Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và hiệu quả điều trị sùi mào gà bằng kem imiquimod 5%”

Bệnh sùi mào gà hiện nay chưa có một phương thức điều trị đặc hiệu.Các phương pháp điều trị thông thường như áp lạnh, laser, đốt điện… nhằm bốcbay tổ chức hay chấm các dung dịch acid tri

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sùi mào gà tên khoa học là Condyloma acuminata hoặc Genital Wart là

là một trong những bệnh phổ biến nhất trong các bệnh lây truyền qua đườngtình dục (Sexually Transmitted infections) Biểu hiện là các thương tổn sùithường khu trú ở vùng sinh dục do tăng sinh các tế bào sừng, và lây truyền chủyếu qua quan hệ tình dục Sùi mào gà được xem là một trong những bệnh gâyảnh hưởng nhiều nhất đến chất lượng đời sống tình dục, và ảnh hưởng nhiềuđến tâm lý người bệnh , [63]

Nguyên nhân gây bệnh là do Human Papilloma Virus, viết tắt là HPVgây nên Hiện nay có khoảng hơn 100 típ HPV được phát hiện, trong đó khoảng

90 % gây bệnh sùi mào gà là chủng típ 6, 11 [2]

Tại Mỹ, khoảng 500.000 đến 1 triệu trường hợp mới được chẩn đoán mỗinăm và khoảng 1% dân số trong độ tuổi quan hệ tình dục có triệu chứng lâmsàng rõ ràng Khoảng 57% người ở độ tuổi hoạt động tình dục nhiễm ít nhất 1lần HPV Trong năm 2010, có khoảng 6 triệu ca mắc HPV sinh dục mới ỞViệt Nam, thống kê của Bệnh viện Da liễu Trung ương, bệnh SMG chiếmkhoảng 22% các bệnh do HPV gây nên Tại khoa Laser phẫu thuật BV Da liễuTrung ương trong hai năm 2011, 2012 có 1074 và 1699 lượt bệnh nhân đếnkhám và điều trị [3]

Bệnh sùi mào gà hiện nay chưa có một phương thức điều trị đặc hiệu.Các phương pháp điều trị thông thường như áp lạnh, laser, đốt điện… nhằm bốcbay tổ chức hay chấm các dung dịch acid tricloaxetic, podophyllin gây độc tếbào có thể làm mất nhanh thương tổn, nhưng thường dễ tái phát, gây tâm lý lolắng và mệt mỏi cho bệnh nhân , [71]

Hiện nay, hướng nghiên cứu về các liệu pháp miễn dịch tại chỗ hoặctoàn thân, nhằm giúp cơ thể chống lại virus xâm nhập và gây bệnh được chú ýđến nhiều hơn Imiquimod là một amin imidazoquinoline Kem Imiquimod 5%

là một tác nhân kích thích miễn dịch tại chỗ, có tác dụng giảm ADN virus,giảm khả năng tạo thành khối u Nghiên cứu của Puri N (2009), khi bôiimiquimod 5% điều trị sùi mào gà ở nữ cho tỷ lệ sạch tổn thương là 50% [41].Ngoài ra, do tính chất sử dụng thuốc bôi tại nhà, thuốc giúp bệnh nhân có thểtham gia quản lý và kiểm soát bệnh Đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới vềtác dụng của imiquimod trong điều trị HPV, nhưng chưa có nghiên cứu nào tạiViệt Nam được tiến hành để đánh giá tác dụng điều trị cũng như các tác dụngphụ của thuốc khi điều trị sùi mào gà, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài

“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và hiệu quả điều trị sùi mào gà bằng kem imiquimod 5%” này nhằm hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và một số yếu tố liên quan đến bệnh sùi mào

gà tại Bệnh viện Da liễu Trung ương từ tháng 2/2014 đến tháng 9/2014

2 Đánh giá hiệu quả điều trị sùi mào gà bằng kem imiquimod 5%

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Lịch sử bệnh

Từ thời Hy lạp cổ đại, sùi mào gà đã được mô tả trong y văn Sùi mào gàđược mô tả như là biểu hiện da của các bệnh lây truyền qua đường tình dục nhưgiang mai hay bệnh lậu Năm 1969, Dunn và cộng sự phát hiện ra virus gâybệnh sùi mào gà (SMG)

Định nghĩa: Bệnh sùi mào gà (tên khoa học là Genital warts hoặc

Condyloma accuminata) là bệnh lý lây truyền qua đường tình dục, biểu hiện tổchức tăng sinh trên da và niêm mạc do Human Papilloma virus gây nên

* Virus Papilloma ở người (HPV) là một loại siêu vi trùng dạng DNA.

Năm 1949, bằng kính hiển vi điện tử,quan sát được một phần của virus Năm 1966, Crawford đã giải mã được cấu trúc bộ gen HPV

Năm 1972, tại Ba Lan, Stefania Jablonska đề cập mối liên quan giữa HPVvới ung thư da trong bệnh loạn sản thượng bì dạng hạt cơm

Năm 1976, xác định được bốn típ HPV đầu tiên là căn nguyên gây ra hạtcơm (bàn chân: HPV 1, 2; phẳng: HPV 3, mụn cóc: HPV 4)

Năm 1978, Jablonska và Gerard Orth phát hiện HPV tuýp 5 trong bệnh EV Năm 1980 sùi mào gà được các nhà khoa học chứng minh là do HPV 6

Năm 1983 và 1984, Harald zur Hausen và cộng sự đã chứng minh sự hiệndiện của HPV 16, 18 trong ung thư cổ tử cung ,

Năm 1999, kết quả xét nghiệm PCR cho thấy sự hiện diện DNA của HPVtrong 99,7% mẫu ung thư cổ tử cung được nghiên cứu ,

1.2 Cấu trúc của virus HPV và quá trình lây nhiễm

Virus sinh u nhú ở người – HPV ( Human Papilloma virus)

Human Papillomavirus (HPV) là loài virus sinh u chứa vật liệu di truyềnDNA, có ái tính mạnh với tế bào biểu mô, đặc biệt là biểu mô gai lát tầng ở da

và niêm mạc

Hình 1.2: Cấu trúc genome HPV Hai gen L1, L2 mã cho capsid vỏ

Các gen E1, E2, E5, E4, E6 mã cho các protein sớm, vùng LCR

là vùng điều hoà ngược

HPV có cấu trúc chung của virus hình cầu có 1 vỏ protein bên ngoài sid) gồm 8000 cặp nucleotid, đường kính 55nm bao quanh AND chuỗi xoắnkép, đối xứng hình khối.

L1 Protein chính của vỏ bao

L2 Protein phụ của vỏ bao

E 1 - 5 Liên quan nhân đôi virusLớp vỏ protein gồm 2 loại: L và E Loại L (Late-protein) có L1 và L2 cótác dụng bảo vệ gen và luôn được duy trì ổn định, đồng thời tạo nên các phảnứng tương tác đầu tiên của virus lên tế bào vật chủ

Loại E (Early-protein) có từ E1 đến E7 trong đó E1 và E2 chịu trách nhiệmnhân đôi của DNA để tạo ra các virus mới trong tế bào bị nhiễm, đồng thời tácđộng lên tế bào vật chủ đáp ứng các nhu cầu nhân lên của virus ,

* Sự lây truyền

Papillomaviruses có ái tính mạnh với biểu mô và lây nhiễm chọn lọc sangcác tế bào biểu mô của da và niêm mạc Các virus này không gây ra tình trạngnhiễm virus hệ thống, không phá hủy các tế bào biểu mô

Đối với sự nhiễm trùng liên tục, các hạt virus phải xâm nhập vào lớpbiểu mô sâu qua các vết xước hoặc các vi tổn thương và lây qua lớp tế bào đáy

có khả năng phân chia tế bào (tế bào mầm hay tế bào khuếch đại thoáng qua)

