Nghiên cứu phác đồ kết hợp hoá xạ trị ung thư phổi tế bào nhỏ và đánh giá kết quả điều trị

Từ những yếu tố đó, chúng tôi nghiên cứu đề tài: " Nghiên cứu phác đồ kết hợp hoá-xạ trị ung th phổi tế bào nhỏ và đánh giá kết quả điều trị ".. Một nghiên cứu sàng lọc ở cộng đồng đã x

đặt vấn đề

Ung th phổi (UTP) là một trong những bệnh ung th ờng gặp Bệnh đứng hàng thứ nhất ở nam giới và đứnghàng thứ 4 ở nữ giới Theo thống kê của IARC giai đoạn 2000-

th-2003 [94], tần suất mắc chuẩn theo tuổi của UTP tại một sốvùng trên thế giới rất khác nhau và tỉ lệ UTP vẫn tiếp tục tăng

ở phần lớn các nớc trên thế giới: ở Châu Âu (2000) có khoảng375.000 trờng hợp mới mắc, tỉ lệ nam/nữ  4,2/1 [203] ở Mĩ,thống kê của Hiệp hội ung th Hoa Kì, mỗi năm có khoảng178.000 trờng hợp mới mắc trong đó có khoảng 26.000 trờnghợp ung th phổi tế bào nhỏ (UTP-TBN) mới mắc và có khoảng160.400 trờng hợp chết do UTP ở Việt Nam, ghi nhận ung thgiai đoạn 2001-2004, tần suất mắc chuẩn theo tuổi ghinhận ở Hà Nội là 40,2/100.000 nam và 10,6/100.000 nữ [9].Tần số mắc UTP tăng dần theo lứa tuổi Tuổi thờng gặp từ

35 đến 75 tuổi, đỉnh cao ở lứa tuổi 55-65 tuổi [3] [6].Hơn 90% UTP liên quan đến hút thuốc lá và hút thuốc thụ

động Tỉ lệ tử vong theo ghi nhận của SEER (2002) [180] là73,2/100.000 nam và 41,6/100.000 nữ Dới 10% UTP sốngthêm đợc 5 năm và 80% chết trong vòng một năm sau chẩn

đoán UTP gồm 2 nhóm chính: UTP không phải tế bào nhỏ

và UTP-TBN, mỗi nhóm có phơng pháp điều trị và tiên lợngkhác nhau UTP-TBN chiếm tỉ lệ 20-25% tổng số UTP và làmột bệnh khác biệt với các khối u khác trong lồng ngực vì sựtiến triển nhanh và sẽ dẫn đến tử vong, nếu không đợc chẩn

đoán và điều trị kip thời Khoảng 60-70 % số bệnh nhân

(BN) đợc chẩn đoán ở giai đoạn lan tràn [95] [133] [151] Vìvậy, hoá trị đóng vai trò chủ yếu trong điều trị UTP-TBN.Hoá trị kết hợp xạ trị lồng ngực có thể điều trị khỏi một số

BN UTP-TBN giai đoạn khu trú, hạn chế tái phát sớm và giảm

đợc liều lợng và độc tính của thuốc [23] [24] [44] [171] [196][201] [202] Hoá trị (HT) có thể làm giảm nhẹ triệu chứng vàkéo dài thời gian sống thêm nhiều BN giai đoạn lan tràn [8].Giai đoạn khu trú, nếu không điều trị, sống thêm 12-15tuần và giai đoạn lan tràn chỉ sống thêm 6-9 tuần

Hầu hết các công trình nghiên cứu trên thế giới từnhững năm 1980 trở lại đây đều cho rằng hoá-xạ trị phốihợp kéo dài thời gian sống thêm, hạn chế tái phát sớm, giảm

đợc liều lợng và độc tính Kết quả nghiên cứu của một số tácgiả trên thế giới đã công bố điều này: Pignon và CS (1992)[166] nghiên cứu 2140 BN với 16 thử nghiệm so sánh hoá trị(HT) đơn thuần và hoá-xạ trị phối hợp, kết quả đã có sự khácbiệt sống thêm 3 năm ở nhóm có xạ trị cao hơn 5,4% so với

HT đơn thuần Nghiên cứu của Warde và Payne (1992) [211]với 11 thử nghiệm cũng đa ra kết quả tơng tự và sống thêm

2 năm là 25% ở nhóm phối hợp xạ trị (XT) ở Việt Nam, một sốcông trình nghiên cứu đã công bố cho thấy hoá-xạ trị kéodài thời gian sống thêm Đặng Thanh Hồng và CS (2004)nghiên cứu 19 BN, sống 2 năm theo HT là 9,7% và hoá-xạ trị

là 15,5%; Võ Văn Xuân, Nguyễn Bá Đức (2004) nghiên cứu 46bệnh nhân, sống thêm 3 năm là 27,1% Tuy nhiên không cónghiên cứu nào đề cập tới thứ tự thực hiện qui trình lồng

ghép hoá-xạ trị UTP-TBN [10] [11] [23] [24] [25] Mặt khác

có nhiều phác đồ hoá trị UTP-TBN, song ngời ta vẫn cha rõphác đồ nào có khả năng kéo dài thời gian sống thêm cho ng-

ời bệnh Từ những yếu tố đó, chúng tôi nghiên cứu đề tài:

" Nghiên cứu phác đồ kết hợp hoá-xạ trị ung th phổi tế bào nhỏ và đánh giá kết quả điều trị "

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phác đồ kết hợp hoá-xạ trị ung th phổi tế bào nhỏ tại Bệnh viện K Hà Nội từ 1/1999 đến 12/2006

2 Đánh giá đáp ứng, kết quả sống thêm theo phác đồ xạ trị ung th phổi tế bào nhỏ và độc tính của phác

hoá-đồ

Chơng 1Tổng quan

1.1 Dịch tễ học của ung th phổi

1.1.1 Tần số và phân bố

Ung th phổi là bệnh hay gặp, đứng hàng thứ nhấttrong tất cả các loại bệnh ung th Thống kê năm 2006, UTPchiếm 12% tổng số ung th nói chung Phân bố UTP có sựkhác nhau giữa các khu vực và các vùng dân c ở Mỹ ung thphổi là nguyên nhân dẫn đến tử vong ở cả nam giới và nữgiới Nó cũng là một xu hớng chung của nhiều nớc Tỉ lệ mắcchuẩn là 61/100.000 dân ở nam giới và 34/100.000 dân ở nữgiới Năm 1999 thống kê ở Mỹ, có khảng 171.600 trờng hợp mớimắc ung th phổi và chiếm khoảng 31% tỷ lệ tử vong do

ung th ở nam giới và 25% tỷ lệ tử vong do ung th ở nữ giới, vớitổng số tử vong là 158.900 So với năm 1920 mới chỉ thấy có

956 trờng hợp ung th phổi đợc báo cáo và ung th phổi đợcxem là một loại ung th ác tính hiếm gặp vào những năm

1950 Ung th phổi tăng cao nhất ở nam giới vào năm 1986:87/100.000 ngời, và nó giảm xuống 80/100.000 ngời năm

1991 Những trờng hợp mới mắc ung th phổi ở nữ giới tiếptục tăng lên và chiếm tới 42/100.000 ngời năm 1991 [160].Nhìn chung, theo thống kê của Hiệp hội ung th Hoa Kì, mỗinăm có khoảng 178.000 trờng hợp mới mắc và có khoảng160.400 trờng hợp chết do UTP Tỉ lệ ung th phổi TBN chiếmkhoảng 15% tổng số UTP, năm 2005 ớc tính ở Mĩ có khoảng26.000 trờng hợp ung th phổi TBN mới mắc [83] [180]

