Nghiên cứu thực trạng và giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại việt nam

Báo cáo SAE trong TNLS thuốc đóng vai trò then chốt trong việc bảo đảm an toàn cho người tham gia thử thuốc cũng như góp phần hoàn thiện hồ sơ an toàn của thuốc, qua đó, hỗ trợ cơ quan quản lý ra quyết định cấp phép lưu hành thuốc. Do đó, chất lượng hoạt động báo cáo SAE luôn là một vấn đề được quan tâm đặc biệt trong các TNLS được triển khai trên Thế giới và tại Việt Nam. Tuy nhiên cho đến nay, chưa có bất kỳ nghiên cứu nào đi sâu tìm hiểu một cách toàn diện thực trạng hoạt động báo cáo SAE tại các bệnh viện và nguyên nhân ảnh hưởng tới thực trạng này. Nghiên cứu này nhằm mục tiêu chính là góp phần cải thiện hoạt động báo cáo SAE trong TNLS thuốc tại Việt Nam. Những đóng góp mới của nghiên cứu bao gồm phân tích thực trạng, xác định các yếu tố ảnh hưởng, đề xuất để cơ quan quản lý tiến hành một số giải pháp can thiệp, bước đầu đánh giá hiệu quả can thiệp nhằm cải thiện hoạt động báo cáo SAE trong các thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam. Kết quả cho thấy: Số lượng, chất lượng và việc tuân thủ thời gian báo cáo SAE của các thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược trong năm 2014 còn nhiều hạn chế. Có một số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo SAE trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam như: chưa thành lập đơn vị nghiên cứu lâm sàng chuyên trách, các quy định báo cáo chưa bao phủ tình huống thực tế, thời hạn nộp báo cáo ngắn, quy trình làm báo cáo và gửi báo cáo còn phức tạp, biểu mẫu báo cáo chưa thống nhất, kiến thức và sự chưa chuyênnghiệp của nghiên cứu viên trong báo cáo SAE, đối tượng tham gia nghiên cứu chưa hiểu hết trách nhiệm khi có SAE và một số yếu tố khác. Can thiệp thông qua các văn bản quản lý, quy trình, biểu mẫu, đào tạo, tập huấn... của Cơ quan quản lý bước đầu đã giúp cải thiện rõ rệt số lượng, chất lượng và mức độ tuân thủ thời hạn báo cáo SAE.

Trang 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

THUỐC TẠI VIỆT NAM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2019

Trang 2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

THUỐC TẠI VIỆT NAM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH TỔ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC

MÃ SỐ: 62720412

Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Nguyễn Thanh Bình

TS Nguyễn Ngô Quang

HÀ NỘI, NĂM 2019

Trang 3

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng

thuận của nhóm nghiên cứu trong việc sử dụng những thông tin này

Võ Thị Nhị Hà

Trang 4

LỜI CẢM ƠN

Luận án này không thể hoàn thành nếu không được sự hướng dẫn, giúp

đỡ, hỗ trợ, tạo điều kiện của các Thầy hướng dẫn, Lãnh đạo cơ quan, Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo, Trường Đại học Dược Hà Nội, đồng nghiệp, bạn bè, các cựu sinh viên, học viên cao học và đặc biệt là Gia đình

Lời đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới các Thầy

hướng dẫn GS.TS Nguyễn Thanh Bình là người đã đưa ra ý tưởng, tận tình chỉ bảo tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận án TS Nguyễn Ngô Quang là

người đầu tiên hướng dẫn cho tôi về lĩnh vực thử nghiệm lâm sàng, đồng thời với cương vị lãnh đạo đơn vị đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi có thời gian thực hiện luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy Cô tại Bộ môn Quản lý và Kinh tế Dược trường Đại học Dược Hà Nội đã hướng dẫn, hỗ trợ, tôi trong thời gian học

tập tại Bộ môn cũng như thời gian làm luận án, đồng thời động viên, khích lệ tôi những lúc gặp khó khăn trở ngại trong quá trình nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp tại Cục Khoa học công nghệ

và Đào tạo và Ban Quản lý Dự án HPET Bộ Y tế đã giúp đỡ, san sẻ các công

việc cơ quan để tôi có thời gian dành cho luận án Tôi xin chân thành cảm ơn

Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học Trường Đại học Dược Hà Nội, các đồng nghiệp tại Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã tạo điều kiện, hỗ trợ rất nhiệt tình để quá trình học tập và nghiên

cứu của tôi được hoàn thành thuận lợi

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các em cựu sinh viên, học viên cao học trường Đại học Dược Hà Nội đã hỗ trợ cho tôi trong thời gian triển khai nghiên cứu

Có quá nhiều lời cảm ơn nhưng dường như là chưa đủ và cũng không thể viết hết trong vài trang giấy, lời cảm ơn cuối cùng tôi xin gửi đến Gia đình, những người thân yêu đã luôn bên cạnh, vui vẻ chấp nhận những thiệt thòi và cổ

vũ nhiệt tình cho tôi sớm hoàn thành luận án

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Võ Thị Nhị Hà

Trang 5

1.1.1 Khái niệm thử nghiệm lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng thuốc 4 1.1.2 Tình hình triển khai nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc trên Thế giới 4 1.1.3 Thực trạng triển khai và quản lý thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam 6

1.2 Hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc 7

1.2.1 Một số khái niệm liên quan đến báo cáo biến cố bất lợi trong thử nghiệm lâm sàng thuốc 8 1.2.2 Qui định về báo cáo bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng 9 1.2.3 Trách nhiệm các bên liên quan trong hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng 12 1.2.4 Thực trạng theo dõi, ghi nhận và báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng trên Thế giới và tại Việt Nam 13 1.2.5 Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng 23

1.3 Các công cụ nghiên cứu về hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng 27

1.3.1 Đánh giá về tổ chức quản lý hoạt động báo cáo 27 1.3.2 Đánh giá chất lượng báo cáo đơn lẻ biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng 31

Trang 6

1.3.3 Phương pháp đánh giá chất lượng báo cáo tổng hợp thông tin về biến cố

bất lợi trong thử nghiệm lâm sàng thuốc 34

1.3.4 Đánh giá thực trạng báo cáo thiếu biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc 36

1.4 Tính cấp thiết và ý nghĩa của đề tài 37

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40

2.1 Đối tượng nghiên cứu 40

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 40

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu 40

2.2.2 Thời gian nghiên cứu 41

2.3 Phương pháp nghiên cứu 41

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 41

2.3.2 Các biến số nghiên cứu 44

2.3.3 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 50

2.3.4 Phương pháp thu thập dữ liệu 52

2.3.5 Xử lý và phân tích số liệu 55

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 66

3.1 Thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam năm 2014 66

3.1.1 Số lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược năm 2014 66

3.1.2 Cơ cấu báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược năm 2014 67

3.1.3 Chất lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng 69

3.1.4 Tuân thủ về thời hạn báo cáo 70

3.1.5 Thực trạng công tác quản lý thực hành báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại một số bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng 71

3.1.6 Thực trạng báo cáo thiếu (under-reporting) biến cố bất lợi nghiêm trọng tại một số bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược 75

Trang 7

3.2 Một số yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi trong thử

nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược năm 2014 77

3.2.1 Nghiên cứu định tính các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược 77

3.2.2 Nghiên cứu định lượng một số yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược 89

3.3 Bước đầu đánh giá hiệu quả của một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam 95

3.3.1 Một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược 95

3.3.2 Bước đầu đánh giá hiệu quả của một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược 98

Chương 4 BÀN LUẬN 108

4.1 Thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng tại Việt Nam năm 2014 108

4.1.1 Số lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng 108

4.1.2 Cơ cấu báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng 109

4.1.3 Thực trạng về chất lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng 113

4.1.4 Thực trạng về việc tuân thủ thời hạn báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng năm 2014 115

4.1.5 Thực trạng công tác quản lý thực hành báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng tại các bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam 116

4.1.6 Thực trạng báo cáo thiếu (under-reporting) biến cố bất lợi nghiêm trọng tại các bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam 120

4.2 Xác định yếu tố ảnh hưởng và xếp hạng tác động của từng yếu tố đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam 123

Trang 8

4.3 Bước đầu đánh giá hiệu quả của một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại

Việt Nam 130

4.3.1 Đánh giá sự thay đổi về số lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng 131 4.3.2 Đánh giá sự thay đổi về cơ cấu báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng 133

4.3.3 Đánh giá sự thay đổi về chất lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng 136

