Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc tập 2

Đ ịn h nghĩa và vài nét về lịch sử phát triể n Thuốc phun mù là dạng thuốc khi sử dụng, thuốc được phân tán thành những tiểu phàn rất nhò thể rắn hoặc thể lỏng trong khòng khí.. Dược châ

Chủ biên:

GS.TS Võ Xuân Minh PGS.TS Nguyễn Văn Long

Các tác giả:

PGS.TS Phạm Ngọc Bùng PGS.TS Phạm Thị Mình Huệ PGS.TS Nguyễn Văn Long GS.TS Võ Xuản Minh

TS Vũ Văn Thảo

Tham gia tổ chức bản thảo

TS Nguyễn Mạnh Pha ThS Phí Văn Thâm

b O é j ( í

® Bản quyển thuộc Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo - Bộ Y tế

LỜI NÓI ĐẦU

Thực hiên Nghị định 43/2000/NĐ-CP ngày 30/8/2000 của chính phủ quy định chi tiết và hướng dản triển khai Luật giáo dục, Bộ Giáo dục và Đào tạo và Bộ Y tẻ đã phê duyệt, ban hành chương trình khung cho dào tạo Dược sĩ Đại học Bộ Y tế tổ chức thẩm định sách và tài liệu dạy - học các môn cơ sờ và chuyên m ồn theo chương trình mới nhằm từng bước xây dựng bộ sách chuẩn trong công tác đào tạo Dược sĩ dại học của Ngành Y tế

Cùng với sự phát triển cùa các ngành khoa học kỹ thuât khác, trong những năm qua, kỹ thuật bào chế dã có những bước tiến đáng kể Từ thập kỳ 70 cùa thế kỳ 20, sinh dược học bào ché ra dời đã đánh dấu bước chuyển biến vể chất từ bào c h ế quy ước sang bào c h ế hiện đại Nhiéu kỹ thuật bào c h ế và các dạng thuốc mới đã ra den, đáp ứng nhu

cầu dùng thuốc ngày càng cao cùa người bệnh Để giúp sinh viỏn cập nhập được kiến thức, Bộ m ôn Bào chế Trường Đai học Dược Hà Nội dã biẽn soạn bộ giáo trinh "Kỹ thuật bào c h ế và sinh dược học các dạng thuốc ”, bước dáu bổ sung những hiếu biết và

sinh dược học bào chế, một sỏ' kỹ thuật và dạng thuốc mới

Bộ sách bao gồm 13 chương chia làm 2 lập, được sắp xếp theo hệ phần tán cùa các dạng thuốc Mỗi chương được trình bày nổi bật các nội dung: mục tiêu, nội dung chuyên mởn; đảm bảo 4 yêu cáu cơ bản vể kiến thức, tính chính xác và khoa học, cập nhật tiến

bỏ khoa học kỹ Ihuật vận dụng thực tiẻn Phần câu hỏi lượng giá đi kèm lừng chương dược biên soạn thành một tập riẽng Một sô' kiến thức chuyẻn sâu sẽ được trình bày Irong các chuyên dể sau đại học Ngoài viẽc dùng làm tài liêu học tập cho sinh viên, bộ sách cũng rất bô ích cho các bạn đồng nghiệp trong và ngoài ngành

Bộ sách đã dược Hội đồng chuyên môn thẩm định sách giáo khoa và tài liêu dạy - học chuvên ngành Dược của Bộ Y tế thẩm định và được Bộ Y tế ban hành làm tài liệu dạy - học chính thức của Ngành Y tê trong giai đoạn hiộn nay

Cục Khoa học Công nghệ và Đào tạo xin chân thành cảm ơn các giảng viên Bộ món Bào chẽ Trường Đại học Dược Hà Nội đã bỏ nhiểu công súc dề biẽn soạn bộ sách này

Vì là lán đẩu tièn xuất bản nèn chắc chắn bộ sách khổng tránh khỏi thiếu sót Cục Khca học Công nghộ và Đào tạo mong nhận dược ý kiến đóng góp cùa các bạn đổng

