ĐÁNH GIÁ tác DỤNG của nấm HỒNG CHI đà lạt (GANODERMA LUCIDUM) TRONG điều TRỊ hội CHỨNG rối LOẠN LIPID máu

Ngay cả sự phát triển của các thuốc ức chếHMG-CoA reductase là một tiến bộ lớn trong điều trị tăng cholesterol và tănglipoprotein máu - nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu an toàn và

ĐẶT VẤN ĐỀ

Rối loạn lipid máu được coi là một nguy cơ quan trọng cho sự hình thành,phát triển của bệnh xơ vữa động mạch (XVĐM) XVĐM đã gây ra nhiều biếnchứng nghiêm trọng đe dọa đến tính mạng con người như: nhồi máu cơ tim, xuấthuyết não [29], [48]

Trên thế giới có 17 triệu người tử vong do nguyên nhân tim mạch; dựbáo trong tương lai (đến năm 2020) bệnh động mạch vành và đột quỵ lànguyên nhân gây tử vong và tàn phế hàng đầu trên toàn thế giới và tử vong dotim mạch tăng lên 20 triệu người (trong đó có các yếu tố ảnh hưởng đến tỉ lệ

tử vong sớm như: tăng cholesterol tử vong 4,4 triệu, tăng huyết áp tử vong 7,1triệu, hút thuốc lá tử vong 4,9 triệu người, ) [48] Ở Mỹ, hàng năm cókhoảng 1 triệu người chết về bệnh lý tim mạch, trong đó XVĐM gây tử vongliên quan tới 42,6 % Ở Pháp, mỗi năm có khoảng 10.000 ca nhồi máu cơ tim

và 50.000 ca tử vong liên quan đến XVĐM Ở Việt Nam, theo Phạm Khuê,Phạm Tử Dương (1986) tử vong do XVĐM gây nên chủ yếu là tai biến mạchmáu não (85,1%) và động mạch vành (14,86%) [14], [28] Hội chứng rối loạnlipid máu đang là vấn đề thời sự được các nhà Y- Dược học trên thế giới vàtrong nước quan tâm nghiên cứu Có nhiều loại thuốc tân dược đã được dùng

để điều trị hội chứng này nhưng ngoài tác dụng điều trị vẫn còn có những tácdụng phụ không mong muốn Ngay cả sự phát triển của các thuốc ức chếHMG-CoA reductase là một tiến bộ lớn trong điều trị tăng cholesterol và tănglipoprotein máu - nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu an toàn và hiệu quảnhất là statin nhưng vẫn làm cho enzym gan tăng lên và có một tỉ lệ gây quáithai; hậu quả sau 20 đến 30 năm liên tục điều trị bằng Statin vẫn chưa được

biết rõ; cụ thể như: sau sử dụng thuốc cerivastatin (Baycol) của công ty Bayer

có 31 người chết liên quan đến bệnh tiêu cơ vân (thuốc không còn được lưuhành trên thị trường nữa) [6], [23], [62], [122] Chính vì vậy xu hướng chung

trên thế giới ngày nay đang nghiên cứu và sử dụng các thuốc có nguồn gốc tựnhiên đặc biệt là dùng thảo mộc làm thuốc phòng và chữa bệnh [33], [69].

Ở Việt Nam, với truyền thống “Nam dược trị Nam nhân”, nhiều bàithuốc cổ phương, nghiệm phương, nhiều vị thuốc thảo mộc đã được sử dụngrộng rãi trong nước để chữa chứng bệnh này như bài: Nhị trần thang, Bối mẫuqua lâu tán, Thanh khí hoá đàm thang, Bán hạ bạch truật thiên ma thang,

”Giáng chỉ ẩm” viên ngưu tất, viên nghệ nén (choletan) [19], [20], [22]

Nấm Linh chi (Ganoderma lucidum thuộc họ nấm gỗ Ganodermataceae)

là một loại thuốc quí đã mọc và được nuôi trồng nhiều ở Lâm Đồng [40]Truyền thuyết xưa còn coi đây như một loại thuốc trường sinh bất lão bởi tácdụng đa năng trong điều trị nhiều chứng bệnh Việc nghiên cứu sử dụng nấmLinh chi trong điều trị hội chứng rối loạn lipid máu đã được Trung Quốc,Nhật Bản, Ấn Độ đánh giá có hiệu quả [41], [68], [96] Ở nước ta Bùi ChíHiếu, Đào Văn Phan, Nguyễn Thị Mai Anh đã sơ bộ nghiên cứu trên thựcnghiệm cho thấy nấm Linh chi có tác dụng hạ lipid máu trên chuột [2], [21].Tại Đà Lạt Lâm Đồng các nhà dược học và sinh học đã tìm thấy nấm Linh chimọc tự nhiên trong các khu rừng, hiện nay đang được nhân dân nuôi trồng và

sử dụng rộng rãi, nhưng chưa được nghiên cứu đầy đủ Trong phạm vi đề tàinày, chúng tôi tiến hành nghiên cứu về cây thuốc địa phương nấm Hồng chi

Đà Lạt (Ganoderma lucidum) chủng DL1 trong điều trị hội chứng rối loạnlipid máu với những mục tiêu cụ thể sau:

1 Xác định độc tính cấp (LD50) và độc tính bán trường diễn của nấm Hồng chi Đà Lạt (Ganoderma lucidum) chủng DL1

2 Đánh giá tác dụng của thuốc nghiên cứu trên mô hình gây tăng cholesterol máu thực nghiệm.

3 Đánh giá tác dụng của nấm Hồng chi Đà Lạt trong điều trị hội chứng rối loạn lipid máu thông qua một số chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng.

CHƯƠNG ITỔNG QUAN1.1 LIPID MÁU, LIPOPROTEIN

1.1.1 Lipid máu: Lipid là thành phần quan trọng của màng tế bào Các lipid

đều không tan trong nước nên để tuần hoàn được trong huyết tương, chúngphải kết hợp với protein tạo thành phức hợp gọi là lipoprotein (LP) [18]

1.1.2 Thành phần và cấu trúc của lipoprotein:

Lipoprotein là những phân tử hình cầu gồm phần nhân và phần vỏ [1],[18], [134], [141]:

Hình 1.1: Cấu trúc của lipoprotein (theo G Turpin, 1991) [134].

- Phần nhân trung tâm, chứa triglycerid và cholesterol este hoá không phân cực [18], [141]

- Phần lớp vỏ được cấu tạo bởi các phân tử lipid phân cực gồmphospholipid, cholesterol tự do và các apoprotein Phần vỏ này đảm bảo tính tancủa LP trong huyết tương có tác dụng vận chuyển các lipid không tan [18]

1.1.3 Phân loại lipoprotein:

Bằng phương pháp siêu ly tâm lipoprotein huyết tương được phân chiatheo tỷ trọng Độ lắng của các loại LP khi siêu ly tâm tỷ lệ nghịch với trữlượng lipid [1], [18], [141] Lipoprotein có 5 dạng chính (bảng 1.1):

CE = Cholesterol este hóa

TG = Triglycerid

Apoprotein

Phospholipid

Cholesterol tự do

Bảng 1.1: Đặc điểm của các lipoprotein chính trong huyết tương [1], [18] Các LP Tỷ trọng

g/ml

Đường kính (nm)

Tỉ lệ TG/ CT

Nguồn gốc Chức năng Loại apo

chính

TG ngoại sinh

B48, E, A1, C

1.1.4 Các con đường chuyển hóa lipoprotein:

Chuyển hóa của lipid trong máu gồm 2 con đường: ngoại sinh và nộisinh [18], [85], [115]

Hình 1.2: Các con đường chuyển hoá lipoprotein.

1.1.4.1 Chuyển hóa lipid máu ngoại sinh:

Con đường này liên quan đến lipid thức ăn, xảy ra sau bữa ăn có nhiều

mỡ, là con đường vận chuyển triglycerid và cholesterol do thức ăn cung cấpđến các mô khác nhau của cơ thể [18], [115], [135], [141]

Quá trình tiêu hoá lipid ở ruột tạo ra glycerol, acid béo, monoglycerid.Sau khi hấp thu các sản phẩm này, tế bào niêm mạc ruột sẽ tái tổng hợptriglycerid, đồng thời nó cũng tổng hợp apoprotein để tạo chylomicron.Chylomicron được hấp thu qua màng đáy vào mạch bạch huyết, qua ống ngựcvào hệ tuần hoàn, rồi theo dòng máu đến các mô khác nhau [18], [115], [141]

Trong máu tuần hoàn, chylomicron có thời gian bán huỷ vài phút Quátrình thanh lọc chylomicron ra khỏi máu tuần hoàn được diễn ra qua nhiềugiai đoạn:

- Enzym LPL có ở bề mặt các tế bào nội mô mao mạch của mô mỡ, cơ,xương, cơ tim, tuyến vú được hoạt hoá bởi apo CII sẽ thuỷ phân triglycerid,giải phóng acid béo tự do cho những tổ chức này Acid béo được sử dụng đểsinh năng lượng hoặc lại được este hoá thành triglycerid dự trữ [18], [115],[141]

- Chylomicron bị rút dần triglycerid tạo thành chylomicron tàn dư.Thành phần bề mặt của chylomicron tàn dư có chứa cholesterol,phospholipid; apo A và apo CII sẽ được chuyển giao cho HDL-C đồng thờichylomicron tàn dư nhận cholesterol este từ HDL-C được vận chuyển về gan[18], [115], [141]

- Tại gan, apoE của chylomicron tàn dư sẽ gắn vào receptor E của tếbào gan và phân tử tàn dư này được vận chuyển vào trong tế bào đến tiêu thụ