4.4 Hạn chế của nghiên cứu 139

4.5 Đóng góp của nghiên cứu 141

4.5.1 Về phương pháp luận 141

4.5.2 Đóng góp về ý nghĩa thực tiễn 142

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 143

1 Kết luận 143

1.1 Thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam năm 2014 143

1.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam 144

1.3 Bước đầu đánh giá hiệu quả của một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam giai đoạn 2015-2017 144

2 Đề xuất 146

2.1 Đối với Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo – Bộ Y tế 146

2.2 Đối với Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc 146

2.3 Đối với các bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng 147

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Trang 9

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

CRA Clinical Research Associate Giám sát viên nghiên cứu lâm sàng

CTCAE Common Terminology

Criteria for Adverse Events

Hệ thống chỉ tiêu phân loại biến cố bất lợi thường gặp

Cục

KHCN&ĐT

Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo

registration of pharmaceuticals for human use

Hội nghị hòa hợp quốc tế các yêu cầu kỹ thuật đối với đăng ký dược phẩm sử dụng cho người

Trang 10

Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

IPAT Indicator-Based

Pharmacovigilance Assessment Tool

Bộ công cụ đánh giá hoạt động Cảnh giác Dược dựa trên các chỉ số

SUSAR Serious and Unexpected

Suspected Adverse Reaction

Phản ứng bất lợi nghiêm trọng ngoài

dự kiến nghi do thuốc nghiên cứu

Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới

Trang 11

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Một số vấn đề liên quan đến tính minh bạch thông tin về biến cố bất lợi nghiêm trọng trong các công bố thử nghiệm lâm sàng 21Bảng 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi trong thử nghiệm lâm sàng……… .24Bảng 1.3 Các chỉ số đánh giá hoạt động báo cáo biến cố bất lợi và biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng…… 28Bảng 1.4 Các nhóm thông tin quan trọng đối với báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong các thử nghiệm lâm sàng theo Crepin 32Bảng 1.5 Tiêu chuẩn đánh giá sự hoàn thiện và chính xác của thông tin trong báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng theo Dorr… 33Bảng 1.6 Khuyến cáo của CONSORT về báo cáo biến cố bất lợi và biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng … .35Bảng 2.7 Các thiết kế nghiên cứu được sử dụng trong phạm vi đề tài 43Bảng 2.8 Các biến số nghiên cứu ……… 44Bảng 2.9 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu của các nghiên cứu trong phạm vi đề tài ……… 51Bảng 2.10 Các chỉ tiêu nghiên cứu và cách tính 56Bảng 2.11 Tiến trình phân tích dữ liệu định tính 60Bảng 2.12 Ý nghĩa các chỉ số trong phân tích chuỗi thời gian gián đoạn và cách đánh giá ……… 65Bảng 3.13 Thông tin chung về báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng năm 2014 66Bảng 3.14 Cơ cấu số lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng theo phân loại bệnh thử nghiệm ……… 67Bảng 3.15 Cơ cấu số lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng theo nhà tài trợ và bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược 68Bảng 3.16 Cơ cấu số lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng theo độ nghiêm trọng và khả năng liên quan đối với thuốc nghiên cứu 68

Trang 12

Bảng 3.17 Tính đầy đủ của báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trước khi can thiệp

……… .69

Bảng 3.18 Số lượng (tỷ lệ%) báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng tuân thủ và không tuân thủ thời hạn báo cáo ……… 70

Bảng 3.19 Sự đáp ứng các chỉ số về quản lý thực hành báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược của một số bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng ……… .72

Bảng 3.20 Thực trạng báo cáo thiếu biến cố bất lợi nghiêm trọng tại một số bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược 76

Bảng 3.21 Các tồn tại về quy định, quy trình xử lý báo cáo liên quan tới chất lượng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược ……… .78

Bảng 3.22 Các tồn tại về biểu mẫu báo cáo và hình thức gửi báo cáo liên quan tới chất lượng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược ……… 80

Bảng 3.23 Các tồn tại về biểu mẫu báo cáo và hình thức gửi báo cáo liên quan tới chất lượng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược ……… .83

Bảng 3.24 Các tồn tại về người tham gia nghiên cứu liên quan tới chất lượng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược ……… .85

Bảng 3.25 Các tồn tại khác ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược 87

Bảng 3.26 Đặc điểm mẫu nghiên cứu (n=202) 89

Bảng 3.27 Kí hiệu cho các biến quan sát ……… .91

Bảng 3.28 Kiểm định Bartlett và hệ số KMO .92

Bảng 3.29 Hệ số tải nhân tố các biến quan sát trong xác định yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng 92

Bảng 3.30 Phân tích hồi quy tuyến tính các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược 94

Trang 13

Bảng 3.31 Một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc được đề xuất và thực hiện 96Bảng 3.32 Thông tin chung về báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng năm 2014 và 2017……… 98Bảng 3.33 Phân tích sự thay đổi xu hướng báo cáo 101Bảng 3.34 Thay đổi cơ cấu báo cáo theo bệnh thử nghiệm sau khi can thiệp 102Bảng 3.35 Thay đổi cơ cấu báo cáo sau can thiệp theo nhà tài trợ và loại hình bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng 103Bảng 3.36 Thay đổi cơ cấu báo cáo sau can thiệp theo độ nghiêm trọng và khả năng liên quan của biến cố bất lợi nghiêm trọng đối với thuốc nghiên cứu 104Bảng 3.37 Tỷ lệ báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng đầy đủ các nhóm thông tin trước và sau can thiệp ……… 106Bảng 3.38 Số lượng (tỷ lệ%) báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng tuân thủ và không tuân thủ thời hạn báo cáo ……… 106

Trang 14

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Số lượng thử nghiệm lâm sàng đã đăng ký và số lượng thử nghiệm lâm

sàng đã công bố kết quả từ năm 2009 đến năm 2017 5

Hình 1.2 Số lượng thử nghiệm lâm sàng phê duyệt mới tại Việt Nam giai đoạn 2007-2016 ……… .6

Hình 1.3 Khung lý thuyết các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng trên Thế giới 26

Hình 2.4 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ……… .42

Hình 2.5 Mô tả các giai đoạn và hệ số đánh giá trong phân tích chuỗi thời gian gián đoạn ……… .64

Hình 3.6 Đánh giá chung về 5 khía cạnh của hệ thống báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng ……… 72

Hình 3.7 Khung lý thuyết các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam 88

Hình 3.8 Số lượng báo cáo theo tháng giai đoạn 01/2014-12/2017 99

Hình 3.9 Số lượng báo cáo theo tháng giai đoạn 01/2014-12/2017 99

Hình 3.10 Các điểm thay đổi xu hướng báo cáo trong giai đoạn nghiên cứu 100

Hình 4.11 So sánh các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trên Thế giới và tại Việt Nam ……… 127

Trang 15

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trước thực tế Việt Nam đang ngày càng tham gia nhiều hơn vào các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng (TNLS) thuốc, việc tuân thủ các nguyên tắc về đạo đức trong nghiên cứu và thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng (Good Clinical Practice – GCP) cần phải được đặc biệt chú trọng [49], [89], [99] Nguyên tắc hàng đầu của GCP là phải bảo đảm quyền lợi, sự an toàn và sức khỏe của các đối tượng nghiên cứu, đây là điều quan trọng được đặt trên các mối quan tâm về khoa học và xã hội [1], [3], [29], [99] Để đánh giá tính an toàn của một sản phẩm thuốc, người ta căn cứ trên tần suất xảy ra và mức độ nghiêm trọng của các biến cố bất lợi (AE) và biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) diễn ra trong quá trình TNLS thuốc đó Cùng với các số liệu về phản ứng có hại của thuốc sau khi lưu hành (ADR), các thông tin này sẽ tạo thành hồ sơ về tính an toàn của thuốc [2], [3], [5], [12], [13], [23-25] Về mặt đạo đức, việc báo cáo biến cố bất lợi đúng qui định sẽ giúp ích cho việc bảo vệ an toàn cho đối tượng nghiên cứu và tính toàn vẹn của dữ liệu nghiên cứu [31], [52], [58] Do vậy, việc ghi nhận, đánh giá, theo dõi, xử lý, báo cáo các biến cố bất lợi trong TNLS là yêu cầu bắt buộc trong bất kỳ đề cương nghiên cứu TNLS nào, nhằm bảo đảm an toàn, sức khỏe, tính mạng người tham gia nghiên cứu

Trên thực tế, hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng trên Thế giới còn nhiều hạn chế do các nguyên nhân chủ quan

và khách quan, trong đó đáng chú ý nhất là các vấn đề về số lượng, chất lượng

và việc tuân thủ thời hạn báo cáo Các nghiên cứu tổng quan trên Thế giới cho thấy gần 20% các bài báo được công bố không có thông tin về SAE, đồng nghĩa với việc thông tin về SAE chưa được quan tâm đúng mức Trong số các TNLS

có báo cáo SAE có tới 30% thử nghiệm có vấn đề về chất lượng báo cáo (thiếu thông tin, thiếu nhận định mối liên quan đến thuốc nghiên cứu…), gần 20% các báo cáo không đạt về mặt thời gian, đặc biệt là có hiện tượng báo cáo thiếu, thậm chí che giấu thông tin [31], [52], [53], [64], [74], [80] Một nghiên cứu được

