NGHIÊN cứu một số đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và điều TRỊ u NGUYÊN bào THẦN KINH ở TRẺ EM

Ngàynay, với các phơng pháp điều trị tích cực hoá trị liệu diệttuỷ + ghép tế bào gốc và phối hợp phẫu thuật, xạ trị liệu,hoá trị liệu, điều trị bệnh tồn d tối thiểu tỷ lệ sống của cácbện

phùng tuyết lan

nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị

u nguyên bào thần kinh ở trẻ em

luận án tiến sĩ y học

Hà Nội - 2008

phùng tuyết lan

nghiên cứu một số đặc điểm

lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị

u nguyên bào thần kinh ở trẻ em

luận án tiến sĩ y học

Ngời hớng dẫn 1 : GS.TS nguyễn công

khanh Ngời hớng dẫn 2 : Gs Ts Le gall

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Tất cả các số liệu, kết quả nghiên cứu sử dụng trong luận án này hoàn toàn do tôi tự nghiên cứu, không trùng lặp với bất kỳ luận án và công trình nghiên cứu nào đã công bố trớc đây Tôi xin chịu trách nhiệm về lời cam đoan này.

Ký tên

Phùng Tuyết Lan

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

Giáo s, Tiến sĩ Nguyễn Công Khanh, nguyên Phó Chủ nhiệm Bộ môn Nhi - Trờng Đại học Y Hà nội, Tổng th ký hội Nhi khoa Việt nam, ngời đã hết lòng dạy dỗ, động viên giúp đỡ tôi trong nhiều năm qua, đặc biệt đã dành nhiều thời gian công sức hớng dẫn cho tôi những kiến thức chuyên môn và kinh nghiệm trong suốt quá trình nghiên cứu và thực hiện luận án này.

Giáo s, Tiến sĩ Le Gall, Chủ nhiệm Bộ môn Nhi - Trờng Đại học Rennes I, Trởng khoa Huyết học - Ung th Bệnh viện Trờng đại học Rennes, ngời đã dẫn dắt tôi những bớc đầu tiên trên con đờng trở thành một bác sỹ chuyên ngành Ung th nhi, ngời đã rất quan tâm giúp đỡ

và ủng hộ tôi từ rất xa để tôi hoàn thành luận

án này

Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng cảm ơn tới:

thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Các thầy, cô giáo bộ môn Nhi - Trờng Đại học Y Hà nội đã tận tình dạy dỗ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới:

Các bạn đồng nghiệp Khoa Ung bớu, Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Nhi Trung -

ơng, Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện K đã tận tình giúp đỡ tôi thực hiện luận án này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới:

Ban giám đốc, các Phòng ban Bệnh viện Nhi Trung ơng đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình làm việc và nghiên cứu tại Bệnh viện.

Các Khoa Ngoại, Khoa xét nghiệm Huyết học - Sinh hoá, Khoa chẩn đoán hình

hiện nghiên cứu này.

Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân và gia đình các cháu đã tin tởng, hợp tác, giúp đỡ tôi thực hiện đề tài này.

Tôi xin chia sẻ kết quả nhỏ bé này với những

ng-ời thân của tôi, những ngng-ời đã luôn ở bên cạnh

động viên giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này trong suốt thời gian qua.

mARN : ARN th«ng tin

BDNF : Brain-derived neurotrophic factor

YÕu tè t¨ng trëng thÇn kinh cã nguån gèc tõn·o

BSO : Buthionine sulfoximine

CCG : Children's Cancer Group

Nhãm nghiªn cøu ung th nhi

DI : Diploidy index

ChØ sè lìng béi EFS : Event- Free Survival

Sèng kh«ng bÖnhENSG : Europe Neuroblastoma Study Group

Nhãm nghiªn cøu u NBTK ch©u ¢u

MIBG : Meta-iodobenzyl guanidine

MKI : Mitotic-Karyorrhectic Index

ChØ sè nguyªn ph©n-ph©n huû nh©n

MR : Mitotic rate

Tû lÖ nguyªn ph©nNBTK : Nguyªn bµo thÇn kinh

TÕ bµo diÖt tù nhiªnNSE : Neuron specific enolase

NST : NhiÔm s¾c thÓ

OMA : Opsoclonus- myoclonus- ataxia

Héi chøng rung giËt m¾t- co giËt chi- thÊt

®iÒuPNET : Primitive neuroepithelial tumor

U ngo¹i b× thÇn kinh tiªn ph¸t

TH m ARN : ARN th«ng tin enzyme tyrosine hydroxylase

Trk : Tyrosine kinase

VIP : Vasoactive intestinal polypeptid

VMA : Axit Vanillylmandelic

1.1 Dịch tễ học và nguyên nhân 4

1.1.1 Tần suất 4

1.1.2 Yếu tố môi trờng 4

1.1.3 Yếu tố di truyền 4

1.2 Bệnh học u NBTK 5

1.2.1 Phôi thai học và quá trình tiến triển 5

1.2.2 Mô bệnh học u NBTK 7

1.2.3 Cơ sở di truyền tế bào và phân tử u NBTK 9

1.3 Chẩn đoán lâm sàng, cận lâm sàng 17

1.3.1 Lâm sàng u NBTK 17

1.3.2 Chẩn đoán cận lâm sàng u NBTK 20

1.3.3 Chẩn đoán xác định u NBTK 25

1.3.4 Chẩn đoán sàng lọc u NBTK 25

1.3.5 Các yếu tố tiên lợng 26

1.4 Phân loại u NBTK 27

1.4.1 Phân loại giai đoạn 27

1.4.2 Phân loại mô bệnh học u NBTK quốc tế 28

1.4.3 Phân loại u NBTK theo nhóm nguy cơ 29

1.5 Điều trị 29

1.5.1 Nguyên tắc điều trị 29

1.5.2 Điều trị theo nhóm nguy cơ 32

1.5.3 Phơng hớng điều trị u NBTK trong tơng lai 36

1.5.4 Biến chứng, tác dụng phụ trong điều trị u NBTK 39

chơng 2: Phơng pháp, đối tợng nghiên cứu 42

2.1 Đối tợng nghiên cứu 42

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 42

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 42

2.2 Phơng pháp nghiên cứu 43

2.2.1 Nghiên cứu lâm sàng 43

2.2.2 Nghiên cứu cận lâm sàng 44

2.2.3 Nghiên cứu phân loại u NBTK 46

2.2.4 Nghiên cứu điều trị 48

2.3 Xử lý số liệu 54

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 57

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 60

3.1.4 Phân loại theo giai đoạn 67

3.1.5 Phân loại theo mô bệnh học 68

3.2 Kết quả điều trị 74

3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân điều trị 74

3.2.2 Tóm tắt quá trình điều trị 60 bệnh nhân 77

3.2.3 Kết quả điều trị của 60 bệnh nhân 80

3.2.4 Phân tích hồi quy các yếu tố liên quan 91

Chơng 4: Bàn luận 92

4.1 Lâm sàng, phân loại u NBTK 92

4.1.1 Một số yếu tố dịch tễ lâm sàng 92

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng 93

4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 99

4.1.4 Chẩn đoán xác định và phân biệt 103

4.1.5 Phân loại giai đoạn bệnh 104

4.1.6 Phân loại theo mô bệnh học 107

4.2 Kết quả điều trị u NBTK 109

4.2.1 Thiết kế phác đồ điều trị 109

4.2.2 Đánh giá đáp ứng điều trị 113

4.2.3 Kết quả điều trị 116

4.2.4 Các yếu tố tiên lợng 125

kết luận 128

kiến nghị 130

Tài liệu tham khảo

phụ lục

Bảng 1.2 Phân loại u NBTK theo nhóm nguy cơ 29

Bảng 2.1 Phân loại giai đoạn bệnh theo Evans 47

Bảng 2.2 Phân loại u NBTK theo nhóm nguy cơ 48

Bảng 2.3 Hớng dẫn đánh giá đáp ứng điều trị theo Brodeur 52

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 55

Bảng 3.2 Triệu chứng lâm sàng khi vào viện 57

Bảng 3.3 Phân bố theo vị trí u tiên phát 58

Bảng 3.4 Phân bố vị trí u tiên phát theo tuổi 59

Bảng 3.5 Phân bố theo vị trí di căn 59

Bảng 3.6 Đặc điểm u NBTK trên các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh 60