Ở đây virus gắn intergrin α6β4 tại đáy của tế bào đáy (cơ chế chưa rõ) và chuỗiDNA của virus đi vào tế bào vật chủ Quá trình nhiễm diễn ra chậm, mấtkhoảng 12-24h cho lần nhân bản đầu tiên Người ta cho rằng có những khángthể đóng vai trò chính trong việc vô hiệu hóa virus nhưng các virion vẫn tồn tại

ở lớp màng đáy và bề mặt tế bào Heparan sulfate và glycosaminoglycans trên

bề mặt của tế bào sừng đóng vai trò quan trọng trong việc tiếp cận tế bào virus

ban đầu Sau khi gắn với thụ thể và phân giải protein furin phụ thuộc vào L2,HPV thường được tiếp nhận thông qua các clathrin phụ thuộc nội bào Sau quátrình tháo rời lớp vỏ trong các túi nội mô, DNA virus được phóng thích vàotrong bào tương và gắn với protein vỏ L2 nhỏ qua vi sợi, di chuyển đến nhân tếbào nơi chúng tự nhân lên với số lượng nhỏ và gây ra nhiễm trùng dai dẳng

Thương tổn do HPV gây ra thường lành tự nhiên do cơ chế miễn dịch của

cơ thể, quá trình này diễn ra chậm, có thể mất nhiều năm vì đáp ứng miễn dịchthường ít hiệu quả hơn đối với các tế bào bị nhiễm ở bề mặt do không có lượngmáu đến nuôi dưỡng trực tiếp [31]

Những cơ chế miễn dịch chống lại HPV dường như phụ thuộc một phầnnhỏ vào miễn dịch qua trung gian tế bào vì người ta đã tìm thấy các tế bàolympho thâm nhiễm trong các mụn cơm bị lấy đi Đáp ứng miễn dịch ban đầuchống lại HPV, còn được gọi là sự nhận diện virus thường do thụ thể giống Toll(Toll-like receptors – TLR) 3 và 7, 8 cũng như là Interferon-β và TNF-α đảmnhiệm vai trò Ngoài các tế bào lympho thì tế bào Langerhans và tế bào đuôi gaicũng tham gia vào quá trình miễn dịch này

Trong những trường hợp hiếm hoi, HPV nguy cơ cao có thể làm tăng quátrình gây ung thư Một khi mức độ loạn sản tăng, DNA của virus cũng thườngđược tích hợp vào hệ gen của tế bào vật chủ Sự hoạt động quá mức của cácprotein gây ung thư E6 và E7 gây ức chế sự chết theo chương trình (ức chế genp53 và gen ức chế sự hoạt động của pRb- dẫn đến sự tăng sinh các khối u) vàmất khả năng điều hòa chu kì tế bào và bất ổn định của hệ gen

Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất trong sự lây truyền HPV sinh dục đó là

số bạn tình và số lượng người có quan hệ tình dục với những bạn tình đó Tầnsuất mắc bệnh ở phụ nữ trẻ là 20-45 % Ở nam giới, tỷ lệ tích lũy là 62 % sau 2năm Trong nhóm người nam có tình dục đồng giới (men sex men), tỉ lệ nhiễmHPV DNA qua hậu môn lên đến 73%

Người ta thấy rằng SMG ở trẻ em có thể không phải là lạm dụng tìnhdục Ở phần lớn bệnh nhân, trẻ có thể tự nhiễm do tiếp xúc qua da mà không có

sự yếu tố lạm dụng trong gia đình Trẻ sơ sinh có thẻ nhiễm qua đường mẹ sinhcon Nếu nghi ngờ có sự lạm dụng tình dục, trẻ cần được thăm khám bởi bác sĩnhi khoa và tâm lý học

*Chu kì sống của HPV: liên quan chặt chẽ đến tế bào bào chủ

(1) Giai đoạn xâm nhập: Thông qua receptor intergrin, virus xâm nhập vào đáy

tế bào đáy, tồn tại với số lượng ít và dưới dạng episomal

(2) Giai đoạn tiềm tàng: DNA virus có thể tồn tại với số lượng ít, rất lâu Có thểkhông sao chép hoặc tạo hạt virus

(3) Giai đoạn nhân bản mạnh: DNA được nhân lên trong các tế bào chủ Cácgen E6, E7, L1 thúc đẩy quá trình nhân lên bằng tăng tổng hợp DNA của tếbào vật chủ và ngăn hiện tượng apoptosis

(4) Giai đoạn giải phóng: Ở các tế bào lớp sừng ngoài cùng, gen L1, L2 hìnhthành vỏ capsid cho DNA của virus, giải phóng lên bề mặt lớp tế bào sừng

Bảng 1.1: Các tuýp HPV gây bệnh trên cảnh lâm sàng

Tuýp Virut Thương tổn thường gặp Thương tổn ít gặp

và hậu môn sinh dục

3, 10, 28, 49 Hạt cơm phẳng Hạt cơm phẳng trong loạn

sản thượng bì dạng hạtcơm

dục, thanh quản, cổ tử cung thường

7 Hạt cơm của Butcher

13, 32 Quá sản thượng bì trong

nữ nhiễm HPV, mắc bệnh dai dẳng, sẽ dễ phát triển tiền ung thư cổ tử cung vàung thư xâm lấn sau đó, 10 – 20 năm Những nghiên cứu gần đây cho thấy HPV

có thể bị diệt sạch ở những người có hệ miễn dịch tốt

Nhiều yếu tố như tuổi lớn, liệu pháp thay thế hormone, các nhiễm trùngđồng thời ở đường sinh dục, tình trạng suy giảm đáp ứng miễn dịch hệ thống,phụ nữ đã sinh con, sự khác nhau trong bộ gen của virus HPV cũng như sựnhiễm nhiều típ HPV và các biến thể của HPV đã được báo cáo liên quan đến

sự tồn tại HPV dai dẳng, giảm khả năng đào thải HPV Tuy nhiên, ở nhữngngười từng sử dụng thuốc tránh thai lại giúp sự đào thải virus nhanh hơn Sự đanhiễm HPV, tải lượng virus và thói quen hút thuốc lại không liên quan đến sựđào thải Các yếu tố như nhiều đối tác tình dục, bạn tình nam nguy cơ cao vàthói quen uống rượu có liên quan đến sự tăng nhiễm HPV

Hầu hết các trường hợp nhiễm HPV đều khỏi hẳn mà không cần bất kìcan thiệp y khoa nào và không để lại hậu quả , Bảng sau cung cấp dữ liệu diễnbiến tự nhiên đối với một số típ HPV nguy cơ cao [13].

Bảng 1.2: Diễn biến tự nhiên đối với một số típ HPV nguy cơ cao

Số tháng sau test dương tính đầu tiên8 tháng 12 tháng 18 tháng

Sự đào thải virus này không tạo ra miễn dịch bền vững, nếu như có

sự tái nhiễm hay người bệnh tiếp xúc với nguồn lây liên tục thì người bệnh vẫn có khả năng nhiễm virus với có/không lâm sàng

* Phân loại

HPV được phân nhóm polyomaviruses và virus chứa không bào thuộcgiống khỉ trong họ Papovaviridae Theo Ủy ban quốc tế về phân loại virus,Papillomavirus được coi là một họ riêng biệt của Papillomaviridae ,

Hiện nay, có thể phân loại HPV theo 3 cách khác nhau:

- Phân loại theo sự tương đồng trình tự nucleotid gen E6, E7, L1:

Theo Tổ chức phân loại virus quốc tế, Human Papillomavirus thuộc họPapillomaviridae gây bệnh trên nguời và là một trong những virus có nhiềugenotype nhất Có khoảng 200 genotype nhưng có khoảng 100 genotype đượcbiết về cấu trúc và có khoảng 40 genotype có khả năng lây truyền qua đườngtình dục Việc xác định các genotype không dựa vào huyết thanh như các viruskhác mà dựa vào mức độ giống nhau của các thành phần nucleotid và mức độtương đồng giữa các acid amin trên chuỗi E6, E7, L1 do đó, các típ của HPVhay được gọi là các genotype ,

