ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG PHỤ CỦA PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC THEO CHƯƠNG TRÌNH PHÒNG CHỐNG LAO QUỐC GIA VIỆT NAM

Một đề tài hay về tác dụng phục của thuốc kháng lao trong chương trình chống lao quốc gia. Đề tài có trích dẫn Endnote đầy đủ tiện cho việc làm tài liệu tham khảo Kết quả cho thấy: 1. Các yếu tố dịch tễ, lâm sàng của các trường hợp lao kháng thuốc  Nam chiếm tỷ lệ nhiều hơn nữ (57.89% so với 42.11%).  Độ tuổi trung bình của các đối tượng là 39,18 ± 13,85 với độ tuổi nhỏ nhất là 15 và độ tuổi lớn nhất là 69. Về nhóm tuổi, đa số bệnh nhân có độ tuổi trẻ từ 3049 tuổi (52.63%), tuy nhiên cũng có một tỷ lệ bệnh nhân là người cao tuổi (≥ 60) (10.53%).  Có đến 53.85% bệnh nhân trong tình trạng suy dinh dưỡng (BMI < 18,5) và 46,15% có tình trạng dinh dưỡng bình thường (18,5 ≤ BMI ≤ 24,99).  Đa số bệnh nhân thất bại trong điều trị với phác đồ I (50%) và thất bại phác đồ II (25%).  100% bệnh nhân không có tiền sử sử dụng thuốc hàng hai trước khi mắc lao kháng thuốc.  Bệnh nhân có số ngày không uống thuốc tương đối cao trong khoảng thời gian từ tháng thứ 6 đến tháng thứ 10 trong quá trình điều trị lao kháng thuốc.  Kết quả cho thấy có 44.74% bệnh nhân đã khỏi sau khi điều trị lao kháng thuốc. Tuy nhiên vẫn còn 5,26% bệnh nhân bỏ trị và 2,63% bệnh nhân thất bại trong điều trị. Hiện vẫn có 44.74% bệnh nhân đang trong giai đoạn điều trị lao kháng thuốc. 2. Tác dụng phụ do TKL trong quá trình điều trị lao kháng thuốc  Kết quả cho thấy có đến 76,32% bệnh nhân có ít nhất một tác dụng phụ trong quá trình điều trị lao kháng thuốc. Trong số này 26,3% có một tác dụng phụ, 18,42% có hai tác dụng phụ và 31,58% có > 2 tác dụng phụ.  Mặc dù đa số bệnh nhân có tác dụng phụ trong quá trình điều trị nhưng chỉ có 25,56% phải đổi thuốc (Cs chuyển sang sử dụng PAS) còn 74,44% tiếp tục điều trị đủ phác đồ.  Trong số các loại tác dụng phụ bệnh nhân gặp phải thì hạ Kali huyết là tác dụng phụ phổ biến nhất (57,89%), kế tiếp là đau khớp (39,47%), nôn ói (31,58%) và rối loạn tiêu hóa (21,05%). Các triệu chứng còn lại xảy ra với tỷ lệ rất thấp (< 10%).  Các triệu chứng thường xảy ra trong vòng 10 tháng đầu trong quá trình điều trị, trong đó các triệu chứng nôn ói, rối loạn tiêu hóa thường xảy ra trong vòng 2 tháng đầu điều trị. 3. Mối liên quan giữa các yếu tố nguy cơ và tác dụng phụ của TKL  Giữa tuổi, giới và tác dụng phụ của TKL không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê (p> 0,05).  Giữa các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân (BMI, tiền sử điều trị lao, tình trạng kháng thuốc và tình trạng nhiễm HIV) và tác dụng phụ của TKL không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê (p> 0,05).

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

- -TRƯƠNG PHẠM XUÂN LỘC

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG PHỤ CỦA PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC THEO CHƯƠNG TRÌNH PHÒNG CHỐNG LAO QUỐC GIA VIỆT NAM

LUẬN ÁN TỐT NGHIỆP CHUYÊN KHOA CẤP II – LAO VÀ BỆNH PHỔI

Tp Hồ Chí Minh – 2015

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

- -ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG PHỤ CỦA PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC THEO CHƯƠNG TRÌNH PHÒNG CHỐNG LAO QUỐC GIA VIỆT NAM

Chuyên ngành: LAO VÀ BỆNH PHỔI

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi Tất

cả dữ liệu và sự kiện trong nghiên cứu này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ một công trình nghiên cứu nào

Tác giả

TRƯƠNG PHẠM XUÂN LỘC

MỤC LỤC

Trang

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ iii

DANH MỤC BẢNG v

DANH MỤC BIỂU ĐỒ vi

DANH MỤC HÌNH vii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Dịch tễ học lao kháng thuốc 4

1.2 Chẩn đoán lao kháng thuốc 6

1.3 Điều trị lao kháng thuốc 9

1.4 Tác dụng phụ của các TKL hàng hai 18

1.5 Các nghiên cứu liên quan đến tác dụng phụ của TKL hàng hai 27

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.2 Đối tượng nghiên cứu 29

2.3 Cỡ mẫu 29

2.4 Phương pháp chọn mẫu 29

2.5 Tiêu chí chọn mẫu 30

2.6 Phương pháp thu thập số liệu 31

2.7 Xử lý và phân tích số liệu 32

2.8 Liệt kê các biến số 33

2.9 Vấn đề y đức 36

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 37

3.1 Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của bệnh nhân 37

3.2 Tác dụng phụ do TKL trong quá trình điều trị lao kháng thuốc 46

3.4 Mối liên quan giữa yếu tố dịch tễ, lâm sàng và tác dụng phụ của TKL 58

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 60

4.1 Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của bệnh nhân 60

4.2 Tác dụng phụ do TKL trong quá trình điều trị lao kháng thuốc 71

4.3 Mối liên quan giữa yếu tố dịch tễ, lâm sàng và tác dụng phụ của TKL 82

KẾT LUẬN 89

KIẾN NGHỊ 91 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Phụ lục 1: Hồ sơ bệnh án

Phụ lục 2: Giấy đồng thuận tham gia nghiên cứu

Phụ lục 3: Danh sách bệnh nhân

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ

drug-susceptibility

Xét nghiệm MODS

resistant tuberculosis thuốc

DANH MỤC BẢNG

Trang

Bảng 1.1 Phân loại mới các thuốc lao của WHO [126] 13

Bảng 1.2 Phác đồ điều trị đơn kháng thuốc và lao kháng nhiều thứ thuốc 15

Bảng 1.3 Phác đồ điều trị lao đa kháng thuốc 15

Bảng 1.4 Tác dụng phụ của các TKL hàng thứ hai 18

Bảng 1.5 Tác dụng phụ cụ thể của các TKL hàng thứ hai 20

Bảng 3.1 Đặc điểm dân số học của bệnh nhân LĐKT (n=38) 37

Bảng 3.2 Tiền sử điều trị lao trước khi mắc lao kháng thuốc 43

Bảng 3.3 Xét nghiệm trước khi điều trị lao kháng thuốc 44

Bảng 3.4 Các tác dụng phụ trong quá trình điều trị lao kháng thuốc 47

Bảng 3.5 Mối liên quan giữa tuổi, giới và tác dụng phụ của TKL 58

Bảng 3.6 Mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng và tác dụng phụ của TKL 59