n g h ệ p và sinh viên dể bộ sách ngày càng có chấi lượng tốt hơn

C Ụ C KHOA HỌC C Ô N G N G H Ệ VÀ ĐÀO TẠO

B ộ Y TẾ

3

5 Minh hoạ cấu tạo một số loại bình thuốc phun mù 25

3 Dụng cụ tạo thuốc phun mù ờ các khoa phòng điểu trị 36

2 Phân loại 43

5 Câu trúc, nhiệm vụ và chức nàng sinh lý cùa da 47

2 Điểu c h ế thuốc m ỡ bẳng phương pháp trộn đểu dơn giản 73

1 Kiểm tra tính chất vật lý của thuốc m ỡ và tá dược 83

4 Sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn và các yếu tô ảnh hường 103

6

7

2 Với bột phan liểu 146

IV C á c yếu tỏ ả n h h ư ớ n g đ ế n sin h k h á d ụ n g viên n é n 174

8

2 Độ dồng đểu vế khối lượng 216

2 Điéu c h ế liposome bằng phương pháp Batzri và K om 227

3 Điéu c h ế liposome bằng phương pháp Deam er và Bangham 227

4 Điểu c h ế liposome bằng phương pháp bốc hơi pha đảo 227

II Một sò' nguyên tác và biện pháp hay dược áp d ụ ng để khác phục 233 tương kỵ trong bào chẽ

3 Một số tương kỵ và tương tác giữa tá dược với tá dược, giữa 247

tá dược với dược chất trong kỹ thuật bào c h ế các dạng thuốc

10

C h ư ơ n g 6

T H Ư O C P H U N MU

MỤC TIÊU

ì Trình bày được ưu nhược diểm, phán loại, thành phấn cấu tạo của thuốc phun

mù, CƯ c h ế vận hành các loại van định liều và không dinh liều, hướng dán sử dụng (lúng cúc loại thuốc phun mù.

2 Trình bày được nguyên lắc lựa chọn chất đẩy, bình chửa, van, công thức thuốc thuốc phun mù có cấu trúc dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương, bột thuốc.

3 Trình bày được hai phương pháp sản xuất thuốc phun mù, các giai đoạn kỹ thuật, các thiết bị cán dùng trong sàn xuất.

4 Trình bày dược nguyên tấc kiểm tra chất lượng ¡rong sàn xuất thuốc phun mù và đánh giá các ch i tiêu chất lượng của thành phẩm.

NỘI DUNG

I ĐẠI CƯƠNG

1 Đ ịn h nghĩa và vài nét về lịch sử phát triể n

Thuốc phun mù là dạng thuốc khi sử dụng, thuốc được phân tán thành những tiểu phàn rất nhò thể rắn hoặc thể lỏng trong khòng khí Dược châì có thể ở dạng bột, dung dịch, nhũ tương được đóng trong một hệ kín và được đẩy khỏi hệ tới nơi điểu trị nhờ

áp suất của khí nén, khí hoá lỏng hoặc nhờ lực cơ học do người dùng thuốc tạo ra Thuốc phun mù được chì định dùng lại chỗ trên da, niẽm mạc, dùng cho các hốc của

cơ thè như tai, trực tràng, âm dạo hoặc dùng xông hít qua đường hô hấp để thuốc vào phổi, vào xoang mũi

Do dặc điểm tliuỗc tạo ra hệ phân tán các tiểu phân rất mịn trong không khí nên thuốc phun m ù c ó lèn gọi chung là aerosol (có tài liệu dịch là thuốc khí dung)

Loại hình đóng gói các chất thuốc để sử dụng trong một hồ có áp suất cao c ó từ trước năm 1900 Cho dến năm 1942 loại thuốc phun mù đẩu tiên dùng đẽ’ diệt sâu bọ dược ứng d ụ n g trong nông nghiệp Công nghệ thuốc phun mù được áp dụng trong Ngành Dược từ nãm 1950 Thuốc phun mù để điểu trị bỏng, vết thương nhiẽm khuẩn hoặc các bệnh trên da đã được nghiên cứu sản xuất trong thời gian này Cho đến nãm

1955 mới c ó loại thuốc phun mù chi định dùng theo đường hô hấp với dược chất là epinephrin

Do thuốc phun mù c ó nhiểu ưu điểm , thuận lợi cho cả bénh nhân và bác sĩ, nhu cẩu sử dụng thuốc phun mù ngày càng cao, dạng thuốc phun mù đã phát triển trờ thành một dạng bào c h ế có giá trị, chiếm vị trí ngang hàng với các dạng bào c h ế khác như

11

viên nén, nang thuốc, dung dịch thuốc Ngoài việc dùng đẽ’ điếu trị, Ihuốc phun irù còn dược dùng trong chán đoán những bất thường vé cấu lạo và chức nãng Irong dườr.g

hô hấp dựa trên nghiồn cứu sự lắng đọng và di chuyển của các tiểu phàn mịn có gồn

Thuốc được đóng trong bình kín không có sự xâm nhập của đ ộ ẩm, khổng k h í và

vi khuàn, vì vậy thuốc phun mù có độ ổn định cao, Iránh được sự phân huỷ do các tác nhân hoá học cũng như do sự phái triển cúa vi khuẩn, nấm mốc