Khi một genotype HPV có ít nhất 10% gen vùng E6, E7, L1 khác với cácgenotype trước thì được xác định là một genotye mới Một subtype tronggenotype được xác định là một phân nhóm mới khi bộ gen của chúng khác từ 2-

10% so với phân nhóm khác trong genotype đã biết Nếu các subtype có vùng

mã hóa khác nhau 1-2% hoặc khác 5% ở vùng không mã hóa thì được xem làcác biến thể

Ngoài ra, có thể phân loại HPV theo khả năng gây bệnh và vị trí gâybệnh

- Phân loại theo khả năng tác động của HPV lên tế bào chủ (gây ung thư)

(1) Nhóm genotype HPV “nguy cơ thấp” (low – risk – type): Nhữnggenotype thuộc nhóm này chỉ gây bệnh hạt cơm (mụn cóc) hoặc khối u lànhtính Bộ gen của chúng tồn tại dạng episome, DNA dạng vòng nằm ngoài nhiễmsắc thể tế bào vật chủ Các genotype HPV nhóm nguy cơ thấp thường gặp là: 6,

11, 40, 42, 43, 44, 54, 61,70, 72, 81, 89 và CP6108 ,

(2) Nhóm genotype HPV “nguy cơ cao” (high – risk – type): gồm nhữnggenotype HPV có khả năng tích hợp DNA vào hệ gen người, làm rối loạn quátrình nhân lên của tế bào vật chủ, gây hiện tượng tăng sinh và bất tử hóa tế bàohình thành các khối u ác tính Các genotype HPV nhóm nguy cơ cao thườnggặp là: 16,18, 31, 33, 35, 38, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 và HPV26,53,66 ,

(3) Nhóm genotype HPV ”chưa xác định nguy cơ” (unknown – risk –type)gồm các genotype HPV chưa xác định được nguy cơ gây bệnh như: 2a,3,7, 10, 13, 27, 28, 29, 30, 32,34, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 và HPV 26, 53,

66 ,

- Phân loại theo vị trí gây bệnh của HPV (khả năng thích ứng của HPV lên tếbào đích)

(1) Nhóm HPV thích ứng trên biểu mô sừng

(2) Nhóm HPV thích ứng trên tế bào đường niêm mạc (không phải niêmmạc sinh dục)

(3) Nhóm HPV thích ứng trên tế bào đường niêm mạc sinh dục

1.3 Dịch tễ học bệnh sùi mào gà và yếu tố nguy cơ lây nhiễm

Ở Hoa Kỳ, ước tính có khoảng 20 triệu người bị nhiễm HPV sinh dục vàbiểu hiện thành bệnh cảnh SMG Các nghiên cứu của Koutsky L (1997) vàSyjranen K (1990) cho thấy khoảng 75% đến 80% nam và nữ trong độ tuổi cóhoạt động tình dục, có bạn tình bị nhiễm HPV Những cá nhân trong độ tuổi từ

15 đến 24 tuổi có nguy cơ cao nhất đối với nhiễm HPV sinh dục vì lần quan hệtình dục đầu tiên thường bắt đầu vào thời điểm giữa đến những năm cuối thiếuniên, sự phơi nhiễm với HPV thường xảy ra ngay sau đó ,

Gần đây một số báo cáo cho thấy tỷ lệ nhiễm HPV sinh dục nam giới và

nữ giới là tương đương trong cùng bối cảnh nghiên cứu Theo Luisa Barzon vàcộng sự (2010) tỉ lệ nhiễm HPV ở cả hai giới tham gia nghiên cứu là 40%, trong

đó tỉ lệ nam 41,7% và đối với nữ là 38,7% Trong báo cáo Carrie M Nielson

và cộng sự (2007) trên 463 nam từ 18-40 tuổi thấy tỉ lệ nhiễm HPV là 65,4%,trong đó tỉ lệ HPV dương tính cao nhất thuộc về nam giới dưới tuổi 25 (13,6%)

và tỉ lệ thấp nhất ở từ 40 trở lên (6,0%) ,

Ngoài ra, cùng với sự ra đời của vắc-xin HPV, khuyến cáo việc tiêmphòng trước khi bắt đầu hoạt động tình dục là rất quan trọng vì hầu hết các bệnhnhiễm trùng xảy ra trong một thời gian ngắn sau lần đầu tiên đó

Trên các nghiên cứu về tình hình nhiễm HPV cho thấy sự khác biệt từ 6đến 8 lần tỉ lệ nhiễm HPV ở phụ nữ trẻ so với nhóm nhiều tuổi hơn Tỷ lệ này ở

nữ giới dưới 21 tuổi dao động từ 12% đến 56% so với ở phụ nữ trên 35 tuổi chỉ2-7% Nhiều nghiên cứu dịch tễ học khác nhau đã cho thấy những yếu tố nguy

cơ khiến cá nhân dễ dàng nhiễm HPV và tình trạng nhiễm trùng dai dẳng phụthuộc vào giới, tuổi quan hệ tình dục lần đầu, hành vi tình dục, số lượng bạntình trong đời cũng như những bạn tình của họ, việc dùng thuốc uống tránh thai

và thói quen hút thuốc lá Ngoài ra việc đồng nhiễm Chlamydia trachomatis và Herpes simplex cũng là yếu tố nguy cơ tăng nhiễm HPV [10], , , , , ,

Nghiên cứu của Hoy T và cộng sự (2004) thì mỗi năm nước Mỹ cókhoảng 340.000 ca đến khám và điều trị về sùi mào gà Trung bình mỗi bệnhnhân phải dành khoảng thời gian là 95,4 ngày (nam 116,3 ngày; nữ 69,7 ngày)cho điều bệnh này, và mỗi bệnh nhân mất khoảng 1,5 - 1,9 lần khám ngoại trú,với ít nhất 1 lần kê đơn cho mỗi đợt điều trị Người ta cũng ước tính thấy chiphí điều trị trung bình là 647 USD cho mỗi bệnh nhân (nam 745, nữ 528), vàmất khoảng 760 USD / 1000 dân, và trong năm 2004 thì nước Mỹ chi trên 220triệu USD để điều trị bệnh SMG

Một trong những điều nghiêm trọng nhất mà các bệnh lý do HPV gây nên

là làm tăng nguy cơ ung thư cổ tử cung ở các đối tượng nữ nhiễm HPV Theo tổchức nghiên cứu ung thư thế giới (IARC), trên thế giới có khoảng 6,6% phụ nữtrong độ tuổi từ 15 đến 70 nhiễm HPV và 80% phụ nữ nhiễm HPV ít nhất 1 lầntrong đời sống tình dục của họ

1.4 Đặc điểm lâm sàng

Khi nhiễm HPV, virus cần một thời gian ủ bệnh khác nhau, tùy thuộcchủng HPV hay vị trí mắc bệnh Thời gian khoảng từ 3 tuần đến 8 tháng, trungbình là khoảng 2 – 3 tháng sau khi có tiếp xúc ban đầu Ngoài ra, virus có thểtiềm ẩn nằm ngủ trong một thời gian kéo dài trong các tế bào biểu mô, và nó cóthể kéo dài không bị phát hiện trong suốt cuộc đời của một cá nhân không cóbiểu hiện lâm sàng Một số nghiên cứu chỉ ra khoảng 40% khi tiến hành xétnghiệm cận lâm sàng có thấy sự xuất hiện của AND virus trên da bộ phận sinhdục dù không có biểu hiện bệnh

Khoảng 30% tự thoái triển các thương tổn trong vòng 4 tháng, tuy nhiên

đa số có tình trạng tái diễn trở lại trong vòng 3 tháng bị nhiễm trùng, thậm chísau khi trải qua phương pháp điều trị thích hợp

Sau khi xâm nhập, virus có thể biểu hiện bằng 3 mức độ khác nhau: Biểuhiện lâm sàng rõ, biểu hiện dưới lâm sàng và không có biểu hiện lâm sàng.