ở Châu Âu: Hungary là nớc có tỉ lệ ung th phổi caonhất ở cả hai giới, tỉ lệ mắc ở nam 119,3/ 100.000 dân và42,4/100.000 nữ giới Thuỵ Điển có tỉ lệ nam giới mắc UTPthấp nhất, 28,5/100.000 và nữ giới thấp nhất gặp ở các vùngMalta 6,5/100.000; Síp 9,5/100.000

90-120 60-90 30-60 1-30

Hình 1.1: Tỉ lệ mắc ung th phổi /100,000 dân ở các

vùng trên thế giới

Thuỵ Đ iển Malta

Bồ Đ ào Nha Phần Lan

á o

LH Anh Ai Len Đ ức

Hà Lan

Đ an Mạch SípBungari Tây Ban NhaLuxembourg

SlovakiaEU Pháp Slovenia

CH Séc Estonia

Rumani Latvia ý

Hi lạp Lithuania Bỉ

Ba lan Hungary

Tỉ lệ /100,000 Dân

Nam Nữ

Biểu đồ1.1: Tỉ lệ mắc chuẩn UTP theo tuổi/100,000 dân

của EU, 2006 (Cancereaseachuk.com) [231]

ở Châu á: Hồng Kông, Trung Quốc tỉ lệ mắc chuẩn là75/100.000 dân ở nam giới và 31/100.000 dân ở nữ giới ởChiềng mai, Thái lan tỉ lệ mắc chuẩn là 36/100.000 dân ởnam giới và ở nữ giới là 30/100.000 dân trong khi đó tỉ lệnày ở Khon kaen là 17 và 5/100.000 [94]

1.1.2 Tỉ lệ tử vong

Tỉ lệ tử vong hàng năm là 50-80/100.000 dân và đứnghàng thứ nhất trong tất cả các loại ung th Theo ghi nhận củaSEER (2002) [180] tỉ lệ tử vong 73,2/100.000 nam và41,6/100.000 nữ Dới 10% ung th phổi sống thêm đợc 5 năm

và 80% chết trong vòng một năm sau chẩn đoán

1.1.3 Ghi nhận ung th ở Việt Nam

ở Việt Nam, theo thống kê của Phạm Hoàng Anh và CS,tại Hà Nội từ năm 1996-1999, ung th phổi đứng hàng thứnhất ở nam giới với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 31/100.000dân và đứng hàng thứ t ở nữ giới sau ung th vú, dạ dày, đạitrực tràng với tỉ lệ mắc 6,7/100.000 ngời [1]

Ghi nhận ung th tại 5 tỉnh thành giai đoan 2001-2004,

có 20.599 nam giới và 6.835 nữ giới Tỉ lệ nam/nữ xấp xỉ3/1 Dựa trên ghi nhận ung th của 5 tỉnh, thành phố trên, ớctính số ca mới mắc trung bình hàng năm là từ 27,6 -40,2/100.000 ngời Tỉ lệ cao nhất là Hà Nội và thấp nhất làHuế Hà Nội, UTP đứng hàng thứ nhất ở nam giới với tỉ lệmắc 39,8/100.000 nam và đứng hàng thứ 3 ở nữ giới với tỉ

lệ 10,5/100.000 Hải Phòng, tơng tự nh Hà Nội, tỉ lệ mắcbệnh ở nam giới là 22,4/100.000 và 6,4/100.000 nữ giới, TháiNguyên, 26,8/100.000 nam giới và 5,3/100.000 nữ giới ThừaThiên-Huế, có tỉ lệ mắc bệnh thấp nhất trong cả nớc, bệnh

đứng hàng thứ 3 ở nam giới với tỉ lệ mắc 10,8/100.000 và

đứng hàng thứ t ở nữ giới, tỉ lệ mắc 3,6/100.000 Cần Thơ,UTP đứng hàng thứ 4 ở nam giới sau ung th gan, dạ dày và

đại trực tràng Tỉ lệ mắc là 14,1/100.000 nam giới và đứnghàng thứ 6 ở nữ, tỉ lệ 6,6/100.000 nữ giới [9].

Biểu đồ 1.2 Tỉ lệ mắc ung th phổi theo giới ở một số tỉnh

thành trong nớc giai đoạn 2001 -2004

1.1.4 Nguyên nhân của ung th phổi

1.1.4.1 Hút thuốc lá

Hơn 90% bệnh nhân UTP liên quan chặt chẽ với hútthuốc lá, kể cả hút thuốc thụ động Theo Tổ chức Y tế thếgiới, mỗi năm xấp xỉ 3 triệu ngời trên toàn thế giới đã chết

mà nguyên nhân là do hút thuốc lá Những ngời nghiệnthuốc lá bị giảm tuổi thọ trung bình khoảng 15 năm Hútthuốc lá làm tăng tỉ lệ UTP lên tới 22 lần so với ngời không hútthuốc lá ở nam và 12 lần đối với nữ Mặc dù những nguy cơgây ung th do hút thuốc lá đã đợc cảnh báo nhiều nhng trên

45 triệu ngời vẫn hút thuốc lá, trong đó ở Mĩ có khoảng 2,4triệu ngời ở tuổi vị thành niên (theo tổ chức Y tế Mỹ) [31][131] [198].

Các triệu chứng của ung th phổi giai đoạn sớm thờng

âm thầm, lặng lẽ, bệnh tiến triển rất đa dạng Do vậy cầnsàng lọc ở những ngời có nguy cơ cao: Những ngời nghiệnhút thuốc lá Những ngời tuổi trên 40 và có tiền sử viêm phếquản mãn hoặc các bệnh hô hấp điều trị nội khoa kéo dài.Hoặc có tiền sử tiếp xúc với hoá chất công nghiệp độc hại:amiăng vv

1.2.2 Chẩn đoán hình ảnh

1.2.2.1 Chụp X quang thờng quy

Sàng lọc ung th phổi bằng X quang thờng quy đã đợcứng dụng rộng rãi, theo Masters và CS [133] để chẩn đoánsớm ung th phổi cần kiểm tra những ngời có nguy cơ cao,kết hợp chụp X quang phổi và xét nghiệm tế bào đờm 4tháng/lần, tỷ lệ phát hiện ở ngời không có biểu hiện lâmsàng 48/100.000 dân Một nghiên cứu sàng lọc ở cộng đồng

đã xác định đợc 116 bệnh nhân UTP, trong đó 50% bệnhnhân đợc phát hiện ở giai đoạn I, so với 8,2% số trờng hợp ởnhóm bệnh nhân đã có biểu hiện lâm sàng (Manser và CS

[131], Tsukada và CS, 2001 [198]) Nghiên cứu của Sagawa và

CS (2001) [173] đã kết luận: sàng lọc ung th phổi hàng năm

ớc tính có khả năng giảm đợc tỷ lệ UTP khoảng 40-60%

X quang thờng quy cho giá trị chẩn đoán xác định các

di căn hạch ở trung thất là thấp, độ nhạy xấp xỉ 60% Cáckhối u T1 lâm sàng, di căn các hạch trung thất là khoảng22% Các bệnh nhân bị u phổi ở vùng trung tâm sẽ có di cănhạch 32% ở vùng trung thất 15% số bệnh nhân có u T1 vàhình ảnh trung thất bình thờng sẽ có những hạch di căn ởvùng trung thất sau khi chụp CLVT [184] hoặc chụp PET,PET/CLVT [132] [156] [220] [221]