Trang 16

thực hiện tại Việt Nam gần đây cho thấy có tới 83% TNLS không có bất kỳ một báo cáo SAE nào, trong số ít ỏi TNLS gửi báo cáo SAE có 16,7% báo cáo chất lượng chưa tốt và 50,6% số báo cáo nộp muộn so với quy định [10] Một số nghiên cứu cũng đã chỉ ra một số yếu tố ảnh hưởng đến việc báo cáo biến cố bất lợi trong TNLS, các yếu tố này có thể khác nhau tùy thuộc vào bối cảnh pháp luật, văn hóa - xã hội, trình độ nghiên cứu khoa học… của từng nước [21], [22], [29], [58], [61], [65], [81] Tuy vậy, phần lớn các nghiên cứu đã thực hiện trên Thế giới đều chưa tiếp cận được dữ liệu nguồn là các báo cáo SAE từ các bệnh viện triển khai TNLS, mà chủ yếu mới dựa vào tổng quan từ các công trình đã công bố, do vậy thực trạng về số lượng, chất lượng, vấn đề tuân thủ thời gian báo cáo, đặc biệt vấn đề báo cáo thiếu còn chưa được đánh giá một cách khách quan, chính xác [35], [37], [52], [53], [55], [63], [77], [79] Thêm vào đó, các nghiên cứu còn khá rời rạc, chưa căn cứ thực trạng để phân tích các yếu tố ảnh hưởng và từ đó đưa ra các giải pháp tương ứng để giải quyết các tồn tại [20], [58], [61]

Tại Việt Nam, tính đến thời điểm hiện tại, chưa có nghiên cứu nào đánh giá tổng thể thực trạng báo cáo SAE ở trong nước để xem xét chất lượng báo cáo

đã bảo đảm phát hiện những vấn đề liên quan đến an toàn của thuốc thử nghiệm hay chưa, có báo cáo thiếu hay không và nếu có, thực trạng báo cáo thiếu đang ở mức độ nào Việc báo cáo đã tuân thủ quy định của cơ quan quản lý chưa, thực hành báo cáo SAE của các nghiên cứu viên đang ở mức độ nào, hệ thống báo cáo SAE tại các bệnh viện thử nghiệm có hay không và nếu có thì đã vận hành hiệu quả chưa Có những yếu tố nào ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng và cần phải làm gì để cải thiện hoạt động này… Những vấn

đề này liên quan trực tiếp đến sức khỏe và sự an toàn của người tham gia nghiên cứu và của cộng đồng sau khi thuốc được đưa ra sử dụng rộng rãi, cần phải được nghiên cứu kỹ càng và giải đáp dựa trên các bằng chứng khoa học để định hướng cho các can thiệp quản lý

Trang 17

Để trả lời câu hỏi nghiên cứu làm thế nào để cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong TNLS thuốc hóa dược tại Việt Nam, cần có được bức tranh tổng thể chính xác về thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng, tìm hiểu các yếu tố ảnh hưởng có thể có, trên cơ sở đó đề xuất

và triển khai các can thiệp phù hợp để cải thiện chất lượng hoạt động báo cáo

Do vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Nghiên cứu thực trạng và giải pháp

cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam” với các mục tiêu sau:

1 Mô tả thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược năm 2014

2 Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược

3 Bước đầu đánh giá hiệu quả của một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược giai đoạn năm 2015 - 2017

Trang 18

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Thử nghiệm lâm sàng thuốc và thực trạng triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam

1.1.1 Khái niệm thử nghiệm lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng thuốc

Mặc dù được định nghĩa và diễn giải theo nhiều cách khác nhau, về cơ

bản, thử nghiệm lâm sàng (TNLS) là các nghiên cứu về một can thiệp y khoa trên đối tượng con người nhằm mục đích xác định hiệu quả, hiệu lực và độ an toàn của can thiệp đó Các can thiệp này không chỉ giới hạn ở thuốc mà còn có thể là

các chế phẩm tế bào, sinh học, quy trình phẫu thuật, xạ trị, trang thiết bị y tế, điều trị hành vi, chăm sóc dự phòng hoặc giảm nhẹ v.v [2], [3], [12], [13], [38], [76]

Như vậy, TNLS thuốc có thể được hiểu là các nghiên cứu về hiệu lực, hiệu quả và an toàn của thuốc trên đối tượng nghiên cứu là con người Nội dung

nghiên cứu của TNLS thuốc bao gồm dược lý, dược lực học, xác định liều lượng, tác dụng không mong muốn; nghiên cứu về sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ của thuốc [38], [76], [99]

1.1.2 Tình hình triển khai nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc trên Thế giới

Trong bối cảnh mô hình bệnh tật trên Thế giới có sự chuyển dịch, sự ra đời của các thuốc mới cùng với các yêu cầu kỹ thuật để bảo đảm an toàn và hiệu quả khi sử dụng thuốc mới trên con người ngày càng phổ biến và được quan tâm Trước tình hình trên, triển khai TNLS thuốc trên Thế giới đã có gia tăng nhanh

về số lượng và mở rộng về quy mô

Trang 19

Hình 1.1 Số lượng thử nghiệm lâm sàng đã đăng ký và

số lượng thử nghiệm lâm sàng đã công bố kết quả

Về quy mô thử nghiệm, các TNLS thuốc hiện nay có xu hướng toàn cầu hóa và thường được tiến hành tại nhiều quốc gia trên Thế giới nhằm bảo đảm tính phổ quát về số lượng người tham gia, đa dạng hóa các yếu tố chủng tộc, dịch tễ học, điều kiện chăm sóc y tế và điều kiện sống v.v Năm 2011, George

và cộng sự đã tiến hành khảo sát về tình hình triển khai nghiên cứu TNLS tại 25 quốc gia từ 1/2007 đến 12/2011 [40] Kết quả nghiên cứu cho thấy, mặc dù các quốc gia phát triển về y tế như Hoa Kỳ, Nhật Bản, Đức và Anh vẫn đứng đầu trong việc triển khai TNLS, các quốc gia khác như Trung Quốc, Ấn Độ và Hàn

Trang 20

Quốc lại được ghi nhận là những khu vực năng động và ngày càng tích cực tham gia vào TNLS Việc mở rộng TNLS tới các quốc gia có nền kinh tế mới nổi hoặc đang phát triển, có mô hình bệnh tật đa dạng và hệ thống y tế đủ điều kiện, được coi là một xu thế tất yếu hiện nay

1.1.3 Thực trạng triển khai và quản lý thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam

Tương tự với xu hướng trên Thế giới, số lượng TNLS triển khai tại Việt Nam cũng tăng lên nhanh chóng trong những năm gần đây Theo báo cáo tổng kết của Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo - Bộ Y tế, năm 2007 chỉ có 10 TNLS được phê duyệt triển khai thì đến năm 2013, con số này đã tăng lên 50 TNLS Trong số các sản phẩm được thử nghiệm bao gồm thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, vắc xin, phương pháp mới – kỹ thuật mới và thiết bị y tế, số lượng TNLS thuốc hóa dược chiếm tỷ lệ vượt trội, đặc biệt kể từ năm 2011 Các TNLS vắc xin, mặc dù chiếm tỷ lệ cao trong giai đoạn 2007-2010, có xu hướng ngày càng giảm Các nhóm sản phẩm còn lại có số lượng TNLS không đáng kể và không có sự gia tăng trong những năm gần đây (Hình 1.2)

Hình 1.2 Số lượng thử nghiệm lâm sàng phê duyệt mới tại Việt Nam

giai đoạn 2007-2016

Về cơ sở pháp lý, tại Việt Nam, Bộ Y tế đã ban hành Hướng dẫn Quốc gia

về đạo đức trong nghiên cứu y sinh học vào năm 2014 [9] Hướng dẫn này tuân

Trang 21

thủ và hài hòa với các hướng dẫn đạo đức nghiên cứu quốc tế, phù hợp với văn hóa, phong tục tập quán, nguyên lý đạo đức cũng như trình độ nghiên cứu khoa học của Việt Nam Nội dung của hướng dẫn bao gồm các chuẩn mực về mặt đạo đức trong nghiên cứu y sinh học, trong đó để bảo đảm tính hướng thiện và công bằng thì vấn đề cân nhắc lợi ích – nguy cơ cho đối tượng nghiên cứu luôn cần được xem xét kỹ lưỡng trong bất cứ một nghiên cứu nào Để giảm thiểu tối đa các nguy cơ có thể có cho đối tượng thì một trong những nguyên tắc hàng đầu là phải bảo đảm an toàn tối đa cho người tham gia nghiên cứu Để thực hiện được nguyên tắc này, việc theo dõi, phát hiện, xử trí, báo cáo AE trong nghiên cứu TNLS đã được hướng dẫn chi tiết và được pháp chế hóa bằng các văn bản, hướng dẫn khác của Bộ Y tế [2-5], [9], [12], [13]