ở lysosom Một phần cholesterol được sử dụng để tổng hợp acid mật, mộtphần cùng với triglycerid tạo thành VLDL [18], [115], [141]

1.1.4.2 Chuyển hóa lipid máu nội sinh:

Con đường này liên quan đến lipid chủ yếu có nguồn gốc từ gan, là conđường vận chuyển triglycerid và cholesterol từ gan đến các mô khác nhau của

cơ thể và ngược lại [18], [115], [141]

VLDL-C giàu triglycerid được tạo thành ở gan (90%) và một phần từruột (10%) sẽ được chuyển đến các mô ngoại vi Tại đây, VLDL-C có số phậngiống như CM, phần lớn triglycerid của nó được thuỷ phân bởi enzym LPLgiải phóng các acid béo cho tổ chức Thành phần bề mặt còn lại của VLDL-C

có chứa cholesterol tự do, phospholipid, apo C và một phần apo E sẽ đượcchuyển giao cho HDL-C, VLDL-C trở nên nhỏ hơn tạo thành IDL-C Bên cạnh

đó, cholesterol tự do được chuyển giao cho HDL-C sẽ được este hoá và được đưangược trở lại IDL bằng cách trao đổi với triglycerid của IDL-C [18], [115], [141]

IDL-C trở lại gan, một phần nhỏ gắn vào receptor đặc hiệu của LDL-C(receptor B và E) của tế bào gan, sau đó được hấp thu vào tế bào và tiêu thụtrong lysosom Trong khi đó, một phần lớn IDL-C bị lấy đi triglycerid do tácdụng của lipase gan HTGL sẽ chuyển thành LDL-C LDL-C với thành phầnchủ yếu là cholesterol este và apo B100, giữ vai trò chính trong sự vận chuyểncholesterol đến các mô ngoại vi Tại đây, apo B100 sẽ nhận diện receptor Bđặc hiệu ở màng tế bào và gắn vào tế bào Tiếp theo đó, LDL-C được đưa vàotrong tế bào bằng hiện tượng thực bào rồi bị thoái hoá trong lòng lysosom,giải phóng cholesterol tự do Cholesterol tự do trong tế bào có vai trò điều hoà

số lượng repceptor của LDL theo cơ chế feedback âm, gây ức chế enzymHMG-CoA reductase và ngăn cản quá trình tổng hợp cholesterol ở các mô ngoại

vi, đồng thời nó cũng kích thích enzym ACAT gây este hoá chính bản thân nó Khireceptor của LDL ở màng tế bào bị thiếu hụt về số lượng hoặc bị biến đổi về chấtlượng, nồng độ LDL-C trong máu tăng cao và bị biến đổi như bị oxy hoá hoặcglycosyl hoá Khi đó đại thực bào có thể bắt giữ LDL-C biến đổi này thông quacác receptor đặc hiệu Sự lấy đi LDL-C ở thành động mạch của đại thực bào đóngmột vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của xơ vữa động mạch Khi đại thực

bào đã chứa đầy các cholesterol este, chúng sẽ trở thành những "tế bào bọt" (foamcell) - một thành phần của mảng xơ vữa [18], [115], [141].

HDL-C được tổng hợp ban đầu ở gan và một phần nhỏ ở ruột dướidạng những phân tử tiền chất, HDL-C có hai vai trò quan trọng: là nguồncung cấp apoprotein cho CM, VLDL-C và tham gia vận chuyển cholesterol

"trở về" gan (cholesterol revert) [18], [115], [141]

Bình thường quá trình tổng hợp và thoái hóa lipoprotein là cân bằngnhau, khi có sự bất thường trong quá trình tổng hợp và thoái hóa sẽ gây nênrối loạn lipid máu

1.2 RỐI LOẠN LIPID MÁU:

1.2.1 Tăng lipid máu tiên phát và thứ phát:

Tăng lipid máu được chia làm hai loại là tăng lipid máu tiên phát vàtăng lipid máu thứ phát Tăng lipid máu tiên phát thường gặp hơn tăng lipidmáu thứ phát [11], [18], [115], [141]

1.2.1.1 Rối loạn lipid máu thứ phát:

Bảng 1.2: Rối loạn lipid máu thứ phát [11], [18].

Bệnh lý Rối loạn lipid huyết Rối loạn lipoprotein huyết

Nghiện thuốc lá TG ↑ và hoặc CT ↑

Nghiện rượu TG ↑ và hoặc CT ↑

Những yếu tố ảnh hưởng đến mức lipid gồm: béo phì; cách sống ảnhhưởng như: chế độ ăn (ăn quá nhiều mỡ động vật, ăn quá nhiều thức ăn cóchứa nhiều cholesterol như phủ tạng động vật, mỡ động vật, trứng, bơ, sữatoàn phần , lười vận động thể lực, hút thuốc, uống quá nhiều rượu; những rốiloạn nội tiết như: đái tháo đường, suy giáp; bệnh gan và thận Những nguyênnhân quan trọng khác làm tăng lipid máu là sử dụng thuốc kéo dài như: lợitiểu, chẹn beta, glucocorticoid, các gốc acid retinoic, [1], [65].

1.2.1.2 Tăng lipid máu tiên phát:

Tăng lipid máu tiên phát có dấu hiệu chính và triệu chứng lâm sàng là ứđọng lipid ở các vị trí khác nhau của cơ thể [1], [18]

Bảng 1.3: Tăng lipid máu tiên phát [1].

CT (mg/ dl)

TG (mg/ dl)

LDL-C (mg/dl)

VLDL-C (mg/dl) HDL-C

(mg/dl)

Typ rối loạn LP Tần số

Nguy cơ ĐMV Viêm

1/100.000(I) 1/ 5000 (V) + +++

Thay đổi Thay

đổi Thay đổi > 90 Hypo LP > 1/1000

1.2.2 Các rối loạn lipid máu khác:

Tăng alpha-lipoprotein huyết tương (có thể do tắc nghẽn quá trình thoáihóa của HDL-C, gây tăng HDL-C huyết tương); giảm lipid huyết nguyênphát: hạ alphalipoprotein máu (FHA) gia đình, không có bêtalipoprotein

huyết; giảm lipid huyết thứ phát [18], [141].

1.2.3 Rối loạn lipid máu theo phân loại của Fredrickson:

Năm 1965 Fredrickson căn cứ vào kỹ thuật điện di và siêu ly tâm cácthành phần lipoprotein xếp hội chứng rối loạn lipid máu thành 5 typ trong đótýp II được chia thành 2 kiểu IIa và IIb Từ năm 1970 cách phân loại này đãtrở thành phân loại quốc tế [11], [107], [139]

Bảng 1.4: Phân loại rối loạn lipid và lipoprotein máu theo Fredrickson

Tần số xuất hiện

Mức độ nguy hiểm với XVĐM

* Týp I: Tăng chylomicron máu.

* Týp II: Tăng lipoprotein beta máu, týp này được phân làm 2 týp nhỏ

là: IIa và IIb

- Týp IIa: Tăng cholesterol máu nguyên phát (chỉ tăng cholesterol và LDL),

gồm có 2 thể: thể đa gen và thể đơn gen Thể đa gen: do khuyết tật của thụ thểLDL; có 2 hình thái đồng hợp tử và dị hợp tử Nguyên nhân của bệnh là dođột biến gen mã hóa thụ thể của LDL nằm trên nhiễm sắc thể số 19 [49],[144] Thể đơn gen: Tăng cholesterol máu đơn gen gồm tăng cholesterol máuthể gia đình di truyền trội nhiễm sắc thể thường, tăng cholesterol máu thể giađình di truyền lặn [49], [141]

- Tăng cholesterol máu týp IIb (Tăng lipid máu hỗn hợp gia đình): Tăng

lipid máu hỗn hợp (cholesterol và LDL-C tăng rất cao, triglycerid và VLDL-Ccũng tăng ) [49] Thể này thường kèm theo rối loạn chuyển hóa glucid, tăngacid uric máu, tăng huyết áp Đây là di sản kép của 2 thể rối loạn lipid máutýp IIa và týp IV, người bệnh có cha hoặc mẹ bị bệnh tăng cholesterol đơnthuần týp IIa và tăng triglycerid đơn thuần Di truyền học của tăng lipid máuhỗn hợp gia đình gần đây đã cho thấy những đột biến đồng hợp tử (Q148X vàQ139X) trong gen apolipoprotein AV [49], [75], [141]

- Tăng cholesterol máu týp III: Rối loạn lipoprotein máu (tăng IDL-C).

