Phân tích cấu trúc một số indenoisoquinolin có dị vòng no ở mạch nhánh bằng các phương pháp hóa lý hiện đại

Mỗi phương pháp cho phép xác định một số thông tin khácnhau của cấu trúc phân tử và hỗ trợ lẫn nhau trong việc xác định cấu trúc củacác hợp chất hữu cơ.Ngày nay, với việc ứng dụng các ph

Trang 1

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

VŨ NGỌC TÂN

PHÂN TÍCH CẤU TRÚC MỘT SỐ INDENOISOQUINOLIN CÓ DỊ VÒNG NO

Ở MẠCH NHÁNH BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP

HÓA LÝ HIỆN ĐẠI

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

THÁI NGUYÊN - 2019

Trang 2

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

VŨ NGỌC TÂN

PHÂN TÍCH CẤU TRÚC MỘT SỐ INDENOISOQUINOLIN CÓ DỊ VÒNG NO

Ở MẠCH NHÁNH BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP

HÓA LÝ HIỆN ĐẠI

Chuyên ngành: Hóa phân tích

Mã số: 8440118

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS LỤC QUANG TẤN

THÁI NGUYÊN - 2019

Trang 3

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn TS LụcQuang Tấn – Giảng viên Phân hiệu Đại học Thái Nguyên tại tỉnh Lào Cai đã tintưởng giao đề tài, định hướng nghiên cứu, tận tình hướng dẫn và tạo những điềukiện tốt nhất cho tôi hoàn thành luận văn thạc sĩ này

Tôi xin gửi lời trân trọng cảm ơn tới GS.TS Nguyễn Văn Tuyến, PGS Phạm Thị Thắm, PGS.TS Phạm Thế Chính cùng các thầy cô khoa Hóa học trường Đại học Khoa Học – Đại học Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôitrong quá trình triển khai nghiên cứu, thực hiện đề tài

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo cùng các cán bộ, kĩ thuật viênphòng Hóa Dược thuộc viện Hóa học, Viện hàn lâm khoa học và công nghệViệt Nam đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình triển khai nghiên cứu vàthực hiện đề tài

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình tôi, bạn bè vàđồng nghiệp của tôi - những người đã luôn bên cạnh động viên và giúp đỡ tôitrong suốt thời gian học tập và thực hiện luận văn này

Hà nội, ngày 18 tháng 5 năm 2019

Học viên

Vũ Ngọc Tân

Trang 4

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 2

1.1.1 Phương pháp phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H 5

1.1.2 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13 C 12

1.2 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) .15

1.3 Tổng quan về nhiễu xạ tia X đơn tinh thể 17

Chương 2 THỰC NGHIỆM 19

2.1 Hóa chất và thiết bị 19

2.1.1 Hóa chất và dung môi 19

2.1.2 Thiết bị xác định và phân tích cấu trúc 19

2.1.3 Phân tích xác định cấu trúc, định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các sản phẩm tổng hợp được 20

2.2 Chuẩn bị mẫu và phân tích cấu trúc các dẫn xuất indenosiquinolin 20

2.2.1 Phân tích cấu trúc hợp chất 6 21

2.2.2 Phân tích hợp chất 7 22

2.2.3 Chuẩn bị mẫu và phân tích cấu trúc hợp chất 8 23

Chương 3 KẾT QUẢ THẢO LUẬN 30

3.1 Sơ đồ chuẩn bị các mẫu phân tích 30

3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 6 31

3.2.1 Phân tích cấu trúc hợp chất 6 bằng phổ 1 H-NMR 31

3.2.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 6 bằng phổ 13 C-NMR 32

3.3 Phân tích cấu trúc indenoisoquinolin 7 34

3.3.1 Phân tích cấu trúc hợp chất 7 bằng phổ hồng ngoại (IR) 34

3.3.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 7 bằng 1 H-NMR 35

3.3.3 Phân tích cấu trúc hợp chất 7 bằng 13 C-NMR 36

3.4 Phân tích cấu trúc hợp chất indenoisoquinolin 8………37

3.4.1 Phân tích cấu trúc hợp chất 8 bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H-NMR 37

Trang 5

3.4.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 8 bằng 13 C-NMR 39

3.4.3 Phân tích cấu trúc hợp chất 8 bằng nhiễu xạ tia X đơn tinh thể 40

3.5 Phân tích cấu trúc hợp chất indenoisoquinolin 9 41

3.5.1 Phân tích cấu trúc hợp chất 9 bằng phổ hồng ngoại (IR) 41

3.5.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 9 bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H-NMR 42

3.5.3.Phân tích cấu trúc hợp chất 9 bằng phổ 13 C-NMR 43

3.6 Phân tích cấu trúc hợp chất indenoisoquinolin 10 44

3.6.1.Phân tích cấu trúc hợp chất 10 bằng phổ hồng ngoại (IR) 45

3.6.2.Phân tích cấu trúc hợp chất 10 bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H-NMR 45

