĐĐĐ cơ sở, NCV,…) trong [20], [58], [59]

cơ chế báo cáo SAE sẽ gây chồng chéo và khó khăn trong phân chiatrách nhiệm giữa các bên khi báo cáo SAE

Biểu mẫu báo Để bảo đảm báo cáo đầy đủ, chính xác và thuận tiện các thông tin liên [18], [26], [37],cáo quan đến SAE, biểu mẫu báo cáo phải được thiết kế tốt [41], [67], [72],

[73], [78], [97],[100]

Hình thức gửi và Để bảo đảm báo cáo thuận tiện và kịp thời, hình thức báo cáo phải linh [18], [58], [61],tiếp nhận báo cáo hoạt (tăng cường báo cáo điện tử) [71], [93]

2 Liên quan HĐĐĐ cơ sở tại HĐĐĐ cơ sở tại BV phải có đủ năng lực và thời gian để thẩm định và [20], [27], [58]đến BV BV phản hồi thông tin về SAE của NCV Ngoài ra, HĐĐĐ cần chủ động

phối hợp với các bên khác (nhà tài trợ, Ủy ban giám sát an toàn dữ liệu

- DSMB) để thu thập, bổ sung và xác nhận thông tin về SAE (thông tin

về mở mù, tần suất xuất hiện SAE tại các điểm nghiên cứu khác…)

24

TT Nhóm yếu tố Yếu tố Mô tả TLTK

NCV tại BV NCV tham gia nghiên cứu phải có kiến thức, kinh nghiệm và trách [27], [29], [34],

nhiệm để báo cáo đầy đủ SAE, hạn chế báo cáo thiếu và bảo đảm chất [35], [69], [79],lượng báo cáo tốt Bên cạnh đó, NCV phải có thái độ đúng đắn khi báo [93]

cáo SAE, không lo ngại trách nhiệm hoặc sợ ảnh hưởng đến uy tín cánhân để cố tình báo cáo thiếu hoặc báo cáo nhẹ hơn thực tế các SAE

3 Liên quan Người tham gia Người tham gia nghiên cứu phải có kiến thức và được hướng dẫn cẩn [16], [18], [34],đến các bên nghiên cứu thận để cung cấp đầy đủ, chính xác thông tin liên quan đến SAE Bên [48]

cạnh đó, người tham gia nghiên cứu cần nhận thức được tầm quan trọngkhác

của việc báo cáo SAE, tránh tâm lý che giấu thông tin về SAE để không

bị rút khỏi nghiên cứu

Nhà tài trợ và tổ Nhà tài trợ cần chủ động và hợp tác trong việc cung cấp thông tin về [16], [17], [30],chức hỗ trợ SAE, không được tác động lên NCV và tổ chức hỗ trợ nghiên cứu để [87]

nghiên cứu che giấu và giảm nhẹ thông tin về SAE Mức đầu tư cho hoạt động

theo dõi và báo cáo SAE phải thỏa đáng Tổ chức hỗ trợ nghiên cứuphải độc lập và khách quan khi phối hợp theo dõi và báo cáo SAE

4 Khách quan Đặc điểm SAE Một số SAE xuất hiện muộn và hiếm gặp, rất khó theo dõi trong các [34]

TNLSĐặc điểm TNLS TNLS pha 3, mù đôi, ngẫu nhiên, đa trung tâm do các đơn vị kinh [17], [30]

doanh dược phẩm tài trợ vì mục đích thương mại thường theo dõi,giám sát SAE chặt chẽ hơn các TNLS không vì mục đích thương mại

25

Chưa Quy Cơ chế Thiết kế Tăng HĐĐĐ quá tải, Kiến Kinh

có quy phức chồng theo báo cáo gia, thiếu phối thức nghiệm

nhận hướng để được tượng che an toàn xuất hiện thuốc

Hình 1.3 Khung lý thuyết các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng trên Thế giới