1.2.2.2 Siêu âm chẩn đoán

Chẩn đoán ung th phổi, siêu âm giúp cho việc chẩn

đoán giai đoạn chính xác hơn bằng cách đánh giá các tổnthơng di căn xa vào các tạng và các cơ quan Siêu âm pháthiện các di căn vào gan, di căn hạch, tuyến thợng thận, di cănvào tiểu khung Ngoài ra, siêu âm còn giúp chúng ta pháthiện các tổn thơng phối hợp khác, giúp cho quá trình điềutrị tốt hơn

1.2.2.3 Chụp cắt lớp vi tính (CLVT)

Chụp CLVT là một kỹ thuật có hiệu quả đối với việc

đánh giá các tổn thơng nghi ngờ ở phổi và vùng trung thất

 CLVT đánh giá di căn hạch rốn phổi và trung thất

Tính chính xác của chụp cắt lớp để xác định những dicăn hạch ở vùng trung thất thay đổi rất lớn với độ nhạy từ 51-95% [184] Kích cỡ các hạch bạch huyết là > 1cm theo đờng

kính lớn nhất đợc chấp nhận là một chỉ tiêu đánh giá di căncác hạch bạch huyết Xấp xỉ 8 -15% số bệnh nhân chụpCLVT đợc đánh giá âm tính khi hạch ở trung thất kích thớc <1cm Tuy nhiên, việc phát hiện hạch ở vùng trung thất tối unhất là khi phẫu thuật Các hạch ở vùng trung thất > 2cm,90% là hạch di căn, các hạch bạch huyết từ 1-2 cm sẽ có 50 %

di căn hạch và từ 1-1,5 cm di căn hạch chiếm từ 15-30 %[219] Nhiều nghiên cứu đã báo cáo độ tin cậy của CLVT xác

định di căn hạch trung thất với độ nhạy là > 80% và dự báogiá trị âm tính cao (> 85%) [107]

 CLVT đánh giá khối u nguyên phát

- Xâm lấn màng phổi: Các nghiên cứu cho thấy rằng:các nốt ở màng phổi hoặc dày màng phổi là dấu hiệu di cănmàng phổi, ngay cả khi không có tràn dịch màng phổi

- Xâm lấn thành ngực: CLVT xác định xâm lấn thànhngực bởi khối u với độ nhạy từ 38-87% và độ đặc hiệu 40-90% [135] [184] [219] Dấu hiệu xâm lấn thành ngực có thểbao gồm mất cấu trúc, khối u xâm lấn vào thành ngực, khối

u lớn liên tục với thành ngực Ratto và CS nghiên cứu 112 bệnhnhân cho thấy độ nhạy là 83% và độ đặc hiệu là 80%[168] Watanabe và CS [212] chụp CLVT cho 12 bệnh nhânUTP, độ nhạy là 100%, độ đặc hiệu là 80% và độ tin cậy

là 88%

- Xâm lấn trung thất: Một vài nghiên cứu sử dụng CLVT

để xác định xâm lấn trung thất và dự đoán khả năng cắt

bỏ khối u Độ tin cậy để phân biệt giữa T0-1 và T3-4 đã đợcbáo cáo là 56-89% [160].

 CLVT xác định di căn xa

Nghiên cứu mổ tử thi ở bệnh nhân ung th phổi giai

đoạn cuối là rất cao (93%) bao gồm: di căn gan 33-40%,tuyến thợng thận 18-38%, não 15-43%, thận 16-23% và di cănhạch ổ bụng 29% [26]

Phân tích 95 bệnh nhân ung th phổi TBN, N0 trênCLVT, Tác giả Schonfeld và CS (1994) [179] đã đa ra bằngchứng khối u lan tràn ra ngoài lồng ngực 24/95 (27%) trong

đó di căn não 10, gan 6, xơng 8, tuyến thợng thận 6 và phầnmềm 2 trờng hợp Một nghiên cứu khác trên 146 bệnh nhâncòn trong giai đoạn khu trú, tỉ lệ di căn xa là 30/146 (30%)

đợc phát hiện bằng CLVT [26]

1.2.2.4 Chụp cộng hởng từ

Chụp cộng hởng từ không đợc sử dụng thờng quy để

đánh giá những bệnh nhân bị ung th phổi Tuy nhiên, cónhững u điểm khác với CLVT vì khả năng thấy rõ những cấutrúc mạch và thần kinh Vì vậy, chụp cộng hởng từ đợc sửdụng đánh giá những bệnh nhân có u ở vùng đỉnh phổi(thuỳ trên hoặc ung th rãnh trên), đánh giá tình trạng di cănhạch trung thất, đặc biệt là các trờng hợp nghi ngờ di căn não[46] [129] [167]

1.2.2.5 Chụp xạ hình

Chụp xạ hình phổi đợc thực hiện bằng cách tiêm vàotĩnh mạch Technitium 99m (Te99m) với thời gian bán huỷ 6

giờ, ngời ta nghiên cứu sự phân bố của chất phóng xạ trên hệmạch máu của phổi đợc ghi lại bằng máy SPECT

Là một phơng pháp chụp đơn giản, không tốn kém

Ph-ơng pháp này cho rất ít thông tin, độ nhạy thấp và thờng

đ-ợc chỉ định chụp khung xơng toàn thân để đánh giá tìnhtrạng di căn xơng Mặt khác, chụp xạ hình đánh giá di cănnão, độ nhạy thấp hơn so với chụp CLVT Vì thế, nó chỉ đợc

sử dụng để đánh giá mức độ di căn xa, nhất là di căn vào

x-ơng [142] [173]

1.2.2.6 Chụp cắt lớp bằng phóng xạ PET, PET/CLVT

 Chụp PET

Hiện nay, PET là phơng tiện quan trong trong chẩn

đoán ung th, cả về chẩn đoán và đánh giá tổn thơng cònlại, lập kế hoạch xạ trị cũng nh tiên lợng bệnh [86] Giá trị củaPET trong việc đánh giá giai đoạn tại chỗ và lan tràn của UTP-TBN cung cấp những hình ảnh hữu hiệu cho điều trị và đ-

a ra những chỉ định mới nhất [137]

PET đa ra những tiêu chuẩn vàng trong việc đánh giácác khối u đặc của phổi, hạch trung thất hoặc các ổ di căn,PET chứng minh các dấu hiệu tổn thơng giữa u lành và u áctính [56] chính xác hơn chụp cắt lớp vi tính Trong việc

đánh giá di căn lan tràn hạch vùng, PET chính xác hơn CLVT[48] [71] [73] [83] [85] [89] PET đợc sử dụng bổ sung chocác hình ảnh quy ớc trong việc xác định di căn lan tràn, nó

có thể xác định các tổn thơng di căn hoặc loại trừ các tổnthơng nghi ngờ ác tính trên phim quy ớc [72] [124] Âm tính

giả có thể do khối u nhỏ hơn 1 cm bởi vì PET dựa theonguyên lí chuyển hoá của tế bào ác tính Lowe và CS [124],

đa ra độ nhạy 80% đối với tổn thơng dới 1,5 cm so với 92%với tổn thơng lớn hơn Nomori và CS [156], nghiên cứu 136 tr-ờng hợp tổn thơng dới 3 cm, có 20 trờng hợp u < 1 cm PET

âm tính và 8/20 trờng hợp trong số đó là ác tính Âm tínhgiả cũng có thể là do u chuyển hoá thấp nh: u carcinoid, ung

th biểu mô tiểu phế quản phế nang [72] Dơng tính giả, dohấp thụ FDG của các tổn thơng viêm nhiễm nh: viêm phổi,lao phổi, bệnh sarcoidosis [124] [156] [221]