3.6.3.Phân tích cấu trúc hợp chất 10 bằng phổ 13 C-NMR 47

KẾT LUẬN 48

TÀI LIỆU THAM KHẢO 49

PHỤ LỤC CÁC PHỔ ……….54

Trang 6

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

13C- NMR: Nuclear Magnetic Resonance Spectroocopy

1H-NMR: Proton Nuclear Magenetic Resonance Spectroocopy

HMBC Heterronuclear Multiple Bond Correlation

HMQC Heterronuclear Multiple Quantum Corehence

HSQC Heterronuclear Single Quantum Corehence

HMBC: Heteronuclear Multiple-Bond Correlation

TOCSY: Total Correlation Spectroscopy

HMQC-TOCSY: Heteronuclear Multiple-Quantum Correlation with

additional TOCSY transfer

COSY: Correlation Spectroscopy

NOESY Nuclear Overhauser effect spectroscopy

ROESY Rotational frame nuclear Overhauser effect spectroscopyCOLOC Correlation spectroscopy for Long- Rang Couplings

DEPT Distortioness Enhancement by Polarization Transfer

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN ht t p : / / l r c tnu.edu.vn

Trang 7

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin –

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ chuẩn bị các mẫu phân tích 30

Sơ đồ 3.2 Chuẩn bị mẫu indeno [1,2-c] isochromen-5,11-đion 6 31

Sơ đồ 3.3 Sơ đồ tổng hợp indenoisoquinolin 7 34

Sơ đồ 3.4 Sơ đồ chuẩn bị mẫu indenoisoquinolin 8 .37

Trang 8

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Phổ 1 H NMR của 1-xiclopentylbut-1-en-3-on 5

Hình 1.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của etylbenzen Chiều cao bậc thang đường cong tích phân tỷ lệ với số proton ở mỗi nhóm 6

Hình 1.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của một số hợp chất 8

Hình 1.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của 3-brom-2-tert-butoxithiophen 9

Hình 1.5 Phổ lý thuyết A 2 B 9

Hình 1.6 Phổ 1 H-NMR của 1,3,4-tribrombut-1-in 10

Hình 1.7 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của stirenoxit 10

Hình 1.8 Phổ lí thuyết hệ ABX với J AX và J BX a) ngược dấu, b) cùng dấu 11

Hình 1.9 Phổ lý thuyết A 2 B 2 12

Hình 1.10 Phổ CHTN– 13 C có tương tác C–H (a) và xóa tương tác C–H (b) 14

Hình 1.11 Phổ hấp thụ hồng ngoai của but-2 en-1 ol 16

Hình 3.1 Phổ 1H-NMR của hợp chất 6 31

Hình 3.2 Phổ 1 H-NMR giãn rộng của hợp chất 6 32

Hình 3.3 Phổ 13 C-NMR của hợp chất 6 33

Hình 3.4 Phổ 13 C-NMR giãn rộng của hợp chất 6 33

Hình 3.5 Phổ IR của hợp chất 7 35

Hình 3.6 Phổ 1 H-NMR của hợp chất 7 35

Hình 3.11 Mô hình cấu trúc phân tử của hợp chất 8 theo phương pháp X-ray tinh thể 40

Trang 9

tỏ các ứng dụng của hợp chất đó trong đời sống và công nghệ Để phân tích cấutrúc của các hợp chất hữu cơ có thể sử dụng kết hợp các phương pháp hóa lýhiện đại khác nhau Mỗi phương pháp cho phép xác định một số thông tin khácnhau của cấu trúc phân tử và hỗ trợ lẫn nhau trong việc xác định cấu trúc củacác hợp chất hữu cơ.

Ngày nay, với việc ứng dụng các phương pháp hóa lý hiện đại vào xácđịnh cấu trúc của các hợp chất phức tạp đã góp phần làm sáng tỏ những hoạttính sinh học của chúng [6÷26] Indenoisoquinolin là nhóm chất đang được cácnhà khoa học quan tâm nghiên cứu tổng hợp, phân tích cấu trúc và xác địnhhoạt tính sinh học trong thời gian gần đây do có khả năng ức chế sự phát triển

tế bào ung thư theo cơ chế ức chế topoisomerase I Indenoisoquinoline có đặctính ổn định, không bị thủy phân, không gây độc giống như Camptothecin, một

số dẫn chất như Indotecan (1) và Indimitecan (2) đã được đưa vào nghiên cứu

thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II Các hợp chất này có hoạt tính cao hơn so vớithuốc hệ camptothecin nhưng không gây hiệu ứng phụ, đặc biệt bền, không bịthủy phân vì không có vòng lacton [6,9,10,12, 14, 15] Do đó, luận văn này tậptrung nghiên cứu phân tích cấu trúc của một số hợp chất indenoisoquinolin có

dị vòng no ở mạnh nhánh bằng các phương pháp hóa lý hiện đại, đây sẽ là cơ

sở khoa học giá trị cho việc nghiên cứu mối liên quan giữa cấu trúc hóa học vàhoạt tính sinh học của chúng