Bảng 3.7 Phân loại mức độ thiếu máu 64

Bảng 3.8 Mức độ thiếu máu và di căn 64

Bảng 3.9 Chỉ số LDH 65

Bảng 3.10 Chỉ số LDH theo giai đoạn 66

Bảng 3.11 Kết quả VMA niệu/24h 66

Bảng 3.12 Phân bố giai đoạn bệnh theo tuổi 67

Bảng 3.13 Phân bố giai đoạn bệnh theo vị trí u tiên phát .68

Bảng 3.14 Phân loại mô bệnh học 69

Bảng 3.15 Phân loại tiên lợng mô bệnh học 69

Bảng 3.16 Tiên lợng mô bệnh học theo giai đoạn 70

Bảng 3.17 Tiên lợng mô bệnh học theo vị trí u tiên phát 70

Bảng 3.18 Tóm tắt đặc điểm lâm sàng của 60 bệnh nhân điều trị 75

Bảng 3.19 Tóm tắt đặc điểm cận lâm sàng của 60 bệnh nhân điều trị 76

Bảng 3.20 Kết quả phẫu thuật đầu tiên 77

Bảng 3.21 Kết quả đáp ứng điều trị hoá chất tấn công

78

Bảng 3.22 Kết quả phẫu thuật sau hoá chất tấn công 79

Bảng 3.25 Đặc điểm các bệnh nhân tái phát và tử vong

82

Bảng 3.26 Tóm tắt mối liên quan giữa tỷ lệ sống không bệnh sau 3 năm và một số đặc điểm của bệnh nhân

90

Bảng 3.27 Kết quả phân tích đơn biến một số yếu tố liên quan 91

Bảng 3.28 Kết quả phân tích đa biến một số yếu tố liên quan 91

Bảng 4.1 So sánh các triệu chứng lâm sàng khi vào viện

95

Bảng 4.2 Phân bố vị trí u tiên phát theo một số nghiên cứu 95

Bảng 4.3 Phân bố vị trí di căn theo một số nghiên cứu

99

Bảng 4.4 Phân loại giai đoạn bệnh theo một số nghiên cứu .106

Bảng 4.5 Phân loại mô bệnh học theo một số nghiên cứu

107

Bảng 4.6 Tỷ lệ sống không bệnh chung của một số nghiên cứu 116

Bảng 4.7 Kết quả điều trị theo giai đoạn của một số nghiên cứu 122

Bảng 4.8 Kết quả điều trị theo nhóm nguy cơ của một số nghiên cứu 123

Biểu đồ:

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ mắc bệnh theo tuổi 56

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh theo giới tính 56

Biểu đồ 3.3 Phân loại giai đoạn bệnh 67

Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ sống không bệnh ớc tính theo Kaplan-Meier 84

Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ sống không bệnh theo giai đoạn bệnh

-ớc tính theo Kaplan-Meier 86

Biểu đồ 3.8.Tỷ lệ sống không bệnh theo LDH ớc tính theo Kaplan-Meier 87

Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ sống không bệnh theo tiên lợng mô bệnh học ớc tính theo Kaplan-Meier 88

Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ sống không bệnh theo vị trí u ớc tính theo Kaplan-Meier 89

Hình:

Hình 1.1 Mô hình di truyền sự phát triển u NBTK theo Brodeur 17

Hình 3.1 U NBTK ở lồng ngực 61

Hình 3.2 U NBTK ở bụng 61

Hình 3.3 U NBTK thâm nhiễm thận 62

Hình 3.4 U NBTK tuyến thợng thận hai bên 62

Hình 3.5 Hình ảnh di căn gan của u NBTK giai đoạn IVs

63

Hình 3.6 Hình ảnh di căn xơng của u NBTK giai đoạn IV

63

Hình 3.7 Hình ảnh mô bệnh học u NBTK kém biệt hóa

71

Hình 3.8 Hình ảnh mô bệnh học u NBTK kém biệt hóa

71

Hình 3.9 Hình ảnh mô bệnh học u hạch NBTK 72

Hình 3.10 Hình ảnh mô bệnh học u hạch NBTK 72

Hình 3.11 Hình ảnh hoá miễn dịch tế bào 73

Hình 3.12 Hình ảnh hoá miễn dịch tế bào 73

Đặt vấn đề

U nguyên bào thần kinh (NBTK) là một u bào thai của hệthần kinh (TK) giao cảm có nguồn gốc từ sừng TK, thờng pháttriển tại tuyến tuỷ thợng thận hoặc từ chuỗi hạch TK giao cảmdọc hai bên cột sống và trong ổ bụng Đây là một trong sốcác loại u đặc ác tính hay gặp nhất ở trẻ em, chiếm khoảng8% tổng số các loại ung th ở trẻ em theo các thống kê ung thtrên thế giới, đứng hàng thứ 4 sau bạch cầu cấp, u não và ulympho 11, 18, 100

U NBTK đợc đặc trng bởi sự đa dạng về biểu hiện lâmsàng Khối u có thể nằm ở bất kỳ chỗ nào của hệ thần kinhgiao cảm và có thể di căn nhiều nơi nên bệnh cảnh lâmsàng rất khác nhau Khoảng 50% các u NBTK đã ở giai đoạn dicăn vào thời điểm chẩn đoán, các phơng pháp chẩn đoánsàng lọc u NBTK ở trẻ dới 1 tuổi đã rất cố gắng nhng khônglàm giảm bớt tỷ lệ này 13, 97

U NBTK có tiến triển không đồng nhất Sự tự thoái triển

và biệt hoá của các u NBTK trên lâm sàng đã đợc nói tới từcuối thế kỷ XIX đầu thế kỷ XX nh là một hiện tợng bí hiểm

94, 102 Ngợc lại với hiện tợng tự thoái triển và biệt hoá,phần lớn các u NBTK ở trẻ trên 1 tuổi thờng có biểu hiện di căn

và tiến triển rất ác tính dẫn đến tử vong mặc dù đợc điềutrị tích cực 18, 59, 100

Sự không đồng nhất về tiến triển lâm sàng của uNBTK tơng quan chặt chẽ với các đặc điểm sinh học và di

truyền của khối u Sinh học phân tử về u NBTK ra đời từ 30năm nay đã phát hiện đợc những biến đổi NST có thể dựbáo trớc tiến triển lâm sàng cũng nh đáp ứng điều trị 19,

55 Brodeur là ngời đầu tiên đa ra giả thuyết về sự tồn tại

ít nhất 3 loại u NBTK khác nhau và đã đề xuất cơ chế ditruyền các u NBTK giải thích tiến triển không đồng nhất củacác khối u này 19 U NBTK là một mô hình u đặc sử dụngcác nghiên cứu sinh học và di truyền tế bào trong việc xác