1.4.1 Biểu hiện lâm sàng điển hình: thương tổn là các sẩn hoặc mảng sùi

+ Tổn thương sùi: là các sẩn nổi cao, trên có các nhú mềm màu hồng tươigiống như các tinh thể nhô lên, xòe rộng giống sùi mào gà (hình V), hoặc súp

lơ, thương tổn có thể có cuống, không có hiện tượng thâm nhiễm

+ Thương tổn sẩn dạng mụn cơm: các sẩn nổi cao màu hồng hoặc màuxám, bề mặt thô và có các khứa múi nhỏ

+ Ngoài ra thương tổn có thể dạng chữ C ngược hoặc phẳng

1.4.2 Thương tổn dưới lâm sàng:

Thương tổn không nhìn thấy hoặc chỉ một vùng thô mất bóng, nếu bôiacicd acetic 3-5% sau 5 phút sẽ thấy màu trắng xuất hiện

1.4.3 Không có biểu hiện da:

Trên da/niêm mạc không có tổn thương nhưng có chứa virus: virus không

có biểu hiện lâm sàng nhưng vẫn tồn tại ở thượng bì

Cơ năng: có thể ngứa, ít đau, gây cảm giác khó chịu Có thể dễ gây chảymáu khi thương tổn lan rộng trong khi quan hệ tình dục hay khi cọ xát

Vị trí: thường gặp ở các mô ẩm ướt của vùng sinh dục

Nam: miệng sáo, quy đầu, rãnh quy đầu, thân dương vật, da bìu

Nữ: môi lớn, môi bé, âm vật, lỗ tiểu, âm đạo, cổ tử cung, đáy chậu tầngsinh môn

Nam + nữ: quanh hậu môn, hậu môn, miệng, họng

Hình 1.3: Một số dạng biểu hiện lâm sàng

1.5 Cận lâm sàng

Chẩn đoán chủ yếu dựa vào lâm sàng Trong một số trường hợp có thể làmmột số xét nghiệm bổ trợ

+ Sinh thiết, nhuộm HE: có thể thấy một số điểm bất thường do nhiễm virus

Mô bệnh học không nhạy, chủ yếu được khuyến cáo cho các trường hợp thươngtổn có nghi ngờ ác tính hoặc có tiềm năng chuyển thành ác tính Đặc điểm củavùng nhiễm HPV bao gồm nhân tế bào lớn, tăng thoái hóa sắc tố vàkoilocytosis (tế bào sừng nhân đặc hoặc nhiều nhân liên kết lại, bắt màu kiềm,xung quanh là vùng sáng (halo) và nguyên sinh chất ít Hiện tượng koilocytosis

là biểu hiện đặc trưng của nhiễm HPV Trong trường hợp tiềm ẩn, chẩn đoán tốtnhất là đọc qua kính hiển vi điện tử và miễn dịch Peroxidase – antiperosidasevết Phương pháp này cho phép nhìn trực tiếp các hạt virus trong tế bào Ngoài

ra, việc sử dụng MIB1, một kháng thể nhắm mục tiêu phát triển tế bào protein

Ki -67, cũng giúp làm nổi bật sự hiện diện của nhiễm virus

+ PCR, định típ

+ Xét nghiệm các bệnh lây truyền qua đường tình dục phối hợp

1.6 Chẩn đoán: Dựa vào lâm sàng là chính

- Test Axit axetic 3 -5%: không nhạy hoặc không đặc hiệu Thường làm đểxác định thương tổn nghi ngờ có chỉ định sinh thiết tại cổ tử cung

- Mô bệnh học: ít làm

- HPV định típ: không khuyến cáo

Chẩn đoán phân biệt:

+ Sẩn giang mai II: thương tổn giang mai II tái phát: biểu hiện là sẩn haymảng sẩn ở sinh dục, màu da bình thường hoặc giảm sắc tố, Sờ thấy thâmnhiễm, bề mặt rỉ dịch ướt

+ Fordyce spots

+ Viêm tuyến Tyson

1.7 Biến chứng

- Loạn sản thượng bì

- Ung thư tế bào gai

- Ung thư cổ tử cung

- Nhiễm trùng, loét, chảy máu

- Khi SMG kết hợp với nhiễm HIV tăng nguy cơ lây nhiễm HIV cho bạntình

1.8 Điều trị

Virus HPV có thể ẩn nấp lâu ở lớp đáy của da và niêm mạc và có thểkhông loại trừ bằng bất kỳ phương pháp điều trị nào Việc sử dụng các khángsinh kháng virus dường như không có hiệu quả Các phương pháp điều trị hiệnnay có sự khác nhau về lịch trình điều trị, thời gian điều trị, tác dụng phụ, chiphí điều trị và hiệu quả tổng thể Hiện tại, có rất ít bằng chứng cho thấy một

phương pháp nào đó có hiệu quả trong việc diệt trừ lâu dài SMG cũng như việcngăn ngừa khả năng tái phát

Sau đây là một số phương pháp điều trị nhằm đạt đến một số mục đích vềlâm sàng và xã hội như sau:

A Các thuốc bôi hoặc tiêm có tính chất kích thích tạo miễn dịch

- Podophylotoxin dung dịch, gel 0,05%; 0,15% cream: Bản chất là

podophyllin tinh chế với nồng độ chuẩn Có tác dụng hiệu quả và an toàn hơnpodophyllin Bôi thuốc 2 lần/ngày trong 3 ngày liên tiếp, sau đó nghỉ 4 ngày.Quá trình điều trị có thể kéo dài khoảng 4 tuần tới khi hết thương tổn Nếukhông đỡ nên đổi sang phương pháp khác

- Sinecatechins 15% dạng mỡ: Chiết xuất từ thực vật (trà xanh), được

FDA phê duyệt sử dụng điều trị SMG vào năm 2006 Các thành phần thuốc cóchứa hoạt chất sinecatechins, được xem là chất chống oxy hóa, kháng virus vàcác hiệu ứng chống khối u Cơ chế tác dụng chưa rõ ràng nhưng được cho làqua hoạt động của phản ứng viêm thông qua ức chế quá trình phiên mã yếu tốAP-1 và NF-kB Ngoài ra còn có sự liên quan đến sự kích hoạt hệ thốngprostaglandin E2 và loạn sản biểu mô

Điều trị, sử dụng kem bôi tại chỗ 3 lần / ngày trong vòng 4 tháng Tỷ lệsạch thương tổn sau 4 tháng là khoảng 58% và tỷ lệ tái phát thấp, 6-9% trong 12tuần theo dõi Tác dụng phụ có thể gặp như là đỏ, ngứa, viêm hạch bạch huyết,loét…

- Imiquimod 5% hoặc 3,75 % dạng kem

- Cimetidin: Liệu pháp mới đang được nghiên cứu để điều trị các bệnh lý

do virus như hạt cơm, herpes simplex, varricela zoster, Cimetidin được sửdụng chính trong việc kháng thụ thể H2,nhưng được xem như một chất đồng

vận với các thụ thể H1 và H4, từ đó gây nên một phản ứng miễn dịch Trong đócimetidin tác dụng lên tế bào T help1, kích thích sản xuất ra các cytokine nhưIL-2, INF-c… từ đó tác dụng kháng virus

Điều trị Cimetidin được sử dụng với liều từ 25 – 40mg/kg trong thời giantối đa là 3 tháng, giúp giảm bớt thương tổn và hạn chế sự tái phát