PET cũng có thể mang lại nhiều lợi ích trong việc đánhgiá dịch màng phổi [89] Fritscher và CS [75] nghiên cứu 35bệnh nhân ung th phổi tràn dịch đã đợc xác định trênCLVT, kết quả đã thay đổi bởi PET Độ nhạy, độ đặc hiệu

và độ tin cậy PET là 89%, 94%, và 91% Tỉ lệ dự báo âmtính cao của PET trong UTP tràn dịch màng phổi có thể hạnchế số lần chọc tháo dịch hoặc nội soi màng phổi

 Chụp PET/CLVT

Kết hợp của cả 2 kỹ thuật này có thể cho kết quả chínhxác tới trên 95% các trờng hợp [57] [209] PET/CLVT đợc sửdụng để đánh giá tình trạng di căn hạch trung thất của ung

th phổi [48] Mặt khác PET/CLVT còn đợc sử dụng trong việclập kế hoạch điều trị [66] [72] và đánh giá tình trạng tổnthơng còn lại sau phẫu thuật và tình trạng tái phát sau điềutrị [71] [110]

Nghiên cứu của Fischer và CS (2006) [71], Fischer và CS(2003) [75] thực hiện phối hợp PET/CLVT và so sánh với các ph-

ơng pháp chẩn đoán quy ớc (CLVT, xạ hình xơng, hoá mômiễn dịch…) để đánh giá giai đoạn của ung th phổi TBNtrên 29 bệnh nhân, kết quả 5/29(17%) chuyển sang giai

đoạn lan tràn

1.3 Chẩn đoán nội soi-sinh thiết

1.3.1 Nội soi phế quản

Soi phế quản bằng ống mềm là một kỹ thuật chuẩn để

đánh giá những bệnh nhân bị ung th phổi nguyên phát,

đóng vai trò quan trọng nhất để xác định bệnh lí phếquản Phơng pháp này cho phép khám kỹ lỡng từ vùng trênthanh môn của thanh quản, khí quản, vùng phế quản Trạngthái u (T) đợc xác định bằng cách đo khối u sát với cựa phếquản và các nhánh phế quản Những tổn thơng nhìn thấyqua nội soi việc chẩn đoán tế bào học chính xác có thể đạttới 90% các trờng hợp Với những tổn thơng vùng trung tâm,những công trình nghiên cứu về tế bào học qua chọc kimxuyên thành phế quản, rửa và chải phế quản, kết hợp với sinhthiết sẽ cho kết quả chẩn đoán cao tới 95% [13] Những tổnthơng ở ngoại vi không nhìn thấy bằng nội soi có thể đợcchẩn đoán tế bào từ việc rửa và chải phế quản có thể chẩn

đoán chính xác từ 50-60% bệnh nhân [16] [60] Nhữngcông trình nghiên cứu về tế bào học bằng cách chọc hútxuyên phế quản (TBNA) sẽ cho kết quả chẩn đoán với mức rấtcao Rửa phế quản - phế nang áp dụng với các u ngoại vi [13]

Dragan và CS (1996) [60], Trần Văn Sáu (2006) [16] đã báocáo kết quả nghiên cứu các kĩ thuật xâm nhập để chẩn

đoán UTP, tác giả đa ra nhận xét: Việc kết hợp các kĩ thuậttrên cùng một bệnh nhân sẽ làm tăng khả năng chẩn đoán,

Đối với khối u trung tâm kết hợp 3 kĩ thuật sinh thiết phếquản, chải và rửa phế quản cho độ nhạy là 90,85% và độ

đặc hiệu là 94,44% Với khối u ngoại vi, phối hợp chọc xuyênthành ngực và rửa phế quản phế nang có độ nhạy là 73,91%

và độ đặc hiệu là 91,67% Hiện nay, kĩ thuật soi phếquản đợc ứng dụng rộng rãi trong chẩn đoán ung th phế quảnphổi ở nhiều trung tâm trên thế giới cũng nh ở Việt Nam

1.3.2 Sinh thiết bằng chọc hút qua da xuyên thành ngực vào phổi- TTNA

Sinner (1979) [186] áp dụng kỹ thuật này trên 2.726bệnh nhân với 5.300 lần sinh thiết, đạt kết quả dơng tính91% Chẩn đoán chính xác đợc xác định bằng các mẫu tếbào TTNA đợc áp dụng nghiên cứu chẩn đoán UTP cho kếtquả nh sau: độ tin cậy 89%, độ nhạy là 99% và độ đặchiệu là96% Chẩn đoán dơng tính có giá trị 99%, 70% giátrị chẩn đoán âm tính, hiệu quả 91%; 0,8% dơng tính giả

và 8% âm tính giả [16] [50] [78] [182] TTNA kết hợp với nộisoi huỳnh quang hoặc CLVT trong chẩn đoán các bệnh lýphế quản-phổi [60] Phơng pháp này đợc tiến hành thựchiện dới sự hớng dẫn của CLVT Kim Chiba cỡ 22 đợc gắn vớikhoá và một bơm tiêm xuyên qua thành ngực vào khối u lấy

tổ chức để chẩn đoán mô bệnh học và tế bào Các biến

chứng sau khi chọc hút có thể gặp: tràn khí màng phổi 28% và 5-7% phải đặt sonde màng phổi dẫn lu khí, ho ramáu tạm thời 24% Các tế bào u có thể dính vào kim khi chọchút và cấy ra thành ngực đã đợc báo cáo nhng tỉ lệ thấp ởViệt Nam, kĩ thuật PCNA/TTNA đợc Ngô Qúy Châu (1996)[7], Trần Văn Sáu (2006) [16] áp dụng nghiên cứu giá trị chẩn

20-đoán UTP phế quản của sinh thiết phổi hút kim nhỏ quathành ngực cho tỉ lệ dơng tính cao (83,3%) và mang lạihiệu quả trong chẩn đoán UTP Đặc biệt là những trờng hợpkhó chẩn đoán (U< 2 cm)

1.3.3 Nội soi chọc hút xuyên thành phế quản -TBNA

Kĩ thuật này đợc Schieppatti áp dụng năm 1958 khi nộisoi phế quản

bằng ống cứng, đợc dùng phổ biến nhất đối với các vùng tổnthơng ngoại vi, cho hiệu quả chẩn đoán cao Hiện nay, TBNA

đợc ứng dụng rộng rãi trong các trung tâm chẩn đoán cácbệnh lí phổi, TBNA đợc thực hiện tốt nhất với thiết bị soihuỳnh quang để xác định chính xác vị trí tổn thơng.TBNA đánh giá các tổn thơng hạch bạch huyết ở trung thất:cho tỷ lệ dơng tính 60% ở bệnh nhân có hạch di căn trên2cm Chokhani R (2003) [50] thực hiện TBNA cho 20 trờnghợp, kết quả dơng tính 59% Hermens (2003) [92] thực hiệnTBNA cho 106/264 bệnh nhân chẩn đoán UTP, kết quả môbệnh học dơng tính 63/106 (59%) và 20/106 (26%) bệnhnhân hạch trung thất dơng tính ở Việt Nam, kĩ thuật TBNA

đợc Nguyễn Chi Lăng và CS (1992) [13] áp dụng nghiên cứu

chẩn đoán UTP bằng kĩ thuật soi phế quản ống mềm, chọc

dò xuyên thành phế quản và chải rửa mù cho tỉ lệ dơng tínhcao

1.3.4 Nội soi lồng ngực

Nội soi lồng ngực đã đợc Jacovacus, một nhà nội khoaThuỵ Điển tiến hành vào năm 1910 Soi lồng ngực cho phép

có thể nhìn đợc toàn bộ các phần bề mặt phế mạc ở trungthất: lá thành và lá tạng Sinh thiết các tổn thơng nghi ngờ dicăn màng phổi, các bệnh lý về ung th màng phổi kết hợp.Phơng pháp này có giá trị bổ trợ đối với soi trung thất cổ và

mổ trung thất trớc Có thể soi tới các vùng quanh khí quản,vùng rốn phổi và các hạch ở cửa sổ động mạch chủ phổi.Roviaro và CS [170] đã dùng soi lồng ngực để đánh giá vềcác giai đoạn, khả năng phẫu thuật và hạn chế phẫu thuậtlồng ngực để thăm dò Hiện nay, nội soi lồng ngực ít đợcthực hiện vì các biến chứng của nó và các kĩ thuật cao thaythế phơng pháp này