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Trang

Biểu đồ 3.1 Phân bố độ tuổi của các đối tượng tham gia nghiên cứu 38

Biểu đồ 3.2 Cân nặng trung bình của bệnh nhân 39

Biểu đồ 3.3 Chiều cao trung bình của bệnh nhân 40

Biểu đồ 3.4 Chỉ số BMI trung bình của bệnh nhân 41

Biểu đồ 3.5 Tình trạng dinh dưỡng của bệnh nhân trước khi mắc lao kháng thuốc 42

Biểu đồ 3.6 Trung bình số ngày không uống thuốc phân theo thời gian điều trị của bệnh nhân 45

Biểu đồ 3.7 Kết quả điều trị của bệnh nhân 46

Biểu đồ 3.8 Hướng xử trí khi bệnh nhân có tác dụng phụ của thuốc 48

Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ bệnh nhân hạ Kali huyết phân bố theo thời gian điều trị lao kháng thuốc 49

Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ bệnh nhân đau khớp phân bố theo thời gian điều trị lao kháng thuốc 50

Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ bệnh nhân nôn ói phân bố theo thời gian điều trị lao kháng thuốc51 Biểu đồ 3.12 Tỷ lệ bệnh nhân rối loạn tiêu hóa phân bố theo thời gian điều trị lao kháng thuốc 52

Biểu đồ 3.13 Tỷ lệ bệnh nhân viêm thần kinh ngoại biên phân bố theo thời gian điều trị lao kháng thuốc 53

Biểu đồ 3.14 Tỷ lệ bệnh nhân nhiễm độc gan phân bố theo thời gian điều trị lao kháng thuốc 54

Biểu đồ 3.15 Tỷ lệ bệnh nhân nhiễm độc tai phân bố theo thời gian điều trị lao kháng thuốc 55

Biểu đồ 3.16 Tỷ lệ bệnh nhân ngứa da phân bố theo thời gian điều trị lao kháng thuốc 56 Biểu đồ 3.17 Tỷ lệ bệnh nhân nhiễm độc thận phân bố theo thời gian điều trị lao kháng thuốc 57

DANH MỤC HÌNH

Trang

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình chọn mẫu nghiên cứu 30

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, lao đa kháng thuốc (LĐKT) và lao siêu kháng thuốc (LSKT)không còn là một khái niệm mới mẻ mà đã trở thành một thách thức lớn trongđiều trị bệnh lao trên toàn thế giới Số mắc LĐKT ngày càng gia tăng theo thờigian, năm 2004 chỉ có 424.203 ca thì đến năm 2011 đã tăng lên 511.000 ca[135] Tỷ lệ mắc LSKT thay đổi tùy vào quốc gia nhưng cũng có xu hướng ngàycàng tăng lên Riêng tại Việt Nam, một số báo cáo cho thấy tình trạng LĐKT đãxuất hiện từ thập niên 90 với tỷ lệ vào khoảng 2,3% Trong những năm tiếp theo

tỷ lệ này ngày càng tăng và đến năm 2000 thì tỷ lệ này đã lên đến 3% Trong giaiđoạn 2004-2005 tỷ lệ LĐKT trong nhóm lao mới là 2,7% còn nhóm đã điều trịlao là 19% [12] Trong tương lai, nếu không có biện pháp kiểm soát phù hợp thì

tỷ lệ này sẽ tiếp tục tăng cao

Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), LĐKT được định nghĩa là vi khuẩnlao kháng với nhiều loại thuốc kháng lao (TKL), trong đó kháng cả Isoniazid (H)

và Rifampicin (R) và LSKT là vi khuẩn kháng đa kháng thuốc, kháng thêm mộtloại thuốc trong nhóm fluoroquinolone và kháng với một loại thuốc tiêm hàngthứ hai (Capreomycin (Cm), Kanamycin (Km) và Amikacin (Am)) [131] Nhưvậy có thể thấy muốn điều trị hai thể lao này, việc phối hợp nhiều loại TKL vớiliệu trình phức tạp là điều không thể tránh khỏi Và điều này dẫn đến một hệ quả

là bệnh nhân phải gánh chịu nhiều loại tác dụng phụ do nhiều loại thuốc khácnhau gây ra, đặc biệt là các TKL hàng thứ hai có phổ tác dụng phụ rất đa dạng vàmức độ nặng cũng rất thay đổi

Không giống với các TKL hàng thứ nhất thường chỉ gây tác dụng phụquan trọng nhất là nhiễm độc gan, các TKL hàng thứ hai có thể gây ra tác dụngphụ trên nhiều bộ phận khác nhau của cơ thể Các tác dụng phụ này có thể gâyảnh hưởng đến khoảng 14 hệ thống cơ quan từ hệ tiêu hóa cho đến hệ thần kinhtrung ương [130] Mức độ nặng của tác dụng phụ có thể chỉ là ngứa ngáy khóchịu nhưng cũng có tác dụng phụ gây nguy hiểm tính mạng cho bệnh nhân nhưhôn mê, rối loạn tâm thần v.v Chính vì sự đa dạng này, nên việc nghiên cứu cáctác dụng phụ của các TKL hết sức khó khăn nhưng lại rất quan trọng vì nó giúpđiều chỉnh phác đồ điều trị của bệnh nhân sao cho không gây tác dụng phụnhưng vẫn giữ được hiệu quả điều trị tối ưu.

Tại Việt Nam, việc nghiên cứu tác dụng phụ của TKL thường tập trungvào các TKL hàng thứ nhất, mà phổ biến nhất chính là tình trạng nhiễm độc gan

do 5 loại TKL hàng thứ nhất gây ra [1, 3, 6, 9] Các nghiên cứu liên quan đếnTKL hàng thứ hai cũng chỉ tập trung vào hiệu quả điều trị của các phác đồ phốihợp sử dụng trong chương trình phòng chống lao [13] Cho đến thời điểm thựchiện nghiên cứu này, chưa có một nghiên cứu nào khảo sát về tỷ lệ tác dụng phụcủa các TKL trong phác đồ IVa và IVb do Bộ Y tế quy định trong “Hướng dẫnchẩn đoán và điều trị bệnh lao năm 2009” [2] Xuất phát từ thực tế trên, chúngtôi tiến hành nghiên cứu này với mục đích mô tả chi tiết các tác dụng phụ có thể

có do TKL trong phác đồ IVa và IVb gây ra trên các đối tượng là bệnh nhânLKT

Mục tiêu nghiên cứu

Mục tiêu chung

Đánh giá tác dụng phụ của TKL trong phác đồ điều trị LKT IVa và IVb vàcác yếu tố nguy cơ làm tăng khả năng mắc tác dụng phụ ở bệnh nhân điều trịLKT

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học lao kháng thuốc

1.1.1 Dịch tễ học lao kháng thuốc trên thế giới

Nếu so sánh các báo cáo LKT trước đây, thì số hiện mắc LKT đã gia tăngtrên bình diện toàn cầu Năm 2004, báo cáo WHO cho biết số mắc LĐKT là424.203 ca, còn trong năm 2007 số ca đã tăng lên 511.000 ca Số liệu thống kêmới nhất của WHO năm 2011 cho thấy có khoảng 625.000 ca LĐKT hiện mắctrên toàn cầu, 10 – 25% số này có khả năng trở thành các ca LSKT [135]