1.2 Hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc

Trong quá trình triển khai TNLS thuốc, việc ghi nhận, xử trí và báo cáo các biến cố bất lợi (AE), đặc biệt là các biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) xảy

ra trong nghiên cứu đóng vai trò rất quan trọng

Thứ nhất, ghi nhận, xử trí và báo cáo SAE được công nhận là hoạt động quan trọng và cơ bản nhất để bảo đảm an toàn trực tiếp cho các đối tượng thử nghiệm Trong nhiều trường hợp, dữ liệu an toàn từ báo cáo SAE là cơ sở để tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn việc triển khai nghiên cứu Điều này có thể xuất phát từ việc người tham gia thử nghiệm, bệnh viện hoặc nhà tài trợ tự nguyện ngừng vì lý do an toàn hoặc do yêu cầu bắt buộc của cơ quan quản lý

Thứ hai, báo cáo và thống kê dữ liệu về SAE góp phần quan trọng trong xác định tính an toàn của thuốc nghiên cứu, tạo điều kiện để nhà sản xuất xin cấp phép lưu hành thuốc cũng như tạo cơ sở để cơ quan quản lý tiến hành duyệt hồ

sơ đăng ký thuốc Dựa trên dữ liệu an toàn từ báo cáo SAE, nhà sản xuất thậm chí có thể cân nhắc về việc không tiếp tục xin phép lưu hành thuốc nếu nhận thấy các vấn đề an toàn nghiêm trọng hoặc một cân bằng lợi ích – nguy cơ không thuận lợi từ thuốc thử nghiệm Trên cơ sở đó, có thể khẳng định rằng, ghi nhận

Trang 22

và báo cáo SAE trong TNLS là hoạt động trọng tâm, có giá trị kể cả về mặt đạo đức, khoa học, pháp lý và thực tiễn [5], [39], [89], [99]

1.2.1 Một số khái niệm liên quan đến báo cáo biến cố bất lợi trong thử nghiệm lâm sàng thuốc [5], [23-25], [49], [50], [90], [95], [99]

 Biến cố bất lợi (adverse event - AE):

Là sự việc hoặc tình trạng y khoa bao gồm bất kỳ dấu hiệu, triệu chứng, tình trạng bệnh tật hoặc kết quả xét nghiệm có chiều hướng xấu xảy ra trong quá trình, thời gian thử thuốc trên lâm sàng ảnh hưởng đến đối tượng tham gia nghiên cứu, có hoặc không có liên quan đến thuốc thử lâm sàng

 Biến cố bất lợi nghiêm trọng (serious adverse event - SAE):

Là AE có thể dẫn tới một trong các tình huống sau đây trên đối tượng tham gia nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng:

a) Tử vong;

b) Đe dọa tính mạng;

c) Phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện;

d) Tàn tật, thương tật vĩnh viễn hoặc nghiêm trọng;

đ) Dị tật bẩm sinh hoặc dị dạng cho thai nhi của đối tượng nghiên cứu; e) Tình huống mà phải có can thiệp y khoa phù hợp để ngăn chặn hoặc phòng tránh một trong những tình huống a, b, c, d, đ hoặc các tình huống khác

có ý nghĩa về mặt y khoa theo nhận định của NCV tại điểm nghiên cứu

 AE ngoài dự kiến trong nghiên cứu TNLS (unexpected AE)

Là các AE xảy ra trong nghiên cứu TNLS thuốc mà bản chất hoặc mức độ nặng hoặc mức độ đặc hiệu hoặc hậu quả đối với người bệnh của biến cố không giống với mô tả hoặc chưa được dự liệu chi tiết từ trước trong đề cương hoặc các tài liệu nghiên cứu có liên quan

 Phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse Drug Reaction - ADR)

Là đáp ứng gây hại ngoài ý muốn theo chiều hướng xấu xảy ra trên đối tượng tham gia TNLS và được đánh giá là có liên quan nhân quả với sản phẩm

Trang 23

thử nghiệm, ở bất kỳ liều nào Đối với các sản phẩm đã lưu hành trên thị trường phản ứng bất lợi của thuốc là đáp ứng gây hại và ngoài dự kiến, xảy ra ở liều thông thường được sử dụng cho người với mục đích phòng bệnh, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh

 Phản ứng bất lợi nghiêm trọng ngoài dự kiến nghi do thuốc nghiên cứu (Serious and Unexpected Suspected Adverse Reaction - SUSAR)

Là một phản ứng bất lợi nghi ngờ liên quan đến thuốc nghiên cứu, diễn ra trong suốt nghiên cứu, vừa ngoài dự kiến (tức là trước đó trong y văn, Hồ sơ sản phẩm dành cho NCV hoặc Bản tóm tắt đặc tính sản phẩm không có thông tin về bản chất, mức độ nặng, mức độ đặc hiệu hoặc hậu quả cho người bệnh, tần suất của biến cố) lại vừa nghiêm trọng

1.2.2 Qui định về báo cáo bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng

Hiện nay, quy định về báo cáo SAE trong TNLS của các cơ quan quản lý

y tế các nước chủ yếu tham chiếu dựa trên Hướng dẫn của các tổ chức sau:

 Hội đồng Quốc tế về Hài hòa các Yêu cầu Kỹ thuật đối với Dược phẩm cho người sử dụng (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use – ICH) [23], [24]

 Cơ quan quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ (US Food and Drug Administration – US–FDA) [39], [95]

 Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu (European Medicines Agency – EMA) [38]

Tại Việt Nam, trước khi đề tài được triển khai, việc báo cáo SAE trong TNLS được thực hiện theo công văn số 6586/BYT-K2ĐT ngày 02/10/2012 của Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo – Bộ Y tế [4]

Trong khuôn khổ đề tài, chúng tôi xin trình bày các quy định báo cáo của US-FDA, EMA và Việt Nam do các tài liệu của ICH chủ yếu mang tính khuyến cáo, không ràng buộc về mặt pháp lý

1.2.2.1 Qui định về báo cáo an toàn giai đoạn trước khi lưu hành sản phẩm của

Cơ quan quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ [39], [92], [95], [96]

Trang 24

US - FDA là một trong những cơ quan cấp phép có kinh nghiệm và mức

độ chuẩn mực hàng đầu Thế giới Cơ quan quản lý thuốc các nước thường tham khảo quyết định của US - FDA để xem xét, cấp phép lưu hành thuốc mới Do vậy, quy định của US-FDA về triển khai nghiên cứu phát triển thuốc mới (IND) rất cụ thể và chi tiết, trong đó nhấn mạnh trách nhiệm báo cáo SAE trong TNLS đối với nhà tài trợ và NCV Theo quy định của US-FDA, ba nhóm biến cố buộc phải báo cáo trong TNLS gồm có:

- Các SUSAR;

- Các phát hiện từ các nghiên cứu TNLS, nghiên cứu dịch tễ học, nghiên cứu trên động vật, nghiên cứu in vitro, các thông tin trên y văn và từ các nguồn thông tin khác có thể dẫn đến một nguy cơ quan trọng liên quan đến thuốc nghiên cứu;

- Tần suất gia tăng các ADR nghiêm trọng nghi liên quan đến thuốc nghiên cứu

Thời gian báo cáo: Không quá 15 ngày làm việc sau khi nhà tài trợ xác định được biến cố là nghi ngờ liên quan đến thuốc nghiên cứu hoặc xác định được các thông tin cho thấy biến cố thuộc 3 nhóm cần báo cáo như trên Đối với các SUSAR gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng thời gian báo cáo cần khẩn cấp hơn, không quá 7 ngày làm việc Trong trường hợp FDA yêu cầu cung cấp thêm thông tin, nhà tài trợ cần báo cáo nhanh nhất có thể nhưng không quá 15 ngày làm việc kể từ khi nhận được yêu cầu Cách thức báo cáo cần theo mẫu quy định nhưng có thể gửi theo hình thức trực tuyến (báo cáo điện tử) hoặc qua điện thoại, fax, email

Về cơ bản, quy định của US-FDA chú trọng các SUSAR trong nghiên cứu thuốc mới Các quy định cụ thể, chi tiết và phân cấp rõ ràng để giảm tải cho từng

cơ quan Quy định này phù hợp với các nước phát triển, mang tính cụ thể, chi tiết và chuẩn mực

1.2.2.2 Quy định về báo cáo an toàn giai đoạn trước khi lưu hành sản phẩm tại Châu Âu [38]

Trang 25

Về cơ bản, quy định báo cáo AE trong TNLS của EMA khá tương đồng với quy định của US – FDA Tuy nhiên, do đặc thù về tổ chức hệ thống, quy định của Châu Âu có một số khác biệt bao gồm:

- Quy định áp dụng chung cho các thuốc, không có quy định riêng cho nghiên cứu phát triển thuốc mới

- Khi gửi báo cáo, song song với việc gửi cho EMA, nhà tài trợ và NCV cần báo cáo cho HĐĐĐ

- EMA thiết lập hệ thống cơ sở dữ liệu điện tử báo cáo an toàn cho toàn Châu Âu (EudraVigilance) Theo quy định của Châu Âu, các SAE bắt buộc phải báo cáo trực tuyến tới EudraVigilance, chỉ một số ngoại lệ là báo cáo bằng văn bản