1.4 Mô bệnh học ung th phổi tế bào nhỏ

nội tiết ở lớp niêm mạc phế quản và thờng sản sinh ra những

đa peptid ngấm vào cơ thể tạo nên những hội chứng cậnung th (vú to ở nam giới, sng đau các khớp…) [51] [93] Lần

đầu tiên đợc Barnard ghi nhận vào năm 1926 (trớc đó đợc gọi

là sacôm tế bào lúa mạch của trung thất) [40] [52] và đợcthống nhất gọi là UTP-TBN cho đến nay Ngày nay, do nguồngốc xuất phát của tế bào nên UTP-TBN đợc xếp vào nhómung th thần kinh nội tiết [95]

1.4.2 Phân loại mô bệnh học

1.4.1.1 Phân loại của Kreyberg năm 1962

Phân loại của Kreyberg chia làm 2 nhóm mô bệnh họcsau:

- Ung th biểu mô tế bào lúa mạch

- Ung th biểu mô tế bào đa diện

1.4.1.2 Phân loại của WHO năm 1967

- Ung th biểu mô tế bào giống lymphô bào

- Ung th biểu mô tế bào đa diện

- Ung th biểu mô tế bào hình thoi

- Loại khác (Other)

1.4.1.3 Phân loại của WHO năm 1981

Năm 1981, WHO đã phân loại ung th biểu mô tế bàonhỏ thành 3 nhóm nhỏ [216]:

- Ung th biểu mô tế bào lúa mạch

- Ung th biểu mô tế bào trung gian

- Phối hợp của ung th tế bào lúa mạch

1.4.1.4 Phân loại của IASLC năm 1988

Năm 1988, hiệp hội Quốc tế nghiên cứu ung th IASLC [95] đã phân chia thành 3 nhóm, nhng căn bản vẫngiữ qui tắc phân loại trên Phân loại này đã đợc Hiệp hộiquốc tế phòng chống ung th và Tổ chức Y tế thế giới (WHO)thống nhất để phân loại mô bệnh học UTP-TBN [214].

phổi Ung th biểu mô tế bào nhỏ

- Ung th biểu mô tế bào nhỏ phối hợp với tế bào lớn

- Ung th biểu mô tế bào hỗn hợp (phối hợp với các loại kháccủa phổi: UTBM vảy, UTBM tuyến)

Có nhiều cách phân loại mô học của UTP-TBN, tuy nhiênphân loại năm 1988 của hiệp hội Quốc tế nghiên cứu ung thphổi đã đợc Tổ chức Y tế thế giới công nhận và áp dụng rộngrãi trong phân loại UTP-TBN

1.4.2.1 Ung th biểu mô tế bào nhỏ

 Đại thể

Khối u thờng có ranh giới không rõ, diện cắt mềm, màutrắng xám Vị trí khối u hay nằm ở vùng ngoại vi Tính chấtxâm lấn của u thờng quan sát rõ trên đại thể Giai đoạn

muộn có thể thấy lòng phế quản bị bít tắc hoàn toàn bởi

tổ chức u

 Vi thể

Khối u ác tính bao gồm các tế bào nhỏ với bào tơnghẹp, ranh giới giữa các tế bào khó xác định, chất nhiễm sắcmịn, hạt nhân không nhìn thấy Các tế bào tròn, hìnhtrứng, hoặc hình thoi, tỷ lệ nhân chia cao Tỷ lệ nhân chiatrong ung th biểu mô tế bào nhỏ trung bình 60-70 trên mm2

vi trờng và có thể lên tới 200 nhân chia Mật độ nhân chiacao là yếu tố quan trọng để phân biệt UTBM tế bào nhỏ với

u carcinoid Hoại tử u thờng hay gặp và di căn do tính chấtphát triển nhanh của khối u [197]

Hình1.2: Ung th biểu mô tế bào nhỏ Nhuộm HE x 400 lần

(Tạ văn Tờ, Võ văn Xuân, Bệnh viện K KC10-06, 2005) 1.4.2.2 Ung th biểu mô tế bào nhỏ phối hợp với tế bào lớn.

Hình 1.3: Ung th biểu mô tế bào nhỏ phối hợp với tế bào lớn.

(Tạ văn Tờ, Võ văn Xuân, Bệnh viện K KC10-06, 2005)

Giống nh ung th biểu mô tế bào nhỏ, một tỷ lệ nhỏ ung

th biểu mô

thần kinh nội tiết tế bào lớn không đồng nhất về mô học Cónhiều đặc điểm

giống nhau về lâm sàng, dịch tễ học, tỷ lệ sống thêm và

đặc tính nội tiết của cả ung th thần kinh nội tiết tế bào lớn

và của tế bào nhỏ [28]

1.4.2.3 Ung th biểu mô tế bào hỗn hợp

Hình1.4: Ung th biểu mô tế bào hỗn hợp TBN và tế bào tuyến

(Tạ văn Tờ, Võ văn Xuân, Bệnh viện K KC10-06, 2005)

Ung th biểu mô tế bào nhỏ phối hợp với các thành phầnkhác không phải tế bào nhỏ, thờng là ung th biểu mô tuyến,vảy hoặc tế bào lớn, ít gặp phối hợp với ung th biểu mô tếbào khổng lồ hoặc hình thoi Các tế bào nhỏ xen kẽ những

 Ho khan kéo dài, đôi khi ho có đờm hoặc đờm lẫn máu(54-74%)

 Đau tức ngực cùng bên với tổn thơng, các thuốc giảm đau

có đỡ nhng không khỏi và có xu hớng ngày càng tăng lên(69%)

 Khó thở tăng dần (26%)

 Sút cân không rõ nguyên nhân (29%)

 Hội chứng cận u do t ế bào ung th phát triển gây nên: Vú

to ở nam giới,

sng đau các khớp, tăng tiết d thừa ACTH vv

Ngoài ra còn có một số triệu chứng do ung th tiến triểnnh: sốt kéo dài, khàn tiếng, di căn hạch…vv [185]

1.5.2 Phân loại giai đoạn của ung th phổi tế bào nhỏ

1.5.2.1 Phân loại giai đoạn trớc năm 1988

Trớc năm 1988, ung th phổi tế bào nhỏ đợc phân loạitheo hệ thống TNM của UICC nh ung th phổi không phải tếbào nhỏ [59] [204]

1.5.2.2 Phân loại giai từ năm 1988 đến nay

Từ năm 1988 đến nay, Hiệp hội Quốc tế nghiên cứuung th phổi (IASLC) và UICC thống nhất phân loại UTP-TBNthành hai giai đoạn sau [95] [193] [205] [206]

- Giai đoạn khu trú: Bệnh còn khu trú một bên phổi, bao

gồm: u còn khu trú một bên phổi, hạch rốn phổi, trung thấtcùng bên và hạch thợng đòn cùng bên hoặc đối bên

- Giai đoạn lan tràn: Bệnh đã vợt ra ngoài giới hạn của

một phổi, di căn hạch rốn phổi, trung thất đối bên và hoặc

di căn xa

1.6 Chẩn đoán tế bào học

Chẩn đoán tế bào học là một trong những phơng pháp

đơn giản để chẩn đoán ung th phổi song ít giá trị, vìkhông phân loại đợc mô bệnh học