Hầu hết các ca LĐKT đều tập trung tại các nước đang phát triển Khu vựcTây Thái Bình Dương có số ca LĐKT nhiều nhất (chiếm 1/3 số ca LĐKT toàncầu), kế tiếp là khu vực Đông Nam Á và khu vực Đông Âu và Châu Phi Một sốquốc gia tại các khu vực kể trên được WHO liệt kê vào nhóm quốc gia có tỷ lệLĐKT cao bao gồm cộng hòa Dominica (6,6%), Ecuador (4,9%), Bờ Biển Ngà(5,3%), Estonia (12,2%), Latvia (9,3%), Uzerbekistan (13,2%), Trung Quốc(8,4%), và Iran (5%) [21]

Theo báo cáo của WHO, tỷ lệ LĐKT trên bệnh nhân lao mới chưa điều trịcũng gia tăng Số nước có tỷ lệ LĐKT ở những bệnh nhân lao mới gia tăng > 5%hằng năm Còn đối với tỷ lệ LĐKT ở bệnh nhân lao có tiền sử điều trị lao cácnghiên cứu cũng cho thấy có sự gia tăng đáng kể Tỷ lệ bệnh LĐKT ở nhữngbệnh nhân lao có tiền sử điều trị lao cao tại một số nước ( > 30%) [105]

1.1.2 Dịch tễ học lao kháng thuốc tại Việt Nam

Từ năm 1994- 1997, WHO phối hợp với Hiệp hội Lao và Bệnh phổi Quốc

tế tiến hành nghiên cứu có quy mô rất lớn về kháng thuốc lao trên toàn thế giới,nghiên cứu thực hiện ở 35 nước trong đó có Việt Nam Trong cuộc điều tra năm1996-1997 tại Việt Nam, tỷ lệ LĐKT trong nhóm lao mới là 2,3% và trong nhómlao đã điều trị là 32,5% Trong cuộc điều tra lần 2 vào năm 2001-2002 tỷ lệLĐKT trong các ca lao mới tăng lên 3% và trong nhóm lao điều trị là 23,5%.Trong cuộc điều tra lần 3 năm 2004-2005 tỷ lệ LĐKT trong nhóm lao mới là2,7% còn nhóm đã điều trị lao là 19% [12] Như vậy có thể thấy, mặc dù tỷ lệLĐKT không tăng đáng kể trong suốt giai đoạn 10 năm (từ 1996 đến 2005),thậm chí còn giảm rõ rệt tỷ lệ LĐKT trong các trường hợp điều trị lại (từ 32,5%xuống còn 19%), nhưng nếu không có những hành động kịp thời để quản lý sốbệnh nhân LĐKT (ước tính có từ 3.500-5.000 bệnh nhân LĐKT), chắc chắncông tác chống lao sẽ gặp rất nhiều khó khăn Chính vì vậy năm 2007, Việt Namchính thức triển khai Chương trình Quản lý lao phổi đa kháng thuốc(Programmatic Management of Drug-resistant TB - PMDT) Đây là một hànhđộng kịp thời nhằm thiết lập một hệ thống quản lý bệnh LĐKT nằm chung trong

hệ thống quản lý bệnh lao nói chung

Tại thành phố Hồ Chí Minh một nghiên cứu vào năm 1998 cho thấy tỷ lệkháng các thuốc H là 20,3%, Streptomycin (S) là 20,3%, R là 2,44%,Ethambutol (E) là 0,81% và tỷ lệ LĐKT là 2,3% Một nghiên cứu khác của Hiệphội Lao và Bệnh phổi quốc tế tại Hồ Chí Minh khảo sát trong thời gian từ 1998 –

2000 tại khu vực nội thành thực hiện trên 1.433 bệnh nhân lao phổi cho thấy tỷ

lệ kháng thuốc bất kỳ là 36,6%, kháng H là 25,1%, kháng Sm là 29,4%, kháng R

là 4,0%, tỷ lệ LĐKT là 3,8%

1.1.3 Dịch tễ học lao siêu kháng thuốc trên thế giới

Trước tình hình LĐKT ngày càng trầm trọng, từ tháng 11/2004 đến11/2005 WHO và Trung tâm Kiểm soát Dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC) đã tiến hànhphân tích 17.690 mẫu đàm được gửi từ 40 quốc gia trên thế giới Trong quá trìnhphân tích, WHO nhận thấy rằng trong số bệnh LĐKT có một loại bệnh lao màkhả năng điều trị lành bệnh rất kém, nhóm bệnh lao đa kháng này còn khángthêm với 1 loại thuốc fluoroquinolone và 1 loại thuốc lao thế hệ thứ hai dạngchích và được gọi là nhóm bệnh LSKT Kết quả phân tích của 17.960 mẫu chothấy có 20% là LĐKT và 2% là LSKT[29]

Phân tích cũng cho thấy tỷ lệ LSKT ở bệnh nhân LKT ở các nước khácnhau trong đó tại Mỹ là 4%, Latvia là 19% và tại Hàn Quốc là 15% Khu vực cácnước công nghiệp có tỷ lệ LSKT trong bệnh nhân LĐKT tăng dần theo thời gian.Khu vực Đông Âu và Tây Á có tỷ lệ LSKT trong bệnh nhân LĐKT là 4%, caonhất so với các khu vực khác

1.2 Chẩn đoán lao kháng thuốc

1.2.1 Nguyên tắc chung

Nguyên tắc chung trong chẩn đoán LKT là phải xác định các loại TKL màbệnh nhân đã sử dụng, liều lượng, thời gian và cách dùng, cấy vi khuẩn lao làmkháng sinh đồ, kể cả kháng sinh đồ đa kháng, và điều trị lao theo kết quả khángsinh đồ [88]

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh LĐKT là tìm thấy vi khuẩn lao trong đàmkháng với ít nhất H và R, là hai loại thuốc chính để điều trị bệnh lao

1.2.2 Các xét nghiệm chẩn đoán lao kháng thuốc

Phương pháp thử độ nhạy cảm với các TKL (kháng sinh đồ)

Nguyên tắc của phương pháp này là tính tỷ lệ vi khuẩn lao sống sót trênmôi trường có chứa các loại TKL ở nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) so với số vikhuẩn lao trên môi trường chứng không chứa thuốc Các loại bột TKL ở cácnồng độ như sau: Sm: 4mcg/ml; H: 1mcg/ml; R: 40 mcg/ml; E: 2mcg/ml[124]

Các bước tiến hành phương pháp này như sau:

 Pha dịch truyền, dùng bình cầu cho vào 2 – 3 khuyên cấy khuẩn lạc vi trùng.Nhỏ vào bình cầu 3 – 4 ml nước cất, lắc đều pha loãng Cấy 0,2 ml huyềndịch vào môi trường Lowenstein – Jensen không chứa thuốc và môi trườngLowenstein – Jensen chứa TKL

 Đọc kết quả sau 28 ngày và 42 ngày Tính tỷ lệ phần trăm kháng bằng cáchđếm số khuẩn lạc quan sát trên môi trường có chứa thuốc và so sánh với sốlượng khuẩn lạc mọc trên môi trường không chứa thuốc Tại thời điểm 28ngày nếu tỷ lệ khuẩn lạc trong ống có chứa thuốc so với ống chứng cao hơnngưỡng kháng thì kết quả có thể trả lời là kháng Ngược lại, nếu như không

có khuẩn lạc mọc hoặc mọc ít thì kết quả sẽ được báo cáo sau 42 ngày.Ngưỡng kháng cho tất cả các TKL hàng thứ nhất và hàng thứ hai đều là 1%

Kháng sinh đồ trên môi trường MGIT

Trong những năm gần đây, một số phòng xét nghiệm tiến hành kháng sinh

đồ thực hiện trên máy BACTEC MGIT 960 Đây là phương pháp định tính chokết quả nhanh