định chiến lợc điều trị nhằm đạt đợc hiệu quả điều trị caonhất

U NBTK là nguyên nhân tử vong trong 15% các trờng hợptrẻ bị ung th nói chung Các nghiên cứu từ những năm 80 đãtìm thấy các khối u khu trú (giai đoạn I và II) có tỷ lệ sốngrất cao 90-95% với một điều trị tối thiểu (phẫu thuật ± hoáchất) 56, 73 Trong khi đó các khối u di căn ở trẻ lớn trên 1tuổi có tỷ lệ sống rất thấp vào khoảng 15% 18, 100 Ngàynay, với các phơng pháp điều trị tích cực (hoá trị liệu diệttuỷ + ghép tế bào gốc) và phối hợp (phẫu thuật, xạ trị liệu,hoá trị liệu, điều trị bệnh tồn d tối thiểu) tỷ lệ sống của cácbệnh nhân này đợc nâng lên thành 30-40% 34, 58, 82.Chiến lợc điều trị u NBTK theo các nhóm nguy cơ dựa vàotuổi, giai đoạn, đặc điểm mô bệnh học và di truyền đã đ-

ợc áp dụng ở nhiều phác đồ Ngoài các điều trị thông thờng

nh phẫu thuật, xạ trị và hoá trị liệu, phơng pháp điều trịdựa trên cơ sở sinh học (điều trị biệt hoá tế bào, điều trịmiễn dịch) ngày càng đợc sử dụng rộng rãi trong u NBTK

Điều trị u NBTK dựa trên cơ sở sinh học có hiệu quả và ít

độc tính, góp phần cải thiện kết quả điều trị cũng nh làmgiảm các biến chứng muộn 63, 83

Theo một nghiên cứu về các bệnh Ung th ở trẻ em vào

điều trị tại Bệnh viện Nhi trung ơng trong 5 năm 1995) u NBTK chiếm vị trí thứ 3 (6,8%), sau bệnh bạch cầucấp (45,2%) và u não (13,5%) 1 Tiếp theo, một nghiên cứutrên 203 u phôi ác tính tại khoa giải phẫu bệnh của Bệnhviện Nhi trung ơng, Bệnh viện mắt trung ơng và Bệnh việnViệt Đức trong thời gian 1995-1997 nhận thấy tỷ lệ chẩn

(1991-đoán u NBTK là 5,4% 3 Một nghiên cứu hồi cứu tại trungtâm Ung bớu thành phố Hồ Chí Minh trong 2 năm 1996-1997cho thấy tỷ lệ u NBTK nhập viện và điều trị là 4,2% 2 Tạikhoa Ung bớu của Bệnh viện Nhi trung ơng hàng năm có vàokhoảng 30-40 trẻ đợc chẩn đoán và điều trị u NBTK

Từ trớc tới nay ở Việt nam cha có công trình nào đi sâunghiên cứu về vấn đề lâm sàng, chẩn đoán và điều trị uNBTK, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với hai mụctiêu:

1- Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, phân loại theo giai đoạn và mô bệnh học u NBTK ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi trung ơng 2- Nhận xét kết quả điều trị ban đầu u NBTK ở trẻ

em và một số yếu tố tiên lợng

Chúng tôi hy vọng kết quả của công trình này sẽ gópphần cho việc chẩn đoán, điều trị và theo dõi bệnh nhân

bị u NBTK nói riêng và bệnh nhân ung th nói chung đợc tốthơn

Chơng 1 tổng quan1.1 dịch tễ học và nguyên nhân

1.1.1 Tần suất

U NBTK là một trong số các loại u đặc ác tính hay gặpnhất ở trẻ em Tần suất mắc bệnh vào khoảng 9-10/ 106/ năm

ở trẻ em từ 0 đến 15 tuổi 11, 18, 100 ở Mỹ trung bình

một năm có khoảng 650 trẻ đợc chẩn đoán u NBTK, ở Pháp cókhoảng 130 trờng hợp mới mắc một năm

Tần suất mắc bệnh ở trẻ trai (9,8/106) cao hơn khôngnhiều so với trẻ gái (9,2/106) Tỷ lệ nam/nữ tuỳ theo từngnghiên cứu dao động từ 1,2 đến 1,7 Tần suất mắc bệnhrất khác nhau ở các lứa tuổi: ở trẻ dới 1 tuổi tần suất mắcbệnh là cao nhất chiếm tới 64/106 giảm xuống còn 29/106 ở trẻ

2 tuổi Nh vậy, ở trẻ dới 1 tuổi u NBTK là loại ung th hay gặpnhất với tần suất mắc bệnh gần gấp đôi bạch cầu cấp Hơn90% các trờng hợp mắc bệnh dới 5 tuổi 11, 18, 59

1.1.2 Yếu tố môi trờng

Nguyên nhân gây bệnh cho đến giờ vẫn cha rõ Dophần lớn u NBTK đợc phát hiện ở trẻ nhỏ nên có một số giảthiết cho rằng có thể có một số yếu tố phơi nhiễm của môitrờng trớc khi thụ thai hoặc trong thời kỳ mang thai làm tăngnguy cơ mắc bệnh Một số các nghiên cứu dịch tễ về ảnh h-ởng của một số yếu tố lên phôi thai nh thuốc (thuốc an thần,phenytoin, thuốc lợi tiểu, hooc môn), rợu, thuốc lá, nghềnghiệp của bố mẹ (làm việc trong môi trờng sóng điện từ)

đã đợc tiến hành nhng vẫn cha khẳng định đợc nguyênnhân gây bệnh 18, 59

1.1.3 Yếu tố di truyền

Khoảng 1-2% bệnh nhân mắc u NBTK có tiền sử gia

đình Bệnh thờng đợc chẩn đoán sớm ở trẻ tuổi bú mẹ vàthờng gặp thể nhiều khối u tiên phát nên nhiều giả thiết chorằng có đột biến tế bào mầm trên một alen của gen ức chế

u Biểu hiện lâm sàng rất khác biệt tuỳ thuộc từng gia

đình, từ thể không có triệu chứng (u hạch TK hoặc u hạchNBTK tự thoái triển) đến thể tiến triển nhanh dẫn đến tửvong Ngoài ra, có một số bệnh nh bệnh Hirschprungs vàReclinghausen (NF1) đợc phát hiện kèm theo ở một số bệnhnhân u NBTK có tính chất gia đình hoặc tự phát, điều nàygợi ý rằng ở đây có sự rối loạn toàn thể các tế bào có nguồngốc từ sừng TK 18, 59

1.2 bệnh học u NBTk

1.2.1 phôi thai học và quá trình tiến triển

U NBTK phát triển từ các tế bào cha biệt hoá có nguồngốc từ sừng TK Trong quá trình phát triển phôi và tạo cơquan, sừng TK là nguồn gốc của sự phát triển tiếp theo trongtơng lai tuỷ thợng thận, các tế bào TK của hệ TK tự chủ, tếbào Schwann, tế bào biểu bì tạo hắc tố, một vài loại tế bào

TK nội tiết, trung mô vùng đầu và cổ 42, 94

U NBTK đã đợc biết đến từ lâu với những đặc điểmvô cùng đa dạng về hình thái, di truyền và sinh học; khối u

có thể tự thoái triển hoặc biệt hoá hay tiến triển rất ác tính

và không đáp ứng với điều trị

1.2.1.1 Sự teo lại/ thoái triển:

Các nghiên cứu đã chứng minh rằng trong thời kỳ pháttriển phôi có thể xảy ra một cách tự nhiên quá trình chếttheo chơng trình của một số tế bào hệ TK trung ơng vàngoại vi Quá trình này đợc gọi là sự teo lại (involution) đặctrng bởi sự chết hàng loạt các tế bào NBTK còn cha biệt hoá