Khi cần thiết, thuốc phun mù c ó van dịnh liểu, đảm bảo sự phân liểu chính xác Thuốc dựơc phun ra phủ nhẹ trẽn nơi chì định, hạn c h ế tôi da các tác dộng gáy kích ứng nơi dùng thuốc

Thuốc phun mù có thể dược dùng thay cho dạng thuốc tiêm dối với một sô' loại thuốc như hormon, thuốc chòng virus bầng cách xông hít hoặc phun xịt vào mũi rất thuận lợi cho bệnh nhân sử dụng

Thuốc phun mù có hiệu lực tác dụng diểu trị cao, tránh được sự phân huỳ dược chất ở đường tiẽu hoá và ở vòng tuần hoàn qua gan vì thuốc không đi qua dường này Khi dùng tại chỗ dược chất được tiếp xúc tốt trẽn da hay niẽm mạc Thuốc có thể phát huy tác dụng toàn thân khi được sử dụng ờ dạng xỏng hít qua miệng, mũi dược chát được hấp thụ qua m ao m ạch phê nang hay m ao m ạch dưới lưỡi vào máu

Nói chung thuốc phun mù sử dụng liều lượng thấp, c ó thể hạn chẽ dược tác dụng không mong muôn

Một sô thuốc cán phôi hợp đê’ hiệp đồng tác dụng nhưng có lương tác vật lý, hoá học khi có mặt trong cùng dạng bào chế, có thê’ được dùng riéng ờ dạng thuốc phun

mù xông hít qua mũi hoặc miêng để thuóc được hấp thu qua dường hỏ hấp

Khi dược chất ớ dạng thuốc uống hoậc tiêm không có được tính dược dộng học thích hợp để có tác dụng mong muốn, dược chất có thể được dùng dưới dạng thuốc phun mù dùng Iheo dường hồ hấp cho phép thuốc có tác dụng tốt

2.2 Nhược điểm

Thuốc phun mù c ó nhiểu ưu đ iểm nhưng c ũ n g c ó m ột số nhược đ iểm sau:

- Kỹ thuật sản xuất thuốc phun mù nói chung tương dôi phức tạp Thuốc phun

mù đòi hỏi đ ổ bao gói bao gồm bình chứa, hệ van, đầu phun Q uá trình đóngnạp chất dẩy đổng thời với quá trình đóng gói hoàn chỉnh tạo bình thuốc kín đòihỏi các thiết bị chuyên dụng cần thiết

12

- Thuốc phun mù sử dụng chất đẩy loại dần chất íluocarbon là chất phá huỷ táng ozon của khí quyển trái đất Loại chất dẩy là hydrocarbon không có nhược diểm này như ng lại là chất dẻ gây cháy nổ khi tiếp xúc với nhiệt.

- M ột sô' th u ố c phun mù d ù n g lại c h ỗ khi d ù n g nhám vào đ ư ờ ng h ô h ấ p c ó thể

g â y n g u y hiểm ch ết người, các thuốc phun m ù tuy Í! gây tai biến như ng dối với loại xỏng hít dường mũi hoặc m iộng, thuốc cần phải k h ô n g được kích ứng d ư ờ n g hổ hấp cũng n h ư n iêm m ạc m ũ i, phải tan dược trong n iêm mạc,

h ấ p th u vận c h u y ể n q u a d ư ờ n g h ỏ hấp, dược ch ất phải ổn đ ịn h và kết hợp được với chấí d ầ n ờ đường mũi và c ó pH từ 5,5, đến 7,5

- Thuốc phun m ù dùng xỏng hít vào phổi nếu không có sự phối hợp cùa bệnh nhân hít thờ theo đúng yẽu cẩu, liều thuốc sẽ không được hấp thu dầy đù

3 Phân loạ i th u ố c phun mù

- Thuốc phun mù phán loại theo dường dùng: Thuốc phun mù dùng tại chỗ trên

da, d ù n g cho tai trực tràng, âm đạo, thuốc phun mù dùng để xông hít qua

m iệng, m ũi vào phổi, vào xoang mũi, dưới l ư ỡ i

- T huốc phun mù phàn loại theo trạng thái tập hợp cùa thuốc và chất đẩy trong

binh chứa: Thuốc phun mù hai pha (pha lỏng gổm dung dịch thuốc tan trong

chất đ ẩ y lỏng và pha hơi cùa chất đẩy), thuốc phun mù ba pha bao gồm hỗn dịch hoặc nhũ tương thuốc và chất đẩy ờ thể khí