Máy BACTEC MGIT 960 được sử dụng để phát hiện sự thay đổi của hợpchất huỳnh quang ở đáy ống môi trường Kết quả thường có trong vòng 4 – 13ngày kể từ khi thực hiện kháng sinh đồ từ mẫu cấy dương tính

Hiện nay có 4 loại TKL hàng thứ nhất được sử dụng để thực hiện theophương pháp này Kết quả của kháng sinh đồ do máy tự động thực hiện, dựa vào

so sánh sự phát triển của vi khuẩn lao trong ống chứa TKL và ống chứng khôngchứa TKL [43]

Phương pháp đo độ nhạy cảm thuốc dưới kính hiển vi (MODS)

Phương pháp MODS là một kỹ thuật tương đối đơn giản, giá thành rẻ cóthể phát hiện vi khuẩn LĐKT Đây là phương pháp chẩn đoán khá nhanh, ít tốnkém so với phương pháp cổ điển trên môi trường đặc Theo khuyến cáo củaWHO phương pháp này có thể thực hiện tại các nước đang phát triển Phươngpháp này đối với phát hiện kháng R có độ nhạy là 98%, độ đặc hiệu là 99%, đốivới H độ nhạy là 91%[43]

Phương pháp Hain (GenoType MTBDRplus)

Phương pháp này xác định tính kháng R của vi khuẩn lao bởi sự phát hiệnđột biến gen rpoB Ngoài ra nó còn được sử dụng để xác định tính kháng H của

vi khuẩn Khoảng 97% các xét nghiệm Hain có giá trị trong phát hiện vi khuẩnlao kháng với H và R So sánh với kháng sinh đồ cổ điền thì Hain test có độ nhạy

là 99%, độ chuyên 100%, giá trị tiên đoán dương là 100%, giá trị tiên đoán âm là100% [4]

Xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase (PCR)

GeneXpert là một kỹ thuật sinh học phân tử (Real – time PCR) cho kếtquả trong vòng hai giờ Toàn bộ quá trình xử lý, phát hiện và phân tích kết quảđược thực hiện trong một hệ thống khép kín, gọi là hệ thống GeneXpert

Hệ thống GeneXpert có nhiều loại khác nhau như loại thực hiện tối đa mộtmẫu cho một lần chạy máy (một module), loại thực hiện tối đa bốn mẫu cho 1

lần chạy máy (bốn module), và loại thực hiện tối đa 16 mẫu cho một lần chạymáy (16 module)

Xpert®MTB/RIF được dùng để phát hiện vi khuẩn lao và vi khuẩn laokháng với R – một trong hai loại TKL chủ lực đang sử dụng trong phác đồ điềutrị lao của chương trình chống lao quốc gia tại Việt Nam Một nghiên cứu đatrung tâm được tiến hành vào năm 2009 để đánh giá kỹ thuật XpertMTB/RIFtrong phát hiện lao và lao kháng R ở nhiều quốc gia khác nhau vào năm 2009cho thấy kỹ thuật này có độ nhạy là 97.6% các trường hợp có kết quả cấy laodương tính, 99,8% các trường hợp có kết quả soi dương và cấy dương tính và90,2% các trường hợp soi âm cấy dương Độ đặc hiệu của xét nghiệm này cũnglên đến 99,2% các trường hợp lao cấy âm tính Trong chẩn đoán lao kháng R,Xpert®MTB/RIF phát hiện được 99,1% các trường hợp với độ đặc hiệu 100%.Năm 2010, WHO đã khuyến cáo triển khai sử dụng Xpert®MTB/RIF trong chẩnđoán sớm lao và LĐKT, ưu tiên áp dụng cho nhóm bệnh nhân nghi ngờ mắcLĐKT và người nhiễm HIV có triệu chứng nghi ngờ mắc lao [125]

1.3 Điều trị lao kháng thuốc

1.3.1 Các thể lao kháng thuốc

Sau khi sử dụng các kỹ thuật chẩn đoán LKT có thể kết luận bệnh nhânmắc một trong các thể LKT sau đây [131]:

 Đơn kháng: vi khuẩn lao chỉ kháng với một loại TKL hàng thứ nhất

 Kháng nhiều loại thuốc: vi khuẩn kháng với hơn một loại TKL, trong đó Hhoặc R

 Đa kháng thuốc: vi khuẩn kháng với nhiều loại TKL, trong đó kháng cả R vàH

 Siêu kháng thuốc: vi khuẩn kháng đa kháng thuốc, kháng thêm một loại thuốctrong nhóm fluoroquinolone và kháng với một loại thuốc tiêm hàng thứ hai(Cm, Km và Am)

1.3.2 Nguyên tắc trong điều trị lao kháng thuốc.

 Thiết kế phác đồ điều trị phù hợp với một phương pháp tiếp cận dựa trên hệthống phân cấp trong năm nhóm TKL

 Chẩn đoán kịp thời LKT và bắt đầu điều trị thích hợp

 Sử dụng ít nhất bốn loại thuốc với một trong hai hiệu quả nhất định hoặc gầnnhư chắc chắn

 Không sử dụng Ciprofloxacine (Cfx) như một TKL chủ lực

 Điều trị 18-24 tháng qua nuôi cấy đàm chuyển đổi âm tính

 Sử dụng các biện pháp bổ trợ thích hợp, bao gồm phẫu thuật, dinh dưỡng và

hỗ trợ xã hội

 Tích cực điều trị siêu kháng thuốc bất cứ khi nào có thể

 Điều trị tác dụng phụ ngay lập tức và đầy đủ

1.3.3 Các bước trong quy trình điều trị bệnh lao kháng thuốc [58]

 Xét nghiệm đàm và cấy đàm trước khi bắt đầu điều trị LKT Kết luận bệnhnhân thuộc thể LKT nào trong 4 thể nêu trên

 Bệnh nhân mắc LKT phải được thăm khám một cách tỉ mỉ và toàn diện, nhânviên y tế phải nắm rõ tiền sử bệnh và lịch sử của bệnh nhân

 Bệnh nhân sau đó được phân theo hai nhóm khác nhau để theo dõi và điều trị

o Nhóm 1: Theo nhóm sử dụng thuốc trước đó, bao gồm các loại

 Bệnh nhân mới: Không có hoặc đã được điều trị ít hơn một TKLdưới một tháng

 Bệnh nhân trước đây được điều trị bằng các loại TKL hàng thứnhất.