B Các biện pháp xâm lấn nhằm loại bỏ ngay thương tổn chỗ

- Acid tricloaxetic (TCA) dung dịch 80-90% TCA là một acid hóa học

có tính ăn mòn cao Cần được thực hiện tại cơ sở y tế Chất này không có tínhchất hấp thu vào cơ thể Có thể chấm 1 lần hay nhiều lần Tuy nhiên có nhượcđiểm là gây đau rát nhiều Tỷ lệ sạch thương tổn tương đối cao, rẻ tiền vớikhoảng 70 -80% sạch thương tổn sau 2 – 5 tháng điều trị Tỷ lệ tái phát khoảng36% Có thể sử dụng được cho phụ nữ có thai Nguy cơ biến chứng chủ yếu làloét, sẹo

- Áp lạnh: sử dụng phun lạnh bằng ni tơ lỏng hoặc chấm ni tơ lỏng Nó

liên quan đến một quá trình đông kín mô tổ chức, từ đó khởi phát cho một phảnứng viêm, đáp ứng miễn dịch sau đó là quá trình hoại tử tổ chức sùi Ngoài ra,

sự đông kín các mạch máu, là nguồn nuôi các thương tổn được xem như cơ chếchủ đạo

Phương pháp này được thực hiện tại nhiều cơ sở y tế, do tính rẻ tiền vàhiệu quả cao Có thể sử dụng bình xịt hoặc tăm bông Khoảng 79 - 88 % thươngtổn được làm sạch sau 3 – 5 chu kì điều trị Khoảng cách từ 1 -2 tuần thực hiệnmột lần Tuy nhiên kết quả điều trị tùy thuộc vào nhiều yếu tố, như nhiệt độ sửdụng, thời gian tiếp xúc, Ngoài ra, các biến chứng trong quá trình điều trịthường gặp như: phồng rộp, đau đớn, viêm loét, nhiễm trùng, sẹo vĩnh viễn haymất sắc tố Ngoài ra việc thường xuyên cần tới kiểm tra khám lại cũng gây sựkhó chịu cho bệnh nhân…

- Đốt điện: Sử dụng sóng cao tần trong các hình thức quang đông nhiệt

hoặc bốc bay tổ chức để đốt cháy và phá hủy thương tổn hạt cơm Sau đó có thểloại bỏ thương tổn bằng nạo hay chùi thương tổn Kỹ thuật này được khuyếncáo cho các tổn thương nằm sâu trong các vị trí như trực tràng, âm đạo…tuynhiên trong các thương tổn diện tích lớn nên hạn chế vì tăng nguy cơ gây sẹovĩnh viễn Đây là một kỹ thuật hiệu quả cao, với khoảng 94% làm sạch thươngtổn sau 6 tuần điều trị Tuy nhiên, có một tỷ lệ cao tái phát sau 3 tháng điều trị.Ngoài ra, đây là một thủ thuật xâm lấn gây đau đớn, cần phải gây tê hay gây mêdẫn đến những nguy cơ rủi ro cao hơn Ngoài ra phương pháp này chống chỉđịnh cho những người có bệnh lý tim mạch như đặt điện cực, rối loạn nhịptim ,

- Phẫu thuật: Liên quan đến phương pháp điều trị loại bỏ thương tổn

bằng dao kéo, sau đó thì đóng da bằng chỉ khâu Phương pháp này cho phép quátrình lành vết thương diễn ra nhanh, và loại bỏ được nhanh và nhiều tổ chức sùi

mà ít gây nên sẹo co kéo sau điều trị Ngoài ra các vị trí đặc biệt như miệng sáo,quanh bao quy đầu Tuy nhiên cần thực hiện bởi các bác sỹ có chuyên ngànhphẫu thuật, gây tê hoặc gây mê, dù tỷ lệ sau khi thực hiện khoảng 72% sạchthương tổn

- Laser CO 2: Dựa vào việc sử dụng một chùm tia tập trung năng lượngánh sáng hồng ngoại, gây tăng nhiệt và bốc bay tổ chức tại mục tiêu Khi thựchiện ở cường độ cao, sẽ hạn chế nguy cơ chảy máu Ngoài ra, việc thực hiện tốt

có thể cho kết quả là làm sạch thương tổn nhanh chóng và ít gây ảnh hưởngxung quanh

Hiệu quả của sử dụng Laser CO2 cho SMG vẫn còn nhiều tranh cãi Nóthường được xem là kém hiệu quả hơn so với phẫu thuật, với tỷ lệ sạch thươngtổn khoảng 52%, nhưng tỷ lệ tái phát khá cao, khoảng 77% Tác dụng phụthường nhẹ, và thường vẫn được lựa chọn cho những trường hợp khó như các

bệnh nhân suy giảm miễn dịch, hay phụ nữ có thai không đáp ứng với TCA hay

áp lạnh

Đây cũng là một phương pháp điều trị khá tốn kém và phức tạp Các thiết

bị cần phải được đầu tư, và các bác sỹ cần phải qua đào tạo Hơn nữa, sự bốcbay tổ chức có thể dẫn đến sự phát tán DNA của HPV ra môi trường xungquanh Ngoài ra, một nhược điểm của các can thiệp này là nguy cơ để lại sẹocao

- Phương pháp điều trị hiện tại không khuyến cáo: Podophyllin,

5-Fluorouracil và interferon Do các phương pháp này gây độc, nhiều tác dụngphụ hoặc quá đắt tiền

Vacxin liệu pháp dự phòng: Gardasil (HPV4), Cervarix (HPV2)

Các phương pháp điều trị trên nhằm hướng đến một số mục đích cơ bản là

1 Xóa hết các thương tổn do HPV gây nên

2 Giảm tối đa ổ bệnh, kết hợp với hệ thống miễn dịch để chống virus

3 Giảm nguy cơ lây lan tại chỗ và cho đối tượng khác

4 Giảm nguy cơ tạo nên các biến chứng

5 Phục hồi lại cấu trúc giải phẫu và chức năng

Điều trị hiện nay chủ yếu tập trung vào loại bỏ mụn cóc bên ngoài hơn làtấn công các tế bào nhiễm virus cơ bản và do đó đã chứng minh phần nào vềviệc khó đạt kết quả lâu dài và bền vững Rất ít bằng chứng cho thấy có mộttiêu chuẩn vàng trong điều trị bệnh lí này Lựa chọn phương thức điều trị phùhợp thường phụ thuộc vào nhu cầu và mong muốn của bệnh nhân Do đó, cungcấp thông tin cũng như đa dạng hóa phương thức điều trị, đưa ra các biện pháp

và lợi ích cũng như những hạn chế của từng phương pháp là mục tiêu cầnhướng đến

1.9 Cơ chế của imiquimod trong đáp ứng miễn dịch và chống virus ,

Đáp ứng miễn dịch là một phương thức quan trọng giúp bảo vệ tính toànvẹn của cơ thể, thông qua việc loại bỏ các yếu tố lạ Đáp ứng miễn dịch đượcphân biệt hai dạng:

-Miễn dịch không đặc hiệu: miễn dịch bẩm sinh, đáp ứng miễn dịch tựnhiên Đây là các đáp ứng miễn dịch mang tính sẵn có, có tính di truyền vàkhông cần quá trình mẫn cảm

- Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu: bao gồm miễn dịch dịch thể và miễn dịch

tế bào là kết quả của quá trình mẫn cảm

Từ khi phát hiện ra hệ thống Toll like receptor, và tìm hiểu vai trò của hệmiễn dịch không đặc hiệu, chúng ta nhận thấy nó có các chức năng: nhận biếtcác cấu thành của yếu tố gây bệnh, hoạt hóa hệ thống miễn dịch không đặchiệu, kết nối miễn dịch không đặc hiệu và miễn dịch đặc hiệu