- Phân loại theo cấu trúc hoá lý cùa hệ thuốc: Thuốc phun mù dung dịch, hỗn

* dịch, nhũ tương, bọt xốp

- Pliãn loại theo dụng cụ, thiết bị lạo phun mù: Thuốc phun mù c ó van định liẻu,

c ó van phun liên tục, có bơm định liéu không dùng chất đẩy, thuốc phun mù sản xuất hàng loạt quy mỏ công nghiệp, loại thuốc cấn dụng cụ tạo phun mù dùng c h o điểu trị ờ các khoa phòng bệnh viộn thuòc phun m ù dùng khí nén, dùng k h í hoá lỏng, loại có pittỏng tự d o (tạo vách ngăn thuốc với chất đẩy) hoặc loại c ó túi chất dẻo (đựng thuốc tách biệt khỏi chất dẩy)

Cấn lưu ý phân biệt thuốc phun m ù (aerosol) cho các tiểu phân phun ra rất nhỏ (dưới 50 m cm ), loại thuốc xịt (spray) còn gọi là thuốc phun mù thô đại, phun ra các tiểu phân lớn trên 100 m icrômet, loại thuốc xông hít (inhaler) là thuốc phun mù dùng Iheo đường h ô hấp vào phổi Ngoài ra còn có loại bột hoặc nang (chứa bột siêu mịn) dùng để xông hít Loại thuốc phun mù này thường dùng lực cơ học bật vỡ túi, chọc Ihùng nang đ ể bột mịn được hít vào đường h ô hấp (sau mỗi động lác bật lực cơ học giải phóng m ộ t liểu thuốc xác định)

Mỗi loại thuốc phun mù có những đặc điểm riêng sẽ được nêu trong các phẩn dưới đây vể th ành phần cấu lạo và công thức của thuốc phun mù

II THÀNH PHẦN CẤU TẠO CỦA THUỐC PHUN MỦ

Thuốc phun mù thông thường bao gổm 4 thành phẩn: Chất đẩy, bình chứa, van

và nắp bấm (đâu phun) và thuốc

13

1 C h ấ t d ẩ y

Chát dẩy trong thuốc phun mù là các khí nén hoặc khí hoá lỏng, tạo ra áp suất cao trong bình dế phun thuốc ra khỏi bình khi bấm mở van K h í hoá lỏng gồm 2 nhóm: Các dẩn xuất cùa fluocarbon với các hydrocarbon, khí nén thường dùng cho thuốc phun mù là nitơ carbon dioxyd và dinitơ oxyd

1.1 Các k h i hoá lỏng dùng làm chất đấy cho thuốc phun mủ

Khi hoá lỏng có ưu diểm hơn khí nén vể nhiều mặt nên thường được dùng trong các Ihuốc phun mù yêu câu chất lượng cao Bình thuốc phun m ù chứa khí hoá lỏng c ó thể tích gọn nhỏ d o khí hoá lỏng chiếm thế tích bé Mặt khác d o có sự cân bãng giữa hai pha: lóng - hơi nên bình thuốc giữ được áp suâì hằng định trong quá trình sử dụng.dàm bảo tốt cho đ ộ chính xác phân liéu và độ m ịn cùa các tiểu phân Ư u điểm về thể tích có thể tháy rõ khi so sánh: Để chuyển về thể hơi, giãn n ở cân bằng với áp suất khóng khí, fluocarbon hoá lỏng tâng 24 lần thể tích, trong khi đ ó các khí nén chi tãng

từ 3 đến 10 lần

Khí hoá lỏng còn đóng vai trò lác nhân gây phân tán, là thành phán trong tiểu phân thuốc phun ra từ bình chứa, khí lòng hoá hơi thoái ra khỏi tiểu phân làm cho c á c tiểu phản thuốc tiếp tục bị phân chia nhỏ hơn, trong một sỏ' trường hợp riẽng có thể tạ obọt xốp

Áp suất

h ơ i (atm)

Tỳ trọng

Độ tan tronig nước (%)

Các chất dẩy Nhóm fluocarbon thường được gọi tát là chất đẩy kèm th eo ký hiiệu

để có thẽ’ tìm ra công ihức hoá học cùa chúng Sô' ký hiệu được quy ước như S4ụ:

- Sô ờ hàng đơn vị tương ứng với sô' nguyên từ fluor trong phân tử

- Sỏ ờ hàng chục tương ứng với sô' nguyên tử hydro cộng 1

- Sô ờ hàng trảm tương ứng với số nguyên từ carbon trừ 1

14

Chat day 142 va 152 de bat c h iy hem cac chat kfi tr6n nhung co kha nang trdn lan vdi nude cao hem, hoa tan dupe nhieu dupe chat hem.