 Bệnh nhân trước đây được điều trị bằng các loại TKL hàng thứhai

o Nhóm 2: Theo nhóm điều trị trước đây của bệnh nhân, chia thành cácloại

o Bệnh nhân khác: Bệnh nhân không phù hợp với các nhóm trên

 Đánh giá những yếu tố nguyên nhân trước khi chọn phác đồ điều trị: các yếu

tố này bao gồm chiến lược điều trị LKT, dữ liệu LKT, tần số sử dụng các loạiTKL đã được đánh giá, tỷ lệ kháng thuốc ở những bệnh nhân mới cũng nhưtrong các nhóm khác nhau ( thất bại , tái phát, điều trị không đúng và trườnghợp mãn tính)

1.3.4 Các chiến lược điều trị lao kháng thuốc

Chiến lược điều trị theo phác đồ chuẩn [126]

Trong chiến lược này mọi bệnh nhân mắc LKT trong cùng một nhóm đềuđiều trị cùng một phác đồ duy nhất Điểm mạnh của phác đồ này là áp dụng cho

số đông bệnh nhân cùng một lúc vì đơn giản trong thiết kế cũng như việc cungứng các thuốc lao hàng hai nên được ưu chuộng áp dụng ở những nước có nhiềubệnh lao Ngoài ra chiến lược này không phụ thuộc nhiều vào các xét nghiệm kỹthuật cao, tại các nước đang phát triển chưa triển khai được kháng sinh đồ vẫn cóthể sử dụng chiến lược điều trị này

Chiến lược điều trị theo kinh nghiệm [126]

Phác đồ điều trị của mỗi cá nhân được thiết kế dựa trên tiền sử của bệnhnhân cùng với việc xem xét dữ liệu nhạy cảm với TKL từ dân số bệnh nhân đạidiện Thông thường một phác đồ điều trị thực nghiệm được điều chỉnh dựa trênkết quả nhạy cảm với TKL có sẵn trước đó

Chiến lược điều trị theo phác đồ cá nhân [126]

Theo chiến lược này, mỗi bệnh nhân sẽ được điều trị với một phác đồriêng biệt, thuốc sử dụng trong phác đồ điều trị tùy thuộc vào kết quả kháng sinh

đồ của từng cá nhân Mỗi cá nhân sẽ có kết quả kháng sinh đồ khác nhau Dovậy, phác đồ điều trị của từng cá nhân sẽ khác nhau Chiến lược này có lợi đốivới những quốc gia có tỷ lệ mắc lao thấp bởi vì nó mang tính khoa học do bệnhnhân chỉ dùng những thuốc còn nhạy cảm Tuy nhiên phác đồ này ít được sửdụng tại các quốc gia có gánh nặng bệnh tật lao cao vì nhiều lý do như cách thiết

kế phác đồ phức tạp, khó khăn trong việc cung ứng thuốc cho bệnh nhân

1.3.5 Phân nhóm thuốc trong điều trị LKT

Nhằm thuận lợi trong việc thiết kế phác đồ điều trị lao phổi đa khángthuốc, những năm gần đây, WHO đã phân chia các nhóm TKL thành các nhómnhư sau:

Bảng 1.1 Phân loại mới các thuốc lao của WHO [126]

hiệu quả không rõ ràng

Clofazimine (Cfz), Linezolid (Lzd), Amoxicillin/

clavulanate (Amx/Clv), Thioacetazone (Thz), Imipenem/cilastatin (Ipm/Cln), H liều cao, Clarithromycin (Clr), Roxithomycin (Rox)

Nhóm 1

Trong nhóm thuốc này, Z là một trong những thuốc được ưu tiên hàng đầutrong điều trị LKT Z có thể sử dụng trong suốt quá trình điều trị vì bệnh LKT làmột quá trình viêm phổi mạn tính Theo lý thuyết, Z có thể sử dụng một các lâudài trong điều trị bệnh LKT [129]

Nhóm 2

Km là thuốc thường được lựa chọn trong các phác đồ điều trị LĐKT Km

và Am có tác dụng tương tự và có tỷ lệ kháng chéo là 50 – 100% Do vậy trong

những trường hợp bệnh nhân kháng vói S và Km thì thuốc lựa chọn thay thế là

Cm Trong những trường hợp biết chắc là S vẫn còn tác dụng thì S vẫn có thể làthuốc được lựa chọn để điều trị[129]

Nhóm 3

Thông thường các thuốc fluoroquinolone được chọn lựa theo thứ tự Mfx,Gat, Lfx, Ofx dựa trên các thí nghiệm ở động vật Tuy nhiên, ngày nay thuốc Lfxđược ưa chuộng hơn Gat do Gat trong một số trường hợp có tác dụng làm giảmđường huyết người bệnh

Nhóm 4

Trong trường hợp một thuốc trong nhóm này cần sử dụng thì Eto hoặcPro, là thuốc được lựa chọn vì tính hiệu quả và giá thành thấp, nếu trường hợpkhông sử dụng được thì Cs là thuốc được lựa chọn

Trong trường hợp hai thuốc của nhóm cần sử dụng thì Eto hoặc Pro phốihợp với Cs hoặc với PAS Tuy nhiên trong những trường hợp đặc biệt thì bathuốc của nhóm này cũng có thể phối hợp với nhau trong cùng một phác đồ Trd

là thuốc có thể thay thế khi không sử dụng được với Cs

Nhóm 5

Theo WHO nhóm thuốc này tính hiệu quả trong điều trị LĐKT chưa rõràng, cần có thời gian nghiên cứu thêm Tuy nhiên trong những trường hợp cầnthiết thì cũng có thể sử dụng[129]

1.3.6 Các phác đồ điều trị lao kháng thuốc

Phác đồ điều trị đơn kháng thuốc và lao kháng nhiều thứ thuốc

Bảng 1.2 Phác đồ điều trị đơn kháng thuốc và lao kháng nhiều thứ thuốc

R và E ( ± S ) H, Z Fluoroquinolones và thuốc tiêm

trong 2 – 3 tháng đầu tấn công 18 tháng

R và Z ( ± S ) H, E, Fluoroquinolones và thuốc tiêm

trong 2 – 3 tháng đầu tấn công 18 tháng

H , E , Z ( ± S ) R, Fluoroquinolones

Nhóm thuốc uống hàng thứ hai và thuốc tiêm trong 2 – 3 tháng tấn công

18 tháng

Phác đồ điều trị lao đa kháng thuốc

Bảng 1.3 Phác đồ điều trị lao đa kháng thuốc

18 tháng

H, R và E (±S)

Z + Fluoroquinolones+một thuốc chích hàng thứ hai+hai thuốc uống hàng thứ hai

24 tháng

H,R và Z (±S)

EMB+ Fluoroquinolones+một thuốc chích hàng thứ hai+hai thuốc uống hàng thứ hai

24 tháng

H, R, Z và E Fluoroquinolones + một thuốc chích 24 tháng

Thông thường kháng sinh đồ của bệnh nhân LSKT ngoài việc kháng vớithuốc lao hàng hai tiêm và fluoroquinolone thì bệnh nhân còn kháng thêm vớicác TKL hàng hai khác như Eto, Cs, PAS

Do vậy, phác đồ điều trị bệnh LSKT là phác đồ điều trị theo cá nhân Phác

đồ điều trị mỗi bệnh nhân sẽ khác nhau tùy thuộc vào kết quả kháng sinh đồ củatừng bệnh nhân và dựa vào tiền sử điều trị lao trước đây của người bệnh

Tuy nhiên, trong thiết kế phác đồ điều trị LSKT cần chú ý các nguyên tắcsau đây:

 Phác đồ có tối thiểu 4 -5 thuốc còn khả năng nhạy cảm

 Sử dụng thuốc lao tiêm Cm là bắt buộc

 Sử dụng thuốc lao nhóm fluoroquinolone thế hệ mới nhất là Mfx Sử dụng thêm các loại thuốc lao hàng hai khác tùy theo kết quả kháng sinh đồ và tiền

sử sử dụng thuốc lao của bệnh nhân

 Cân nhắc sử dụng thuốc lao nhóm 5 theo phân loại của WHO

Phác đồ diều trị lao kháng thuốc theo chương trình phòng chống lao tại Việt Nam [2]

Trong chương trình phòng chống lao tại Việt Nam sử dụng hai phác đồsau đây để điều trị LKT:

 Phác đồ IVa: 6Z.E.Km.Lfx.Pto.Cs/12Z.E.Lfx.Pto.Cs Phác đồ này dành chođối tượng sau đây:

o Bệnh nhân LĐKT có kết quả kháng sinh đồ không kháng với các TKLhàng thứ hai

o Bệnh nhân chờ kết quả kháng sinh đồ cổ điển nhưng không có tiền sửđiều trị thuốc lao hàng thứ hai trước đó

 Phác đồ IVb: 6Z.E.Cm(Km).Lfx.Pto.Cs/12Z.E.Lfx.Pto.Cs Phác đồ này ápdụng cho các đối tượng sau đây:

o Bệnh nhân LĐKT với một trong các thuốc lao hàng thứ hai loại tiêm(km) hoặc kháng với fluoroquinolone

o Bệnh nhân chờ kết quả kháng sinh đồ hàng hai (nuôi cấy cổ điển)nhưng có tiền sử điều trị thuốc lao hàng hai trước đó hoặc nghi ngờ laosiêu kháng thuốc công thức điều trị sẽ được hiệu chỉnh sau khi cókháng sinh đồ hàng hai

1.4 Tác dụng phụ của các TKL hàng hai

Tác dụng phụ của thuốc lao hàng thứ hai rất đa dạng và phức tạp, phổ biến

là những tác dụng phụ trên đường tiêu hóa Tuy nhiên cũng có những tác dụngphụ nặng đe dọa tính mạng của bệnh nhân Do vậy, việc theo dõi các tác dụngkhông mong muốn của thuốc trong quá trình điều trị là rất quan trọng

Việc theo dõi tác dụng phụ của TKL hàng thứ hai là theo dõi suốt quátrình điều trị Các phản ứng phụ thường xuất hiện ở tuần lễ đầu tiên trong quátrình điều trị Tuy nhiên nếu không kiểm soát tốt các phản ứng phụ thì bệnh nhân

sẽ không hợp tác, bỏ trị và thất bại Việc theo dõi được thực hiện bằng lâm sàng

và các xét nghiệm cận lâm sàng Khi có tác dụng phụ cần ngưng thuốc và thay

bằng thuốc khác hay dùng lại thuốc đó liều thấp tăng dần tùy trường hợp

Toàn thân Phản ứng dị ứng toàn thân cấp tính, cơn rét run, mệt lả hoặc khó

chịu, sốt, đau toàn thân, đau đầu, đau khớp, đau cơ, giảm trọng lượng

Nhiễm trùng Nhiễm trùng (bất cứ nhiễm trùng nào ngoại trừ nhiễm HIV)Phản ứng tại vị trí

tiêm

Đau tại vị trí tiêm (đau không do va chạm) hoặc sưng đỏ (đau khi vùng đó bị va chạm), các phản ứng tại vị trí tiêm (khu trú) ở người lớn > 15 tuổi, ngứa có liên quan đến tiêm

Tim mạch Loạn nhịp tim, thiếu máu tim cục bộ, nhồi máu cơ tim, xuất

huyết, tăng huyết áp, giảm huyết áp, tràn dịch màng ngoài tim,

sự nghẽn mạch/tắc mạch (huyết khối), cơn ngất thoáng qua do phản xạ mạch- thần kinh phế vị, rối loạn chức năng tâm thất

Dạ dày – ruột Chán ăn, cổ chướng, viêm túi mật, buồn nôn, nôn ói, biếng ăn,

viêm niêm mạc/viêm dạ dày, loét dạ dày, viêm lưỡi, tăng bài tiếtnước bọt, vị giác có mùi kim loại, tiêu chảy, táo báo Khó nuốt-nuốt đau, viêm tụy, viêm trực tràng

Hệ khứu giác Rối loạn về mùi

Thần kinh Thay đổi hành vi nhân cách hoặc tâm trạng (lo âu, bối rối, suy

nhược thần kinh, cuồng sảng, rối loạn thần kinh), nhức đầu, hoa mắt hoặc chóng mặt, mất ngủ, trầm cảm, rối loạn tâm thần,

chứng thất điều, rối loạn nhận thức và hành vi/sự tập trung, thiếumáu cục bộ hệ thần kinh trung ương cấp tính, suy giảm thần kinh vận động cơ (bao gồm bệnh về cơ và bệnh thần kinh), co giật, ngất

Hô hấp Co thắt phế quản cấp tính, khó thở hoặc ức chế hô hấp

Cơ xương Đau khớp, viêm khớp, xương mất chất khoáng, đau cơ (không

phải tại vị trí tiêm), hoại tử xươngSinh dục – tiết niệu Viêm cổ tử cung, rối loạn kinh nguyệt (ra máu giữa các kỳ

kinh), tắc nghẽn hệ tiết niệu, viêm âm hộ âm đạo, Thị giác Viêm màng mạch nho, thay đổi thị giác,

Nội tiết/chuyển hóa Tích lũy mỡ bất thường, đái tháo đường, chứng vú to ở nam

giới, cường giáp, suy giáp, chứng teo mô mỡHuyết học Thay đổi số lượng tế bào CD4+, số lượng tế bào lympho, thay

đổi số lượng bạch cầu trung tính, giảm fibrinogen, thay đổi hemoglobin, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, nhiễm toan huyết, giảm albumin huyết thanh, phosphatase kiềm, nhiễm kiềm huyết, ALT, AST, giảm bicarbonate huyết thanh, bilirubin, tăng canxi huyết thanh, cholesterol thay đổi, tăng hoặc giảm glucose máu, LDL cholesterol thay đổi, giảm phosphate huyết thanhXét nghiệm nước

Amikacin (Am) Thường gặp: đau tại vị trí tiêm[127], tăng

protein máu, rối loạn điện giải trong huyết thanhbao gồm cả hạ Kali và Magie máu

Ít gặp: độc tính ốc tai, nhiễm độc thận, bệnh lý

thần kinh ngoại biên, phát ban, nhiễm độc tiền đình, tăng bạch cầu ưa axit [126, 127]

Capreomycin (Cm) Thường gặp: nhiễm độc thận, rối loạn chức

năng ống thận, tăng urê máu [126], tăng proteinmáu, nổi mày đay hoặc phát ban mẩn đỏ

Ít gặp: độc tính với tai, rối loạn điện giải, đau,

cứng và áp – xe lạnh tại vị trí tiêm[127]

Ciprofloxacin (cfx) Nhìn chung thuốc dung nạp tốt

Ít gặp: kích thích dạ dày ruột, hệ thần kinh trung

ương – đau đầu, khó chịu, mất ngủ, bồn chồn, và chóng mặt [127]

Hiếm gặp: các phản ứng dị ứng, tiêu chảy, da nhạy

cảm ánh sáng, xét nghiệm chức năng gan tăng, thoát

vị dây chằng, bệnh lý thần kinh ngoại biên[98] Clofazimide (Cfx) Thường gặp: bệnh vẩy cá, và khô da, da đổi

màu từ hồng tới màu nâu đen, đổi màu giác mạc, võng mạc và nước tiểu, chán ăn và đau bụng [126]

Cysloserine (Cs) Thường gặp: rối loạn thần kinh và tâm lý [126],

bao gồm đau đầu, kích thích, rối loạn giấc ngủ, gây gổ và các cơn rùng mình, viêm lợi, da nhợt nhạt, trầm cảm, nhầm lẫn, chóng mặt, bồn chồn, lo âu, ác mộng, đau đầu nặng, ngủ gà ngủ gật