Trong quá trình phát triển tuỷ thợng thận các tế bào chabiệt hoá của sừng TK tập trung thành từng đám vi thể gọi lànốt NBTK (neuroblastic nodules) nằm cả trong và ngoài tuyếnthợng thận, các tế bào này tiếp theo hoặc là cơ sở để pháttriển tuyến thợng thận hoặc sẽ bị teo lại Các trờng hợp uNBTK tại chỗ (neuroblastoma in situ) đợc tìm thấy khi mổ tửthi với tần suất là 1:220 ở trẻ dới 3 tháng tuổi bị chết không

do ung th Tần suất này vợt xa tần suất mắc u NBTK trên lâmsàng chứng tỏ rằng phần lớn các u tại chỗ này bị teo lại hoặcthoái triển Cơ chế thoái triển của u NBTK cho đến giờ cha

đợc hiểu hết nhng ngày càng có nhiều bằng chứng cho rằngcác biến đổi di truyền là yếu tố quyết định quá trình thoáitriển 94

1.2.1.2 Sự biệt hoá:

Sự biệt hoá tự phát của các u NBTK đã đợc Cushing vàWolbach mô tả từ cuối thế kỷ trớc U hạch TK không đợc coi làmột nhóm u riêng biệt mà là giai đoạn biệt hoá cuối cùng củacác u NBTK: tất cả các u hạch TK đều khởi nguồn từ u NBTK

Đặc điểm di truyền của các u NBTK biệt hoá cũng giống nhcác u NBTK tự thoái triển 59, 102

U NBTK bao gồm hai thành phần chính là tế bào NBTK/

tế bào hạch và tế bào Schwann Trớc kia ngời ta nghĩ rằng cảhai loại tế bào này đều phát triển từ dòng tế bào NBTK áctính, nhng các kết quả nghiên cứu gần đây cho thấy tế bàoSchwann trong các u NBTK có bản chất giống nh các tế bàobình thờng và đợc các tế bào u "tuyển mộ" từ các mô bình

thờng xung quanh khối u Có một số giả định là các tế bàoung th đã sản xuất ra các yếu tố phân bào và hoá học có tácdụng lôi kéo các tế bào Schwann Đến lợt mình, các tế bàoSchwann ở trong khối u sản xuất ra yếu tố kháng tăng trởng

và yếu tố biệt hoá quyết định sự biệt hoá của tế bào TK.Quá trình biệt hoá đòi hỏi phải có thời gian nghĩa là có liênquan đến tuổi Do vậy sự phát triển của mô đệm Schwanntrong u NBTK và tuổi là các yếu tố tiên lợng đợc nhấn mạnhtrong phân loại của Shimada và cộng sự 94

1.2.1.3 Sự tăng trởng ác tính:

Trên lâm sàng phần lớn các u NBTK không tự thoái triểnhay biệt hoá mà thờng gặp ở thể tiến triển (giai đoạn III vàIV) Có một mối liên quan giữa sự phát triển ác tính của khối

u và các bất thờng của NST (ví dụ khuếch đại gen N-myc,mất đoạn 1p, thể lỡng bội hoặc tứ bội) 19, 55, 94

1.2.2 Mô bệnh học u NBTK

1.2.2.1 Chẩn đoán mô bệnh học u NBTK

Chẩn đoán mô bệnh học u NBTK chủ yếu dựa trên hìnhthái học Hệ thống phân loại u NBTK quốc tế dựa trên cácbiến đổi hình thái kết hợp với đặc điểm của quá trìnhbiệt hoá cũng nh các yếu tố tiên lợng MBH đã phân loại u

phần NBTK, các u NBTK đợc chia thành cha biệt hoá, ít biệthoá và đang biệt hoá.

U NBTK cha biệt hoá (2-3% các u NBTK) đặc trng bởicác tế bào u cha biệt hoá, kích thớc nhỏ hoặc trung bình,vành bào tơng không rõ ranh giới, nhân có nhiều hình dạng(hình tròn hay dài) và có thể chứa nhiều hạch nhân Các sợitơ TK (neuropil) không tìm thấy trong các khối u này Chẩn

đoán trong trờng hợp này bằng các phơng pháp thông thờngrất khó khăn và phải sử dụng thêm các kỹ thuật khác nh kínhhiển vi điện tử, hoá mô miễn dịch, và/hoặc di truyền tếbào

U NBTK ít biệt hoá (65- 75%) đợc định nghĩa là cáckhối u có dới 5% tế bào có các dấu hiệu biệt hoá cùng với sựxuất hiện các sợi tơ TK U NBTK đang biệt hoá (5%) thờng

có nhiều sợi tơ TK với trên 5% tế bào đang ở các mức độ biệthoá khác nhau Sự biệt hoá của tế bào thể hiện đồng bộ ở cảnhân (nhân rộng, lệch tâm, chất nhiễm sắc hình túi vàmột hạch nhân lồi lên) và cả bào tơng (a kiềm, có hai quai)

Có thể gặp một số tế bào biệt hoá giống tế bào hạch

U hạch NBTK, hỗn hợp (2-3%) là các khối u giàu mô đệm

Schwann ở đây quá trình biệt hoá cha hoàn thành, còn

"sót lại" những ổ vi thể các tế bào NBTK nhng thành phầnbiệt hoá phải chiếm trên 50% toàn khối u Các ổ vi thể NBTKnày phân bố ngẫu nhiên trong khối u, cấu tạo từ hỗn hợp các

tế bào NBTK ở các giai đoạn biệt hoá khác nhau cùng nhiều sợitơ TK

U hạch TK (<1%) bao gồm u hạch TK đang biệt hoá và u

hạch TK biệt hoá U hạch TK đang biệt hoá là các u mà thành

phần mô đệm Schwann chiếm u thế chủ yếu kèm theo các

tế bào đang biệt hoá (NBTK, tế bào hạch) và đã biệt hoáhoàn toàn (tế bào hạch trởng thành) Khác với u hạch NBTKhỗn hợp, thành phần tế bào ở đây rất ít, không tạo thành

các ổ vi thể mà chỉ là các tế bào riêng lẻ pha trộn lẫn vào U

hạch TK biệt hoá bao gồm mô đệm Schwann và các tế bàohạch trởng thành, không có thành phần NBTK U hạch NBTK, nốt (7-8%) là các khối u thờng có các ổ NBTK chảy máu

trên đại thể (nghèo mô đệm Schwann); kèm theo u hạch NBTKhỗn hợp (giàu mô đệm Schwann) và u hạch TK (mô đệmSchwann chủ yếu) Các nghiên cứu cho rằng khối u đợc tạothành từ nhiều dòng tế bào khác nhau Các nốt NBTK là kếtquả sự phát triển của một hay nhiều dòng tế bào ác tính còntồn tại từ trớc hay mới tạo thành do các đột biến di truyền Trên

vi thể có thể tìm thấy dấu hiệu đặc trng là đờng phânranh giới dốc đứng giữa nốt NBTK và mô đệm Schwann phản

ánh quá trình phát triển nhanh của các tế bào ác tính làmtắc nghẽn thành phần mô đệm Schwann Có thể có một haynhiều nốt, tập trung thờng ở vùng ngoại vi khối u