Cac ch it fluocarbon thuc ra khdng hoan toan tro ve sinh ly, co tai lieu ndu chung c6 the lam cham sir lien seo cua cac vet thucmg va gay kich ung nhu m6 ph6i

Cac chat d i y fluocarbon thucmg duoc dung phd'i hop theo ty le sao c h o dat duocm6t ap suat hoi thich hop cho timg che' ph^m thu6c phun mu A p suat hoi cua h6n hop cac chat day dupe tinh theo dinh luat Dalton, bang t6ng ap s u it hoi rieng phan cua c ic

thanh phan Trong he thudc phun mu con c6 cac chat hoa tan trong dung m 6i va chat day Do do, de tinh m6t cach chinh xac phai ap dung dinh luat Raoul, c6 tinh de'n su giam ap s u it hoi cua dung m6i khi co mat chat tan

Ddi vdi dung djch ly tuong, ap s u it hoi cua h6n hop hai chat day co the’ dupe tinh theo bieu thiic sau day:

- P la ap s u it hai cua he h6n hop hai chat day A, B

- PA, PB la ap suit hoi rieng phan cua timg cha't A, B

- P ’A, P°B la ap su it hoi cua timg c h it A, B tinh khie't

- Na Nb la n6ng d 6 mol rieng phan hay phan s 6 mol cua c h i t dify A, B

- nA, nB la s6 mol cua timg chit day A B (tinh bang s6' gam chia cho phan tu gam).Cac dung dich loang, khi thanh ph^n c h it tan nho hon 5%, dupe coi la cac dung

dich ly tuong Cach tinh toan ap s u it hoi cua h6n hop hai c h it day c 6 the’ m inh hoa vdi h6n hop c h it day 12/11 vdi ty le thanh ph^n 30:70 n h u sau:

Ap suất hơi của một sô' hỗn hợp chất đẩy thường dùng cho ihuớc phun mù dược ghi irong bàng 6.2.

Cán lưu ý giữa cách tính lý thuyết và cách đ o thực nghiệm có sự sai lệch nhỏ

d o hỗn hợp không phài là dung dịch lý tưởng như đã nêu trẽn, nhưng là cơ sờ dể xây

d ựng lựa chọn cõng thức hỗn hợp chất đấy cho từng c h ế phẩm

Bảng 6.2 H ổn h ợ p m ột s ố chất đẩ y flu o carb o n dùng cho thuốc phun mù

Hổn hợp chất đẩy Thành phán Á p suất hơi ở 21°c (atm) Tỷ trọ n g ở 21 °c (g/ml)

AH - nhiệt hoá hơiR- hằng s ố khí (1,98 cal/dộ.mol)T- nhiệt đ ộ tuyệt dôi

1.1.2 C á c c h ấ t đ ẩ y là h yd ro ca rb o n

Các hydrocarbon được dùng làm chất dẩy có ưu điểm so với các fluocarbon là giá thành rẻ và không gây tác hại đến khí quyển; tuy nhiên chúng dẻ cháy nổ Các chấl hay dùng là propan, butan và isobutan Isobutan được dùng riẽng hoặc kết hợp với propan Các chất này Ihực tế không độc hại và trơ, không tương tác hoá học Vì không

có nguyên tử haiogen trong phân tử nên các hydrocarbon không bị thủy phân, có Ihể dùng c h o thuốc phun mù có chứa dung dịch nước

T ính chất hoá lý cùa một số chất đẩy hydrocarbon được ghi trong bảng 6.3, bâng 6.4

ĐAI HOC QUỐC GIA HA-NỘ

- Sò nguyên tử clor dược suy tù hiệu sô' có trị sỏ trên dàm bảo bão hoà hoá trị cúa carbon

- Nếu hợp chất d ó n g vòng th ì thêm chữ c trước các con số

- Nếu có nhiéu đ ồ n g phân thì thêm chữ a, b, c dứng sau các con sổ

Ví dụ: chất dáy 11, 12, 114 dược tính ra có cổng lhức hoá học sau:

I

C l - c - ClI

Cl

Các chất dẩn fluocarbon, nói chung, tương đối trơ vé hoá học, ÍI dộc hại và không dẻ cháy Do có những ưu điểm như đã nẻu trẽn nẻn chúng dược dùng cho các thuốc phun mù dể xông hít qua mũi hoặc miệng tạo ra các tiểu phân có độ mịn cao dể thuốc dẻ hâp Ihu phát huy hiệu lực điéu trị tốt