Thể bệnh lý này hiếm gặp (1/10.000 người); cholesterol toàn phần tăng,triglycerid máu tăng và tăng IDL-C điểm này là đặc trưng cho týp III, bệnhthường được phát hiện sau tuổi 20, những thể ở trẻ em thì rất nặng [49],[141]

- Tăng triglycerid máu týp IV: thường không có triệu chứng lâm

sàng, được phát hiện trong điều tra về di truyền; nhạy cảm với rượu, các loạiglucid, các chất béo và tình trạng béo phì; mức tăng của cholesterol luôn thấphơn rõ rệt so với mức tăng triglycerid máu, IDL-C thấp tương ứng với mứctăng triglycerid máu Tăng triglycerid máu nội sinh týp IV có đặc tính sinhvữa xơ yếu Điều này được giải thích rằng, có sự phối hợp của triglycerid máutăng cao với HDL-C thấp (hướng sinh vữa xơ) và LDL-C thấp (hướng bảo vệchống vữa xơ) [49], [141]

- Tăng lipid máu týp IV: có thể là bệnh di truyền đơn gen trội (khoảng 10 % số

bệnh nhân) hoặc thiếu gen Trong thể bệnh này, người ta đã hiểu rõ vai trò củacác yếu tố môi trường nhưng vai trò của gen vẫn chưa được sáng tỏ [49], [141]

- Týp V: Tăng triglycerid máu hỗn hợp (tăng chylomicron và VLDL-C), typ

V tiên phát rất hiếm gặp, týp V thứ phát hay gặp trong cơn tăng lipid máu củatýp IV (gây ra do rượu, điều trị corticoid, đái tháo đường nặng…).Tăngtriglycerid máu týp I rất nhạy cảm với mỡ ngoại sinh, bệnh di truyền lặn trênnhiễm sắc thể thường [49], [141]

1.2.4 Rối loạn lipid máu (RLLPM) và các bệnh tim mạch:

1.2.4.1 Rối loạn lipid máu (RLLPM) với bệnh vữa xơ động mạch:

VXĐM là sự phối hợp những biến đổi của lớp nội mạc động mạch baogồm sự tích tụ tại chỗ các lipid phức hợp các glucid, máu và các sản phẩm củamáu, tổ chức xơ và canxi, kèm theo những biến đổi ở lớp trung mạc [53],[54], [55], [63] VXĐM là một bệnh của động mạch lớn và vừa, được thể hiệnbằng 2 loại tổn thương cơ bản, đặc trưng là mảng vữa rất giàu cholesterol và tổchức xơ, xảy ra ở lớp nội mạc và một phần trung mạc Nó làm hẹp dần lòngđộng mạch và cản trở dòng máu đến nuôi dưỡng các tổ chức ” [18], [28], [141]

Nghiên cứu điều tra dịch tễ về cholesterol máu trong bệnh VXĐM tiếnhành ở Framingham cho thấy có mối tương quan thuận giữa nồng độcholesterol máu và tỷ lệ tử vong do VXĐM [14], [67]

Cơ chế gây vữa xơ động mạch của LDL-C còn chưa được rõ ràng, đầyđủ; nhưng sự oxy hóa LDL-C trong thành động mạch rất quan trọng trongbệnh sinh của xơ vữa Bình thường LDL-C được lấy ra khỏi huyết tương nhờcác thụ thể LDL-C, khi LDL-C tăng quá mức: Các đại thực bào, các tế bào cơtrơn có các thụ thể tiếp nhận LDL-C nhưng lại không có khả năng tự điềuhòa cholesterol nên thu nhận tất cả LDL-C oxy hóa và bị biến đổi thành các tếbào bọt Đây là tổn thương sớm của vữa xơ động mạch và là điểm báo trướcnhững tổn thương cấp diễn hơn Cholesterol tích tụ trong tế bào đến mức quá

tải sẽ làm căng vỡ tế bào Tiếp theo sự chết của các tế bào là sự thanh toándọn dẹp chúng của các đại thực bào Các tế bào này cũng bị chết để lại sựnham nhở trong lòng động mạch, từ đó làm tăng sự kết tụ tiểu cầu dẫn đến sựdày lên và xơ cứng làm hẹp lòng động mạch [18], [28], [141] Cholesterol làthành phần quan trọng nhất trong các lipid ứ đọng ở mảng vữa Cholesterolmáu càng cao thì tần xuất mắc các bệnh vữa xơ động mạch càng lớn, nhất là ởnhững người cao tuổi [18], [141] Trong bệnh VXĐM hay gặp do tăng LDL-

C, tăng cholesterol, tăng triglycerid, nhất là khi có giảm đồng thời HDL-C,

tăng lipoprotein (a) [18], [63], [86]

Hình 1.3: Sự hình thành mảng xơ vữa động mạch

- Ngoài ra Lp(a) khi gắn mạnh vào chất ngoại nền tế bào lại làm lắngđọng LDL-C ở lớp nội mạc cũng có thể tạo nên vữa xơ động mạch.Vì vậy khivữa xơ động mạch mà không tăng lipoprotein hoặc hạ HDL-C thì nên kiểmtra Lp(a) [141]

- Tăng huyết áp, hút thuốc lá nhiều, đái tháo đường…cũng gây nên tổn

thương tế bào nội mô làm cho các lipoprotein dễ thâm nhập vào thành độngmạch Đây cũng là các yếu tố nguy cơ gây vữa xơ động mạch [58], [115], [141]

1.2.4.2 Rối loạn lipid máu và các bệnh tim mạch khác:

Nghiên cứu của các tác giả còn cho thấy RLLPM có mối tương quanvới bệnh mạch vành, mạch não, huyết áp, [14], [110], [141]

- Cholesterol và tử vong do bệnh mạch vành (BMV) có mối tương quanthuận [56], [85], [120] Nghiên cứu của Kannel và cộng sự đã cho thấy: Khi

CT tăng trên 2,5 g/l thì nguy cơ BMV tăng 2,25- 3,25 lần; khi CT từ 5,2- 6,5mmol/l thì tử vong do BMV tăng gấp đôi, CT từ 5,2- 7,8 mmol/l thì tử vong

a) Việc điều trị tuỳ thuộc vào từng cá thể bệnh nhân trên cơ sở đánh giá

tình trạng rối loạn lipid máu và các yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành [15],[16], [47], [115]:

* Phân loại nồng độ cholesterol máu: Dưới đây là việc đánh giá tình

trạng tăng cholesterol máu [47], [115]:

Bảng 1.5: Phân loại nồng độ cholesterol máu [47], [115].

(Ghi chú: HDL-C bình thường: > 0,9 mmol/l Rối loạn lipid máu kiểu hỗn hợp khi cholesterol > 6,2 mmol/ l và TG trong khoảng 2,26 - 4,5 mmol/ l) [47], [115].

Bảng 1.5 cho biết nồng độ cholesterol toàn phần trong máu: mức bìnhthường và mức cần theo dõi Việc đánh giá mức cholesterol thích hợp vớitừng cá thể phải tính đến sự có mặt của các yếu tố nguy cơ khác Các yếu tốnguy cơ đã được xác định là góp phần gây bệnh động mạch vành, nhưng phầnlớn các bệnh nhân bị bệnh động mạch vành có cholesterol toàn phần và LDL-

C ở mức giới hạn Vì vậy nhiều chuyên gia coi cholesterol huyết tương >160mg/dl là mức giá trị lý tưởng cao [115]

* Mức LDL-C cần trị liệu thay đổi lối sống và trị liệu bằng thuốc ở các loại nguy cơ khác nhau [15], [16], [47].

- Khuyến cáo ATP III- NCEP Hoa Kỳ năm 2004 (Us Aldult Treatment Panel III- National Cholesterol Education Program):

Bảng 1.6: Khuyến cáo ATP III-NCEP Hoa Kỳ năm 2004 (sửa đổi) về

Nguy cơ cao: BMV hoặc

nguy cơ tưong đương

BMV và nguy cơ BMV

sau 10 năm > 20%.

< 100 mg/dl (2,59 mmol/l) < 70 (mg/dl)

≥ 100 (mg/dl) ( 2,59 mmol/l)

< 100 (mg/dl) ( 2,59 mmol/l)

Nguy cơ cao trung bình: ≥

2 YTNC và nguy cơ BMV

sau 10 năm: 10 - 20%.

< 130 (mg/dl) (3,4 mmol/l)

< 100 (mg/dl) ( 2,59 mmol/l)

≥ 130 (mg/dl) ( 3,4 mmol/l)

100-129 (mg/dl)

Nguy cơ trung bình: 2

YTNC và nguy cơ BMV

sau 10 năm < 10%

< 130 (mg/dl) (3,4 mmol/l)

≥ 160 (mg/dl) 4,1 mmol/l

Nguy cơ thấp: 0-1YTNC

( ** )

< 160 (mg/dl) (< 4,1 mmol/l) ≥ 190 (mg/dl)

160-189 (mg/dl)

Ghi chú: YTNC = Yếu tố nguy cơ

Trên cơ sở những bằng chứng, những số liệu từ nghiên cứu bảo vệ tim (HPS) và nghiên cứu PROVE IT - TIMI 22, hướng dẫn ATP III được cập nhật

2004 đã đưa ra đích cholesterol LDL hợp lí là < 70 mg/dl (1.8 mmol/L) chonhững bệnh nhân nguy cơ rất cao BMV và khuyên điều trị bằng thuốc chonhững bệnh nhân này thậm chí khi mức cholesterol LDL nền < 100 mg/dl (2,6mmol/L) Những bệnh nhân như vậy bao gồm BMV có kèm nhiều yếu tốnguy cơ lớn đa dạng, nhiều yếu tố nguy cơ được kiểm soát kém hoặc nặng,nhiều yếu tố nguy cơ đa dạng của hội chứng chuyển hoá, hội chứng độngmạch vành cấp [16], [49], [52], [133].