1.6.1 Chọc hút tế bào hạch

Một số trờng hợp bệnh nhân đến khám bệnh trongtình trạng muộn, đã có biểu hiện di căn hạch (hạch nách, th-ợng - hạ đòn, hạch cổ…vv) chọc hút hạch chẩn đoán tế bào[14] [20] là phơng pháp dễ thực hiện, nhng chỉ là một ph-

ơng pháp định hớng cho chẩn đoán ban đầu

1.6.2 Chọc dò dịch màng phổi

Phơng pháp xét nghiệm tế bào đơn giản, thờng đợcchỉ định trong các trờng hợp bệnh nhân bị ung th phổi cóxuất tiết dịch màng phổi, song tỉ

lệ dơng tính thấp [14] [21] [120] [154]

1.6.3 Chọc dò u phổi

Những tổn thơng ngoại vi, nội soi phế quản không thể

đa tới đợc, sử dụng kim nhỏ chọc xuyên thành ngực vào khối

u, lấy tổ chức u xét nghiệm tế bào Tỉ lệ dơng tính đạttrên 90% [14]

1.6.4 Xét nghiệm tìm tế bào ác tính trong đờm, dịch tiết phế quản

Lấy đờm của bệnh nhân vào buổi sáng làm phiến đồxét nghiệm tế bào học tìm tế bào ác tính [13] [20] [22]

Lấy dịch phế quản của bênh nhân khi nội soi phế quảnkhông xác định đợc tổn thơng trong lòng phế quản

Tỉ lệ gặp tế bào ung th ở 2 phơng pháp này thờngthấp, nhng phơng pháp này có giá trị dơng tình cao khibệnh nhân ho ra đờm lẫn máu

1.7 Xét nghiệm chỉ điểm khối u

1.7.1.Xét nghiệm NSE (Neuron Specific Enolase)

NSE là một chất chỉ điểm sinh học của khối u, nồng

độ cao của NSE có thể phát hiện ung th phổi TBN, u nguyênbào thần kinh và u thần kinh nội tiết Sự tăng cao nồng độNSE trong huyết thanh của bệnh nhân ung th phổi TBN gặp

đa số cả ở giai đoạn lâm sàng và bệnh tiến triển [102]

Theo Konstantinou E và CS ở những bệnh nhân UTP-TBN,

đáp ứng điều trị hoàn toàn, khi nồng độ NSE tăng lên, đợcxác định bệnh tiến triển hoặc tái phát Mặt khác, NSE cũng

đợc sử dụng để đánh đáp ứng điều trị và tiên lợng bệnh.Theo nghiên cứu của Giovanella, Pianatnida và CS [85],những bệnh nhân có nồng độ NSE cao hơn 2 lần chỉ sốbình thờng, thời gian sống trung bình là 15 tháng và sống 2năm là khoảng 25% [111] [114]

1.7.2 Xét nghiệm hoá mô miễn dịch

Xét nghiệm hoá mô miễn dịch đánh giá các dấu ấnmiễn dịch, nhằm mục đích phân biệt ung th phổi TBN

đơn thuần hay thể phối hợp với các nhóm khác (UTBM tế bàolớn, UTBM vảy, UTBM tuyến) hoặc biến thể TBN của UTBMvảy hoặc UTBM tế bào lớn thần kinh nội tiết

1.7.2.1 Phân biệt ung th biểu mô TBN và không phải tế bàonhỏ (KTBN)

Bảng 1.1: Các yếu tố phân biệt với UTBM không phải TBN

Creatine kinase BD isozyme Cao Thấp

1.7.2.2 Gi¸ trÞ c¸c dÊu Ên ho¸ m« miÔn dÞch

B¶ng 1.2: Gi¸ trÞ mét sè dÊu Ên

Trớc những năm 90, một số tác giả: Kato và CS (1969)[107], Maasen (1986) [128], Sorensen (1987) [191], Fujimura(1994) [76], Jackevicius (1994) [98] và Naujoksitis (1994)[150] đã chỉ định phẫu thuật ung th phổi TBN giai đoạnkhu trú (T1,T2; N0) song kết quả sống thêm thấp và khả năngtái phát cao Nhóm nghiên cứu của Hội đồng nghiên cứu y học

đã chứng minh rằng: xạ trị kết quả tốt hơn phẫu thuật Trongnghiên cứu này, 70 BN UTP-TBN giai đoạn khu trú đợc chỉ

định phẫu thuật và 73 bệnh nhân chỉ định xạ trị, kết quảsống 5 năm với phẫu thuật là 1% so với xạ trị là 4% và phẫuthuật sống trung bình 6,5 tháng so với 10 tháng cho xạ trị[74] Vì vậy hiện nay chỉ định phẫu thuật UTP-TBN rất hạnchế

1.8.2 Xạ trị

Mặc dù, di căn xa sớm là một vấn đề đợc bàn luậnnhiều trong điều trị UTP-TBN, song thất bại do tái phát tại chỗ

đã trở thành vấn đề quan trọng hơn cần phải kiểm soát Hainghiên cứu của Warde và Payne (1992); Pignon và CS (1992)

so sánh hoá trị đơn thuần và hoá-xạ trị phối hợp đã khẳng

định xạ trị lồng ngực làm hạn chế tái phát tại chỗ và cảithiện thời gian sống thêm

1973, Fox, Scadding [74] đã nghiên cứu thử nghiệm xạtrị 44 bệnh nhân UTP-TBN, giai đoạn khu trú, thời gian sốngtrung bình 14,8 tháng Bunn, Lichter và CS (1987) [45]nghiên cứu hoá trị phác đồ Cyclophosphsmide, Doxorubicin,Methotrexate, Vincristine phối hợp xạ trị 47 bệnh nhân UTP-TBN với liều xạ 40 Gy ngay sau hoá trị, kết quả sống trungbình là 15 tháng và sống sau 2 năm là 28% Warde và Paynedựa trên phân tích kết quả của 11 nghiên cứu đã da ra kếtluận hoá-xạ trị lồng ngực làm tăng thời gian sống thêm 2 năm5,4% so với nhóm hoá trị đơn thuần Pignon và CS cũng đa

ra kết luận tơng tự khi phân tích 2140 bệnh nhân với 16thử nghiệm, xạ trị lồng ngực phối hợp cải thiện thời gian sốngthêm 3 năm hơn 5,4% so với hoá trị đơn thuần

Hoá-xạ trị đồng thời đã đợc Mc Cracken và CS (1990)[136] đã báo cáo thử nghiệm bớc II SWOG nghiên cứu phác đồhoá trị EP kết hợp xạ trị 1 buổi chiếu xạ vào u phổi và trungthất với liều xạ 1,8Gy/ngày; 5 ngày/tuần với tổng liều xạ trị45Gy cho 157 bệnh nhân, kết quả sống sau 2 năm là 42%,sống thêm 4 năm đã là 30% và 5 năm là 26% Ihde và CS(1990) [97] ở 25 bệnh nhân, kết quả sống sau 2 năm là62% Pignon, Arriagada và CS (1992) [166], Ahles và CS(1994) [27] nghiên cứu đánh giá vai trò của xạ trị và kết hợphoá xạ trị ung th phổi tế bào nhỏ

Hiện nay nhiều tác giả: Takada và CS (JCOG 2002) [196],Ettinger và CS (RTOG 2005) [63], Schild và CS (2004) [176],Mitsuoka và CS (WJTOG 2004) [138], Kubota và CS (2005)