Ít gặp: thay đổi thị giác, da phát ban [98], tê bì,

ngứa ran hoặc bỏng rát ở chân và tay, vàng da,đau mắt

Hiếm gặp: động kinh, suy nghĩ tự tử [98]

Ethionamide (Eto) và

prothionamide (Pto)

Thường gặp: kích thích dạ dày ruột nặng (buồn

nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, tăng tiết nước bọt, thích vị kim loại, viêm miệng, chán ăn và giảm cân nặng, tác dụng bất lợi tại dạ dày ruột[126]

Ít gặp: các phản ứng dị ứng, rối loạn tâm thần

[78], ngủ gà ngủ gật, chóng mặt, bồn chồn, đau đầu, và hạ huyết áp tư thế Nhiễm độc thần kinh, tăng bilirubin thoáng qua, viêm gan có thể hồi phục kèm theo vàng da, viêm phần phụ, kinh không đều, đau khớp, giảm bạch cầu, suy tuyến giáp, đặc biệt phối hợp với PAS [126]

Hiếm gặp: có các ca báo cáo về viêm dây thần

kinh ngoại biên, viêm dây thần kinh thị giác [98],nhìn đôi, nhìn không rõ và hội chứng giống nứt

da, các phản ứng bao gồm phát ban, nhạy cảm ánh sáng, giảm tiểu cầu và ban xuất huyết [76].Gatifloxacin (Gat) Nhìn chung thuốc được dung nạp tốt

Ít gặp: kích thích dạ dày ruột, đau đầu do hệ thần

kinh trung ương, khó chịu, mất ngủ, bồn chồn, chóngmặt, các phản ứng dị ứng, tiêu chảy, nhạy cảm ánh sáng, tăng các men gan, đứt dây chằng [76]

Kanamycin (Km) Thường gặp: đau tại vị trí tiêm, suy thận [50]

Ít gặp: tổn thương tiền đình và thính giác không

thể phục hồi, nhiễm độc thận, bệnh lý thần kinh ngoại biên, phát ban [87]

Levofloxacin (Lfx) Nhìn chung thuốc dung nạp tốt

Ít gặp: kích thích dạ dày ruột, đau đầu do thần kinh

trung ương, khó chịu, mất ngủ, bồn chồn, chóng mặt,các phản ứng dị ứng, tiêu chảy, nhạy cảm ánh sáng[126]

Hiếm gặp: kéo dài khoảng QT, đứt dây chằng, bệnh

lý thần kinh ngoại biênMoxifloxacin (Mfx) Nhìn chung dung nạp tốt

Ít gặp: kích thích dạ dày ruột, đau đầu do hệ thần

kinh trung ương, khó chịu, mất ngủ, bồn chồn, chóngmặt, các phản ứng dị ứng, tiêu chảy, nhạy cảm ánh sáng[126]

Ofloxacin (Ofx) Nhìn chung dung nạp tốt

Ít gặp: kích thích dạ dày ruột, đau đầu do hệ thần

kinh trung ương, khó chịu, mất ngủ, bồn chồn và chóng mặt

Hiếm gặp: các phản ứng dị ứng, tiêu chảy, nhạy cảm ánh sáng, tăng các chỉ số chức năng gan, đứt dây chằng, bệnh lý thần kinh ngoại biên.[126]

Acid p-aminosalicyclic

(PAS)

Dignoxin: có thể làm giảm hấp thu digoxin, cần theo dõi nồng độ digoxin – có thể cần tăng liều dùng digoxin[127]

Ethionamide: có thể làm tăng độc tính gan, cần

theo dõi các men gan, suy tuyến giáp trong trường hợp sử dụng đồng thời

Isoniazid: giảm sự acetyl hóa thuốc isoniazid dẫn tối tăng nồng độ isoniazid Do vậy có thể phải giảm liều isoniazid [126]

1.4.3 Đánh giá mức độ nặng của các tác dụng phụ của TKL hàng thứ hai

Mỗi loại tác dụng phụ của TKL hàng thứ hai đều có thể được phân thành 4mức độ sau đây:

 Mức độ 1: thoảng qua hoặc khó chịu nhẹ, không yêu cầu can thiệp y tế/liệu pháp điều trị

 Mức độ 2: giới hạn các hoạt động từ mức nhẹ đến trung bình – có thể cần mộtvài sự hỗ trợ, không yêu cầu hoặc yêu cầu mức tối thiểu can thiệp y tế

 Mức độ 3: giới hạn các hoạt động một cách đáng kể, thường yêu cầu một vài

sự hỗ trợ, yêu cầu can thiệp y tế hoặc có thể nhập viện

 Mức độ 4: giới hạn các hoạt động rất nghiêm trọng, yêu cầu có sự hỗ trợ đáng

kể, yêu cầu can thiệp y tế đáng kể, yêu cầu phải nhập viện hoặc điều trị cấp cứu

1.4.4 Hướng xử trí một số tác dụng phụ của TKL hàng hai

Bệnh lý thần kinh ngoại biên

 Pyridoxine liều tối đa 200 mg/ngày

 Thay thuốc chích bằng Cm nếu bệnh nhân còn nhạy với Cm

 Khởi đầu điều trị với amitriptyline, thuốc non-steroid và acetaminophen sẽgiúp làm giảm các triệu chứng

 Liều thuốc thấp nghi ngờ: Cs, Km, Am, Cm, Eto, Pto và fluoroquinolone nếukhông ảnh hưởng phác đồ điều trị

 Có thể ngừng những thuốc nghi ngờ, nếu không ảnh hưởng phác đồ điều trị

Viêm dạ dày

 Sử dụng các thuốc kháng axit, ức chế bơm proton, ức chế H2

 Ngưng tạm thời các thuốc nghi ngờ: Eto, Pto, PAS từ 1 – 7 ngày

 Có thể sử dụng liều thấp các thuốc nghi ngờ nếu không ảnh hưởng phác đồđiều trị

 Có thể ngưng thuốc nghi ngờ nếu không ảnh hưởng phác đồ điều trị

Đau khớp

 Sử dụng thuốc kháng viêm non-steroid

 Sử dụng liều thấp thuốc nghi ngờ: Z, Quinolone nếu không ảnh hưởng phác

đồ điều trị

 Có thể ngưng thuốc nghi ngờ nếu không ảnh hưởng phác đồ điều trị

Động kinh

 Tạm ngưng thuốc nghi ngờ: Cs, H, quinolone để giải quyết động kinh

 Điều trị thuốc chống co giật: phenytoin, valproic acid

 Pyridoxine liều tối đa 200mg/ngày

 Điều trị trở lại liều thấp thuốc nghi ngờ nếu thấy cần thiết cho phác đồ

 Có thể ngưng thuốc nghi ngờ, nếu không ảnh hưởng phác đồ điều trị

 Có thể ngưng thuốc nghi ngờ, nếu không ảnh hưởng phác đồ điều trị

Trầm cảm

 Cải thiện đời sống kinh tế xã hội

 Tham vấn cá nhân hoặc nhóm

 Ghi nhận triệu chứng và so sánh ban đầu

 Thay thuốc chích bằng capromycin, nếu còn nhạy với capromycin

 Điều trị trở lại bằng thuốc thấp nghi ngờ: Km, Am, Cm nếu thấy cần thiết chophác đồ

 Có thể ngưng thuốc nghi ngờ, nếu không ảnh hưởng phác đồ điều trị

Gây độc thận

 Tạm ngưng thuốc nghi ngờ: Km, Am, Cm

 Nếu phác đồ sử dụng aminoglucoside thì thay bằng Cm

 Xem xét khả năng sử dụng lại với liều thấp 2 -3 ngày mỗi tuần nếu thuốc làquan trọng trong phác đồ điều trị