Ngoài ra có vào khoảng 4-5% các u NBTK không xếp loại

đợc

1.2.2.2 Chẩn đoán phân biệt u NBTK bằng phơng pháp hoá mô miễn dịch

Trong phần lớn các trờng hợp chẩn đoán u NBTK trên cáctiêu bản thông thờng (nhuộm hematoxylin và eosin) không

khó, nhất là khi tìm thấy các dấu hiệu biệt hoá của neuron.Tuy nhiên trong một số trờng hợp, dấu hiệu biệt hoá rất íthoặc không có cần sử dụng thêm kính hiển vi điện tử Ph-

ơng pháp miễn dịch tế bào (kỹ thuật miễn peroxydase) sử dụng các kháng thể đơn dòng cho phépphân biệt u NBTK với một số các khối u khác cùng ở trongnhóm u có "tế bào tròn, nhỏ, màu xanh" nh: sarcom Ewing, unội bì thần kinh tiên phát (PNET), u cơ vân, u lympho nonHodgkin, bạch cầu cấp thể M7 Các tế bào NBTK sẽ có phảnứng dơng tính với các kháng thể kháng NSE, chromagranine

bắt kiềm Chỉ số MKI chia thành 3 loại: thấp với <2%

(100/5000) tế bào ở kỳ nguyên phân và phân huỷ nhân;

trung bình với 2-4% (100-200/5000) và cao với >4%

(>200/5000) Chỉ số MKI cao thờng gặp ở các u NBTK cha/ítbiệt hoá có khuếch đại gen N-myc

Tỷ lệ nguyên phân MR (mitotic rate) là số lợng nguyên

phân trên 10 vi trờng với độ khuếch đại 400 Tỷ lệ nguyênphân thấp khi khối u có ≤10 nguyên phân trên 10 vi trờng vàcao khi có >10 nguyên phân Nói chung tỷ lệ nguyên phâncao là đặc trng của mô phôi và một số các u đặc ở trẻ emchứ không có nghĩa là dấu hiệu của sự phát triển ác tính.Tuy nhiên tỷ lệ nguyên phân cao ở các u NBTK ở trẻ lớn thờng

có liên quan đến sự phát triển ác tính

Nốt canxi hoá là những hạt không có hình dạng nhất

định, đặc, a kiềm ở những vùng có tế bào u hoặc hoại tử.Các nghiên cứu nhận thấy rằng các khối u có canxi hoá có tiênlợng tốt

1.2.3 Cơ sở di truyền tế bào và phân tử của u NBTK

Các đặc điểm di truyền phân tử của u NBTK đợc đặctrng bởi các đột biến soma mắc phải dẫn đến hoặc tănghoạt tính của gen ung th (oncogene), hoặc bất hoạt gen ứcchế u (tumor suppressor gene) hoặc làm biến đổi biểuhiện gen ảnh hởng lên con đờng sống, quá trình biệt hoá vàchết theo chơng trình của các tế bào NBTK 19, 55 Các

đột biến NST dẫn đến hình thành u có thể gặp ở dạng mất

đoạn đơn (mất alen lành trội trên một trong hai NST tơng

đồng ở ngời dị hợp tử), nhân đoạn gen (khuyếch đại genung th), trao đổi chéo soma ở ngời dị hợp tử (tạo thành

đồng hợp lặn), chuyển đoạn NST tạo “gen lai” có đột biến

về chức năng Trong một số trờng hợp đột biến gen (gen trộilành đột biến trở thành gen bệnh lặn) cũng dẫn đến sự tạothành đồng hợp lặn gây bệnh

1.2.3.1 Tăng hoạt tính của gen ung th

Khuếch đại gen N-myc: Gen N-myc là một gen tiền

ung th (proto-oncogene) đợc xác định đầu tiên vào năm

1983 bằng phơng pháp khuếch đại chuỗi ADN, locus gennằm trên phần xa tâm của cánh ngắn NST 2 (2p24) là alentrội đảm bảo tốc độ phân bào của tế bào, chỉ cần tăngmột bản sao của N-myc đã làm tăng cao tốc độ phân bào.Quá trình khuếch đại cho kết quả từ 10 đến 400 bản saocủa gen trong một tế bào Khuếch đại gen N-myc xảy ra ởmột số lợng đáng kể các u NBTK cha đợc điều trị (20-25%)

và là một trong các nguyên nhân làm bệnh tiến triển nặng

16, 92

Thêm đoạn 17q: Gilbert và cộng sự là ngời đầu tiên đã

phát hiện những bất thờng của cánh dài NST 17 (17q) trên cácdòng tế bào NBTK bằng phơng pháp nhuộm băng GiemsaNST Chuyển đoạn không tơng hỗ 1;17 thờng xảy ra ở u NBTKtiên phát, biểu hiện bằng mất đoạn đầu xa 1p (1p-) đi đôivới thêm đoạn đầu xa 17q (17q+) Gần đây bằng phơngpháp lai gen so sánh ngời ta đã tìm thấy rằng thêm đoạn17q21-qter xảy ra ở 50% đến 70% các u NBTK và là một bấtthờng di truyền hay gặp nhất ở u NBTK 81

Rối loạn phân bào: U NBTK kiểu nhân khảm lỡng

bội/tứ bội (diploid/tetraploid) thờng đi kèm với những biến

đổi NST nh khuếch đại, mất đoạn hay chuyển đoạn khôngcân bằng dẫn đến tính bất ổn định của bộ gen và từ đó

là những thay đổi về cấu trúc Ngợc lại, những khối u quá bội

có sự tăng thêm toàn bộ NST với ít biến đổi cấu trúc do saisót của quá trình phân chia nguyên nhiễm hoặc quá trìnhphân ly NST 14, 44, 52

1.2.3.2 Mất gen ức chế u

Mất đoạn 1p: Mất đoạn cánh ngắn NST 1 là một đặc

điểm kiểu gen hay gặp ở dòng tế bào NBTK của các khối ugiai đoạn tiến triển (19%-36%) Vùng thờng xảy ra mất đoạnhoặc mất tính dị hợp tử nằm trên phần xa NST 1 (1p36) Một

số giả thuyết cho rằng gen ức chế u nằm ở vùng này Mất

đoạn 1p thờng kết hợp với khuếch đại gen N-myc 19, 55,

101

Mất đoạn 11q: Các nghiên cứu di truyền phân tử xác

định đợc mất đoạn 11q trong 1/3 các trờng hợp u NBTK Vùngmất đoạn thờng gặp nằm tại 11q23, đây có thể là nơi

định vị của gen ức chế u Ngợc với mất đoạn 1p, mất đoạn11q23 hiếm khi đi cùng với khuếch đại gen N-myc 19, 55,

101

Mất đoạn 14q: Mất đoạn 14q lần đầu tiên đợc Suzuki

và cộng sự tìm thấy ở 6/12 u NBTK vào năm 1989 Tiếp theomột số nghiên cứu tìm thấy 27% các u NBTK có mất đoạn tại14q32; 22% có mất đoạn tại 14q23-qter đây có thể là bấtthờng di truyền xảy ra sớm trong quá trình phát triển u Mất

đoạn 14q có tơng quan chặt chẽ với mất đoạn 11q, tỷ lệnghịch với khuếch đại gen N-myc 19, 55