Cần chú ý rằng các nhà khoa học đã tìm ra tác hại của các chất dản fluocarbon vào nãm 1970: Chúng phá huỳ nhanh chóng tẩng ozon cùa khí quyển trái đất, làm mất khã năng ngăn cản các tia bức xạ vũ trụ cùa khí quyển, tâng nguy cơ gây ung thư da cũng như các tác hại khác của các tia bức xạ mặt trời Tổ chức bảo vệ mỏi trường thế giới, ngày 15/12/1978 đã ra quy chế cám sử dụng các dản chất fluocarbon c h o các thuốc phun mù thõng thường, không cán có yêu cầu chấl lượng cao như thuốc phun mù dùng tại c h ỗ trên da Thuốc phun mù dùng để xông hít, qua dường miệng, tạo bọt xốp dùng cho âm đạo chứa các chất sái khuẩn, thuốc phun mù chứa kháng sinh cho phép không áp dụng qui c h ế này

Các dản chất fluocarbon có thể xảy ra phản ứng thủy phân như chất đẩy 11 Sàn phẩm Ihủy phân tạo ra HC1 làm tảng tác hại ăn m òn bình chứa kim loại và có thê’ gây kích ứng da và niêm mạc khi dùng thuốc phun mù Nếu trong công thức có nước cần tránh dùng chất đẩy 1 1, nên dùng chất đẩy 12 hoặc hỏn hợp chất dẩy 12 và 114

15

B ả n g 6.3 Tinh chất hoã lý của c h ấ t đ ẩ y hydrocarbon

Tèn chất dẩy Ký hiộu N hiệt đ ộ sôi

Dimethyl ether cũng được sử dụng làm chất đẩy c h o thuốc phun mù tại chỗ, luy

dẻ cháy nhưng là mội dung mỏi tốt, có đ ộ tan trong nưức cao hơn các hydrocarbon.Khả năng cháy cùa m ột sỏ chất đẩy và h ỗ n hợp ghi ờ bàng 6.5 & 6.6

18

Hydrocarbon và hổn hợp với 22, 142, 152 và hydrocarbon Có

Bàng 6.6 N ồng đ ộ c h ấ t đẩy kh ô n g bắ t lửa kh ô ng có khả năng cháy

Chất bắt lửa Dưới mức n ó n g đ ộ sau dày không cháy (%)

Khác với khí hoá lòng, các khí ncn c ó nhược đ iểm là khi sử dụng áp lực trong bình sẽ yếu dần không ổn dịnh K hí nén đòi hỏi d u n g tích bình chứa lớn hơn khí hoá lòng A p suất ban dầu cùa khí nén trong bình thuốc phun mù thường vào khoảng 7,12 atm chiếm m ội thể tích khoảng 15 - 25% d u n g tích bình chứa (có tài liệu nêu chiếm lới 50% dung tích và áp suất trong bình kho ản g 3 - 6 atm)

Đ ộ giảm áp suất có thê’ được tính th eo định luât k h í lý tưởng

pV = nR TTrong đ ó :

p là áp suất (atm)

V là thế tích (lít)

n sô mol khí (bầng sô gam chia c h o khôi lượng phân tử chất khí)

Tính chát của các khí nén được nêu trong bảng 6.7

19

m òn khi có mặt của nước, ethanol Điển hình về tác hại này là trường hợp khi có mật chất đẩy 21 và ethanol, bình n h ôm sẽ tạo ra khí hydrogen, acetyl clorid, nhôm clorid

và một sô sản phẩm phán hủy khác

Bình chứa bàng thúy tinh trơ vể hoá học, không bị ãn mòn hoá học hoặc điện hoá như bình kim loại nhưng dẽ vỡ và phải làm dày, nặng hơn Bình Ihủy tinh luôn được tráng bọc m ột lớp chất dẻo bảo vệ tránh vỡ, khi vỡ khỏng vãng bắn m ảnh thùy tinh, tránh gây nguy hiểm

3 Van

Các van làm nhiệm vụ bịt kín bình chứa và phân phối thuốc, phun ra khòi bình tới nơi diều trị nhờ áp suất cao trong bình

Van dùng cho thuốc phun mù đòi hỏi phải c ó yêu cầu chất lượng cao Kim loại

và chất dẻo làm van phải đáp ứng các yêu cầu dược dụng quy định, không gãy tương

kỵ với chẽ phẩm thuốc Van được lựa chọn tuỳ ihuộc vào các yếu tố: K hí đẩy, chế phẩm thuốc và cách sừ dụng

20

Có nhiếu kiểu van, dựa trẽn dặc diểm tính nãng phun đáy thuốc cùa van có thê phản biệt hai loại van: Van phun liên lục và van định liểu.