1.9.1 Toll like Receptor

Toll like Receptor (TLR) là một tập hợp gồm 11 protein đơn lẻ khác nhau

ở người Đây là những protein xuyên màng type I, chúng được nhóm với nhauthành một hệ gen giống nhau dựa trên tính chất tương tự về trình tự chuỗi củachúng Một số đoạn lặp lại giàu leuceine (LRR: leucein – rich repeat) có mặt tạiđoạn domain ngoài tế bào của phân tử, chúng tạo nên các râu bám dính của cácphân tử bề mặt các tế bào khác nhau TLR xuyên qua màng bào tương của IL-1receptor và các phân tử liên quan; tuy nhiên, tất cả các thành viên của họ IL-1receptor đều có một phần ngoài tế bào đặc trưng, tại đó 3 domain giống IgG tạothành một túi gắn phối tử

Khi có sự xâm nhập của các tác nhân bên ngoài, các TLR của các tế bàonằm ở da, niêm mạc như là đại thực bào, tế bào gai, tế bào Langerhans đóng vaitrò là cầu nối của các chất kích thích phản ứng viêm tại chỗ, để nhằm sản sinh

ra các chất nội sinh chống lại sự xâm nhập Đối với mỗi tác nhân xâm nhập có

sự đáp ứng của một nhóm TLR riêng Đối với vi khuẩn là các TLR 1/2/6,TLR4, TLR5, TLR9, TLR 11 Với virus là TRL3, TLR4, TLR7/8, TLR 9 Đốivới nấm là TLR 2/6 và TLR11 ,,

Hình 1.4: Các thành viên của họ TLR và các phối tử tương ứng

1.9.2 Cấu trúc và cơ chế tác động của imiquimod trong điều hoà miễn dịch

- Cấu trúc: Imiquimod (1 - [2-methylpropyl]-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-4-amin) là một amin imidazoquinoline Kem imiquimod 5 % là mộttác nhân điều hòa miễn dịch tại chỗ Imiquimod lần đầu tiên được FDA chấpnhận là vào 27 tháng 2 năm 1997, theo tiêu chuẩn số 020.723 bởi 3M

- Cơ chế tác động của imiquimod ,,

Cơ chế tác động của imiquimod là chủ yếu liên quan đến các gắn kết vàkích thích các Toll-like Receptor, được đặt trên bề mặt hoặc trong các tế bàotrình diện kháng nguyên, để nhận biết và bảo vệ chống lại tác nhân gây bệnhxâm nhập Imiquimod liên kết với TLR-7, 8 (nằm trong thụ thể Endosome) gây

ra quá trình tổng hợp và vận hành một số cytokine viêm nội sinh từ các tế bàoLangerhans ở da, bạch cầu đơn nhân / đại thực bào và tế bào đuôi gai, dẫn đếntương tác với phần tế bào chất của các thụ thể với cấu trúc MyD88 (protein đápứng tế bào tủy biệt hóa sơ cấp 88 - myeloid differentiation primary responseprotein 88) Con đường tín hiệu thông qua TLR có tính tương đồng cao với conđường của họ IL-1 receptor Cả TLR và IL-1 receptor đều tương tác vớiMyD88 trong các domain của chúng Sự liên kết của MyD88 với IL-1 thụthể liên quan đến kinase (Irak), với chuỗi từ 1-4 do đó diễn ra sựphosphoryl hóa, sự hoạt hóa này kích hoạt thụ thể TNF-kích hoạt 6, dẫn đến

sự kích thích của tín hiệu NF-kB gây ra tổng hợp và vận hành một sốcytokine viêm nội sinh Chúng bao gồm interferon-α (IFN-α), khối u yếu tốhoại tử α (TNF-α) và interleukin (IL) 1, 6, 8, 10 và 12, lần lượt kích hoạt vàduy trì đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào chủ yếu qua trung gianCD4 + và tế bào lympho T CD8

Đặc biệt, imiquimod kích thích các tế bào giết tự nhiên của hệ thốngmiễn dịch bẩm sinh và kích hoạt loại tế bào T helper 1 và gây độc tế bàolympho T chịu trách nhiệm giết chết các tế bào bị nhiễm virus và khối u, cũngnhư thiết lập bộ nhớ miễn dịch Như vậy, rất quan trọng là việc gây ra một phảnứng viêm khi sử dụng imiqimod sẽ thúc đẩy quá trình làm sạch thương tổnSMG Quá trình này có thể diễn ra sau vài giờ khi tiếp xúc với virus, tuy nhiên,phản ứng của hệ miễn dịch bẩm sinh thường đến muộn hơn.

Ngoài ra, imiquimod trong điều trị các bệnh nhân SMG được chứng minh

là có làm giảm tải lượng virus bằng cách đo số lượng HPV DNA, giảm mARMbiểu hiện sự gia tăng của các keratinocyte, và sự gia tăng của mRNA ở các khối

u được kiểm soát

Hình 1.5 :Cơ chế tác động của imiquimod ,

Như vậy imiquimod tác động chống HPV thông qua các con đường sau:

+ Kích thích hệ miễn dịch bẩm sinh, tổng hợp và giải phóng ra cáccytokine như: IL-1, IL- 8, IL 12, IFN-α, TNF –α …

+ Kích thích hoạt động của các tế bào diệt tự nhiên NK

+ Gây tiết nitric oxide từ các đại thực bào

interferon-Hình 1.6: Sự thay đổi về số lượng ADN, ARNm trong cấu trúc mô khi sinh

thiết thương tổn lúc 6 tuần và 16 tuần 1.10 Môt số nghiên cứu về hiệu quả điều trì sùi mào gà, HPV bằng imiquimod

Theo hướng dẫn của CDC Hoa Kỳ năm 2010, khi hướng dẫn điều trịbệnh lý sùi mào gà, đã khuyến cáo nên lựa chọn nhiều phương pháp tiếp cận vàđiều trị Sự đa dạng trong quản lý và điều trị sùi mào gà, giúp bệnh nhân có

nhiều điều kiện để lựa chọn cho mình phương pháp điều trị thích hợp Trong

đó, việc tiếp cận các thuốc bôi và có thể quản lý bệnh tại nhà giúp bệnh nhân cóthể tránh những căng thẳng mệt mỏi khi điều trị tại các cơ sở y tế, cũng nhưnhững hạn chế của các phương pháp can thiệp mang lại

Việc sử dụng imquimod để điều trị SMG được thực hiện tại nhiều quốcgia, trong nhiều nghiên cứu khác nhau, và cho thấy hiệu quả tương đối khácnhau Theo nghiên cứu của Edwards và cộng sự, năm 1998 khi thử nghiệm bôiimiquimod 5% cream cho thấy khoảng 56% sạch thương tổn Trong đó nghiêncứu cho thấy tỷ lệ nữ đạt hiệu quả tốt hơn nam (77% so với 40%) Và thời gianđiều trị của nữ cũng ngắn hơn nam (8 tuần so với 12 tuần) Và tỷ lệ tái phátcũng rất thấp

Năm 2003, trong nghiên cứu của Senatori và cộng sự trên 57 bệnh nhân

nữ có thương tổn sùi mào gà ở sinh dục ngoài và quanh hậu môn, sau 16 tuầnbôi thuốc 3 lần/ 1tuần cho kết quả khả quan với 64% bệnh nhân đã hết hoàntoàn của SMG trong vòng 16 tuần Việc thuyên giảm lâm sàng trong thời gianngắn (6/8 tuần) ( χ² = 1.42; p <0,05), 12% có hết một phần (<50%) và 20% đãhết khoảng 75% thương tổn

Theo hướng dẫn điều trị bệnh lý STIs 2010 của CDC Hoa kỳ, imiquimod5% cream cũng là tiêu chuẩn lựa chọn hạng ưu cho bệnh lý sùi mào gà, vớikhuyến cáo bôi cách ngày, và kéo dài trong 16 tuần

Việc sử dụng kem imiquimod cũng được thử nghiệm với nhiều phương

án bôi khác nhau về nồng độ và số lần bôi trong từng thời gian nhất định.Nghiên cứu của Fife KH, và cộng sự năm 2001, khi cho điều trị trên nhóm nammắc SMG bằng 3 cách khác nhau gồm bôi cách ngày (3 lần/tuần), bôi hằngngày và bôi 3 lần/ngày Kết quả thu được là tỷ lệ sạch hoàn toàn trong thời gian