Trang 10

2

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (phổ CHTHN) viết tắt của tiếng Anh làNMR (nuclear Magnetic Resonance) là một phương pháp vật lý hiện đại nghiêncứu cấu tạo của các hợp chất hữu cơ, nó có ý nghĩa quan trọng để xác định cấutạo các hợp chất hữu cơ phức tạp như các hợp chất thiên nhiên, các thuốc chữabệnh, các chất trong thành phần dầu mỏ Phương pháp phổ biến được sử dụng

là CHTHN- 1H và phổ CHTHN- 13C Hạt nhân của nguyên tử 1H và 13C cómomen từ Nếu đặt proton trong từ trường không đổi thì moment từ của nó cóthể định hướng cùng chiều hay ngược chiều với từ trường Đó là spin hạt nhân

có tính chất lượng tử với các số lượng tử +1/2 và -1/2 [2]

Độ chuyển dịch hoá học

Hằng số chắn và từ trường hiệu dụng:

Hằng số chắn xuất hiện do hai nguyên nhân:

- Hiệu ứng nghịch từ: các điện tử bao quanh nguyên tử sinh ra một từtrường riêng, ngược chiều với từ trường ngoài nên làm giảm tác dụng của nólên hạt nhân nguyên tử Lớp vỏ điện tử càng dày đặc thì từ trường riêng ngượcchiều với từ trường ngoài càng lớn tức hằng số chắn càng lớn

- Hiệu ứng thuận từ: bao quanh phân tử là lớp vỏ điện tử, các điện tử nàychuyển động sinh ra một dòng điện vòng, do đó xuất diện một từ trường riêng

có hướng thay đổi ngược hướng hoặc cùng hướng với từ trường ngoài Tập hợptất cả các điểm trên các đường sức mà tại đó tiếp tuyến vuông góc với từ trườngngoài sẽ tạo nên một mặt parabol Phía trong mặt parabol, từ trường tổng hợpnhỏ hơn B0 vì từ trường riêng ngược hướng với từ trường ngoài, còn phíangoài parabol thì từ trường tổng hợp lớn hơn B0 vì từ trường riêng cùng hướngvới từ trường ngoài Do đó hằng số chắn phía ngoài parabol nhỏ còn phía trongthì có hằng số chắn lớn nghĩa là độ chuyển dịch học cùng các proton nằm phíangoài parabol sẽ lớn còn phía trong sẽ nhỏ

Trang 11

3

Độ chuyển dịch hóa học : Đối với các hạt nhân trong phân tử càng phức

tạp trong nguyên tử do ảnh hưỏng của các đám mây electron của các nguyên tửbên cạnh Độ chuyển dịch hóa học của 13C trong các hợp chất hữu cơ biến đổitrong khoảng từ 0-230ppm (so với TMS) tức là lớn gấp 20 lần so với sự biếnđổi độ chuyển dịch hóa học của 1H

TMS là chất có hằng số chắn lớn nhất nên dùng nó làm chất chuẩn để đo

độ chuyển dịch hoá học.Đối với hạt nhân 1H thì: 0 H TMS TMS H

 Ở đây, σ TMS là hằng số chắn của chất chuẩn TMS(tetrametylsilan), σH là hằng số chắn của hạt nhân mẫu đo, ν TMS ν H là tần sốcộng hưởng của chất chuẩn và của hạt nhân mẫu đo Hằng số chắn σ xuất hiện

do ảnh hưởng của đám mây electron bao quanh hạt nhân nguyên tử, do đó tuỳthuộc vào vị trí của hạt nhân 1H và 13C trong phân tử khác nhau mà mật độelectron bao quanh nó khác nhau dẫn đến chúng có giá trị hằng số chắn σ khácnhau và do đó độ chuyển dịch hoá học của mỗi hạt nhân khác nhau Tổng quát:

δ = σTMS – σX σX: hằng số chắn của chất cần đo δ không có thứ nguyên màđược tính bằng phần triệu (ppm) Đối với phổ CHTHN 1H thì δ có giá trị từ 1đến 12 ppm còn phổ 13C thì δ có giá trị từ 0 đến 220ppm Vậy độ chuyển dịchhoá học δ là đại lượng đặc trưng cho những hạt nhân cùng loại của một đồng vị

bị che chắn tương đương nhau trong một hợp chất Nó không phụ thuộc vàothiết bị bên ngoài (cường độ từ trường hay tần số sóng) không có thứ nguyên

và được tính bằng ppm

Do hiệu ứng chắn từ khác nhau nên các hạt nhân 1H và 13C trong phân tử

có tần số cộng hưởng khác nhau Đặc trưng cho các hạt nhân 1H và 13C trongphân tử có độ chuyển dịch hóa học δ; đối với hạt nhân 1H thì:

Trang 12

có giá trị hằng số chắn σ khác nhau và do đó độ chuyển dịch hóa học của mỗihạt nhân khác nhau Theo đó proton nào cộng hưởng ở trường yếu hơn sẽ có độchuyển dịnh hóa học lớn hơn [1]

Dựa vào độ chuyển dịch hóa học  ta biết được loại proton nào có mặttrong chất được khảo sát Giá trị độ chuyển dịch hóa học không có thứ nguyên

mà được tính bằng phần triệu (ppm) Đối với 1H-NMR thì δ có giá trị từ 0-12ppm, đối với 13C-NMR thì δ có giá trị từ 0-230 ppm