- Các báo cáo khẩn cho từng ca riêng lẻ chỉ áp dụng cho những trường hợp xảy ra tại quốc gia đó Tất cả những báo cáo SUSAR của nghiên cứu đa quốc gia xảy ra tại các nước khác được đệ trình cơ quan quản lý trong Báo cáo liệt kê định kỳ mỗi 6 tháng (line – listing report)

- Quy định báo cáo khẩn được áp dụng cho tất cả các SAE, song cũng chú trọng nhất việc báo cáo các SUSAR

Nhìn chung, quy định của Châu Âu có tính đầy đủ, bao quát và thống nhất tới tất cả các quốc gia trong khu vực, nhưng quy định đối với từng trường hợp cụ thể không chi tiết như US-FDA

1.2.2.3 Qui định về báo cáo SAE trong TNLS tại Việt Nam

Trước khi nghiên cứu được triển khai, báo cáo AE/SAE trong TNLS tại Việt Nam được thực hiện theo công văn số 6586/BYT-K2ĐT ngày 02/10/2012 [4] Các điểm chính liên quan đến báo cáo SAE bao gồm:

 Đối với tất cả các SAE: NCV chính có trách nhiệm báo cáo khẩn cấp cho

Nhà tài trợ và HĐĐĐ cấp cơ sở của BV trong thời gian 24 giờ kể từ khi được biết thông tin

 Tùy theo từng loại SAE, việc báo cáo cho Ban đánh giá vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế và các tổ chức liên quan như sau:

Trang 26

- Đối với các SAE gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng: NCV chính phối

hợp với Nhà tài trợ hoàn thiện thông tin và gửi báo cáo về Văn phòng Ban đánh

giá vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế Báo cáo ban đầu bằng

văn bản gửi trong thời gian sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 7 ngày kể từ khi có thông tin SAE Nội dung báo cáo ban đầu theo Biểu mẫu báo cáo nhưng

không nhất thiết phải đầy đủ thông tin tại thời điểm báo cáo Báo cáo theo dõi

tiếp theo cần phải đầy đủ chi tiết các phần của mẫu báo cáo được hoàn tất và gửi

trong vòng 15 ngày kể từ thời điểm có thông tin SAE

- Đối với các SAE không thuộc loại gây tử vong hoặc đe dọa đến tính mạng: NCV chính phối hợp với Nhà tài trợ hoàn thiện thông tin và gửi báo cáo

SAE chi tiết về Ban đánh giá vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y

tế trong thời gian sớm nhất nhưng không muộn hơn 15 ngày kể từ thời điểm có thông tin SAE

1.2.3 Trách nhiệm các bên liên quan trong hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng

 NCV chính, NCV tại điểm nghiên cứu:

Chịu trách nhiệm về việc phát hiện, xử trí SAE bảo đảm kịp thời, an toàn cho đối tượng nghiên cứu; theo dõi và ghi nhận đầy đủ các thông tin; gửi báo cáo SAE cho Nhà tài trợ, HĐĐĐ cấp cơ sở, Ban đánh giá vấn đề đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học Bộ Y tế Trong trường hợp mức độ và tần xuất SAE vượt quá giới hạn cho phép, NCV có thể đề xuất với Nhà tài trợ và HĐĐĐ tạm dừng thử nghiệm

 Tổ chức nhận thử thuốc trên lâm sàng:

Chịu trách nhiệm quản lý, giám sát việc phát hiện, xử trí, theo dõi báo cáo SAE tại điểm nghiên cứu bảo đảm an toàn cho đối tượng nghiên cứu

 HĐĐĐ/Hội đồng khoa học cấp cơ sở của BV:

Xem xét cho ý kiến chuyên môn về các SAE xảy ra tại điểm nghiên cứu, bảo đảm an toàn tuyệt đối cho đối tượng nghiên cứu

Trang 27

 Nhà tài trợ và các tổ chức được nhà tài trợ ủy quyền (tổ chức, cá nhân có

thuốc thử trên lâm sàng; tổ chức hỗ trợ nghiên cứu) chịu trách nhiệm:

Phối hợp với NCV chính báo cáo SAE xảy ra tại các điểm nghiên cứu tại Việt Nam gửi về Văn phòng Ban đánh giá vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế, HĐĐĐ cấp cơ sở của bệnh viện; cập nhật các thông tin về ADR ngoài dự kiến của sản phẩm nghiên cứu tại các điểm nghiên cứu để thông báo cho các NCV và bổ sung vào Hồ sơ sản phẩm nghiên cứu; tổng hợp dữ liệu các AE, SAE đưa vào báo cáo tiến độ định kỳ hàng năm và báo cáo tổng kết nghiên cứu

 Ban đánh giá vấn đề về đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế:

Chịu trách nhiệm xem xét, đánh giá các báo cáo SAE nhận được, tổ chức giám sát kiểm tra điểm nghiên cứu trong trường hợp cần thiết và tư vấn cho cơ quan quản lý để có chỉ đạo kịp thời đối với NCV, bệnh viện, Nhà tài trợ nhằm bảo đảm an toàn tuyệt đối cho đối tượng nghiên cứu

1.2.4 Thực trạng theo dõi, ghi nhận và báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng trên Thế giới và tại Việt Nam

1.2.4.1 Thực trạng theo dõi, ghi nhận và báo cáo SAE trong TNLS trên Thế giới

Khác với báo cáo ADR tự nguyện, báo cáo SAE trong TNLS là yêu cầu bắt buộc, có tính pháp lý Việc không tuân thủ quy định về báo cáo SAE được coi là vi phạm đề cương nghiên cứu và có thể bị yêu cầu dừng nghiên cứu do không bảo đảm các chuẩn mực về giám sát an toàn và bảo vệ sức khỏe người tham gia nghiên cứu Tuy nhiên, ngay tại những quốc gia có trình độ hàng đầu

về nghiên cứu phát triển thuốc, hạn chế trong theo dõi và báo cáo SAE nói riêng

và an toàn nói chung trong TNLS vẫn là vấn đề nổi cộm Tổng quan tài liệu của chúng tôi cho thấy những bất cập sau đây:

a) Báo cáo thiếu SAE trong TNLS

Mặc dù báo cáo SAE trong các TNLS đóng vai trò đặc biệt quan trọng, nhiều dẫn chứng cho thấy rằng việc bỏ sót SAE vô tình hay cố ý trong các TNLS

Trang 28

vẫn thường xuyên xảy ra Theo Ioanidis và Mhaskar, một số vấn đề liên quan

đến ghi nhận và báo cáo thiếu SAE trong TNLS hiện nay gồm có: 1) thiết kế nghiên cứu bỏ qua hoặc đánh giá thấp giá trị của theo dõi và báo cáo SAE; 2)

việc thu thập các AE trong quá trình nghiên cứu không được quan tâm; 3) có ghi nhận SAE nhưng cố tình báo cáo sai nhằm che giấu các minh chứng về nguy hại của thuốc [52], [53], [64]

Che giấu minh chứng về nguy hại của thuốc trong TNLS đã xảy ra và gây hậu quả nghiêm trọng lên sức khoẻ người bệnh và uy tín của ngành công nghiệp dược phẩm nói chung Một trong những sự kiện tiêu biểu là trường hợp của rofecoxib (Vioxx) khi nhà sản xuất (Merk Sharp & Dohme) cố tình che giấu các phát hiện về nguy cơ tim mạch liên quan đến thuốc nghiên cứu trong TNLS Theo kết luận của nghiên cứu VIGOR (nghiên cứu then chốt để cung cấp bằng chứng về hiệu quả và an toàn cho rofecoxib được thương mại hoá), rofecoxib có hiệu quả vượt trội so với các thuốc NSAID ức chế không chọn lọc, an toàn hơn trên đường tiêu hóa và không gây các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng trên các cơ quan khác Tuy nhiên sau đó, hàng loạt biến cố tim mạch xuất hiện trên người bệnh sử dụng Vioxx đã dẫn tới việc các kết quả nghiên cứu từ VIGOR bị rà soát lại Kết quả rà soát cho thấy thông tin về an toàn đã cố tình bị che giấu Mặc dù sau đó Vioxx đã bị rút số đăng ký và thu hồi trên quy mô toàn cầu, vụ bê bối này

đã ảnh hưởng nghiêm trọng tới sức khoẻ người bệnh, uy tín và lợi nhuận kinh doanh của Merk Sharp & Dohme, thậm chí đẩy công ty này vào bờ vực phá sản [56]

Báo cáo thiếu SAE trong TNLS được phát hiện thường xuyên xảy ra ngay

cả trong các thử nghiệm với thuốc có độc tính cao, trên nền bệnh có diễn biến phức tạp như ung thư Trong nghiên cứu tổng quan của Seruga và cộng sự trên tạp chí Lancet Oncology vào năm 2016, các tác giả đã nhận định rằng các SAE trong TNLS thuốc điều trị ung thư thường được báo cáo không đầy đủ, cố tình bị

bỏ sót và khác với quy định của chính đề cương nghiên cứu, ngay cả đối với những vấn đề an toàn quan trọng nhất Các tác giả cũng xác định có ít nhất ba