điều trị 16 tuần như sau cho các tần số điều trị imiquimod khác nhau: ba lầnmột tuần (35%), mỗi ngày một lần (28%), mỗi ngày hai lần (24%), và ba lầnmột ngày (27%) (p = 0, 88) Bốn nhóm điều trị tất cả cho thấy sự giảm tươngđương trong tổng diện tích tổn thương, với trung bình là sự giảm hơn 90%trong khu vực tổn thương bằng cách kết thúc điều trị Có sự gia tăng đáng kểtrong tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng da địa phương baogồm ban đỏ, hình thành túi, loét như tần số liều tăng từ ba lần một tuần đến balần một ngày

Ngoài ra, các nghiên cứu lâm sàng cũng cho phép đánh giá hiệu quả điềutrị của imiquimod 3,75% sử dụng hằng ngày trong điều trị sùi mào gà trong 8tuần cũng làm sạch thương tổn cho 36,6% trên 216 phụ nữ (Theo nghiên cứucủa Baker DA và cộng sự năm 2011)

Imiquimod cũng được nghiên cứu để sử dụng cho các bệnh lý nhiễmvirus khác Theo nghiên cứu của Puri N (2009), sử dụng kem imiquimod5% bôi hằng ngày điều trị sùi mào gà và u mềm lây sinh dục Tỷ lệ sạchthương tổn là 75% đối với u mềm lây sinh dục và 50% ở sùi mào gà Tuynhiên, khi bôi hằng ngày, tác dụng không mong muốn của bệnh nhân có thểlên khoảng 24%

Sự thay đổi về số lượng ADN virus, mARN, hàm lượng interferon trongcác mô của bệnh nhân khi điều trị bằng imiquimod cho thấy, sự tham gia của cảhai con đường miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch đặc hiệu trong quá trình khángvirus Theo nghiên cứu của Tyring SK và cộng sự, thực hiện sinh thiết thươngtổn trước điều trị, lúc 6 tuần và 16 tuần tại thương tổn, sau đó đánh giá cáccytokine, marker tế bào, gen virus, chu kì tế bào cho thấy sự tăng đáng kể củacác INF-α, INF- γ, các yếu tố hoại tử u – TNF α, IL-12 Sự tăng đáng kể mARN

cho CD4, và CD8, cho thấy sự hoạt hóa của miễn dịch qua trung gian tế bào.Khi đo lượng HPV DNA và L1- mRNA cho thấy sự giảm đáng kể ,

Ngoài ra, chỉ định điều trị của imiquimod trong các bệnh lí da liễu cũngngày càng rộng rãi Năm 2002, nghiên cứu sử dụng kem imiquimod 5% bôiđiều trị bệnh hạt cơm phẳng cho 15 bệnh nhân sau 03 tháng thấy: 6 bệnh nhânkhỏi hoàn toàn (40%), 5 bệnh nhân đáp ứng tốt (33%) Một nghiên cứu ở Anh

sử dụng imiquimod 5% bôi điều trị bệnh hạt cơm phẳng cho bệnh nhân đã táiphát nhiều lần sau nhiều lần điều trị bằng mỡ salicylic và áp lạnh cho thấy: 30%

số bệnh nhân cho kết quả tốt, 20% có biểu hiện kích ứng da tại chỗ bôi thuốc Ngoài các bệnh lí liên quan đến virus, imiquimod đã được nghiên cứu sử dụngđiều trị thêm nhiều bệnh lí như: dày sừng ánh nắng, dày sừng da dầu, ung thư tếbào đáy thể nông, bệnh Bowen và cho kết quả đáp ứng tương đối tốt

Việc sử dụng imiquimod trong điều trị sùi mào gà đã được thực hiện tạinhiều quốc gia, trong thời gian tương đối dài, và đã có nhiều báo cáo về kếtquả Tuy nhiên, tại Việt Nam hiện tại chưa có nghiên cứu nào được thực hiện

để đánh giá hiệu quả của thuốc này trên các bệnh nhân sùi mào gà Do đó,chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm đánh giá hiệu quả điều trị của imiquimod,

từ đó có các bằng chứng khoa học, khuyến cáo điều trị giúp phục vụ cho côngtác khám và điều trị bệnh

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

184 bệnh nhân được chẩn đoán là sùi mào gà trong thời gian nghiên cứu

lơ, thương tổn có thể có cuống, không có hiện tượng thâm nhiễm

+ Thương tổn sẩn dạng mụn cơm: các sẩn nổi cao màu da hoặc màu xám,

bề mặt thô và có các khứa múi nhỏ

+ Ngoài ra thương tổn có thể dạng chữ C ngược hoặc phẳng

* Mục tiêu 1: Nghiên cứu tình hình, đặc điểm lâm sàng và các yếu tố liên

quan:

 Các bệnh nhân mắc sùi mào gà được chẩn đoán xác định về lâmsàng hoặc xét nghiệm PCR dương tính Và được thăm khám điều trị lần đầu tạibệnh viện Da liễu trung ương

Đồng ý tham gia nghiên cứu, trả lời phỏng vấn và khám lâm sàng

* Mục tiêu 2: Đánh giá hiệu quả điều trị sùi mào gà bằng imiquimod 5%

64 bệnh nhân được chẩn đoán sùi mào gà đồng ý tham gia nghiên cứuđiều trị

- Bệnh nhân nam: là các bệnh nhân sùi mào gà, thương tổn ở sinh dụchay tầng sinh môn, bìu, rìa quanh lỗ hậu môn.

- Bệnh nhân nữ: các bệnh nhân có thương tổn ở vị trí sinh dục ngoài (âm

hộ - môi lớn, môi bé), vùng mu, rìa quanh lỗ hậu môn và tầng sinh môn

* Hoặc có tổn thương lâm sàng nghi ngờ kết hợp với xét nghiệm PCRdương tính

 Không có các tiêu chuẩn loại trừ sau:

* Tiêu chuẩn loại trừ:

+ Bệnh nhân có sùi ở các vị trí tiếp xúc niêm mạc nhiều, mắt, miệng, cóthương tổn phía trong âm đạo, cổ tử cung, lỗ tiểu Thương tổn nằm trong ốnghậu môn

+ Bệnh nhân dưới 12 tuổi

+ Bệnh nhân có các bệnh lý mãn tính tiểu đường, gan thận, suy giảmmiễn dịch nặng bẩm sinh hay mắc phải (HIV/AIDS)

+ Bệnh nhân có tiền sử dị ứng với thuốc imiquimod

+ Bệnh nhân có thai

+ Bệnh nhân có loét, hay nghi ngờ ung thư hóa tại tổ chức sùi…

+ Bệnh nhân không đồng ý hợp tác tham gia nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu tình hình, đặc điểm lâm sàng, các yếu tố liên quan: tiến cứu

mô tả cắt ngang

- Đánh giá hiệu quả điều trị: nghiên cứu tiến cứu thử nghiệm lâm sàng có

so sánh trước-sau điều trị

2.2.2 Vật liệu nghiên cứu

- Kem Imiquad (imiquimod) 0,25g 5%, hãng Glenmark Ấn Độ sản xuất,đóng dạng gói Mỗi gói đơn liều 0,25g có chứa:

+ Hoạt chất: imiquimod 12,5mg

+ Tá dược: Acid isotearic, Cetyl alcohol, Stearyl Alcohol, WhitePetrolatum, Polysorbate 60, Sorbitan Monostearate, Methylparaben,Propylparaben, Glycerin, Xanthan Gum, Benzyl Alcohol, Nước tinh khiết.Đóng vừa đủ gói 0, 25 gam

Hình 2.1 Thuốc Imiquad

2.2.3 Cỡ mẫu

Nghiên cứu tình hình, đặc điểm lâm sàng và các yếu tố liên quan: lấymẫu thuận tiện bao gồm toàn bộ các bệnh nhân mắc sùi mào đến khám và điềutrị tại BVDLTW từ 03/2014 đến 09/2014