Hằng số tương tác spin-spin J: Trên phổ NMR, mỗi nhóm hạt nhân

không tương đương sẽ thể hiện bởi một cụm tín hiệu gọi và vân phổ, mỗi vânphổ có thể bao gồm một hoặc nhiều hợp phần Nguyên nhân gây nên sự tách tínhiệu cộng hưởng thành nhiều hợp phần là do tương tác của các hạt nhân có từ

tính ở cạnh nhau Tương tác đó thể hiện qua các electron liên kết Giá trị J phụ

thuộc vào bản chất của hạt nhân tương tác, số liên kết và bản chất các liên kếtngăn giữa các tương tác [1]

Hằng số tương tác spin-spin J được xác định bằng khoảng cách giữa các

hợp phần của một vân phổ Dựa vào hằng số tương tác spin-spin J ta có thể rút

ra kết luận về vị trí trương đối của các hạt nhân có tương tác với nhau [2]

Ở hợp chất VIII, hai proton Hc và Hd ứng với kí hiệu A và B, proton Hb

ứng với kí hiệu X Vân cộng hưởng của proton Hd ở 6,67 ppm bị tách thành 4 hợp phần với Jcd=16Hz và Jbd= 8Hz Proton Hc cộng hưởng ở trường mạnh hơn,6,05

Trang 13

Trang 14

6

tương tac với hai nhóm metylen trong vòng xiclopentan Tín hiệu của Hb thểhiện ở vân bội ở khoảng 2,6 ppm.Tín hiệu của proton khác trong vòngxiclopentan thể hiện bởi một vân “béo” ở khoảng 1,7 ppm Tín hiệu của nhóm

metyl (a) thể hiệnbởi một vân đơn ở 2,23 ppm.(hình bên dưới)

Trang 15

7

Hình 1.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của etylbenzen Chiều cao bậc

thang đường cong tích phân tỷ lệ với số proton ở mỗi nhóm

Các phổ cộng hưởng từ nhân 1H hiện nay, thay vì đường cong tích phâncho số liệu tỷ lệ proton của mỗi nhóm ở chân mỗi tín hiệu phía dưới phổ, nhìncác số liệu này có thể dự đoán được số proton có mặt ở mỗi nhóm trong phân

tử và xác định tổng số proton trên phổ có phù hợp với tổng số proton trongcông thức dự đoán không

Các chữ số ở phía dưới phổ chỉ số proton tương ứng của mỗi nhóm tínhiệu phổ, tương đương với tỷ lệ chiều cao bậc thang ở đường cong tích phân.Các chữ số phía trên cho các giá trị độ chuyển dịch hóa học của các tín hiệu,các nhóm tín hiệu cộng hưởng trên phổ đều là multiplet (bội đỉnh) do sự tươngtác của các nhóm proton ở nguyên tử cacbon gần nhau gây ra

1.1.1.2 Phân loại phổ

Khi trong phân tử có các nhóm hạt nhân tương tác với nhau, người ta kíhiệu các hạt nhân đó bằng các chữ cái A, B, C, , M, X Các hạt nhân có độchuyển dịch hoá học như nhau gọi là các hạt nhân tương đương và được kí hiệubằng một loại chữ cái, có chỉ số ở dưới bên phi chữ cái đó để chỉ số hạt tươngđương

Trang 16

Đối với phổ bậc 1, có thể áp dụng quy tắc số vạch tối đa bằng n + 1 (n là

số hạt nhân nhóm bên cạnh tương tác) và tỷ lệ chiều cao các đỉnh trong mộtnhóm tuân theo quy tắc Pascan:

Trang 17

9

Tû lÖ chiÒu cao c¸c v¹ch trong mçi nhãm

Sè v¹ch trong nhãm

cã t•¬ng t¸c

0 1

Trang 18

Am Xn

Số đỉnh: n+1 m+1

AX Cl 2 CH-CHBr2

A2X Cl 2 CH-CH2Br

Trang 19

A3X CH3-CH=O

NO2

Hình 1.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của một số hợp chất

Phổ AB

Các phổ được xếp vào hệ phổ bậc cao có 

 6 đơn giản nhất là hệ AB

J

và ABX Để tìm các thông số  và J trực tiếp trên phổ như hệ phổ bậc 1, ta xét

ví dụ phổ cộng hưởng từ nhân proton của 3–brom–2-tert–butoxitiophen (hình1.6) thuộc hệ phổ AB gồm hai cặp nhóm đỉnh, các thông số được tính theocông thức:

AB = 0,5(2 + 3 )  AB  (1  4 )( 2  3 )

A = AB + AB / 2 (Hz) A = AB – AB / 2 (Hz)

Trang 20

Hình 1.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của

3-brom-2-tert-butoxithiophen Phổ A 2 B

Hình 1.5 Phổ lý thuyết A 2 B

Phổ A2B là hệ phổ gồm 3 hạt nhân tương tác với nhau trong đó có hai hạtnhân tương đương Phổ gồm hai phần, về lý thuyết phần A có 8 đỉnh và phần B

có 6 đỉnh (hình 1.8) nhưng phổ thực thì số đỉnh ít hơn, ví dụ phổ 1H–NMRcủa

1,3,4-tribrombut-1-in phần A chỉ xuất hiện 4 đỉnh và phần B 4 đỉnh (hình 1.8)