Hướng dẫn gần đây tại Mỹ có chương trình giáo dục cholesterol quốcgia của Panel III (ATP III) về điều trị cholesterol máu cao đã đưa ra:Cholesterol LDL là đích điều trị quan trọng nhất; nồng độ triglyceride huyếtthanh và non-HDL-C (chứa cả cholesterol LDL và VLDL-C) là đích điều trịtiếp theo Phương pháp điều trị của NCEP ATP III đã dựa trên tính toán nguy

cơ CHD trên từng bệnh nhân: cần phải thay đổi cách sống cho mọi bệnh nhân

kể cả các bệnh nhân có nguy cơ cao, nguy cơ cao vừa; việc điều trị bằngthuốc cần phải giảm được ít nhất 30- 40% LDL-C, nhưng hầu hết các bệnhnhân đã không đạt được mục tiêu của NCEP ATP III đưa ra [16], [49], [133]

- Khuyến cáo của hội tim mạch Việt Nam 2006:

Bảng 1.7: Các khuyến cáo của hội tim mạch Việt Nam 2006 về mục tiêu

- Bệnh mạch vành (BMV) và tương đương Tối ưu < 3,4 < 4,1

- Nguy cơ cao trung bình

≥ 2 YTNC + nguy cơ 10 năm < 10- 20 %

- Nguy cơ trung bình

≥ 2 YTNC + nguy cơ 10 năm < 10%

< 3,4 < 4,1

2 Mục tiêu HDL-C : > 1,04 mmol/l

Ghi chú: * : Không HDL-C = CT TP – HDL-C

* Xác định sự hiện diện của bệnh vữa xơ động mạch trên lâm sàng, đây

là yếu tố nguy cơ cao gây các biến cố của bệnh mạch vành (BMV) (các yếu tố nguy cơ tương đương bệnh mạch vành) [15], [16]:

- BMV có triệu chứng lâm sàng

- Bệnh động mạch cảnh có triệu chứng

- Bệnh động mạch ngoại biên

- Phình tách động mạch chủ bụng

- Đái tháo đường

* Các yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành (ngoài LDL-C) được thể hiện ở

bảng 1.6 dưới đây:

Bảng 1.8 : Các yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành [15], [16], [47].

Yếu tố nguy cơ dương tính:

- Đái tháo đường

Khi HDL-C > 1,6 mmol/l ( > 60 mg/dl ) được coi như một yếu tố nguy

cơ âm tính, giúp làm giảm bớt một yếu tố nguy cơ

* Nếu có từ 2 yếu tố cơ trở lên (ngoài LDL-C tăng) mà không có biểuhiện của BMV hoặc nguy cơ tương đương của BMV thì phải đánh giá nguy

cơ BMV trong 10 năm theo bảng Framingham với 3 mức, cụ thể như sau [15],[16], [47]:

- Nguy cơ BMV sau 10 năm > 20%: là nguy cơ tương đương BMV.

- Nguy cơ BMV sau 10 năm từ 10 - 20%

- Nguy cơ BMV < 10%

1.2.5.2 Điều trị cụ thể:

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy hạ thấp nồng độ cholesterol máu vẫn làphương pháp chủ yếu để phòng và điều trị bệnh tim mạch [16], [49], [115],[117], [140]

a) Điều chỉnh chế độ ăn uống, sinh hoạt: Điều chỉnh chế độ ăn uống và sinh

hoạt ít nhất trong 3 tháng [47], [115]

- Chế độ ăn uống: Thành phần chất dinh dưỡng ăn hàng ngày có luợngacid béo bão hoà < 7- 10%, tổng số các chất béo không quá 30 % và lượngcholesterol phải < 300 mg/ngày Như vậy là cần tránh hoặc giảm các thịt mỡđộng vật, trứng, sữa toàn phần, phủ tạng động vật, các loại phomat, kem, Tăng cường ăn dầu thực vật, cá có nhiều acid béo không no hoa quả tươi, rau,các loại ngũ cốc với lượng tinh bột chiếm khoảng 55- 60% khẩu phần Chế độ ăn

sẽ phải duy trì lâu dài cho dù có dùng thuốc hay không dùng thuốc Ở nhữngbệnh nhân có béo phì thì cần phải giảm cân nặng ( nên bắt đầu giảm dần dầnlượng calo hàng ngày, thường hạn chế ở mức 1600 calo/ngày Ở những bệnhnhân tăng triglycerid: cần hạn chế mỡ động vật, đường và rượu [47], [115]

- Chế độ sinh hoạt: Làm việc điều độ, tránh các stress, tránh các chấnthương tình cảm, nghỉ ngơi, giải trí, giảm hoặc bỏ thuốc lá, cần tăng cườngvận động, không hút thuốc lá Tập thể dục, dưỡng sinh, xoa bóp, tăng cường

đi bộ [47], [115]

Điều trị phải bắt đầu bằng điều chỉnh chế độ ăn và luyện tập Dùng thuốc khi

đã điều chỉnh chế độ ăn một thời gian mà thất bại hoặc phải bắt đầu ngay khi: (1) cóquá nhiều yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành và lượng LDL-C trong máu cao ( > 4,1mmol/l); hoặc (2) khi lượng LDL-C trong máu quá cao ( > 5 mmol/l) [47], [115]

b) Điều trị bằng thuốc:

Khi bệnh nhân đã có biểu hiện bệnh mạch vành hoặc có nguy cơ tươngđương BMV cần điều chỉnh chế độ ăn thật nghiêm ngặt cho mọi bệnh nhân,đồng thời dùng thuốc Mục đích điều trị chủ yếu là phải làm giảm được LDL-

Sơ đồ 1.1: Phân loại thuốc điều trị rối loạn lipid máu.

Các nhóm thuốc

điều trị RLLPM

Thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid:

Cholestyramin, Colestypol

Thuốc ức chế sinh tổng hợp lipid: Acid Fibric, Statin, Probucol, D- Thyroxin

b1) Thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipoprotein: Các nhựa

resin kết hợp với acid mật hiện nay có hai loại là cholestyramine vàcolestipol Cả hai đều là nhựa trao đổi anion [6], [37], [45], [85] Các nhựanày mang điện tích dương sẽ gắn vào các acid mật mang điện tích âm làmtăng bộc lộ các thụ thể LDL ở mặt tế bào gan để tăng cường thu nạp LDL-C

từ huyết tương và làm tăng hoạt tính của HMG-CoA reductase, là enzym kiểmsoát tổng hợp cholesterol Số lượng LDL receptor ở gan tăng làm tăng việcgắn LDL-C từ huyết tương nên làm hạ cholesterol huyết tương Chỉ định:Điều trị chứng tăng cholesterol máu gia đình ở người trẻ [6], [85]

b2) Nhóm thuốc ức chế sinh tổng hợp lipoprotein: Gồm các nhóm thuốc: Dẫn xuất của acid Fibric, nhóm Statin, Probucol và D-Thyroxin

* Dẫn chất của acid fibric: làm giảm nồng độ lipoprotein, hay tăng

nồng độ HDL-C của nhóm thuốc này vẫn còn chưa rõ ràng Những nghiêncứu gần đây đã chứng minh có sự tương tác giữa thuốc với các receptor hoạthoá chất tăng sinh peroxisome PPARs là chất kiểm soát sự sao chép gen điềuhoà chuyển hoá glucid, lipid Đã xác định được có 3 dưới nhóm PPARs (α, γ

và δ) [85], [98] Thuốc gắn vào PPARα ở gan, mô mỡ xám là chủ yếu; và mộtphần gắn vào thận, tim, cơ vân dẫn đến: Kích thích oxy hóa acid béo, giảmtổng hợp LPL dẫn đến làm tăng thanh lọc LP giàu TG; làm giảm sản xuất apoCIII ở gan giống như 1 chất ức chế quá trình hủy lipid và sự thanh lọc thôngqua receptor, có thể làm tăng thanh lọc VLDL-C; kích thích sự hiện diện apoA-I và apo A-II dẫn đến làm tăng HDL-C Thuốc có tác dụng kháng huyếtkhối do ức chế đông máu và làm tăng tiêu sợi huyết Chất đồng vận PPAR γ

có khả năng ức chế hoạt hóa tiểu cầu Ở một số bệnh nhân tăng LDL receptor

ở gan là do ức chế sinh tổng hợp cholesterol Thêm vào đó, gemfibrozil có thểkích thích tổng hợp apoA-I [85], [98] Các thuốc fibrat đều hấp thu nhanhqua đường tiêu hoá (> 90%) khi dùng thuốc vào bữa ăn Nồng độ đỉnh trong

huyết tương sau 1-4 giờ uống thuốc Trên 95% thuốc được gắn vào proteintrong huyết tương (chủ yếu là albumin) Thời gian bán huỷ từ 1,1 giờ(gemfibrozil) đến 20 giờ (fenofibrat) Thuốc gemfibrozil có thể qua đượchàng rào rau thai… Các fibrat được bài tiết qua nước tiểu, chỉ một lượng nhỏtheo phân [59], [85], [98].

* Dẫn xuất Statin: Thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase (tên

chung quốc tế HMG-CoA reductase inhibitors), gồm có 6 loại sau: simvastatin,lovastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, Rosuvastatin [6], [88], [89],[123] Các Statin này đều là thuốc độc bảng B Sự phát triển của các thuốc ứcchế HMG-CoA reductase là một tiến bộ lớn trong trong điều trị tăngcholesterol huyết và tăng lipoprotein huyết [6], [47], [85], [91], [130], [131].Các thuốc nhóm Statin là những chất ức chế cạnh tranh với hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG-CoA), làm ngăn cản chuyểnHMG-CoA thành mevalonat, tiền chất của cholesterol Các Statin ức chế sinhtổng hợp cholesterol, làm giảm cholesterol trong tế bào gan nên làm tăng gentổng hợp receptor LDL ở màng tế bào gan, sự thoái biến receptor LDL cũnggiảm đi, kết quả là tăng số lượng receptor LDL trên bề mặt tế bào gan làmtăng gắn bắt LDL-C từ huyết tương dẫn đến làm giảm lượng LDL-C trongmáu., kích thích tổng hợp thụ thể LDL và qua đó làm tăng vận chuyển LDL-C

từ máu Thêm nữa, Statin làm giảm LDL-C trong máu do tăng loại trừ cáctiền thân của LDL-C (VLDL-C và IDL-C) và giảm sản xuất VLDL-C củagan Kết quả cuối cùng của quá trình hóa sinh này là giảm nồng độ cholesteroltrong huyết tương Bình thường HMG-CoA reductase không bị ức chế hoàntoàn, do đó vẫn có đủ acid mevalonic cho quá trình chuyển hóa [6], [47], [85],[91]