Trang 29

nguyên nhân dẫn tới báo cáo thiếu SAE trong TNLS thuốc ung thư bao gồm: 1) NCV thường có xu hướng xem nhẹ mức độ nghiêm trọng của vấn đề an toàn (so với người bệnh); 2) các vấn đề an toàn được phát hiện nhưng bị che giấu bởi chính NCV hoặc dưới tác động của nhà tài trợ và 3) thời gian quan sát trong TNLS thường ngắn và do đó có thể không phát hiện được những độc tính dài hạn của thuốc nghiên cứu [79]

Báo cáo thiếu SAE do NCV xem nhẹ mức độ nghiêm trọng của vấn đề an toàn cũng được chỉ ra trong tổng quan của Maillet và cộng sự về việc báo cáo an toàn trong các công bố TNLS pha 3 của thuốc điều trị ung thư giai đoạn 2007 –

2012 [63] Kết quả nghiên cứu gợi ý rằng các AE mức độ 3, 4 (bắt đầu được xếp

là ảnh hưởng đáng kể tới người bệnh theo phân loại của CTCAE) có thể được báo cáo ít hơn so với thực tế Thậm chí, chỉ 50% số nghiên cứu được rà soát trong tổng quan có báo cáo tần suất xuất hiện AE mức độ 5 (các AE được Tổ chức nghiên cứu và Điều trị Ung thư Châu Âu (EORTC) đòi hỏi phải báo cáo đầy đủ thông tin) Trên cơ sở đó, các tác giả đưa ra kết luận: nhìn chung, việc theo dõi và báo cáo các AE quan trọng trong TNLS thuốc điều trị ung thư còn thiếu và dao động lớn Do vậy, các tiêu chuẩn hiện hành về báo cáo an toàn trong các TNLS ngẫu nhiên có nhóm chứng cần được sửa đổi, nhấn mạnh việc báo cáo các SAE quan trọng [63]

Tương tự với kết quả nghiên cứu của Maillet, Di Maio và cộng sự cũng cho rằng NCV có xu hướng báo cáo thiếu các vấn đề an toàn trong TNLS, đặc biệt là các vấn đề an toàn dựa trên đánh giá lâm sàng chủ quan của NCV (không dựa trên xét nghiệm cận lâm sàng và/hoặc kết quả chẩn đoán hình ảnh) Nhận định này dựa trên một khảo sát trên 1090 bệnh nhân tham gia vào 3 TNLS ngẫu nhiên có đối chứng lớn tại Ý trong lĩnh vực ung thư (ung thư vú và ung thư phổi không tế bào nhỏ) Qua kết quả nghiên cứu, các tác giả kết luận rằng đối với 6 độc tính dựa trên đánh giá lâm sàng của NCV bao gồm chán ăn, buồn nôn, nôn, táo bón, tiêu chảy và rụng tóc, tỷ lệ báo cáo thiếu của NCV dao động từ 40,7% – 74,4% [34]

Trang 30

b) Chất lượng báo cáo SAE còn hạn chế

Báo cáo SAE là một trong những nguồn dữ liệu quan trọng nhất để đánh giá thông tin an toàn của thuốc nghiên cứu Do đó, chất lượng của báo cáo SAE cần phải được kiểm soát chặt chẽ Mặc dù vậy, trong thực hành, điều này lại mâu thuẫn với các quy định về thời hạn báo cáo vì các báo cáo này thường được yêu cầu gửi khẩn Đây là vấn đề chung của tất cả các hệ thống quản lý báo cáo SAE trong TNLS trên Thế giới bao gồm cả Việt Nam Tổng quan tài liệu của chúng tôi cho thấy theo các ghi nhận gần đây, chất lượng báo cáo SAE trong TNLS chưa thực sự đạt yêu cầu [10], [44], [46], [62], [70], [73], [94]

Năm 2016, Crepin và cộng sự đã công bố nghiên cứu đánh giá chất lượng báo cáo SAE trong các TNLS được triển khai tại Bệnh viện Đại học Limoges, Pháp Đây là một nghiên cứu mô tả cắt ngang để đánh giá tính hoàn thiện và chính xác của các thông tin thu thập trong các báo cáo SAE dựa trên một mẫu nghiên cứu gồm 247 báo cáo SAE trong 10 TNLS được triển khai tại Bệnh viện đại học Limoges Kết quả nghiên cứu của Crepin cho thấy nghiên cứu viên và người bệnh không được xác định trong 3% báo cáo, sản phẩm nghiên cứu không được xác định trong 11,2% báo cáo, mức độ nghiêm trọng của SAE không được xác định trong 3,6% báo cáo, đánh giá quan hệ nhân quả thiếu sót trong 9,3% và 15% báo cáo cho thấy thông tin về SAE không chính xác Đặc biệt, 32,4% báo cáo không có đủ thông tin về xét nghiệm, chẩn đoán và tiền sử SAE để phục vụ cho việc thẩm định quan hệ nhân quả Bên cạnh đó, ngày khởi phát không có trong 5,7% cáo báo cáo và các kết quả/kết cục của người bệnh sau SAE không

có thông tin trong 12,1% báo cáo [26]

Tương tự với kết quả nghiên cứu của Crepin, nghiên cứu của Dorr và cộng sự về báo cáo an toàn trong 14 TNLS của imatinib cũng cho thấy thông tin trong các báo cáo SAE còn chưa đầy đủ và chính xác Kết quả nghiên cứu cho thấy, mặc dù các báo cáo SAE gửi tới Hội đồng đạo đức đã được điền tới 95% thông tin mà Hội đồng yêu cầu, các thông tin liên quan đến thẩm định quan hệ nhân quả vẫn thường xuyên thiếu Cụ thể, chỉ có 40,3% báo cáo gửi đến Hội

Trang 31

đồng đạo đức là đầy đủ và chính xác thông tin cho thẩm định quan hệ nhân quả

Từ đó, Dorr gợi ý rằng các mẫu báo cáo cụ thể và chi tiết hơn sẽ giúp thu thập triệt để các thông tin cần thiết cho thẩm định quan hệ nhân quả của Hội đồng đạo đức cơ sở [36] Tương tự, nhiều tác giả đã chỉ ra những khiếm khuyết về chất lượng của báo cáo SAE trong các TNLS thuốc điều trị ung thư, thuốc dùng trong nhi khoa, giảm đau và các lĩnh vực khác [31], [32], [35], [41], [43], [68], [70], [72], [78], [86], [88], [97], [98]

c) Chậm trễ trong hoàn thiện và gửi báo cáo SAE

Mặc dù chưa có nhiều công bố liên quan đến tuân thủ thời hạn gửi báo cáo SAE, một số phân tích đã chỉ ra rằng đáp ứng thời hạn gửi báo cáo SAE là thách thức đối với tất cả các nghiên cứu viên tham gia TNLS Như đã đề cập ở trên, yêu cầu quan trọng và căn bản nhất của các báo cáo SAE là phải đầy đủ và chính xác

về thông tin Do đó, quy trình phát hiện, ghi nhận thẩm định và hoàn thiện thông tin của mỗi báo cáo SAE thường phức tạp và thông qua nhiều khâu để thu thập ý kiến chuyên môn khác nhau

Trong một phân tích về nguyên nhân và giải pháp cho việc báo cáo AE, các tác giả Liauw và Day thuộc Trường Đại học New South Wales (Úc) đã đưa ra nhận định như sau: nhiều thiếu sót đã được ghi nhận trong cách báo cáo AE hiện tại, trong đó đáng chú ý là sự chậm trễ trong các khâu của một quy trình báo cáo

vô cùng phức tạp Thời hạn bắt buộc chỉ được tuân thủ cho báo cáo đầu tiên Các báo cáo tiếp theo không có quy định rõ ràng về mặt thời gian Thực tế là từ lúc biến cố xảy ra cho tới lúc được báo cáo tới Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học của tiểu bang có thể mất vài tháng

Cũng trong nghiên cứu này, các tác giả cũng chỉ ra những bất cập trong quy trình này: nhà tài trợ có trách nhiệm báo cáo SAE đến các điểm nghiên cứu khác nhưng có thể các điểm nghiên cứu này không sử dụng cùng 1 phiên bản đề cương Nghiên cứu viên báo cáo cho Hội đồng đạo đức, nhưng chỉ báo cáo riêng

lẻ mà không trong bối cảnh chung của thử nghiệm, ví dụ không báo cáo số lượng các AE tương tự, số đối tượng có AE tích lũy, khoảng thời gian theo dõi v.v…