Có thể phân tích phổ A2B như trên hình 1.8, tính các giá trị như sau:

Trang 21

B = 3 ; A = ½ ( 5 + 7 )

JAB = 1/3  ( 1,4 + 5,8 ) 

Trang 22

Hình 1.6 Phổ 1 H-NMR của 1,3,4-tribrombut-1-in

Phổ ABX

Phổ ABX thường gặp trong phổ cộng hưởng proton đặc biệt các hợp chấtthơm và anken cũng như các hợp chất chứa hạt nhân từ khác (19F, 31P) gồm bahạt nhân không tương đương tương tác với nhau phân tách phổ thành hai phầnriêng biệt Để phân tích phổ cần tách riêng biệt phần AB và phần X, ví dụ phổ

1H-NMR của stirenoxit ở dưới, phần AB có 8 đỉnh và phần X có 4 đỉnh (hình1.9)

Hình 1.7 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của stirenoxit

Trang 23

Về lý thuyết hệ phổ ABX gồm hai phần, phần AB có 8 đỉnh còn phần X

có 6 đỉnh, để thực hiện ta tạm chia phần AB thành AB’ và AB’’, từ phần này cóthể tìm được JAB và các giá trị:

’A =  A + ½JAX ’B = B + ½JBX

’’A = A + ½JAX ’’B= B + ½JBX

Tuỳ theo sự cùng dấu hay trái dấu của JAX và JBX mà dạng phổ thay đổinhư ở hình 1.10

Hình 1.8 Phổ lí thuyết hệ ABX với J AX và J BX a) ngược dấu, b) cùng dấu

Trong phần AB có hai nhóm bốn đỉnh, từ đây tìm được A, B, JAB, JAX và

JBX , trong phần X chỉ tìm được X

Phổ A 2 B 2

Hệ phổ A2B2 của các hệ gồm bốn hạt nhân tương tác với nhau trong đó cóhai cặp hạt nhân tương đương nhau Về lý thuyết hệ phổ A2B2 có cấu trúc phụthuộc vào tỷ số J/ (hình 1.11) Về lý thuyết phổ A2B2 có tất cả 14 đỉnh chialàm hai phần đối xứng, khoảng cách hai đỉnh ngoài của mỗi phần là 2JAB cònhai đỉnh phía ngoài có cường độ cao nhất là A và B

Trang 24

Hình 1.9 Phổ lý thuyết A 2 B 2

1.1.2 Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13 C

Vì tất cả các hợp chất hữu cơ đều chứa nguyên tử cacbon mà trong tựnhiên, nguyên tử cacbon-13 chiếm tỷ lệ 1,1% nên phổ cộng hưởng từ nhân 13C(CHTN–13C) hiện nay có ý nghĩa quan trọng, nó cho nhiều thông tin hơn phổCHTN–1H, ví dụ ở hợp chất hữu cơ không chứa hiđro thì không có tín hiệutrong phổ CHTN–1H nhưng nó cho tín hiệu của phổ CHTN–13C Vì tỷ lệ của

13C nhỏ và hằng số tỷ lệ gyromagnetic thấp nên tín hiệu cộng hưởng từ thường

Trang 25

1.1.2.1 Phổ 13 C tương tác 1 H

Trên phổ tương tác 13C–1H nhận được các nhóm đỉnh khác nhau có thể làđỉnh đơn hay bội đỉnh Vì 13C và 1H đều có I = 1/2 nên quy tắc đa vạch được ápdụng giống như ở tương tác 1H–1H của phổ CHTN–1H:

Tương tác C và H ở cách xa nhau hơn 1 liên kết thường rất nhỏ, ví dụ 2JC–H

= 5 Hz, thường không thấy

Tương tác giữa 13C và 13C cạnh nhau ít có ý nghĩa cho việc chứng minhcấu tạo

Trang 26

1.1.2.2 Phương pháp phổ 13 C xóa tương tác 1 H

Phổ 13C tương tác 1H cho nhiều nhóm đỉnh do sự khác nhau về số protontrong các nhóm CH, CH2 và CH3, nhưng cường độ của nhiều đỉnh quá nhỏ lẫnvới cả nhiễu của máy, do đó việc giải phổ gặp khó khăn, vì vậy người ta đã đưa

ra cách làm đơn giản hoá bản phổ để chọn một số thông tin cần thiết, bằng cáchxóa đi các vạch tương tác C–H Bây giờ ứng với mỗi nguyên tử cacbon chỉ có 1vạch phổ Ví dụ:

a) b)

Hình 1.10 Phổ CHTN– 13 C có tương tác C–H (a) và xóa tương tác C–H (b)

Trong tạp chí, loại phổ CHTN–13C xóa tương tác C–H được kí hiệu là

13C{1H} Thực tế phổ CHTN–13C tương tác C–H ngày nay ít đo Thay chophương pháp đó, người ta dùng các phương pháp kĩ thuật hiện đại như APT(Attached Proton Test) có thể phân biệt được C, CH, CH2 và CH3