1.2.3.3 Các biến đổi NST khác

Trong u NBTK còn tìm thấy những mất đoạn NST khác

nh 3p, 4p, 5q, 9p và 18q nhng với tỷ lệ ít hơn 19, 55, 96

Cho tới nay cha có bằng chứng nào cho thấy có sự độtbiến của gen ức chế u đã biết P53 trong các u NBTK GenP53, mã hoá cho protein p53 là gen bị đột biến hay gặp nhấttrong các ung th ở ngời, có khoảng 50% số ung th của ngời cóliên quan đến thiếu P53 hoặc P53 bị biến đổi (đột biếnmất đoạn, đột biến điểm) Tuy nhiên gen P53 ít khi bị độtbiến hoặc mất đoạn dẫn đến mất hoạt tính ở các u NBTK.Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng gen P53 thờng độtbiến ở những u NBTK tái phát 19

Mất chức năng của một loạt các protein sửa chữa ADN cóthể dẫn đến kiểu hình đột biến và mất ổn định của ADN

ở các ung th của ngời Tuy nhiên sự mất ổn định này rất ítgặp ở các u NBTK tiên phát Do vậy cha thể nhận định vaitrò của các gen sửa chữa ADN trong quá trình hình thành uNBTK 55

1.2.3.4 Sự biến đổi biểu hiện gen trong u NBTK

Con đờng neurotrophin: Các neurotrophin then chốt

tham gia vào phát triển hệ TK giao cảm bao gồm: yếu tố tăngtrởng TK (nerve growth factor-NGF); yếu tố tăng trởng TK cónguồn gốc từ não (brain-derived neurotrophic factor-BDNF);neurotrophin-3 (NT-3); neurotrophin-4 (NT-4) Con đờngneurotrophin điều hoà chủ yếu thông qua hệ enzym Trktyrosine kinase TrkA là thụ thể của NGF; TrkB là thụ thể của

cả hai BDNF và neurotrophin-4; và TrkC là thụ thể củaneurotrophin-3 19, 55.

TrkA là một thụ thể của màng tế bào và có thể hoạt

động theo hai con đờng khác nhau Liên kết TrkA và NGF làmhoạt hoá quá trình tự phosphoryl hoá và tiếp theo kích hoạtmột dãy các phản ứng dẫn đến quá trình biệt hoá hay sốngsót Ngợc lại, ức chế quá trình hoạt hoá TrkA có thể dẫn đếnquá trình chết theo chơng trình của tế bào tuỳ thuộc vàomức độ biệt hoá của tế bào Biểu hiện cao của TrkA tỷ lệ vớicác khối u giai đoạn sớm, không có khuếch đại gen N-myc và

ở trẻ nhỏ 71, 90

Các thụ thể TrkB và TrkC có thể biểu hiện ở hai dạngthừa và thiếu (thiếu tyrosine kinase) Biểu hiện dạng thừacủa TrkB thờng kết hợp với các khối u có khuếch đại gen N-myc trong khi các khối u đang biệt hoá thờng có biểu hiệnTrkB dạng thiếu Con đờng TrkB/BDNF ảnh hởng đến quátrình sinh mạch máu và kháng thuốc của tế bào NBTK Ngợclại, biểu hiện TrkC đợc thấy chủ yếu ở các khối u giai đoạnsớm, và giống nh TrkA, TrkC không biểu hiện ở các khối u cókhuếch đại gen N-myc 19, 55, 90

Con đờng chết tế bào theo chơng trình (apoptotic pathway): Con đờng chết theo chơng trình

của tế bào đợc khởi phát khi có các dấu hiệu ngoại sinh (cóhoặc vắng mặt chất gắn) hoặc nội sinh (tổn thơng ADN).Lấy mất chất gắn NGF là tín hiệu lớn nhất của con đờng nàytrong sự phát triển của hệ thần kinh, bằng cách này cơ thể

điều hoà sự thải hồi các tế bào không cần thiết Một số cácprotein bề mặt tế bào khác cũng có liên quan đến sự khởiphát quá trình này, đó là các thành viên của hệ thụ thể cácyếu tố hoại tử u nh p75 (gắn với NGF với độ giống nhau thấp)

và CD95/Fas (gắn với ligand Fas); thành viên của hệ các thụthể acid retinoic 19, 55

Phân tử trong tế bào chịu trách nhiệm chuyển tiếp tínhiệu của con đờng chết bao gồm các protein thuộc họ genBcl-2 Gen ức chế quá trình chết nh Bcl-2 biểu hiện cao ởphần lớn các dòng tế bào NBTK với mức độ biểu hiện tỷ lệnghịch với tỷ lệ các tế bào bị đa vào quá trình chết và mức

độ biệt hoá tế bào Locus gen Bcl-2 khu trú trên NST 18(18q21.3) Các protein thuộc họ gen Bcl-2 có vai trò quantrọng trong sự kháng thuốc thu đợc của các tế bào NBTK đốivới hoá trị liệu 19, 55

Các caspade là các enzym phân huỷ protein chịu tráchnhiệm thi hành tín hiệu chết Gần đây có hai nghiên cứu

đã tìm thấy rằng tăng mức độ biểu hiện của interleukin converting enzym (caspade-1) và các caspade khác ở các uNBTK tiên phát có tơng quan với các đặc điểm sinh họcthuận lợi và kết quả điều trị tốt 55

1β-Gen ức chế di căn: Mặc dù trên thực tế có tới gần 50%

các bệnh nhân có u NBTK giai đoạn di căn vào thời điểmchẩn đoán nhng cho đến giờ cơ chế sinh học về sự tiếntriển lan toả cũng nh di căn của các u NBTK vẫn cha hiểu rõ.Glycoprotein CD44 trên bề mặt tế bào có liên quan đến quá

trình bám dính của tế bào u đợc tìm thấy với mức độ biểuhiện cao ở một số ung th ở ngời và ở chuột Ngợc lại, các uNBTK ở giai đoạn di căn có biểu hiện CD44 thấp Gen CD44nằm trên 11p13, vùng này bị mất đoạn trong 1/3 các trờnghợp u NBTK không có khuếch đại gen N-myc và rất hiếm khi ởcác khối u có khuếch đại 55, 101.

Các gen thuộc hệ nucleoside diphosphate kinase có thể

có vai trò trong kìm hãm di căn và cũng là một trờng hợp biến

đổi trong sự biểu hiện của protein ung th ở u NBTK GenNME1 mã hoá cho nucleoside diphosphate kinase A protein(nm23A) Tăng biểu hiện của nm23A đợc tìm thấy ở các uNBTK giai đoạn tiến triển Gen NME1 nằm trên NST 17(17q22), vùng này thờng có số lợng sao bản tăng ở các khối ugiai đoạn tiến triển 55

Telomerase: Sự ổn định của các đầu mút NST đợc

duy trì bởi ribonucleoprotein telomerase Hiyama và cộng sự

là ngời đầu tiên tìm thấy biểu hiện telomerase ở đa số các

u NBTK (96%), nhng không có ở u hạch TK lẫn ở tuyến thợngthận bình thờng Mức độ hoạt tính cao của telomerase tỷ lệvới các yếu tố tiên lợng xấu và tỷ lệ sống thấp 26

Biểu hiện quá mức của các gen kháng thuốc: Nhiều

u NBTK ban đầu đáp ứng tốt với hoá trị liệu nhng sau đótiến triển nặng lên ngay trong hoặc sau khi mới ngừng điềutrị Các nghiên cứu cho thấy các dòng tế bào tại thời điểm tái

phát có mức độ kháng thuốc cao hơn rõ rệt so với dòng tếbào lúc chẩn đoán 55.