Trang 32

do vậy Hội đồng không đủ thông tin để đánh giá hay phản hồi về các AE được báo cáo Hội đồng đạo đức của tiểu bang ngày càng quá tải do cơ chế báo cáo này Trong trường hợp này, Ủy ban giám sát an toàn dữ liệu của nghiên cứu (DSMB) là tổ chức phù hợp hơn Hội đồng đạo đức trong việc xem xét, đánh giá báo cáo do được cung cấp thông tin toàn diện và đầy đủ hơn [58] Tương tự, nhiều tác giả cũng chỉ ra quy trình phức tạp tương tự ở các quốc gia khác, khi chưa có một hướng dẫn, quy trình thống nhất [21], [28], [42]

d) Theo dõi và ghi nhận SAE không đồng đều giữa các điểm nghiên cứu và người báo cáo

Trong các thiết kế nghiên cứu, TNLS là thiết kế đòi hỏi tính chuẩn mực cao nhất khi triển khai Do đó, tính đồng nhất về theo dõi và ghi nhận các đầu ra

về sức khoẻ (health outcomes), bao gồm cả an toàn cần đặc biệt chú trọng Mặc

dù vậy, tổng quan tài liệu của chúng tôi cho thấy sự thiếu đồng nhất về báo cáo

an toàn vẫn xảy ra

Nghiên cứu của Ioanidis chỉ ra rằng chất lượng và số lượng báo cáo khác biệt có ý nghĩa thống kê tuỳ theo loại thiết kế, bệnh thử nghiệm, thuốc thử nghiệm và cách thức thực hiện và triển khai nghiên cứu Khi so sánh về báo cáo

an toàn trong các TNLS của 7 nhóm thuốc (với tổng số 192 TNLS), kết quả nghiên cứu cho thấy sự dị biệt có ý nghĩa thống kê trên tất cả các chỉ tiêu đánh giá Mặc dù sự khác biệt này có thể gây ra do đặc điểm của thuốc nghiên cứu, kết quả nghiên cứu của Ioanidis gợi ý rằng có thể việc theo dõi an toàn trong TNLS có sự ưu tiên dựa trên kiến thức đã biết hoặc kinh nghiệm điều trị về thuốc hoặc bệnh nghiên cứu của NCV Ví dụ, đối với các TNLS thuốc trong điều trị nhồi máu cơ tim cấp hoặc tăng huyết áp, NCV có xu hướng báo cáo sơ sài các SAE phát hiện từ xét nghiệm cận lâm sàng (80-94%) Trong khi đó, đối với các TNLS thuốc điều trị HIV, chỉ 25% số TNLS được ghi nhận là báo cáo chưa phù hợp [53]

Đối với TNLS đa trung tâm, đa quốc gia, số lượng và tỷ lệ bệnh nhân báo cáo SAE không đồng đều Theo kết quả nghiên cứu của Joelson và cộng sự tổng

Trang 33

hợp dữ liệu từ 127 TNLS thuốc điều trị rối loạn/bệnh lý đường tiêu hóa tiến hành tại 13 quốc gia, tỷ lệ bệnh nhân được báo cáo gặp SAE trong TNLS có sự khác nhau giữa các quốc gia Tỷ lệ này rất cao (20%) tại Úc và Hà Lan, thấp hơn (6%-12%) tại Canada, Đan Mạch, Phần Lan, Pháp Đức, Na Uy và Thụy Điển và thấp nhất (từ 1% đến 3%) tại Bỉ, Hồng Kông, Ý và Anh Bên cạnh đó, mỗi khu vực dường như lại ưu tiên báo cáo khác nhau Tại Anh, tỷ trọng báo cáo AE không nghiêm trọng chiếm đa số trong khi tại Đức, tỷ trọng báo cáo SAE lại chiếm đa

số Các thử nghiệm tại Hồng Kông ưu tiên báo cáo biến cố trên đường tiêu hóa, thử nghiệm tại Úc, Bỉ và Canada ưu tiên báo cáo biến cố trên đường hô hấp, Hà Lan và Phần Lan ưu tiên báo cáo các AE trên thần kinh, cơ, Pháp ưu tiên báo cáo

về suy kiệt, cuối cùng Đức ưu tiên báo cáo các AE trên tim mạch, nhiễm khuẩn

và gan [55]

Nghiên cứu của Grill và cộng sự trên các TNLS về thuốc điều trị Alzheimer cũng cho kết quả tương tự Theo kết quả nghiên cứu, tỷ lệ báo cáo AE/SAE tại Bắc Mỹ, Tây Âu và Israel không khác nhau có ý nghĩa thống kê và thường cao hơn tỷ lệ báo cáo tại Đông Âu, Nga và Châu Á Mặc dù không đưa ra khẳng định chắc chắn, các tác giả cũng bàn luận rằng đặc điểm hệ thống y tế, thói quen về chăm sóc và ghi nhận các vấn đề an toàn tại các hệ thống y tế tại Đông Âu, Nga và Châu Á có thể dẫn tới việc báo cáo an toàn thấp hơn so với khối các quốc gia phát triển [43]

Trong nghiên cứu của Di Maio và cộng sự tiến hành trên 1090 bệnh nhân trong các TNLS ngẫu nhiên có đối chứng thuốc điều trị ung thư (ung thư vú và ung thư phổi không tế bào nhỏ) để so sánh việc báo cáo an toàn giữa bệnh nhân

và nghiên cứu viên đối với 6 độc tính (chán ăn, buồn nôn, nôn, táo bón, tiêu chảy

và rụng tóc), các tác giả kết luận rằng nghiên cứu viên và người bệnh báo cáo vấn đề an toàn rất khác nhau trên tất cả các nhóm độc tính được nghiên cứu Cụ thể, tỷ lệ báo cáo độc tính của nghiên cứu viên luôn thấp hơn so với người bệnh Thậm chí ở những SAE người bệnh đánh giá là rất nặng, ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống của họ, tỷ lệ NCV không báo cáo dao động từ 13 – 50% Kết

Trang 34

quả nghiên cứu do đó gợi ý rằng, trong các TNLS, để tránh báo cáo thiếu, cần phải cân nhắc kết hợp cả báo cáo của người bệnh thay vì chỉ sử dụng báo cáo của NCV như quy định hiện nay [34]

đ) Thiếu minh bạch thông tin về SAE trong các công bố kết quả TNLS

Tổng quan tài liệu của chúng tôi cho thấy các công bố kết quả TNLS thường thiếu minh bạch thông tin về SAE Điều này có thể do sai số xuất bản khi tác giả che giấu một số thông tin đã biết về vấn đề an toàn hoặc do về bản chất, việc theo dõi và ghi nhận SAE trong TNLS chưa được thực hiện bài bản Tổng hợp các vấn đề về minh bạch thông tin về SAE trong các công bố TNLS được trình bày trong bảng 1.1

Theo khảo sát của Ioannidis và cộng sự trên 192 công bố của các TNLS ngẫu nghiên có đối chứng, số lượng và chất lượng báo cáo an toàn trong TNLS nhìn chung không đầy đủ Cụ thể, 61% công bố không chỉ rõ mức độ nặng của các SAE, 71 % số công bố không ghi nhận đầy đủ các độc tính dựa trên kết quả xét nghiệm cận lâm sàng và hơn một nửa số báo cáo không chỉ rõ tần suất rút khỏi nghiên cứu đối với từng loại SAE [53]

Tương tự với kết quả trên, tổng hợp y văn của de Viries và cộng sự trên

107 công bố của các TNLS ngẫu nhiên có đối chứng trên bệnh nhân nhi cũng cho thấy có tới 82% số thử nghiệm không thực hiện đầy đủ các khuyến cáo về báo cáo an toàn theo Hướng dẫn của CONSORT Cụ thể, có tới 75% số TNLS không chỉ rõ số lượng và lý do rút khỏi nghiên cứu vì lý do an toàn Việc sử dụng các phương pháp chuẩn để xác định các ADR chỉ được thực hiện trên 34%

số thử nghiệm [31]

Nghiên cứu của Pitrou và cộng sự trên 133 công bố TNLS cũng cho thấy những kết quả tương tự Cụ thể, có tới 27,1% số công bố không đề cập tới thông tin của SAE và 47,4% công bố không cho biết tỷ lệ người bệnh rút khỏi nghiên cứu do SAE Bên cạnh đó, phân tích thống kê để xác định nguy cơ của thuốc nghiên cứu trên các phân nhóm người bệnh còn chưa được chú trọng Chỉ có

Trang 35

47,4% số công bố có thực hiện phân tích thống kê để so sánh nguy cơ gặp SAE [74]

Bảng 1.1 Một số vấn đề liên quan đến tính minh bạch thông tin về

biến cố bất lợi nghiêm trọng trong các công bố thử nghiệm lâm sàng

1 Hoàn toàn không cung cấp thông tin về SAE trong

các công bố kết quả nghiên cứu

Pitrou[74], Loke[60], Tang[91]

2 Công bố kết quả về tính an toàn của sản phẩm

nghiên cứu trên các tạp chí khoa học không giống

với các ghi nhận SAE trước đó trong nghiên cứu

Tang[91], Deborah[33]

2 Việc theo dõi và ghi nhận các vấn đề an toàn (bao

gồm SAE) không được thực hiện theo một

phương pháp cụ thể (hoặc không được mô tả cụ

thể)