3.1 Van phun tiên tục

Van phun liên tục là loại van khi bấm nút m ờ van thuốc được phun ra liên tục, chi ngừng khi bò tay, nút bấm trờ vộ vị trí ban đáu đóng van lại Cấu tạo cùa van dược

mò tá trên hình 6.1

Van bao gồm các bộ phận sau đây:

- N ắp van (hoậc vành chắn): Nắp van gần vào miệng bình, thường làm bàng

nhòm hoặc sát mạ thiếc Do mặt dưới của náp tiếp xúc với thuốc và không khí nên cần được phù m àng chất dẻo epoxy hoặc vinyl để tảng khả nâng chống ăn

m òn han gi Các nắp van dùng cho bình thủy tinh hoặc ống nhôm nhỏ thường được làm từ kim loại mém như nhỏm hoậc đồng thau Nắp van dược láp vào hình bang cách xoay vào khớp mép lồi ớ cổ bình hoặc tán dập khoá vào m ép cổ bình

A- Nắp van

B- Cuống van C- Vòng đệm D- Thản van E- Đai chắn F- Ống nhúng

H ln h 6.1 C ác bộ phận của van phun liên tụ c dùng ch o thuốc phun mù.

- Cuống van: Làm bằng chất dẻo nylon hoặc kim loại mểm như đổng hoảc thép

không gỉ Cuống van có một hoặc nhiéu lỗ (một lỗ kích thước 0,33 - 0,73 mm, loại ba lỗ thường có kích ihước 0,1 mm)

- Vòng đệm : Cao su Buna N hoảc isopren là hai loại vật liệu được dùng làm vòng

đệm cho các thuốc phun mù

- Thán van (hay ống van): Được làm bang chất dẻo nylon, có lỗ hờ tại điểm tiếp

xúc với ỏng nhúng (kích thước lỗ 0,3 - 2,03 mm) Thân van có thể có hoặc không

có ỏng bặi hơi, cấu tạo bật hơi này làm cho hơi chất đẩy được phun xịt ra cùng

21

với chát lỏng thuốc, làm cho các tiếu phân phán tán mịn hơn iránh cho van không bị tác do các tiếu phủn rán khòng lan trong hệ thuốc, cho phép thuốc dưọc phun ra khi bình ờ tư thế quay đáu xuống dưới Có thêm cấu lạo bật hơi của van, thuổc phun mù hạn chẽ dược tác động làm lạnh da cúa hơi chất đẩy cũng như khả

năng bãt lứa ch á y của k h í dẩy.

- Lò xo: Làm bảng thép không gi g iữ ch o vòng chận được cô dịnh và ép chặt, khi

núi qua lỗ hớ khe phun khi van mở

- Ố n g nhúng: Làm bàng polypropylen ố n g polypropylen thường cứng hơn.Đường kính 1,25 m m O n g nhúng c h o c h ế phám c ó đ ộ nhớt cao, đường kính trong có thể tới 4,95mm Đ ộ nhớt c ủ a thuốc và tốc đ ộ tạo ra liêu thuốc có ý nghĩa quan Irọng khi lựa chọn đường kính trong của ỏng nhúng, đảm bảo dộ chính xác phân liéu và đ ộ m ịn cùa tiểu phân phun ra

50 - 150 m g ± 10% đối với thuốc lòng M ột lọ thuốc phun m ù nhó bỏ túi, dung tích 20

ml có thể chứa 100 - 200 liều thuốc

Van định liều có'hai loại cơ bãn: Loại van sử dụng ở th ế tháng đứng và loại van quay dẩu ngược xuống Loại van dùng dứng th ẳn g với óng nhúng nhó thường dùng cho thuóc hê dung dịch Loại van quay ngược thường không c ó óng nhúng dùng cho hệthuốc phun mù chứa hỗn dịch, nhũ tương

Cấu lạo cùa van dịnh liêu dược m ô tả trẽn hình 6.2 v ẻ cơ bản c ó các chi tiết như van phun liên tục nhưng do có phán kho an g định liều nên cuống van được cấu tạo hai đoạn, cán thêm hai vòng đệm bịt kín đẩu ra và dàu vào của thuóc cho khoang định liéu ơ tư thế nút bấm hoạt động, vòng đệm dáu ra trên cuống van cho phép thuốc đã chứa sẩn trong khoang phân tán ra khỏi binh q u a cu ố n g van và miệng phun, sau đ ó klii khỏng bấm núi vòng dệm đẩu vào khoang chứa nới ra để bỏ sung thuốc vào khoang Như vậy khoang định liểu luôn luôn dược nạp đầy thuốc và sẩn sàng cung cáp ra một liều lượng thuốc xác định khi bấm núl m ờ van lẩn tiếp theo