Các Statin đều hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa đạt 30-85%, nồng độ

đỉnh trong huyết thanh đạt được sau 1 đến 4 giờ đối với mọi Statin, thời gian

bán hủy của các thuốc thay đổi từ 1đến 4 giờ ngoại trừ Atorvastatin vàrosuvastatin là 20 giờ Lovastatin, Simvastatin và Atorvastatin ưa mỡ nên điqua được hàng rào máu- não; Fluvastatin, Pravastatin ưa nước hơn nên không

đi qua hàng rào máu-não Pravastatin là thuốc ít độc tính nhất trong nhómstatin vì nó khó xuyên qua màng các tế bào ngoài gan và có thể bị giữ chặttrong gan sau khi uống [6], [47], [85], [91]

Tất cả các Statin chuyển hóa chủ yếu ở gan (> 70%) thành các chấtchuyển hóa có hoặc không có hoạt tính, sau đó đào thải nhiều ra phân Đàothải qua thận (thải trừ trong nước tiểu) của Fluvastatin là 5%, Lovastatin 10%,Simvastatin 13%, Pravastatin 20%, Atorvastatin < 2% [6], [47], [85], [91]

* Probucol

Probucol chống oxy hóa mạnh, sử dụng trong công nghiệp nhưngngười ta cũng phát hiện được tác dụng giảm lipid huyết Probucol đã được sửdụng vì đặc tính giảm lipid huyết của nó, nhưng bởi vì tác dụng làm giảmmức LDL-C không thường, lại có nguy cơ tiềm ẩn làm giảm nồng độcholesterol HDL-C, nên hiện nay nó chỉ được xem như thuốc lựa chọn trongđiều trị hàng thứ hai hay thứ ba Tuy vậy, probucol là thuốc giảm lipid huyếtduy nhất ở bệnh nhân bị tăng cholesterol huyết gia đình đồng hợp tử; ngăn cảnchứng xơ vữa động mạch do tính chống oxy hóa của nó, vì sự oxy hóa củaLDL là nguyên nhân quan trọng và thậm chí là bắt buộc gây ra các mảng xơvữa [45], [85]

Cơ chế làm giảm nồng độ LDL-C và HDL-C của probucol chưa đượcbiết rõ Probucol làm giảm nồng độ LDL-C song hành với sự tăng tốc độthanh thải LDL trong huyết tương Ở những người bình thường, sự thanh thảinày xảy ra thông qua con đường receptor LDL-C Probucol cũng làm tăng tốc

độ loại bỏ LDL-C ở những bệnh nhân bị tăng cholesterol gia đình đồng hợp

tử, bởi vì những bệnh nhân này thiếu sự hoạt động của receptor LDL, nên

người ta cho rằng probucol thúc đẩy thanh thải LDL-C thông qua các cơ chếđộc lập với receptor LDL [45], [85]

Có tác giả cho rằng thuốc ức chế vận chuyển CT từ ruột vào máu vàảnh hưởng đến chuyển acetat thành acid mevalonic, thuốc ngăn cản oxy hóaacid béo trong LP dẫn đến làm giảm khả năng của các tế bào nội mô gắnLDL-C Thuốc làm giảm HDL-C chưa giải thích được, có thể do: thuốc giảmsản xuất apo A-I, làm tăng nồng độ hoạt tính của protein vận chuyển CE [85] Thuốc hấp thu kém và thất thường, do tính kị nước cao nên hấp thu thuốc

bị ảnh hưởng bởi lượng acid béo trong thức ăn Thuốc hoạt động như mộtchất chống oxy hóa LDL-C; thuốc phân phối và tích lũy trong mô mỡ nênnồng độ huyết tương không tương quan với liều uống Ngay sau ngừng thuốc,nồng độ thuốc trong huyết tương và tác động của thuốc trên LP đặc biệt trênHDL vẫn kéo dài sáu tháng hay lâu hơn Vì bản chất của nó là kị nước nên:thuốc đào thải qua thận (không đáng kể), đào thải qua mật (chủ yếu) [85]

Như vậy, các nhóm thuốc trên đếu có tác dụng điều chỉnh rối loạn lipidmáu ở những mức độ khác nhau, một số nhóm thuốc chính được tóm tắt cụthể qua bảng dưới đây [91], [115], [136]:

Bảng 1.9: Hiệu quả điều chỉnh rối loạn lipid máu của một số nhóm thuốc

- ↑ Tổng hợp các acid mật mới và R- LDL

Cholestyramine: 4 – 16 g/ ngày Colestipol: 5 – 20 g/ ngày Colesevelam: 625 mg - 3,8 g/

Nicotinic

(Niacin)

- ↓ Tổng hợp VLDL-C và LDL-C

Acid nicotinic phóng thích nhanh 0,5 – 2 g/ ngày Acid nicotinic phóng thích chậm (Niaspal (R) ) 1- 2 g/ ngày Acid nicotinic phóng thích kéo dài 1 – 2 g/ ngày

↓ LDL 10 - 25%

↑ HDL 10 - 30%

↓ TG 30 - 80%

(Thuốc có nhiều tác dụng phụ, ít dùng)

- ↑ đường huyết, khô da, nóng bừng mặt.

- Bệnh gout , bệnh gan, ngứa

- Rối loạn tiêu hoá.

- Loạn nhịp tim Các

Fibrate (2)

- ↓ Tổng hợp VLDL-C

- ↑ Tác dụng LPL

Gemfibrozil 600 mg, 2lần/ngày

Fenofibrate 200 mg – 300mg/

ngày Clofibrate 1,5- 2 g/24h (2lần/ngày)

- (1) : Các thuốc này tác động vào enzym CYP3A4 làm tăng nguy cơ bệnh về cơ; và khi

phối hợp với các thuốc (Ciclosporin, erythromicin, diltialzem) cũng làm tăng nguy cơ bệnh về cơ.

- (2) : Ở những bệnh nhân tăng TG rõ: fibrat lại làm tăng LDL- C.

Ngày nay chất ức chế enzym HMG-CoA reductase được gọi là cácStatin hoặc các Vastatin, chúng là các thuốc hiệu quả nhất và dễ dùng nhất.Probucol và các dẫn chất của fibrate đôi khi cũng được dùng trong điều trị phối

hợp thuốc Một số bệnh nhân bị tăng cholesterol máu nhẹ, đặc biệt là ở người lớntuổi, chất gắn acid mật có thể là rất hiệu quả, có thể hạ LDL-C từ 15 - 30% [85].

Acid nicotinic cũng có thể dùng ở nhiều bệnh nhân và có thể hạ

LDL-C từ 10 - 20% Tuy vậy, cả acid nicotinic và chất gắn acid mật đều gây nênnhiều tác dụng phụ nên hạn chế sử dụng Ngược lại chất ức chế enzym HMG-CoA reductase ngày càng được dùng nhiều như một thuốc đầu tay ở người lớncho mọi nhóm tuổi Chất ức chế enzym HMG-CoA reductase có hiệu quả cao và

có thể hạ LDL-C từ 25- 60% với rất ít hay là không có tác dụng phụ nào [85].Ngày nay sự phát triển các thuốc ức chế HMG-CoA reductase đã là mộttiến bộ lớn trong điều trị tăng cholesterol và tăng lipoprotein máu Những tiến

bộ trong hiểu biết về: sự lắp ráp và bài tiết VLDL-C; vai trò của các: proteintrong vận chuyển lipid nội bào, các gen điều hoà chuyển hoá lipid, chuyểnhoá đường; vai trò của thuốc chống oxy hoá, đặc biệt với LDL-C/XVĐM…đã

là mục tiêu tìm ra các thuốc mới, mạnh, an toàn để điều trị và dự phòng rốiloạn lipid máu có nguy cơ BMV, có các tai biến của XVĐM như đột quỵ,nhồi máu cơ tim Các thuốc ức chế đặc hiệu Lp(a) hoặc làm tăng HDL-Cnhất là các tiểu phần có chứa apo AI cũng là một mục tiêu quan trọng đểngăn ngừa XVĐM [85]

Mặc dù thuốc ức chế HMG-CoA reductase là một tiến bộ lớn trong điềutrị rối loạn lipid máu hiện nay; nhưng ngay cả nhóm thuốc Statin-an toàn, hiệuquả nhất vẫn có một tỉ lệ gây tăng men gan, gây quái thai và hậu quả sau 20-30

năm liên tục điều trị chưa được biết rõ, cụ thể như: Dùng Cerivastatin (Baycol)

của công ty Bayer đã có 31 người chết liên quan đến bệnh tiêu cơ vân [6]

Bởi vậy, xu hướng chung trên thế giới ngày nay đang quay trở lại sửdụng nguồn dược liệu trong thiên nhiên làm thuốc phòng và chữa bệnh này[33], [68], [125]

1.3 QUAN NIỆM CỦA Y HỌC CỔ TRUYỀN VỀ HỘI CHỨNG RỐI LOẠN LIPID MÁU

1.3.1 Sự chuyển hóa tân dịch trong cơ thể:

Tân dịch nói chung là tất cả các chất dịch bình thường trong cơ thể Tân

là chất trong, dịch là chất đục Tân dịch là một trong những cơ sở vật chất cho

sự sống, do dinh dưỡng của đồ ăn hóa ra, nhờ sự khí hóa của tam tiêu đi khắptoàn thân, nuôi dưỡng các tạng phủ, cơ nhục, kinh mạch và bì phu [7], [32], [44],[46] Khi có sự rối loạn chuyển hóa tân dịch sẽ sinh ra “cao huyết chứng chỉ”