[115] đã áp dụng phơng pháp xạ trị đồng thời với hoá trị, kếtquả cho thấy sống thêm cao hơn hoá trị hoặc xạ trị đơnthuần, hạn chế tái phát và di căn Xạ trị phân liều hai buổixạ trong ngày và xạ trị điều biến liều tia đã đợc nghiên cứu

điều trị ung th phổi TBN: Turrisi và CS (1990) [202], (1999)[203] nghiên cứu phác đồ EP phối hợp xạ trị phân liều 1,5Gy

x 2 buổi chiếu xạ/ngày; 5 ngày/tuần sống 2 năm là 57% và 4năm là 36% Johnson và CS (1990) [104] áp dụng phác đồ t-

ơng tự, kết quả sống 2 năm là 67% Murray và CS (1993,

2006, 2007) [146] [147] [148], Komaki và CS (2005) [113] thửnghiệm 423 bệnh nhân, trong đó XT liều chuẩn 217 bệnhnhân và 107 XT phân liều, kết quả nhóm XT phân liềusống thêm 5 năm toàn bộ cao hơn XT liều chuẩn với tỉ lệ t-

ơng ứng là 25% và 12%, p = 0,02

Xạ trị dự phòng não: một số nghiên cứu chứng minh xạtrị dự phòng não tuy không cải thiện đợc thời gian sống thêmnhng chắc chắn là giảm đợc tỉ lệ di căn não mà không ảnhhởng tới chức năng của não Arriagada, Chevalier và CS, 1995,[37] phân tích thử nghiệm 294 bệnh nhân ở cả 2 nhóm xạtrị não và không xạ trị não, kết quả theo dõi 2 năm: nhóm xạtrị não tỉ lệ di căn não là 19% so với nhóm không xạ trị não là45% với p < 0,000001 Tỉ lệ sống thêm 2 năm tơng ứng 29%

và 21,5% (RR= 0,83; (p = 0,14) Cao, Huang và Tu (2000),[49] nghiên cứu 47 bệnh nhân: 24 xạ trị dự phòng não và 23theo dõi Sau 3 năm theo dõi, tác giả cho thấy nhóm xạ trị dựphòng tỉ lệ di căn não thấp hơn nhóm không xạ trị với tỉ lệ

3,8% so với 28% (p < 0,05) Tuy nhiên, sự khác biệt về thờigian sống thêm là không có ý nghĩa thống kê (3 năm là 42%

và 32% , p > 0,05)

Một số nghiên cứu gần đây chứng minh xạ trị dự phòngnão làm hạn chế di căn não và tăng thời gian sống thêm chobệnh nhân ung th phổi tế bào nhỏ đáp ứng hoàn toàn.Nghiên cứu đa trung tâm trên 987 bệnh nhân, 526 bệnhnhân theo dõi và 461 bệnh nhân xạ trị dự phòng não củanhóm PCI Overview Collaborative Group 2000; Auperin,Arriagada, Pignon, Borie và CS 1999 [39] Kết quả xạ trị dựphòng não hạn chế di căn não và kéo dài thời gian sống thêm.Theo dõi 5 năm, tỉ lệ tử vong 85,7% Tỉ lệ di căn não ở nhómxạ trị là 33,3% so với 58,6% ở nhóm không xạ trị não, tỉ lệkhác biệt là 25,3% với p < 0,00001 Sống thêm 3 năm, theoKaplan-Meire đã có sự khác biệt ở 2 nhóm là 5,4% (15,3% ởnhóm không xạ trị não so với 20,7% ở nhóm xạ trị dự phòngnão, p = 0,01)

1.8.2.2 Nguyên tắc xạ trị.

Xạ trị sử dụng nguồn năng lợng gia tốc 6 - 15 MV hoặcCobalt 60 với kĩ thuật SAD 80 cm Các thể tích chiếu xạ baogồm: khối u, hạch rốn phổi và trung thất hai bên, hạch thợnghạ đòn hai bên, các vị trí kế cận mà u và hạch có thể lantràn tới và xạ trị dự phòng toàn não

Xạ trị thờng quy với liều xạ 1,8-2,0Gy một lần trongngày, tổng liều xạ trị 50-60Gy cho toàn bộ thể tích

Xạ trị phân liều 1,5Gy x hai lần trong ngày, với tổngliều cho toàn bộ thể tích điều trị 45Gy,

- Thời gian xạ trị bắt đầu sau chu kì 2 hoặc 3 củahoá trị

- Thể tích chiếu xạ đợc xác định bằng CLVT đúng vàothời điểm lập kế hoạch xạ trị Tuy nhiên, cần xem xét lạiphim CLVT trớc khi hoá trị để xác định thể tích xạ trị saocho trờng chiếu bao trùm hệ hạch và khối u nguyên phát ban

30 Gy trong 15 buổi xạ trị, 36Gy /18 buổi, hoặc 25Gy trong

10 buổi xạ trị Nhịp xạ trị liều thấp 1,8-2.0Gy/ buổi chiếu

đợc khuyến cáo sử dụng [19] [22] [32] [152] [218]

1.8.2.3 Các trờng chiếu xạ

- Trờng chiếu xạ lồng ngực: Bao gồm khối u, hạch rốnphổi và trung thất hai bên Giới hạn trên tiếp giáp với bờ dớitrong xơng đòn, giới hạn dới và hai bên cách bờ khối u và hạch1,5-2,0cm Chú ý bảo vệ các cơ quan trọng yếu (tim, tuỷsống…) Khi xạ trị với tổng liều trên 44Gy phải thay đổi trờng chiếu chếch, hoặc trờng chiếu bên để bảo vệ tim vàtuỷ sống

- Trờng chiếu thợng hạ đòn: Là trờng chiếu xạ dự phòng

di căn hạch cổ Giới hạn dới cách trờng chiếu xạ lồng ngực 1cm,hai bên lấy hết hố thợng đòn và giới hạn trên ngang mức 1/2

cổ Khi có di căn hạch thợng đòn, xạ trị toàn cổ và giới hạn lêntrên bờ dới xơng hàm dới 1cm

- Trờng chiếu xạ trị dự phòng não: xạ trị toàn bộ nãobằng hai trờng chiếu xạ hai bên thái dơng Khi có di căn nãocần chỉ định thêm trờng chiếu xạ bổ sung vào các ổ di cănsau liều xạ trị toàn não [19] [22]

(ICRU 50) của Cơ quan năng lợng nguyên tử quốc tế (IAEA)

- Tính toán liều lợng xạ trị : Liều lợng và thời gian xạ trị

cho toàn bộ thể tích đợc tính theo hệ thống lập kết hoạch xạtrị 3D - TPS

Hình 1.6a: Bản đồ đờng đồng liều xạ trị (tổng thể)

Hình 1.6b: Bản đồ đờng đồng liều xạ trị (thiết diện

1.8.3 Hoá trị

1.8.3.1 Hoá trị ung th phổi tế bào nhỏ

Bảng 1.3: Tỉ lệ đáp ứng của một số thuốc hoá trị

Các thuốc đợc sử dụng là Etoposide, Vincristin,Cyclophosphamide, Doxorubicin, Methotrexate, Ifosfamide,Topotecan, Docetaxel và Parlitaxel Tỉ lệ đáp ứng đợc đánhgiá theo bảng 1.3 [38] [62] [104] [125]

Từ giữa những năm 80 của thế kỉ 20 đến nay, đa hoátrị liệu đã đợc áp dụng, phác đồ CAV đợc sử dụng rộng rãitrong việc phối hợp điều trị ung th phổi TBN, tỉ lệ đáp ứngcao hơn, cải thiện sống thêm trung bình và thời gian sốngthêm hơn đơn hoá trị Phác đồ này đợc coi nh là một phác