Đánh giá hiệu quả điều trị sùi mào gà bằng imiquimod 5%

Công thức tính cỡ mẫu

n= Z2 1-α/2

Trong đó:

p: Tỉ lệ đáp ứng điều trị mong muốn

: Khoảng sai lệch mong muốn

2.2.4 Kỹ thuật thu thập số liệu

2.2.4.1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, các yếu tố liên quan

- Nghiên cứu tình hình: thu thập số liệu theo mẫu bệnh án thống nhấtkhai thác thông tin: Tuổi, giới, nghề nghiệp, các yếu tố ảnh hưởng, tiền sử bệnhtật,

- Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, yếu tố liên quan:

+ Ngoài các yếu tố trên còn khai thác thông tin về đường lây truyền, cácbiện pháp bảo vệ khi quan hệ, thói quen tình dục

+ Khám thực thể: các biểu hiện lâm sàng, vị trí khu trú, diện rộng của tổnthương, mức độ tổn thương, đánh giá nặng

+ Các loại tổn thương: dạng sùi, hạt cơm, phẳng hoặc dưới lâm sàng Tính chất thương tổn

Các biểu hiện triệu chứng cơ năng

Vị trí thương tổn

*Tại chỗ: chỉ có 1-2 tổn thương tại 1 vị trí giải phẫu

*Lan tỏa: Có nhiều thương tổn tại ≥ 2 vị trí giải phẫu

(Theo Lê Hữu Doanh -2007 [5])

- Xét nghiệm: Tìm các bệnh lý lây truyền qua quan hệ tình dục

+ Giang mai: test nhanh kháng thể giang mai RPR hoặc TPHA định lượng.

+ HIV: bằng phương pháp test nhanh, các trường hợp test nhanh dương tính

làm thêm Serodia và ELISA để xác định

+ PCR và định típ HPV: nếu bệnh nhân có yêu cầu làm

Các xét nghiệm này được chỉ định và thực hiện tại Bệnh viện Da liễu Trungương

2.2.4.2 Đánh giá hiệu quả điều trị

* Phương pháp điều trị: Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu hiệu quả điều trị

Bao gồm các bệnh nhân nằm trong nhóm tiêu chuẩn lựa chọn, có mức độ

bệnh theo chẩn đoán lâm sàng là nhẹ và vừa Ưu tiên nam giới Liệu trình điều trị:

Bôi thuốc Imiquad cách ngày (3 lần / tuần), tới khi hết thương tổn, trongthời gian 8 tuần Bôi thuốc vào buổi tối, sau 6-8 tiếng rửa sạch bằng bằng nước

xà phòng Nếu bôi vào vùng da lành có thể rửa sạch ngay bằng nước xà phòng

Trong trường hợp bệnh nhân quên không bôi thuốc, bôi vào ngày hôm sau Sau

08 tuần điều trị, nếu bệnh nhân vẫn muốn tiếp tục điều trị có thể tiếp tục cho bôibằng imiquad đến tuần thứ 12, 16 hoặc chuyển phương pháp điều trị khác

- Thời gian theo dõi: Đánh giá kết quả lâm sàng sau 2 tuần, 4 tuần, 6 tuần và

8 tuần hoặc khi hết thương tổn

- Đánh giá tái phát: Các bệnh nhân sau 8 tuần điều trị sạch thương tổn, theo dõi

trong 8 tuần, xác định tỷ lệ tái phát

- Cách đánh giá kết quả điều trị: Theo diện tích tổn thương trước và sau điều

trị

+ Giảm >75% tổng kích thước thương tổn: 2 điểm

+ Giảm từ 50% - 75% tổng kích thước thương tổn: 1 điểm

+ Giảm dưới 50% tổng kích thước thương tổn: 0 điểm

Có đáp ứng khi có từ 1 điểm trở lên:

2.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.3.1 Địa điểm nghiên cứu

Đề tài tiến hành nghiên cứu tại Bệnh viện Da liễu Trung ương

2.3.2 Thời gian nghiên cứu

Từ 3/2014 đến 9/2014

2.3.3 Khống chế sai số

Các bệnh nhân được khám và chẩn đoán tại khoa Khám bệnh và khoaLaser phẫu thuật (D1) Bệnh viện Da liễu Trung ương

Công cụ thu thập thông tin được thiết kế thích hợp và dễ điền

Người nghiên cứu trực tiếp tiến hành thu thập thông tin

2.4 Xử lý số liệu

Theo chương trình thống kê Stata 10

Các số liệu định lượng được biểu hiện dưới dạng trung bình ± SD

Các số liệu định tính được biểu hiện dưới dạng tỉ lệ %.

So sánh các số liệu trước và sau điều trị của từng nhóm, kiểm định kếtquả được coi là có ý nghĩa thống kê với p<0,05

Phân tích logistic tìm mối tương quan

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu

- Các bệnh nhân được tư vấn và tự nguyện tham gia nghiên cứu

- Thông tin cá nhân của bệnh nhân được giữ kín

- Bệnh nhân được theo dõi và điều trị đảm bảo không ảnh hưởng đến vấn đềsức khỏe

- Nghiên cứu được thông qua hội đồng nghiên cứu y học Đại học Y Hà Nội

và Bệnh viện Da liễu Trung ương

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và các yếu tố liên quan

3.1.1 Tình hình dịch tễ

3.1.1.1 Đặc điểm phân bố theo giới

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ mắc bệnh theo giới

Nghiên cứu trên 184 bệnh nhân đến khám thấy, tỷ lệ nam / nữ là 52/48= 1,08 lần

3.1.1.2 Đặc điểm phân bố theo nghề nghiệp

Bảng 3.1 Nghề nghiệp của bệnh nhân mắc bệnh

1 Cán bộ – công, viên chức, văn phòng 47 25,54

phòng chiếm khoảng 25,54% Sau đó đến nhóm sinh viên, học sinh chiếm tỷ lệ22,28% Còn thấp nhất là nhóm nội trợ, ở nhà chiếm tỷ lệ 12,5%.

3.1.1.3 Đặc điểm về tuổi mắc bệnh

Tuổi

3.26

51.63 35.9

6.52 2.69

Biểu đồ 3.2 Phân bố mắc bệnh theo độ tuổi

Tuổi mắc bệnh thường gặp nhất là hai độ tuổi, từ 16-30 chiếm51,63% và 31-45 chiếm tỷ lệ 35,9% Còn nhóm gặp ít nhất là ở độ tuổi >60,chiếm 2,69%

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng

3.1.2.1 Thời gian xuất hiện tổn thương lâm sàng

Bảng 3.2 Thời gian xuất hiện tổn thương

3.1.2.2 Các hình thái tổn thương lâm sàng

là tổn thương dạng sùi Khoảng 28,26% thương tổn biểu hiện là dạng hạt cơm

Và có 10,33% các thương tổn dưới lâm sàng hiện diện ở bệnh nhân Trongnghiên cứu không gặp bệnh nhân có tổn thương phẳng

3.1.2.3 Vị trí của tổn thương ở hai giới

Bao da quy đầu

Lỗ miệng sáo Thân dương

vật

Vùng mu, bìu

và tầng sinh môn

Hậu môn và quanh hậu môn

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ vị trí tổn thương ở nam giới

Ở nam giới, vị trí hay gặp sùi mào gà nhất là ở vị trí bao da quy đầu, có46,88% bệnh nhân mắc tại vị trí này Sau đó là ở vị trí quy đầu, rãnh quy đầu vàphanh hãm Vị trí ít gặp nhất là ở hậu môn và xung quanh hậu môn, có 12,5%bệnh nhân mắc ở vị trí này

quanh hậu môn

Cổ tử cung

Tỷ lệ

Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ vị trí tổn thương ở nữ giới