Khi dùng kĩ thuật này thì tín hiệu của nhóm C và CH2 nằm ở phía trên,còn tín hiệu của nhóm CH và CH3 nằm ở phía dưới đường nằm ngang nhưhình 4.19

Ngoài ra còn sử dụng phương pháp DEPT (Distortioness Enhancement by

Polarization Transfer) để ghi phổ, theo phương pháp này tín hiệu CH3 và CH ởphía trên còn CH2 ở phía dưới Ví dụ phổ CHTN–13C ghi theo DEPT của 2-butanol ở dưới:

Trang 27

Trang 28

Cường độ các vạch phổ trong phổ xóa tương tác 13C–1H tỷ lệ với:

1- Số nguyên tử hiđro gắn với nguyên tử cacbon

2- Số nguyên tử cacbon tương đương

Thường thì nhóm CH3 và CH2 cho cường độ vạch phổ như nhau, nhưngnhóm CH và C cho cường độ yếu hơn

1.2.Phương pháp phổ hồng ngoại (IR).

Khi các phân tử hấp thụ năng lượng từ bên ngoài có thể dẫn đến quátrình quay, dao động xung quanh vị trí cân bằng của nó Tùy theo năng lượngkích thích lớn hay nhỏ có thể xảy ra quá trình quay, dao động hay cả quay vàdao động đồng thời Để kích thích các quá trình trên có thể sử dụng tia sángvùng hồng ngoại (phổ hồng ngoại) hoặc tia khuyếch tán Raman (phổ Raman)

Bức xạ hồng ngoại bao gồm một phần của phổ điện từ, đó là vùng bướcsóng khoảng 10-4 đến 10-6 m Nó nằm giữa vi sóng và ánh sáng khả kiến Phầncủa vùng hồng ngoại được sử dụng nhiều nhất để xác định cấu trúc nằm tronggiữa 2,5x10-4 và 16x10-6 m Đại lượng được sử dụng nhiều trong phổ hồngngoại là số sóng (cm-1), ưu điểm của việc dùng số sóng là là chúng tỷ lệ thuận

với năng lượng [3].

Khi chiếu các bức xạ hồng ngoại vào phân tử các hợp chất, bức xạ hồngngoại sẽ kích thích phân tử từ trạng thái dao động cơ bản lên trạng tháidao động cao hơn Có 2 lại dao động khi phân tử bị kích thích là dao độnghóa trị và biến dạng, dao động hóa trị (ν) là dao động làm thay đổi độ dài liênkết, dao động biến dạng (δ) là) là dao động làm thay đổi góc liên kết

Đường cong biểu diễn sự phụ thuộc của cường độ hấp thụ bức xạ hồngngoại của một chất vào số sóng hoặc bước sóng chính được gọi là phổ hấp thụhồng ngoại

Trang 29

Máy phổ hồng ngoại có thể đo được các mẫu ở thể khí, lỏng, rắn nhưngthông thường nhất được chuẩn bị là dạng rắn và dạng lỏng Chất rắn thườngđược nghiền nhỏ với KBr rồi ép thành viên mỏng Chất lỏng được đo ở dạngmàng lỏng hoặc pha trong dung môi như CCl4, CHCl3

Ở phổ hồng ngoại, trục nằm ngang biểu diễn bước sóng (tính ra µm) hoặc số

sóng tính ra cm-1 Ở hình, trục nằm ngang phía trên biểu diễn bước sóng, trục nằm ngang phía dưới biểu biễn số sóng, trục thẳng đứng biểu diễn phần trăm truyền qua

Hình 1.11:Phổ hấp thụ hồng ngoai của but-2 en-1 ol

Sự hấp thụ hồng ngoại của một chất thường tập trung vào những vùng hẹp tạo ra các vân hấp thụ ( hình 1.2) có rất nhiều vân hấp thụ như vân a, b, c,

d, e, g, h Vân phổ hồng ngoại có ba đặc trưng cần được mô tả là: vị trí của vânphổ được chỉ bởi bước sóng hoặc số sóng của đỉnh phổ; cường độ của vân phổhồng ngoại thường được đánh giá theo diện tích của vân phổ: vân phổ càng rộng và càng cao

thì có cường độ càng lớn; hình dáng vân phổ: để mô tả người ta cần chỉ rõ đó

là vân phổ rộng(tù) hay hẹp (mảnh), chỉ có một đỉnh hay có nhiều đỉnh phổ

Căn cứ vào phổ hồng ngoại đo được đối chiếu với các dao độngđặc trưng của các liên kết, ta có thể nhận ra sự có mặt của các liên kết trongphân tử Một phân tử có thể có nhiều dao động khác nhau và phổ hồng ngoại

Trang 30

của các phân tử khác nhau thì khác nhau, tương tự như sự khác nhau của cácvân ngón tay Sự chồng khít lên nhau của phổ hồng ngoại thường được làmdẫn chứng cho hai hợp chất giống nhau[3]