Cơ chế kháng thuốc đợc tìm hiểu rõ nhất có liên quan

đến sự tăng hoạt động của bơm P-glycoprotein Gen PGY1(MDR1- multidrug resistance) nằm trên NST 7 (7q21.1) mã hoácho P-glycoprotein ở các tế bào ung th, tăng biểu hiện của P-glycoprotein là nguyên nhân dẫn đến sự kháng một số cácloại thuốc Biểu hiện của gen PGY1 trong các u NBTK tiên phátthờng tăng sau khi điều trị hoá chất 74

Gen MRP (multidrug resistance associated protein) mãhoá cho protein kháng đa thuốc Protein này cũng là mộtbơm của màng tế bào và sự biểu hiện quá mức của nó làmcho các tế bào trở nên kháng thuốc Trên một nghiên cứu gồm

60 u NBTK cha điều trị, Norris và cộng sự đã tìm thấy biểuhiện của MRP tỷ lệ chặt chẽ với biểu hiện của gen N-myc vàvới tỷ lệ sống của bệnh nhân Biểu hiện quá mức của proteinsản phẩm của gen N-myc có thể hoạt hoá quá trình sao chépcủa gen MRP dẫn đến kiểu hình kháng thuốc của khối u,thậm chí ở cả các khối u cha điều trị 74

"hai đột biến" do Knudson đề xuất, u NBTK gia đình là kết

quả sự di truyền gen đột biến lặn qua tế bào mầm của mộthay nhiều gen ức chế ung th khác nhau ở dạng một alenbệnh lặn trên một NST ở bố hoặc mẹ dị hợp tử ở thế hệ conkiểu gen là dị hợp tử, khi có đột biến soma ở gen lành thứhai sẽ tạo thành tế bào có kiểu gen đồng hợp lặn, hoặc khi

có mất đoạn đơn ở NST mang gen lành dẫn đến gen bệnhlặn còn lại ở trạng thái đơn không có alen lành ức chế, kếtquả là tạo nên tế bào NBTK khởi nguồn Thời điểm đột biếnalen thứ hai của gen ức chế u và những đột biến mới qui

định kiểu hình lâm sàng Ngời dị hợp tử không bị bệnh cókhả năng di truyền một gen bệnh cho con với xác suất là 50%.Tần số đột biến là 1/105 đến 1/106 / gen/ tế bào nên trên 1triệu TB bình thờng của cá thể đã có thể có 1 tế bào độtbiến thành tế bào u Nh vậy ảnh hởng mạnh để hình thành

u là đột biến thứ nhất đợc di truyền nh di truyền trội trênNST thờng, đây là kiểu di truyền bẩm tố tiền định mắcung th Đặc điểm của các gen ức chế khối u khi bị đột biến

là di truyền alen lặn ở mức độ tế bào (tế bào dị hợp tửkhông hình thành u) nhng là di truyền trội ở mức độ cá thể(ngời dị hợp tử cũng biểu hiện bệnh) Knudson và Strong chorằng đột biến tế bào mầm gen tiền định gây ung th cóthể xảy ra ở 22% các u NBTK tản phát Các nghiên cứu gần

đây đã xác định cánh ngắn của NST 16 là vùng chứa gentiền định của u NBTK di truyền 19, 55

1.2.3.6 Mô hình di truyền sự phát triển u NBTK

U NBTK là một khối u ác tính có tiến triển không đồngnhất trên lâm sàng liên quan đến các biến đổi di truyền

19, 55, 96, 102 Brodeur và cộng sự là ngời đầu tiên đã

đa ra giả thuyết về sự tồn tại ít nhất 3 loại u NBTK khác nhau

và đã đề xuất mô hình cơ chế di truyền các u NBTK Theomô hình này, u NBTK do một đột biến ban đầu tạo thành,tiếp theo, từ đột biến này phát triển thành một trong hai loạichính (Hình 1.1) 19

Loại thứ nhất (typ 1) đặc trng bởi rối loạn phân bàonguyên nhiễm dẫn đến kiểu gen quá bội hoặc gần tam bội(3n), không có các biến đổi cấu trúc NST nh khuếch đại genN-myc, mất đoạn 1p và thêm đoạn 17q Các khối u này thờng

có mức độ biểu hiện TrkA cao và có xu hớng biệt hoá hoặctheo con đờng chết theo chơng trình tuỳ thuộc vào sự cómặt hay vắng mặt của NGF Các khối u typ 1 thờng có giai

đoạn khu trú, ở các bệnh nhân dới 1 tuổi và có tiên lợng rấttốt

Loại thứ hai đặc trng bởi những biến đổi cấu trúc NSTlớn có liên quan đến rối loạn hoạt động bộ gen và thờng cókiểu gen gần lỡng bội (2n) Các khối u này thờng có biểu hiệnTrkB và thêm đoạn 17q Trong nhóm này tiếp theo đợc phânthành hai dới nhóm Một dới nhóm đặc trng bởi các mất đoạn11q, 14q và một số biến đổi cấu trúc khác, nhng không cókhuếch đại gen N-myc và mất đoạn 1p (typ 2) Các bệnhnhân có khối u typ 2 thờng lớn tuổi, u ở giai đoạn muộn,bệnh tiến triển từ từ, hay tử vong Typ 3 bao gồm các khối u

ác tính nhất thờng có khuếch đại gen N-myc và mất đoạn1p Các khối u này thờng biểu hiện TrkB và chất gắn BDNFnên có khả năng theo con đờng sống tự hoạt hoá (autocrine)

và có u thế trong sự chọn lọc Các bệnh nhân có khối u typ 3thờng lớn hơn 1 tuổi, khối u ở giai đoạn muộn, bệnh tiếntriển nhanh dẫn đến tử vong

u tiên phát 18, 59

Các triệu chứng lâm sàng của u NBTK phụ thuộc vào vịtrí và mức độ lan toả của u tiên phát cũng nh các biểu hiện

Rối loạnnguyênphân

Rối loạnhoạt độnggenNBTK

di căn Các triệu chứng nh chớng bụng, đau bụng, nôn vàkém ăn hay gặp trong trờng hợp u ở bụng Khám lâm sàngthờng tìm thấy khối u bụng rắn, ít di động, không rõ ranhgiới Đôi khi khối u do kích thớc quá to chèn ép gây tắc nghẽn

hệ thống tĩnh mạch hoặc hệ thống bạch huyết của chi dớidẫn đến phù nề bìu hoặc chi dới Triệu chứng cao huyết áp

do khối u chèn ép mạch máu thận gây tăng tiết renin hiếmgặp U NBTK ít khi tiết ra epinephrin nên các triệu chứng nhcao huyết áp, tăng nhịp tim, đỏ mặt, vã mồ hôi hiếm thấy

59, 100

Các khối u ở lồng ngực thờng đợc chẩn đoán một cáchtình cờ khi chụp X quang phổi trong những trờng hợp chấnthơng hay nhiễm trùng Các khối u nằm cao trong lồng ngựchay ở cổ có thể có triệu chứng sụp mi mắt một bên, co

đồng tử, giảm tiết mồ hôi (hội chứng Horner) Những khối urất to ở lồng ngực có thể gây chèn ép cơ giới các cơ quanxung quanh dẫn đến hội chứng tĩnh mạch chủ trên (phù áokhoác, khó thở) 18, 59

Những khối u cạnh cột sống có thể phát triển lan quacác lỗ giữa thân cột sống xâm lấn vào màng cứng hoặc ốngtuỷ gây nên hội chứng chèn ép rễ thần kinh hay tuỷ sống UNBTK có xâm lấn vào ống sống gặp vào khoảng 5-16% cáctrờng hợp Các bệnh nhân này có thể có các triệu chứng chèn