Nghiên cứu của nhiều tác giả đã cho thấy có sự tương đồng giữa hộichứng RLLPM và chứng bệnh này Dựa trên các biểu hiện lâm sàng và cácnghiên cứu của các tác giả Trung Quốc, Nhật Bản, Việt Nam đã cho thấy: Hộichứng RLLPM thuộc phạm vi chứng “đàm ẩm”, “đàm thấp”, “huyết ứ”, “huyễnvựng”, “đầu thống”, “tâm quí” của y học cổ truyền [32]

1.3.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của chứng đàm :

1.3.2.1 Nguyên nhân:

- Do ít vận động thể lực, ẩm thực bất điều: ăn nhiều thức ăn ngọt béo,

nhiều cao lương mĩ vị, uống nhiều rượu, làm việc trí óc quá sức, làm tổnthương tỳ vị, dẫn đến đàm thấp nội sinh Do ít vận động thể lực, đàm ứ trệ lâungày, khí huyết không lưu thông, dẫn đến khí trệ, huyết ứ Sách Tố vấn thiên

“tuyên minh ngũ khí luận” viết: “Cửu ngọa thương khí, cửu tọa thương nhục”(nằm nhiều hại khí, ngồi nhiều hại cơ nhục) Thương khí dẫn đến khí hư,thương nhục dẫn đến tỳ hư, tỳ khí hư suy mà gây ra bệnh [7], [32]

- Do thất tình (yếu tố tinh thần): lo nghĩ hại tỳ, giận dữ hại can; canmộc vượng khắc tỳ thổ làm tỳ thổ rối loạn hư yếu dẫn đến sự vận hóa bị suygiảm, đàm thấp ứ trệ kinh mạch mà gây ra bệnh [7], [32]

- Do tiên thiên bất túc (yếu tố thể chất): Trong sách Linh khu thiên “thọyểu cương nhu” viết: “con người ta sinh ra có cương, có nhu, có cường cónhược, có dài có ngắn, có âm có dương” Khi tiên thiên bất túc làm cho thận

khí bất túc, thận dương hư không ôn ấm được tỳ dương, tỳ không vận hóađược thủy thấp, sinh đàm ẩm [7], [32]

Các yếu tố này tương tự như các yếu tố ảnh hưởng đến rối loạn lipidmáu của y học hiện đại

1.3.2.2 Cơ chế bệnh sinh:

Đây là một chứng bệnh có đặc điểm “bản hư, tiêu thực” [32], [150]:Tiêu là đàm trọc, huyết ứ, “bản” là công năng tạng phủ thất điều hoặc hư tổntrong đó liên quan đến tỳ, thận, can, tâm mà đặc biệt là hai tạng tỳ và thận Do

ẩm thực thất điều hoặc do thất tình, hoặc do tiên thiên bất túc làm cho côngnăng của các tạng phủ rối loạn, hư suy

- Tỳ là nguồn sinh đàm, tỳ khí hư không vận hóa được thủy cốc làm

cho chất thanh khó thăng lên, chất trọc khó giáng xuống, chất tinh vi của thủycốc không thể vận hóa, lưu chuyển được bình thường, tụ lại mà hóa thànhđàm trọc mà gây ra bệnh Mặt khác, do tỳ thổ suy yếu không chế được thủythấp khiến thủy thấp ngưng đọng lại mà thành đàm [7], [32], [151], [160]

- Thận là gốc của đàm, thận dương hư suy, hỏa không ôn ấm được tỳthổ; thủy thấp tân dịch không hóa khí được tràn lên mà thành đàm Thận âm

hư, hư hỏa ở hạ tiêu bốc lên hun nấu tân dịch cũng tạo đàm [7], [32], [147],[149], [152], [153]

- Phế hư mất khả năng túc giáng thông điều thủy đạo, thủy dịch ngưnglại thành đàm [7], [32], [148]

Đàm khi đã sinh ra theo khí phân bố ở nhiều nơi trong cơ thể: Trên thìlên tới đỉnh đầu, dưới thì xuống đến dũng tuyền, trong thì vào các các tạngphủ, ngoài thì ra cơ nhục, bì phu làm cho kinh lạc bế tắc, huyết mạch khôngthông, mạch lạc ứ trệ mà sinh ra các chứng đàm thấp, huyết ứ, đầu thống,huyễn vựng,…với các biểu hiện lâm sàng tương tự như hội chứng rối loạn

lipid máu , bệnh vữa xơ động mạch của y học hiện đại [7], [32], [150], [155],[156], [157] Cơ chế bệnh sinh này được thể hiện qua sơ đồ 1.1:

Sơ đồ 1.2: Cơ chế bệnh sinh hội chứng rối loạn lipid máu theo quan

niệm của YHCT.

1.3.3 Các bệnh về đàm và phương pháp điều trị:

1.3.3.1 Thấp đàm: Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của đàm thấp

theo lý luận của YHCT là: “Tỳ vị sinh đàm chi nguyên” diễn giải một cách dễhiểu là do tỳ dương bị suy giảm dẫn đến rối loạn chức năng vận hóa làm thủythấp đình lưu ngưng kết lại mà tạo thành đàm Phép chữa: táo thấp, hóa đàm vớibài thuốc cổ phương điển hình là “Nhị trần thang” [7], [32], [146], [158], [159]

1.3.3.2 Táo đàm: Do bởi phong táo gây tổn thương Phế làm tân dịch

của phế bị khô ráo, táo đàm sinh ra là do phế âm không đủ, tân dịch bị khô lạithành đàm Phép chữa: Nhuận táo, hóa đàm với bài thuốc cổ phương điểnhình là “Bối mẫu qua lâu tán” [7], [32]

Không chế được thủy thấp

Thận dương hư

Hư hoả thượng viêm

Thủy thấp tân dịch không hóa khí được

Thận thuỷ khuy tổn

Bản hư

Đàm trọc nội sinh

Tiêu thực

Tâm huyết ứ trở

Thương Phế

1.3.3.3 Nhiệt đàm: Nhiệt đàm được tạo thành là do bởi nhiệt tà ở bên

trong mạnh, thiêu đốt tân dịch mà tạo thành đàm hỏa Nhiệt đàm sinh ra do tà nhiệt thịnh ở trong chưng đốt tân dịch, nhiệt uất lâu hóa hỏa, thành đàm hỏa Phép chữa: Thanh nhiệt hóa đàm với bài thuốc cổ phương điển hình là “Thanh

khí hóa đàm hoàn” [7], [32], [154], [156].

1.3.3.4 Hàn đàm: Hàn đàm được tạo thành do bởi tỳ thận dương hư

hay phế hàn lưu ẩm mà dẫn đến; Hàn đàm do dương hư, hàn ẩm đọng ở trong.Phép chữa: Trừ hàn, hóa đàm (ôn hóa hàn đàm) với bài thuốc cổ phương tiêu

biểu: “Lý trung hoàn” [7], [32], [161], [162], [167].

1.3.3.5 Phong đàm: Nguyên nhân dẫn đến hình thành phong đàm trên

lâm sàng rất đa dạng: có ngoại cảm phong tà dẫn đến phế vệ bị tổn thương làm cho phế khí bất tuyên đưa đến khí ngưng mà sinh đàm Phép chữa: Chỉ khái hoá đàm, sơ phong giải biểu với bài thuốc điển hình là “Chỉ thấu tán”

1.3.3.6 Đàm chảy trong kinh mạch: Chủ yếu là do tỳ hư không vận hoá

được thuỷ thấp kết hợp với phong dương thành phong đàm Phép chữa: Kiện

tỳ, trừ thấp, tức phong hoá đàm [7], [163], [164], [165], [166] Bài thuốc điểnhình là “Bán hạ Bạch truật thiên ma thang” [7]

Loại chứng trị tài viết: “Đàm sinh ở tỳ, thấp thắng ở các chất tinh vikhông được vận chuyển, ngưng kết lại hoăc úng ở phế, hoặc chảy trong kinhmạch” Úng ở phế thường được ho khạc ra thành thấp đàm, nhiệt đàm, hànđàm, phong đàm, táo đàm Còn chảy trong kinh mạch thì lưu thông khắp nơi

mà ta không nhìn thấy Phép chữa thì phải chữa từ nguồn gốc (Nam dược thầnhiệu), “chữa đàm phải điều hoà khí trước, khí thuận thì đàm tự tiêu”, “nhấtthiết không nên vét sạch đàm đi” [7] “Chữa đàm không có phép bổ cũngkhông có phép công mà chỉ là vỗ về khéo léo mà thôi, vì đàm vốn sẵn có từlúc sơ sinh, cũng là một vật để nuôi sống nữa” (Lãn Ông chữa đàm không cóphép bổ cũng không có phép công) [7]

1.3.4 Các nghiên cứu trong nước và nước ngoài về các bài thuốc, vị thuốc

có tác dụng điều trị rối loạn lipid máu:

1.3.4.1 Các nghiên cứu nước ngoài:

Có nhiều bài thuốc và vị thuốc của Trung Quốc đã được nghiên cứu có tácdụng điều trị rối loạn lipid máu điển hình như :

* Bài Quế tinh phương (điều trị rối loạn lipid máu thể đàm thấp): điều trị

158 bệnh nhân liệu trình điều trị 1 tháng; bài thuốc có tác dụng ôn hóa đàm thấp,dưỡng can trừ phong; gồm các vị thuốc: Quế nhục, chế nam tinh., quyết minh tử,nhộng tằm, vỏ đậu đen hạt to) chế thành viên Mỗi ngày uống 3- 4 lần, mỗi lần 4- 6viên Kết quả: giảm CT 58 mg %; giảm TG 56mg % [33]