Trang 31

Khi sử dụng phổ hồng ngoại để xác định cấu trúc, thông tin thu đượcchủ yếu là xác định các nhóm chức hữu cơ và những liên kết đặc trưng Cácpic nằm trong vùng từ 4000 – 1600 cm-1 thường được quan tâm đặc biệt, vìvùng này chứa các dải hấp thụ của các nhóm chức, như OH, NH, C=O, C≡N…nên được gọi là vùng nhóm chức Vùng phổ từ 1300 – 626 cm-1 phức tạp hơn

và thường được dùng để nhận dạng toàn phân tử hơn là để xác định nhómchức Chính ở đây các dạng pic thay đổi nhiều nhất từ hợp chất này đến hợpchất khác, vì thế vùng phổ từ 1500 cm-1 được gọi là vùng vân ngón tay [3]

1.3 Tổng quan về nhiễu xạ tia X đơn tinh thể

Phương pháp lâu đời nhất và chính xác nhất của ti n h t h ể h ọ c t ia X lànhiễu xạ tia X đơn tinh thể, trong đó chùm tia X bị bản hồi từ các mặt phẳng cókhoảng cách đều nhau của một đơn tinh thể, tạo ra một mẫu nhiễu xạ gồmcác điểm gọi là nhiễu xạ Mỗi nhiễu xạ tương ứng với một tập các mặt phẳng

có khoảng cách đều nhau bên trong tinh thể Mật độ các electron bên trongtinh thể được xác định từ vị trí và độ sáng của các nhiễu xạ khác nhau quansát được khi tinh thể từ từ xoay quanh chùm tia X; mật độ này, cùng với dữliệu bổ sung (về thành phần hóa học), cho phép ta xác định vị trí của cácnguyên tử bên trong tinh thể Nó có thể xác định lực liên kết hóa học trungbình giữa các nguyên tử và góc giữa chúng trong khoảng vài ngàn Angston vàvài chục đ ộ

Kĩ thuật nhiễu xạ tia X đơn tinh thể có 3 bước chính Đầu tiên - khó nhất

- là thu thập một tinh thể tốt Tinh thể phải đủ lớn (thường là lớnhơn

100 m i cr o n ở mọi chiều), không có tạp chất và có cấu trúc ổn định, không bịnứt nẻ Bước hai, đặt tinh thể vào trong đường đi của chùm tia X cực mạnh,

thường có bước sóng đơn (monochromatic X-rays), để tạo ra các mẫu

nhiễu sắc Tinh thể từ từ xoay và dữ liệu được thu thập lại Mỗi ảnh chứa hàng

Trang 32

chục ngàn điểm nhiễu xạ với các cường độ khác nhau Bước ba, dùng kĩ thuậttính toán và dữ liệu hóa học bổ sung để đưa ra mô hình về sự sắp xếp cácnguyên tử bên trong tinh thể Kết quả có thể được lưu trữ ở các cơ sở dữ liệucông cộng

Trang 33

Các tinh thể là các mảng cố định của các nguyên tử và tia X có thể đượcxem là các sóng điện từ Các nguyên tử làm phân tán tia X, chủ yếu dựa vàocác electron của nguyên tử; nó cũng giống như sóng biển đánh vào mộtngọn hải đăng có các gờ đá bao quanh thì tạo ra một làn sóng nhỏ khác tỏa

ra theo mọi hướng từ ngọn hải đăng đó, thì tia X đánh vào một electron baoquanh nguyên tử cũng tạo ra một sóng cầu tỏa ra từ electron đó Hiện tượng

này gọi là tán xạ (scatterer) Một mảng không thay đổi các tán xạ tạo ra

một mảng cố định các sóng cầu Mặc dù các sóng này triệt tiêu nhau theo hầuhết các hướng, chúng vẫn cộng lẫn nhau theo một vài hướng, tuân theo đ ị n h

l u ậ t Br a gg :

2d sin = n

với n là số nguyên Những hướng chọn lựa sẽ xuất hiện là các điểm trên mẫu nhiễu xạ, hay còn gọi là sự phản xạ (reflection) [5]

Trang 34

Chương 2 THỰC NGHIỆM

2.1 Hóa chất và thiết bị

2.1.1 Hóa chất và dung môi

Các hoá chất dùng cho tổng hợp hữu cơ và dung môi được mua củahãng Merck, hãng Sigma Aldrich và hãng Fluka và thuộc loại phân tích dùngcho phân tích

Bột silica gel cho sắc ký cột 100 – 200 mesh (Merck), bản mỏng sắc kýsilica gel đế nhôm Art 5554 DC – Alufolien Kiesel 60F254(Merck)

2.1.2 Thiết bị xác định và phân tích cấu trúc

Để xác định và phân tích cấu trúc các chất hữu cơ tổng hợp được, chúngtôi tiến hành các phương pháp sau:

- Xác định nhiệt độ nóng chảy

Nhiệt độ nóng chảy của các chất tổng hợp được đo trên máy đo trênmáy Gallenkeamp của Anh tại phòng thí nghiệm Tổng hợp hữu cơ – Viện hóahọc – Viện Hàn Lâm khoa học & Công nghệ Việt Nam

- Kết quả X-ray tinh thể

Trang 35

Kết quả X- ray tinh thể được chụp trên máy Brucker D8-Quest tạikhoa Hóa học- Đại học khoa học tự nhiên Hà Nội Được được tính toán và