ép tuỷ sống nh đau, mất cảm giác, giảm vận động hoặc liệtcác chi, các rối loạn chức năng của bàng quang và ruột 9,

46, 80

1.3.1.2 Di căn xa:

U NBTK di căn theo đờng bạch huyết và đờng máu.Theo con đờng bạch huyết khối u di căn vào hạch lympho(hạch khu vực hoặc hạch xa) Theo con đờng máu khối u dicăn vào tuỷ xơng, xơng, gan, da Trên thực tế có khoảng 50-60% các khối u đã ở giai đoạn di căn lúc chẩn đoán U NBTK

di căn chủ yếu vào tuỷ xơng (80%) và/hoặc xơng, biểu hiệnbằng triệu chứng toàn thân (sốt, mệt mỏi, sụt cân), đau x-

ơng ở trẻ lớn hoặc triệu chứng kích thích, đi tập tễnh ở trẻnhỏ Ngoài ra cũng hay gặp hội chứng suy tuỷ với các biểuhiện thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng Một biểu hiện dicăn cổ điển của u NBTK là lồi mắt kèm theo xuất huyếtquanh hố mắt (hội chứng Hutchinson) Trẻ lớn trên 1 tuổi có tỷ

lệ di căn cao hơn ở trẻ nhỏ 28 Vị trí di căn cũng thay đổitheo tuổi: trẻ dới 1 tuổi hay di căn vào gan, da, còn trẻ trên 1tuổi hay di căn vào tuỷ xơng và xơng Gan to là triệu chứngnổi bật của một số thể di căn ở trẻ nhỏ (hội chứng Pepper),biểu hiện trên lâm sàng thờng đơn độc, không có vàng dahay tổn thơng chức năng gan, đôi khi gan to lên rất nhanhdẫn đến suy hô hấp nhất là ở trẻ sơ sinh Tổn thơng da chủyếu chỉ gặp ở trẻ nhỏ, đặc trng bởi những nốt dới da màuxanh lơ, không cứng, di động D'Angio và Evans là nhữngngời đầu tiên nhận thấy tính chất đặc biệt của một số thể

u NBTK di căn ở trẻ nhỏ (vào gan, tuỷ, da) là khả năng tự thoáitriển và có tiên lợng tốt 28, 102

Di căn vào hệ thần kinh trung ơng rất hiếm gặp tại thời

điểm chẩn đoán Con đờng di căn có thể là theo máu hoặctheo dịch não tuỷ Các trờng hợp di căn hệ thần kinh trung -

ơng thờng có khuếch đại gen N-myc và MBH không thuận lợi,

điều này giải thích tại sao các bệnh nhân này đều có tiếntriển xấu, nhanh chóng tử vong 28, 64 Ngoài ra u NBTKcòn có thể di căn vào các nơi khác ít gặp nh màng phổi,phổi, màng bụng, tinh hoàn (rất hiếm)

1.3.1.3 Biểu hiện cận ung th:

Các biểu hiện cận ung th của u NBTK có thể gặp trongcả hai trờng hợp khối u khu trú hay di căn Hội chứng rung giậtmắt-co giật chi-thất điều (opsoclonus- myoclonus- ataxia,OMA) đợc tìm thấy ở 2-3% các bệnh nhân có u NBTK, trong

đó 90% các trờng hợp u ở thể khu trú Bệnh khởi đầu cấptính, thờng gặp lúc 18-20 tháng tuổi, biểu hiện bằng cácchuyển động nhanh hỗn loạn của mắt, co giật cơ chi vàthân, và hội chứng thất điều Hoá trị liệu có thể cải thiện

đợc tình trạng thần kinh ở bệnh nhân có OMA cũng nh cáctriệu chứng bệnh giảm bớt đi vài tháng sau khi khối u đợccắt bỏ Trẻ có hội chứng OMA mắc u NBTK có tỷ lệ sống cao(100% với u giai đoạn I, II, III), đồng thời tỷ lệ di chứng thầnkinh cao (chậm phát triển tinh thần, các rối loạn chức năngcủa hệ thần kinh) 6, 65, 86

U NBTK trong một số rất ít các trờng hợp (<1%) có khảnăng tiết ra một chất gọi là VIP (vasoactiv intestinalpolypeptid) gây nên tiêu chảy xuất tiết Bệnh biểu hiện bằng

những đợt tiêu chảy kéo dài không đáp ứng với điều trị dẫn

đến mất nớc, giảm kali máu và chậm lớn Đa số các khối u tiết

ra VIP là những khối u đã biệt hoá một phần (u hạch NBTKhay u hạch TK) nên những bệnh nhân này thờng có tiên lợngtốt Phẫu thuật cắt bỏ khối u có thể giải quyết hoàn toàntriệu chứng tiêu chảy 18, 59

Biểu hiện tăng canxi máu trong u NBTK cũng đợc nói

đến nhng không phổ biến và bản chất cho đến giờ vẫn cha

tỷ lệ dơng tính của catecholamine niệu thấp, ít khi thấychỉ số LDH huyết thanh cao Điều này có thể giải thích tiếntriển từ từ của u NBTK ở trẻ lớn và ngời lớn Tiên lợng bệnh nóichung đều xấu trong cả hai thể khu trú lẫn di căn lan toả.Bệnh thờng tiến triển lặng lẽ và kéo dài, hay gặp tái phátmuộn, phần lớn dẫn đến tử vong 32, 50

1.3.2 Chẩn đoán cận lâm sàng u NBTK

1.3.2.1 Chẩn đoán hình ảnh

Chẩn đoán hình ảnh (chụp bụng không chuẩn bị, siêu

âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hởng từ) nhằm xác định

u tiên phát cũng nh tìm di căn xa và là công cụ theo dõi,

đánh giá tiến triển bệnh trong quá trình điều trị

Siêu âm có thể tìm thấy khối u, xác định vị trí sauphúc mạc ngoài thận và tính chất u đặc, độ bắt âm không

đồng đều với những nốt canxi hoá tăng âm, rất ít khi khối u

có tính chất nang đặc Thêm vào đó có thể đánh giá đợc cáccấu trúc giải phẫu quanh khối u: sự liên quan với các cơ quanbên cạnh (gan, thận, rốn thận, niệu quản, cuống mạch máu ởsau phúc mạc ), sự phân bố mạch máu của khối u (siêu âmDoppler), hạch tại chỗ, hạch khu vực Chụp bụng không chuẩn bịcho phép đánh giá chung khu vực ổ bụng: phân bổ khí củaống tiêu hoá, các nốt canxi hoá trong ổ bụng, bệnh lý bất thờngcủa xơng kèm theo

Chụp cắt lớp vi tính là không thể thiếu đợc, nhất làtrong những trờng hợp khối u trong lồng ngực Phơng phápnày xác định tốt hơn so với siêu âm sự lan toả tại chỗ củakhối u, quan hệ của khối u với mạch máu và xâm lấn hạchkhu vực Chụp cộng hởng từ đợc chỉ định trong những tr-ờng hợp khối u nằm ở cổ hay các vị trí sát cạnh cột sống cóxâm lấn vào ống sống nhằm xác định mức độ chèn ép baomàng cứng

Tóm lại, phơng pháp chẩn đoán hình ảnh cho phépkhảo sát khối u tiên phát và từ đó đánh giá khả năng phẫuthuật cắt bỏ Ngoài ra, phơng pháp này là một phơng tiện