Vries[31], Loke[60]

3 Việc công bố các dữ liệu về SAE không phù hợp

với các hướng dẫn kỹ thuật quốc tế

Vries[31], Loke[60]

4 Không hoặc ít công bố các SAE/độc tính dựa trên

kết quả xét nghiệm cận lâm sàng

Ioannidis [53]

5 Không thống kê tần suất bệnh nhân rút khỏi

nghiên cứu do SAE và/hoặc mô tả kỹ các SAE

dẫn tới bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu

Ioannidis [53], Vries[31],

Pitrou[74],

6 Chỉ liệt kê mà không so sánh thống kê về sự xuất

hiện SAE giữa các phân nhóm để xác định nguy

cơ của thuốc nghiên cứu

Pitrou [74]

7 Không chỉ rõ mức độ nặng (cường độ) của SAE Ioannidis[53], Loke

[60]

Trang 36

Khảo sát hệ thống của Loke trên 185 công bố TNLS cũng chỉ ra rằng các công bố kết quả của TNLS thường không mô tả rõ định nghĩa và cách thức ghi nhận SAE Thiếu minh bạch về phương pháp theo dõi và xác định SAE sẽ dẫn tới việc đánh giá và so sánh về an toàn của thuốc nghiên cứu không bảo đảm tính tin cậy Trong khảo sát của Loke, 14% số công bố hoàn toàn không đề cập gì đến SAE, 32% số công bố không đưa ra đánh giá cụ thể về SAE (không nói rõ số trường hợp gặp SAE ở mỗi nhánh nghiên cứu hoặc chỉ có một kết luận chung chung về an toàn mà không chi tiết bằng con số cụ thể) Trong 185 công bố, chỉ

có 86 nghiên cứu đề cập tới mức độ nặng của AE, trong đó chỉ có 42 nghiên cứu

mô tả rõ định nghĩa mức độ nặng của SAE [60]

Trong khảo sát của Tang và cộng sự trên một mẫu ngẫu nhiên các TNLS

từ cơ sở dữ liệu ClinicalTrials.gov, các tác giả đã chỉ ra nhiều kết quả đáng lưu

ý Mặc dù tất cả các TNLS đều ghi nhận được SAE, trong công bố trên các tạp chí khoa học sau đó, có tới 13% số TNLS không đề cập đến SAE, 2% báo cáo không ghi hề ghi nhận được SAE khi triển khai Ngay cả đối với các TNLS có công bố kết quả về SAE, có tới 32% số công bố các dữ liệu an toàn khác dữ liệu ghi nhận tại ClinicalTrials.gov, trong đó chủ yếu làm giảm tính nghiêm trọng của vấn đề an toàn Từ đó các tác giả đã kết luận, trong mẫu nghiên cứu của mình, chỉ có 11% số công bố TNLS có kết quả công bố phù hợp với dữ liệu đăng tải trên ClinicalTrial.gov [91] Các kết quả này tương đồng với kết quả nghiên cứu của Deborah công bố năm 2014 hoặc kết quả của Riveros năm 2013, của Hartung năm 2014 và một số tác giả khác [31-33], [47], [54], [75], [77], [82], [86] Đặc biệt, các nghiên cứu này nhấn mạnh số liệu về SAE gây tử vong thường rất khác nhau giữa số liệu trên ClinicalTrials.gov và số liệu công bố sau

đó [33], [54]

1.2.4.2 Thực trạng theo dõi, ghi nhận và báo cáo SAE trong TNLS tại Việt Nam

Năm 2014, các tác giả tại Cục KHCN&ĐT – Bộ Y tế và Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã thực hiện một nghiên cứu hồi cứu, khảo sát 168 báo cáo SAE được gửi đến Cục KHCN&ĐT

Trang 37

trong giai đoạn 2011-2013 Kết quả cho thấy trong số 168 báo cáo SAE ghi nhận

từ 22/132 TNLS được tiến hành trong giai đoạn này có 42,3% báo cáo được gửi đúng thời hạn, 16,7% báo cáo có chất lượng chưa tốt Đây đồng thời cũng là nghiên cứu duy nhất đánh giá báo cáo SAE trong TNLS tại Việt Nam tính đến thời điểm thực hiện luận án Tuy nhiên trong nghiên cứu này số lượng báo cáo đưa vào phân tích còn ít trong một khoảng thời gian quan sát dài (02 năm) Do

đó, các dữ liệu thống kê có sự phân tán và khó nhìn ra các xu hướng, đồng thời các tác giả cũng mới chỉ dừng ở mức khảo sát sơ bộ các báo cáo về thời gian, chất lượng chứ chưa đi sâu tìm hiểu thực trạng báo cáo thiếu, thực trạng hoạt động báo cáo SAE tại các bệnh viện hay tìm hiểu các nguyên nhân ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo SAE trong TNLS tại Việt Nam [10]

1.2.5 Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng

Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo SAE trong TNLS được trình bày trong bảng 1.2 và hình 1.3, trong đó các nhóm yếu tố chính bao gồm:

- Các yếu tố liên quan đến cơ quan quản lý;

- Các yếu tố liên quan đến tổ chức nhận thử;

- Các yếu tố liên quan đến các bên khác (người tham gia nghiên cứu, nhà tài trợ, tổ chức hỗ trợ nghiên cứu lâm sàng);

- Các yếu tố khách quan do đặc điểm SAE và hệ thống y tế

Trang 38

Bảng 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi trong thử nghiệm lâm sàng

đến cơ quan

quản lý

Quy định, hướng dẫn về báo cáo

Cần phải có quy định, hướng dẫn riêng về báo cáo SAE Các quy định, hướng dẫn này phải phù hợp với thực tế (không quá đơn giản hoặc phức tạp)

[20], [21], [28], [37], [42], [58], [65], [66], [103]

Cơ chế báo cáo Việc tồn tại quá nhiều bên (nhà tài trợ, HĐĐĐ cơ sở, NCV,…) trong

cơ chế báo cáo SAE sẽ gây chồng chéo và khó khăn trong phân chia trách nhiệm giữa các bên khi báo cáo SAE

Hình thức gửi và tiếp nhận báo cáo

Để bảo đảm báo cáo thuận tiện và kịp thời, hình thức báo cáo phải linh hoạt (tăng cường báo cáo điện tử)

[18], [58], [61], [71], [93]

- DSMB) để thu thập, bổ sung và xác nhận thông tin về SAE (thông tin

về mở mù, tần suất xuất hiện SAE tại các điểm nghiên cứu khác…)

[20], [27], [58]

Trang 39

TT Nhóm yếu tố Yếu tố Mô tả TLTK

NCV tại BV NCV tham gia nghiên cứu phải có kiến thức, kinh nghiệm và trách

nhiệm để báo cáo đầy đủ SAE, hạn chế báo cáo thiếu và bảo đảm chất lượng báo cáo tốt Bên cạnh đó, NCV phải có thái độ đúng đắn khi báo cáo SAE, không lo ngại trách nhiệm hoặc sợ ảnh hưởng đến uy tín cá nhân để cố tình báo cáo thiếu hoặc báo cáo nhẹ hơn thực tế các SAE

[27], [29], [34], [35], [69], [79], [93]

bị rút khỏi nghiên cứu

[16], [18], [34], [48]

[16], [17], [30], [87]

4 Khách quan Đặc điểm SAE Một số SAE xuất hiện muộn và hiếm gặp, rất khó theo dõi trong các

TNLS

[34]

Đặc điểm TNLS TNLS pha 3, mù đôi, ngẫu nhiên, đa trung tâm do các đơn vị kinh

doanh dược phẩm tài trợ vì mục đích thương mại thường theo dõi, giám sát SAE chặt chẽ hơn các TNLS không vì mục đích thương mại

[17], [30]

Trang 40

Hình 1.3 Khung lý thuyết các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo

biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng trên Thế giới

Hoạt động báo cáo SAE trong TNLS thuốc trên Thế giới

Liên quan đến cơ quan quản lý

Liên quan đến tổ chức nhận thử

Quy định

hướng dẫn

báo cáo

Cơ chế báo cáo

Biểu mẫu báo cáo

Hình thức gửi báo cáo

HĐĐĐ

cơ sở

NCV chưa

đủ kiến thức, kinh nghiệm

Thiết kế chưa theo chuẩn

Tăng cường báo cáo điện tử

HĐĐĐ quá tải, thiếu chuyên gia, thiếu phối hợp

Kiến thức

Kinh nghiệm

Liên quan đến

Người tham gia

NC

Nhà tài trợ/ tổ chức

hỗ trợ

Đặc điểm SAE

Đặc điểm TNLS

đủ

Che giấu thông tin

để được tham gia

NC

Còn có hiện tượng che giấu thông tin

về SAE

Kinh phí cho

an toàn

ít hơn cho hiệu quả

Một số SAE xuất hiện muộn, hiếm gặp

TNLS để đăng ký thuốc thường được giám sát chặt hơn

Định dạng
Số trang	206
Dung lượng	3,1 MB