 Điều chỉnh các thuốc lao theo độ thanh thải creatinine

Rối loạn điện giải

 Thử Kali trong máu

 Bù những điện giải bị mất

Viêm thần kinh thị giác

 Ngưng Eto ngoài ra Pto cũng có tác dụng không mong muốn trên mắt

 Khám chuyên khoa mắt để chẩn đoán các tác dụng không mong muốn hoặc

do bệnh lý phối hợp kèm theo của bệnh nhân

Suy giáp

 Thuốc nghi ngờ: Eto, Pto, PAS

 Điều trị liệu pháp thyroxine

Viêm gan

 Những thuốc nghi ngờ gây viêm gan: R, Eto, Pto, PAS, fluoroquinolone Tạmngưng thuốc nghi ngờ để giải quyết tình trạng viêm gan

 Đánh giá các yếu tố khác có khả năng gây viêm gan

 Tạm ngưng thuốc nào nghi ngờ viêm gan nhất, sử dụng lại các thuốc còn lại

và theo dõi chức năng của gan bệnh nhân

1.5 Các nghiên cứu liên quan đến tác dụng phụ của TKL hàng hai

Một nghiên cứu của Torun năm 2005 tại Thổ Nhĩ Kỳ khảo sát tỷ lệ các tácdụng phụ ở bệnh nhân lao điều trị LĐKT Kết quả cho thấy 69,2% các ca bệnhxảy ra ít nhất là một tác dụng phục trở lên Các tác dụng phụ này buộc bác sĩđiều trị phải bỏ bớt ít nhất một loại thuốc ra khỏi phác đồ điều trị (chiếm 55,5%).Các tác dụng phụ thường xảy ra là nhiễm độc tai (41,8%), rối loạn tâm thần(21,3%), đau khớp (11,4%), co giật do động kinh (9,9%), viêm gan (4,5%) và táchạn lên da (4,5%)[119]

Nghiên cứu của Shin và cộng sự năm 2007 tại Nga tìm hiểu các tác dụngphụ trong điều trị các ca LĐKT Kết quả 76% bệnh nhân được chữa hoàn toànLĐKT, 6,6% thất bại điều trị, 4,9% tử vong và 11,5% bỏ trị Tác dụng phụ quansát ở 73,3% bệnh nhân, trong đó 74,8% xảy ra ở những bệnh nhân tuân thủ điềutrị trong khi chỉ có 59,1% bệnh nhân không tuân thủ điều trị có tác dụngphụ[107]

Nghiên cứu của Sagwa tại Nambia vào năm 2009 – 2010 khảo sát số hiệnmắc và các yếu tố nguy cơ gây ra tác dụng phụ trên bệnh nhân điều trị lao phác

đồ hàng thứ hai Kết quả nghiên cứu cho thấy có đến 90% số bệnh nhân có cáctác dụng phụ trong đó phổ biến nhất chính là rối loạn tiêu hóa (64%), ù tai(45%), đau khớp (28%), và giảm thính giác (25%) Các tác dụng phụ này đềuđược xử lý trong vòng 3 tháng Về mối liên quan giữa tác dụng phụ và các yếu tốnguy cơ, nghiên cứu cho thấy tác dụng phụ vừa đến nặng có liên quan đến nhiễmHIV Triệu chứng rối loạn tiêu hóa thường xảy ra vào tháng đầu điều trị LKT,nôn ói liên quan đến việc sử dụng thuốc AZT-based HAART, trong khi đaukhớp lại liên quan đến phác đồ điều trị có sử dụng Cs Nguy cơ ngứa xảy ra ởphụ nữ nhiều hơn ở nam giới Ở bệnh nhân đơn kháng hoặc kháng nhiều thuốc,bệnh nhân có cân nặng thấp có mối liên quan đến việc tăng nguy cơ rối loạn tiêuhóa và giảm nghe nhìn Nhiễm độc tai thường xảy ra ở bệnh nhân sử dụng phác

đồ có chứa Am và Cfx Trong số bệnh nhân LĐKT, những người đồng nhiễmHIV có khả năng tăng gấp 3 lần nguy cơ mắc tác dụng phụ, nhưng hầu hết chỉ làtác dụng nhẹ Đau khớp xảy ra thường xuyên ở bệnh nhân sử dụng phác đồ cóefavaren[96]

Nghiên cứu của Nguyễn Minh Tuấn vào năm 2007 khảo sát việc điều trịlao đa kháng thuốc bằng TKL hàng thứ hai tại bệnh viện Bến Tre cũng đề cậpđến các tác dụng phụ khi điều trị bằng TKL hàng hai Kết quả nghiên cứu chothấy trên 30 bệnh nhân tham gia nghiên cứu thì có 27 (90%) số bệnh nhân có tácdụng phụ xảy ra trong quá trình điều trị Một bệnh nhân có thể có nhiều tác dụngphụ khác nhau Tác dụng phụ thường gặp nhất chính là triệu chứng khó chịu dạdày ruột (63%), nôn và buồn nôn (25,2%), đau khớp (18,9%), chóng mặt, ù taigiảm thính lực (12,6%) Ngoài ra những bệnh nhân có sử dụng thuốc tiêm có

một khó chịu được ghi nhận là bị đau và chai cứng tại vị trí tiêm [13] Tuy nhiên

vì cỡ mẫu nhỏ nên các quan sát được chưa mang tính khái quát hóa cao

Nghiên cứu của Kocfa vào năm 2011 nghiên cứu về các nguy cơ mắc tácdụng phụ do TKL trên bệnh nhân điều trị kéo dài Ngoài ra nghiên cứu cũngkhảo sát các yếu tố nguy cơ quyết định mối liên quan giữa tác dụng phụ và sửdụng TKL tại Lima, Peru Kết quả nghiên cứu cho thấy tuổi, đặc biệt nhữngngười > 40 tuổi, thừa cân/béo phì, hôn mê, bệnh thiếu máu, và tiền sử điều trịLĐKT và HTL đều là các yếu tố nguy cơ có mối liên quan đến tác dụng phụ củaTKL[60]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hàng loạt ca tiến cứu được tiến hành tại phòng khám lao quận

để tiếp tục điều trị phác đồ IVa/IVb

Từ danh sách những bệnh nhân LKT điều trị tại phòng khám lao quận 1 từ8/2012 đến 8/2014, những bệnh nhân thỏa tiêu chí đưa vào và loại ra sẽ đượcđưa vào nghiên cứu Những bệnh nhân này sẽ được theo dõi điều trị cho đến khikết thúc thời gian nghiên cứu

Bệnh nhân LKT điều trị tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch

Đối tượng đã hoặc đang điều trị

LKT

Thỏa tiêu chí đưa vào và loại ra

Đưa vào nghiên cứu Chuyển về phòng khám lao quận 1

Theo dõi đến hết thời gian nghiên

cứu (8/2014)

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình chọn mẫu nghiên cứu

2.5 Tiêu chí chọn mẫu

2.5.1.Tiêu chí đưa vào

 Bệnh nhân có hồ sơ bệnh án điều trị LKT tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch vàgiấy chuyển viện điều trị tại phòng khám lao quận 1

 Bệnh nhân có độ tuổi ≥ 18 tuổi

 Bệnh nhân phải tham gia điều trị LKT tại phòng khám ít nhất 10 tháng