đồ chuẩn mực Với sự ra đời của Etoposide, phác đồ hoá trị

4 thuốc đã đợc nghiên cứu so sánh CAV và CAVE, song các tác

giả kết luận không có sự khác biệt về tỉ lệ đáp ứng và thờigian sống thêm Những công trình nghiên cứu tiền lâm sàngcho thấy: phác đồ EP cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn phác đồCAV kể cả các trờng hợp đã thất bại với điều trị phác đồ CAVhay tái phát Evans và CS (1988) [65] đã báo cáo tỉ lệ đápứng 55% cho các trờng hợp đã đợc điều trị CAV trớc đó và86% cho các trờng hợp UTP-TBN mới đợc chẩn đoán Ba thửnghiệm so sánh phác đồ EP với phác đồ CAV: Roth và CS(1992) [169], Fukuoka và CS (1991) [77], Sundstrom và CS(2002) [195] cho thấy phác đồ EP ít độc tính viêm thựcquản và viêm phổi hơn Thử nghiệm của Sundstrom và CS(2002) [195] so sánh phác đồ EP và CEV (Cyclophosphamide,Epirubicin và Vincristin) trên 436 bệnh nhân ung th phổiTBN, trong đó: Phác đồ EP 218 và phác đồ CEV 218 bệnhnhân Giai đoạn khu trú là 214 và giai đoạn lan tràn 222bệnh nhân Kết quả sống thêm toàn bộ 2 và 5 năm ở nhóm

EP là 14% và 5% cao hơn so với nhóm điều trị CEV là 6% và2%, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,004 Giai đoạnkhu trú, nhóm điều trị phác đồ EP, thời gian sống trungbình 14,5 tháng so với 9,7 tháng ở nhóm CEV (p =0,001).Sống thêm 2 và 5 năm tỉ lệ 25% và 10% ở nhóm EP so với 8%

and 3% ở nhóm CEV (P = 0,0001) ở giai đoạn lan tràn không

có sự khác biệt giữa hai nhóm điều trị

Một số tác giả sử dụng phác đồ đa hoá trị kết hợp cácthuốc mới: Parlitaxel, Docetaxel, Gemcitabine, Ifosfamide nh-

ng kết quả khác biệt không đáng kể so với các phác đồ kinh

điển [35] [61] [64] [81] [109] [178] Hai nghiên cứu so sánh

EP và EP + Paclitaxel, kết quả đã đợc báo cáo về tỉ lệ chếtliên quan với điều trị ở phác đồ EP + Paclitaxel là 6,4% [44]

và 13% [153] Ifosfamide cũng đã dợc thêm vào trong cácnghiên cứu (Hanna và CS 2001) [90] so sánh Etoposide đờnguống với VIP cho UTP-TBN giai đoạn lan tràn Loehrer và CS(1995) [123] thử nghiệm so sánh VIP ( Etoposide, Ifosfamide,Cisplatin) với EP, kết quả báo cáo, không có sự khác biệt ở cả

2 nhóm điều trị Tuy nhiên, nghiên cứu ở giai đoạn lan tràn,

đã có sự khác biệt: sống trung bình là 9 tháng so với 7,3tháng và sống thêm 2 năm cao hơn ở phác đồ VIP là 13% sovới 5% ở phác đồ EP

Một vài nghiên cứu đánh giá đáp ứng của Camptothecin(Topotecan, Irinotecan) phối hợp với Platin: tỉ lệ đáp ứng từ 17

- 29% với bệnh nhân đã điều trị trớc và 75 - 80% đối vớibệnh nhân điều trị mới So sánh phác đồCisplatin/Irinotecan (IC) với EP, Noda và CS (2002) [155]nghiên cứu 154 bệnh nhân, kết quả có sự khác biệt ở 2nhóm: sống trung bình 12,8 tháng ở nhóm phác đồ IC so với9,4 tháng và sống thêm 2 năm là 19,5% so với 5,2%

Hiện nay, phác đồ kết hợp hoá-xạ trị đồng thời hoặcxen kẽ đã đợc nghiên cứu và ứng dụng điều trị ung th phổi

tế bào nhỏ mang lại hiệu quả cao Nhiều nghiên cứu đangthử nghiệm phối hợp hoá-xạ trị với điều trị đích song thờigian sống thêm chỉ kéo dài hơn 1 - 2 tháng so với hoá-xạ trị[44] [58] [68] [174] [177]

1.8.3.2 Nguyên tắc hoá trị

Hình 1.5: Chu kì tế bào

Hầu hết các thuốc hoá trị đều tác động vào quá trìnhphân chia tế bào Một chu kì tế bào là khoảng cách giữa

hai lần phân bào, gồm 4 giai đoạn

- Giai đoạn S (tổng hợp DNA)

- Giai đoạn M (phân bào)

- Giai đoạn G1 và G2 (các giai đoạn trớc và sau phânbào)

- Giai đoạn G0 (tế bào không tham gia vào quá trìnhphân chia)

Các thuốc hoá trị tác động vào khối u đều thông quaquá trình phân bào hoặc tổng hợp DNA Vì vậy, các tếbào đang phân chia mạnh, khối u có tỉ lệ tăng trởng cao th-ờng nhạy cảm với hoá trị hơn Ngợc lại, trong giai đoạn G0 sẽ

ít nhạy cảm hơn

Dựa theo cơ chế tác dụng, các thuốc hoá trị đợc chialàm 3 nhóm:

- Nhóm chống chuyển hoá: tác động vào quá trìnhchuyển hoá các chất pyrimidine và purine, gồm có 5Fluouracine, Methotrexate…

- Nhóm alkyl hoá: các nhóm alkyl có trong cấu trúc phân

tử sẽ gắn vào các vị trí ái điện tử trong DNA tạo ra các liênkết mới gây tác hại đến DNA Nhóm này gồm có mù tạc nitơ,các muối Platinum…

- Nhóm sản phẩm tự nhiên: nhóm kháng sinh chống ung

th tác động vào quá trình sao chép RNA (Bleomycine,Anthracicline…) Nhóm alkaloid thực vật tác động vào quátrình hình thành thoi vô sắc (các Vinca, Taxane…), hoặc ứcchế enzym topoisomerase: Etoposide

Liều sử dụng điều trị: Các thuốc hoá trị thờng đợckhuyến cáo tính theo m2 da cơ thể (dựa theo biểu đồ chiềucao và cân nặng) hoặc độ thanh thải của thận Thận trọngkhi sử dụng liều giảm dới 20% so với liều chuẩn thì hiệu quả

điều trị sẽ giảm 50% [8]

Liệu trình hoá trị: các nghiên cứu thực nghiệm và lâmsàng cho thấy hoá trị liều thấp và liên tục hiệu quả thờngkém hơn hoá trị liều cao và ngắt quãng thành nhiều đợt vớithời gian nghỉ đủ để các tế bào và tổ chức lành hồi phục,

đặc biệt là hệ thống tạo máu Khoảng nghỉ này thông ờng dao động từ 21 đến 28 ngày tuỳ theo phác đồ hoá trị

th-và từng trờng hợp cụ thể

1.8.3.3 Chỉ định của phơng pháp

- Bệnh nhân đợc chẩn đoán là ung th phổi tế bào nhỏ

- Tuổi không quá 75 tuổi

- Không có bệnh nội khoa phối hợp: bệnh tim mạch (suytim), suy thận

+ Cis-Platin 80 mg/m2, TM (1 giờ) ngày 1

+ Etoposide 100mg/m2, TM (2 giờ) ngày 1-3

Chu kì 21 ngày thực hiện 6 đợt HT (Evans và CS