Trang 36

Các sản phẩm phản ứng được kiểm tra độ sạch bằng các phươngpháp sắc kí lớp mỏng, sắc khí lỏng ghép nối khối phổ (LC/MS)

Sắc kí lớp mỏng (SKLM) được sử dụng để định tính chất đầu và sảnphẩm Thông thường chất đầu và sản phẩm có giá trị Rf khác nhau, màu sắc và

sự phát quang khác nhau Dùng sắc kí lớp mỏng để biết được phản ứng đã xảy

ra hay không xảy ra, phản ứng đã kết thúc hay chưa kết thúc là dựa vào các vếttrên bản mỏng, cùng các giá trị Rf tương ứng Giá trị Rf của các chất phụthuộc vào bản chất và phụ thuộc vào dung môi làm pha động Dựa trên tínhchất đó, chúng ta có thể tìm được dung môi hay hỗn hợp dung môi để tách cácchất ra xa nhau (Rf khác xa nhau) hay tìm được hệ dung môi cần thiết để tinhchế các chất

2.2 Chuẩn bị mẫu và phân tích cấu trúc các dẫn xuất indenosiquinolin

Trang 37

Sơ đồ chuẩn bị mẫu các indenoisoquinolin có dị vòng no ở mạch nhánh.

Trang 38

2.2.1 Phân tích cấu trúc hợp chất 6

2.2.1.1 Chuẩn bị mẫu hợp chất 6

Dung dịch của phtalit 4 (10g; 67 mmol) và 2-cacboxybenzanđehit 3 (8,9

g; 67 mmol) trong dung môi EtOAc (300ml) được thêm NaOMe (58g; 266mmol) trong 600ml MeOH Phản ứng được đun hồi lưu tại 65oC trong 6 giờ.Kết thúc phản ứng, dung môi được loại bỏ bằng áp suất thấp, sau đó nhỏ giọtdung dịch HCl 37% (25ml) đến khi dung dịch chuyển từ mầu đỏ sang màu

vàng nhạt, loại bỏ nước nhận được sản phẩm thô 5 Hòa tan 5 trong toluen

(200ml) và thêm p-TsOH (0,92 g; 5,3 mmol) đun hồi lưu (Dean-Stark) trong 6

giờ Kết thúc phản ứng, loại bỏ dung môi toluen nhận được sản phẩm thô Sảnphẩm được hòa tan trong CHCl3 (1 lít), rửa bằng dung dịch muối NaCl (3x1lít), làm khan bằng MgSO4, cất loại dung môi bằng máy cất quay nhận được

hợp chất 6, kết tinh trong dung môi EtOAc thu được sản phẩm sạch 6 (9,6 g), hiệu suất phản ứng đạt 58% Hợp chất 6 là chất rắn có màu vàng cam, có nhiệt

độ nóng chảy là 258-259 oC

2.2.1.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 6

35 mg chất 6 ở trên được cho vào trong ống NMR loại (tubes NMR của

Aldrich) dài 20,3 cm, rộng 5 mm sau đó cho 0,8 ml CDCl3 và lắc đều cho mẫutan hết vào dung môi tạo thành hệ đồng nhất Mẫu được đo trên máyBruker XL-500 tần số 500 MHz với TMS là chất chuẩn, tại Trung tâm Phân tíchcấu trúc - Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam Dữ

liệu phân tích của hợp chất 7 thu được:

Trang 39

2.2.2 Phân tích hợp chất 7

2.2.2.1 Chuẩn bị mẫu hợp chất 7

Hòa tan hoàn toàn chất 6 (90 mg; 0,36 mmol) trong 5ml CH2Cl2, sau đó

bổ sung 3-aminoprop-1-en (22,58 mg, 0,396 mmol) vào hỗn hợp trên Hỗnhợp được khuấy và duy trì ở nhiệt độ 20 oC trong 22 giờ Kết thúc phảnứng, bổ sung 45 ml CH2Cl2 (3 lần × 15 ml) vào hỗn hợp, chiết với 25 ml nước,làm khô bằng Na2SO4, cất loại dung môi bằng máy cất quay chân không thuđược sản phẩm thô Sản phẩm thô được làm sạch bằng sắc ký cột silica gel với

hệ dung môi rửa giải hexan/EtOAc (8:2) thu được sản phẩm 7 (96,68 mg) có

màu đỏ cam với hiệu suất phản ứng 92 %

Hợp chất 7 là chất rắn có màu đỏ thẫm, có nhiệt độ nóng chảy là 154-155

oC

2.2.2.2 Phân tích cấu trúc hợp chất 7

* Phân tích cấu trúc hợp chất 7 bằng phổ IR

Cân 2 mg chất 7 và 80 mg KBr vào cối mã não, trộn đều và được nghiền

mịn thành hỗn hợp đồng nhất bằng chày của cối mã não Hỗn hợp này được

Trang 40

đưa vào thiết bị ép viên thủy lực 50 tấn của hãng HP, sau đó mẫu được đo trênmáy Impact

Định dạng
Số trang	103
Dung lượng	5,23 MB