* Bài Tâm thư hoạt huyết phương: (điều trị rối loạn lipid máu thể khí huyết ứ); điều trị 74 ca, liệu trình /3 tháng ; gồm các vị: Hoàng kỳ, đảng sâm, đương qui,

bồ hoàng, hồng hoa Chế thành siro Mỗi ngày uống 2 lần, mỗi lần 30mg Kếtquả: giảm CT 39 mg%, giảm TG 170 mg% [33]

* Ngoài những bài thuốc nêu trên, còn có rất nhiều bài thuốc khác đãđược nghiên cứu trong điều trị rối loạn lipid máu như: “Bạch kim hoàn”[168], “viên nang hạ mỡ” [169], “Hoàng kỳ đan” [170]

* Nhiều vị thuốc của Trung Quốc cũng đã được nghiên cứu trong điềutrị rối loạn lipid máu như: nấm Linh chi, Nhân trần, Một dược, Thảo quyếtminh, Sài hồ, Bồ hoàng, Thuỷ điệt, Thiên hoa phấn [96], [174], [175], [176],[177], [178], [179], [180] Trung Y hạ mỡ máu còn nghiên cứu về cơ lí củaquá trình vận hoá và bài tiết mỡ; nghiên cứu tác dụng của Đại hoàng, Trạch tảtrong giảm hấp thu mỡ [172], [181]; tác dụng của Sơn tra, Hà thủ ô trong quátrình làm tăng bài tiết mỡ [171], [173], [181]

1.3.4.2 Nghiên cứu trong nước:

Những năm gần đây, ngành Y học cổ truyền của nước nhà đã đẩy mạnhviệc áp dụng các khoa học về dược lí, sinh hóa, sinh lí, miễn dịch, hóa dược…

để nghiên cứu làm sáng tỏ tác dụng của nhiều bài thuốc và các vị thuốc đãđược y học cổ truyền sử dụng rộng rãi làm thuốc phòng và chữa bệnh từ baolâu nay Cụ thể như:

* Bài thuốc “Giáng chỉ ẩm” (Nguyễn Nhược Kim, Phan Việt Hà):

Thành phần bài thuốc gồm: Đan sâm 20g, Hà thủ ô 20g, Sơn tra 20g, Kỷ tử15g, Thảo quyết minh 20g Bài thuốc đã được dùng điều trị cho 30 bệnh nhânrối loạn lipid máu; thuốc đã làm giảm CT 13,54%, giảm LDL-C 15,23%,giảm TG 32,67%), tăng HDL-C 17,07% người sau 40 ngày điều trị [18]

* Viên BCK của Nguyễn Nhược Kim, Bùi Thị Mẫn sau 60 ngày điều trị

đã làm giảm 18,34% CT, 27,7% TG, 18,30% LDL-C, đồng thời làm tăngHDL-C 18,6% [36]

* Bài thuốc LP4 (Lê Văn Thành): Thành phần bài thuốc gồm: Hà thủ ô

20g, Đan sâm 20g, Thổ phục linh 20g, Nấm Linh chi 5g, Thảo quyết minh20g, Sơn tra 20g; sắc uống, ngày 1 thang trong 30 ngày Bài thuốc đã điều trịcho 52 bệnh nhân rối loạn lipid máu; thuốc đã làm giảm CT 8,8%, giảm TG6,85%, giảm LDL-C 11,2% đồng thời làm tăng HDL-C 11,2% [41]

* Nghiên cứu về các vị thuốc:

- Viên nén hạ mỡ ngưu tất (Bùi Kim hoa, Nguyễn Thị Bay): Điều trị trên

30 bệnh nhân, sau 2 tháng đã làm giảm CT 14,06%, giảm TG 15,38%, giảmLDL-C 21,07% và làm tăng HDL-C là 0,79% [22]

- Trà cây rau mương (Nguyễn Thị Sơn): điều trị cho 42 bệnh nhân trong

2 tháng đã làm giảm CT 12% và làm giảm LDL-C 15% [38]

1.4 TỔNG QUAN VỀ NẤM LINH CHI

1.4.1 Sơ bộ về nấm Linh chi

Linh chi-bắt nguồn từ tên phiên âm tiếng Trung Quốc Trong các thưtịch cổ đã ghi chép về tác dụng chữa bệnh của nấm Linh chi như là một vịthuốc “trường sinh bất tử” bởi giá trị siêu dược liệu của chúng [80], [96] NấmLinh chi: Linh chi có tác dụng phù chính, trừ tà: phù chính tức là nâng cao thểlực, trừ tà tức là trừ bệnh; phù chính trừ tà có nghĩa là tăng cường thể lực đểtrừ bệnh tật, thể lực tốt thì ít mắc bệnh, nếu có bệnh thì cũng dễ lành Theokinh nghiệm sử dụng của người phương đông, có thể khái quát tác dụng dược

lý của nấm Linh chi như sau: Kiện não (làm sáng suốt, minh mẫn), bảo can (bảo

vệ gan), cường tâm (tăng cường hoạt động cho tim), kiện vị (củng cố dạ dày và

hệ tiêu hoá), cường phế (bổ phổi và hệ hô hấp), giải độc, giải cảm [9], [40].Đến thời nhà Minh (năm 1650, thế kỉ thứ XVI) nhà Y Dược nổi tiếngTrung Quốc Lý Thời Trân đã phân ra thành “Lục bảo Linh chi” (Xem phụ lục1) [5], [40]; ông đã sử dụng và đánh giá tác dụng dược lý của Linh chi theomàu mắc: Thanh chi: vị chua, tính bình, không độc, chủ vị sáng mắt, bổ gan,

an thần, tăng trí nhớ Hồng chi: vị đắng, tính bình, không độc, tăng trí nhớ,

bổ tim, trị đàm thấp, chữa tức ngực Hoàng chi: vị ngọt, tính bình, không độc,

bổ tỳ khí, an thần Bạch chi: vị cay, tính bình không độc, ích phổi thông mũi,chữa ho nghịch hơi Hắc chi: vị mặn, tính bình, không độc, trị bí tiểu, ích thậnkhí Tử chi: vị ngọt, tính ôn, không độc, trị đau nhức khớp xương, gân cốt [5].Theo Donk (1993) phân họ Ganodermataceae thuộc: Giới nấm (Mycetalia),ngành nấm đảm (Basimydiomycetes), bộ nấm lỗ (Alphyllophorales), họ Linhchi (Gannodermataceae Donk) [3], [39], [40], [41]

Nấm gồm 2 phần: mũ nấm và cuống Mũ nấm hình bán nguyệt hay hìnhthận, rộng 2-25 cm, dài 3-30 cm, dày 0,5-2cm, mặt trên bóng, màu nâu có vânđồng tâm, lượn sóng và vân tán xạ, mặt dưới nâu nhạt mang các ống rất nhỏchứa bào tử Cuống dài ở bên cạnh hình trụ tròn, nâu bóng, kích thước 1-1,5cm x 15-20 cm [4]

Những năm gần đây nghiên cứu của Trần Văn Mão, Trịnh Tam Kiệt,Đàm Nhận, Phạm Quang Thu, Lê Xuân Thám đã phát hiện được 46 loàiLinh chi Ganoderma ở lãnh thổ nước ta Chiếm ưu thế và thường gặp nhất lànấm Ganoderma lucidum (Lyess ex Fr.) Karst [31], [40] Lê Quý Đôn đã chỉrõ, đây là: “Nguồn sản vật quý giá của đất rừng Đại Nam” [40].

1.4.2 Thành phần hóa học của nấm Linh chi:

Thành phần hoá học chính của loài Ganoderma lucidum và một số loàikhác trong chi Ganoderma như sau: Nước, lignin, hợp chất nitơ, hợp chấtphenol, chất béo, hợp chất steroid, chất khử, cellose [13], [40], [99] Nhiềucông trình nghiên cho thấy: Trong nấm Linh chi có các nhóm hoạt chất chínhsau [38], [40], [82], [83], [104], [116], [124], [137]:

Bảng 1.10: Thành phần hoá học của nấm Linh chi [9], [40]:

1.4.3 Một số nghiên cứu về Y học của nấm Linh chi trong nước và ngoài nước:

1.4.3.1 Một số nghiên cứu nước ngoài:

Hàng trăm công trình nghiên cứu đã được tiến hành (in vitro, in vivo,trên lâm sàng) đã cho thấy NLC là một dược liệu đa công dụng [9], [40], [69],[121], [124] cụ thể như:

- Nấm Linh chi có tác dụng tăng cường miễn dịch tăng sức đề khángcủa bệnh nhân [60], [64], [100], [119], [132], [145]

- Nấm Linh chi có tác dụng hỗ trợ sự ức chế phát triển của tế bào ung

thư: ức chế sự phát triển của tế bào ung thư Sarcom 180 [61], [66], [73], [90],[129]; tác dụng trên tế bào ung thư đại tràng [81], trên tế bào ung thư tiền liệttuyến [95], trên sự phát triển của tế bào ung thư vú (Jiang và CS) [94] Sauuống nấm Linh chi hoặc nấm Linh chi bào tử : ăn uống và giấc ngủ được cảithiện, tuổi thọ kéo dài [70], [102]

- Nấm Linh chi có tác dụng chống lão hoá: Dịch chiết NLC bảo vệ tếbào tim khỏi các tổn thương do oxy hoá gây ra [5], tác dụng chống oxy hoálipid và chống gốc tự do của dịch chiết thô nấm Linh chi [43], [51], [114],[125], [142]

- Nấm Linh chi trong điều trị rối loạn lipid máu:

+ Năm 1989, 1991: Công trình nghiên cứu của KiNo (Nhật Bản) đãchứng minh trong nấm Linh chi có nhóm hoạt chất steroid và triterpen có tácdụng ức chế sinh tổng hợp cholesterol máu [40]

+ Các công trình nghiên cứu vế nấm Linh chi (Ganoderma lucidum)trên in vitro và exvivo đã chứng minh trong loại nấm này của Trung Quốc cónhóm sterol có tác dụng điều trị rối loạn lipid máu [96], [109]

+ Theo nghiên cứu của Viện Hàn lâm khoa học -Trung Quốc cho thấy:Nấm Linh chi làm giảm cholesterol toàn phần, làm tăng nhóm lipoprotein tỉtrọng cao (HDL) trong máu [38], [39], [40]

- Ngoài ra các nghiên cứu còn cho thấy: Linh chi có tác dụng trong trịbệnh mạch vành tim, có công dụng hạ huyết áp, suy nhược thần kinh [40];bảo vệ gan và điều trị bệnh viêm gan, [40]

1.4.3.2 Nghiên cứu trong nước:

Các công trình nghiên cứu trong nước đã cho thấy: Nấm Linh chi Việt Nam

có tác dụng: tăng cường miễn dịch trong ung thư [12], có tác dụng làm giảmcholesterol máu [2], [25]; có tác dụng bảo vệ gan, ngăn cản rõ rệt tác dụng làmtăng AST và ALT [25], [26]; có tác dụng: chống oxy hoá, tăng lực và hồi phục khảnăng học tập - nhận thức, ghi nhớ bị gây suy giảm bởi scopolamin [9], [25]

1.4.4 Tổng quan về nấm Linh chi Đà Lạt:

Theo những nghiên cứu của Trần Văn Mão, Trịnh Tam Kiệt, Đàm Nhận,Phạm Quang Thu, Lê Xuân Thám đã phát hiện được 46 loài Linh chi ở lãnhthổ nước ta, Ganoderma có 46 loài đã được nghiên cứu trong đó có 4 loàichuẩn và 4 chủng đó là [9], [31], [40]:

- Chủng nấm Lim (Li) ở Hà Bắc - Đắng và nếu uống nhiều dễ say (có thể cóđộc vì mọc trên cây Lim Erythrophloeum fordii)

- Chủng nấm Linh chi Dalat (DL) - Rất đắng

- Mới đây đã phát hiện thêm 1 chủng đặc biệt ở Đồng Tháp Mười, MộcHoá, Long An - là chủng đầu tiên thu được ở vùng Nam bộ với sắc tháivàng tươi ở mặt trên tán, có thể gọi là Hoàng chi [40]

- Chủng Linh chi Sài Gòn với sắc thái nâu đỏ sẫm trong tự nhiên và hầu như không đắng [40]

- Chiếm ưu thế và thường gặp nhất là nấm Ganoderma lucidum (Lyess

ex Fr.) Karst [40]

- Tại Đà Lạt đã nuôi trồng được 4 loại nấm Linh chi [ 38] Cụ thể:

+ Nấm Hồng chi - thuộc Xích chi ( xem hình 6 và hình 7 phụ lục 1) + Nấm Linh chi sò (Ganoderma eapence) Lloyd Teng

+ Nấm Hoàng chi G.SP

+ Nấm Hắc chi

Trong đó loại nấm Hồng chi [Ganođerma lucidum( w Curt:Fr.) Karst.] chủng

Đà Lạt được trồng nhiều hơn và có năng suất cao hơn [40]

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU

Nấm Hồng chi Đà Lạt (Ganoderma lucidum W.Curt:Fr Karst.) chủngDL1 do trung tâm giống cây thuốc tại Đà Lạt cung cấp; được nấu thành caolỏng (1:1) và dập thành viên nang 1g/ viên tại Công ty cổ phần Dược vật tư Y

Rửa sạch, ủ mềm, thái phiến, xay thành bột thô

(viên nang)

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu trong phòng thí nghiệm:

2.2.1.1 Thành phần hoá học của nấm Hồng chi Đà Lạt (Ganoderma lucidum) chủng DL1: Đối tượng nghiên cứu là nấm Hồng chi Đà Lạt (Ganoderma lucidum)

2.2.1.3 Đánh giá tác dụng của thuốc nghiên cứu trên mô hình tăng cholesterol máu thực nghiệm:

- Chuột cống trắng, cả hai giống, khoẻ mạnh trọng lượng 130 ± 30 g

Động vật được nuôi trong điều kiện đầy đủ thức ăn và nước uống tại phòngthí nghiệm của Bộ môn Dược lý Trường đại học Y Hà nội từ 3-7 ngày trướckhi nghiên cứu và trong suốt thời gian nghiên cứu

- Hoá chất:

+ Cholestyramin: Questran gói 4g

+ Cholesterol dạng bột của hãng Merck Germany

+ Các loại hoá chất chuẩn bị để định lượng cholesterol toàn phần, triglycerid,HDL-Cholesterol, LDL-Cholesterol của hãng Hospitex Diagnostics ( Italy).

2.2.2 Đối tượng nghiên cứu trên lâm sàng:

Gồm các bệnh nhân có các biểu hiện của hội chứng rối loạn lipid máu

* Cách tính cỡ mẫu:

Công thức được sử dụng để đánh giá sự thay đổi hàm lượng cholesteroltrước và sau điều trị:

n: cỡ mẫu tối thiểu

σ: độ lệch chuẩn từ nghiên cứu thử nghiệm = 0.55

z 1- α /2 = 1,96

z 1- β= 0,842

µ1: hàm lượng cholesterole trước điều trị= 6.16 (Từ nghiên cứu thử nghiệm trên 10 bệnh nhân)

µ2: hàm lượng cholesterole sau điều trị= 5.70 (Từ nghiên cứu thử

nghiệm trên 10 bệnh nhân)

 n=31

* Cách chọn mẫu:

Chọn bệnh nhân cùng giới, chênh lệch về tuổi là ± 5 tuổi (đối chiếu cặp)

2.2.2.1 Tiêu chuẩn tuyển chọn bệnh nhân:

Bệnh nhân cả hai giới nam và nữ; điều trị nội trú tại Bệnh viện YHCTPhạm Ngọc Thạch Lâm Đồng, Bệnh viện Đa khoa YHCT Hà Nội:

- Chưa từng được điều trị bằng một thuốc điều trị RLLPM nào hoặcnếu được điều trị rồi thì cũng đã ngừng các thuốc điều trị đó ít nhất 3 tháng,không dùng các thuốc có thể gây RLLPM.

- Không phân biệt giới tính, nghề nghiệp

- Tuổi > 30

- Tự nguyện tham gia nghiên cứu này

a) Tiêu chuẩn tuyển chọn bệnh nhân theo YHHĐ:

Bệnh nhân có hội chứng RLLPM thoả mãn các điều kiện sau:

+ CT ≥ 6,5 mmol/l, HDL-C ≥ 4,2 mmol/l

+ Hoặc TG > 2,3 mmol/l

+ Hoặc CT từ 5,2 - 6,5m mol/l, HDL-C < 0,91 mmol/l

- Các bệnh nhân được tuyển chọn nghiên cứu có số đo huyết áp tâm thu là

110 - 139 mmHg, huyết áp tâm trương 70 - 89 mmHg (thuộc giai đoạn tiềntăng huyết áp theo JNC VII, tháng 6 năm 2003)

b) Tiêu chuẩn tuyển chọn bệnh nhân theo YHCT:

Dựa vào tứ chẩn: bệnh nhân có các biểu hiện sau:

- Vọng chẩn:, rêu lưỡi trắng nhờn, nhớt; chất lưỡi bệu, có vết hằn răng

- Văn chẩn:

+ Nếu thiên về thực chứng: nói to, thở mạnh, hơi thở hôi

+ Nếu thiên về hư chứng: nói nhỏ, thở yếu, hơi thở không hôi

- Vấn chẩn: chóng mặt, tức ngực, dị cảm, ít ngủ, mệt mỏi, thân mình có cảmgiác nặng nề, chậm tiêu, bụng đầy trướng; hoa mắt, đau đầu, miệng khô, khát

không muốn uống, mệt mỏi, tứ chi rã rời, cơ nhục nhẽo, ăn kém, đau lưng,mỏi gối, ù tai.

- Thiết chẩn: mạch hoạt hoặc huyền hoạt

2.2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

Những bệnh nhân không được nhận vào diện nghiên cứu:

- Có hội chứng RLLPM thứ phát sau các bệnh: thiểu năng giáp, đáitháo đường, hội chứng thận hư, suy gan, suy thận

- Các bệnh nhân rối loạn tiêu hoá kéo dài, ảnh hưởng tới hấp thu vàchuyển hoá thuốc

- Bệnh nhân mắc các bệnh nhiễm khuẩn, bệnh cấp tính kèm theo

- Bệnh nhân nghiên cứu nhưng không chấp hành đúng theo tiêuchuẩn nghiên cứu (không trở lại khám định kỳ, không uống thuốc đúng quyđịnh, dùng thêm thuốc khác)

- Các bệnh nhân được lựa chọn nghiên cứu đã và đang thực hiện chế độ

ăn kiêng theo hướng dẫn và ngừng thuốc điều trị rối loạn lipid máu khác ítnhất 3 tháng

2.2.2.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

* Nơi nghiên cứu:

- Trường Đại học Dược Hà Nội

- Trường Đại học Y Hà Nội

- Bệnh viện YHCT Phạm Ngọc Thạch - Lâm Đồng

- Bệnh viện Đa khoa YHCT Hà Nội

Thời gian nghiên cứu: từ tháng 10 năm 2006 đến tháng 9 năm 2008.