Các van này sẽ giữ được c h ế d ộ làm việc định liéu khi thời gian giữa hai lần bấm nút mờ van không quá ngần T uy nhiên thuốc nạp trò lại vào khoang có ihé ch ậm khi binh chứa (đòi với loại thuốc có van cần sử d ụ n g quay đẩu xuổng) dê tư thẻ dứng Mức

độ chậm nạp thuốc vào khoang dịnh liều xảy ra khác nhau iùy cấu tạo của van vàkhoảng thời gian giữa các lần bấm nút m ờ van Khi sử d ụ n g thuốc bình thường điềunày khòng xảy ra

22

E - Đáu bịt kin van

V an định liéu cần được lựa chọn sao c h o không có tương tác với các thành phẩn trong còng thức thuốc, d ể tránh sự biến dạng làm mất đ ộ chính xác phân liều hoặc phân húy hoạt chất Cũng có trường hợp hoạt chất bị hấp thụ vào trong chất dẻo làm vật liệu van, dản tới việc giảm hàm lượng hoạt chất trong một liểu thuốc Cách tiến hành lựa chọn, đánh giá sẽ được nêu trong phẩn kiểm tra châì lượng

4 Đẩu phun

Nút b ấm đổng thời là đầu phun, m iệ n g phun làm nhiêm vụ thuận lợi và nhanh chóng giải phóng thuốc ra khỏi bình chứa, phun vào nơi cẩn điểu trị Đẩu phun dược găn liên với hộ van để khi bấm, van sẽ m ờ ra và cũng nhanh chóng dóng lại khi thổi không bấm nút nhờ lò x o trong van

Kích thước lỗ m ờ cũng n h ư hình dạng đầu phun, bản chất vật lý của chất đẩy, cách thiết k ế cấu tạo nắp phun sẽ quyết đ ịn h đặc điểm thuốc phun m ù tạo bọt xốp hay

23

phun mù phân tán các tiểu phân hơi lỏng hoăc rán Có một số loại dâu phun cơ bán như sau:

4.1 Đẩu phun mù

Đáu phun mù được sử dụng rộng rãi, có khả năng tạo ra các tiếu phân tương đói nhò bằng cách cho hơi đáy qua các lỗ hớ Đáu phun có thể có từ I - 3 lỗ mớ, c ó đường kính lừ 0.4 - I mm Thuốc phun mù dùng nút bấm loại này thường chứa chát dấy có điểm sôi thấp, với tỳ lộ thành phần cao như chất đẩy 12 hoặc propan Việc kết hợp sự hoá hơi của chất dẩy với kích thước lỗ thoát và các khe dẩn trung gian c ó thể phun mù với các tiểu phân có kích thước nhỏ trong khoảng mong muốn Các khe khúc khuýu khác nhau trong nút bấm có thể tạo ra sự "đập vỡ cơ học" làm cho luồng hơi va dập tạo

ra các hạt phân tán nhỏ hơn, mặt khác hạn c h ế được sự thoát hơi cùa chất dẩy Loai đầu phun mù và cấu tạo khe dần dược m ỏ tả trẽn hình 6.3

4.2 Đẩu phun tạo bọt xốp

Đầu phun loại này có lỗ thoát tương đối rộng, từ 1,78 - 3,82 m m và có thế rộng hơn Các lỗ thoát cho thuốc đi vào một khoang khá rộng sau đ ó tiếp tục được đẩy ra ngoài qua miệng phun

4.3 Đẩu phun tạo các thuốc th ể mểm

Loại đáu phun này phân tán thuốc ra có thể chất mém như thuốc mỡ bột nhão, cấu tạo tương tự loại đầu phun tạo bọt xốp

4.4 Các đẩu phun đặc biệt

Nhiểu thuốc phun mù có mục đích sử dụng riêng, đòi hỏi các đẩu phun có thiết

k ế hình dáng cấu tạo đặc biệt, sao cho thuốc được đưa đến nơi điểu trị cần thiết như ở miệng, ờ yết hẩu, ớ mũi, mắt, âm đạo

Các loại đáu phun được m ô tả trên hình 6.4

H in h 6 4 C ảc loại đầu phun

F Cho khoa răng

5 M inh hoạ cấu tạo m ột s ố loại bin h th u ố c phun mù

-N Ú I b á m - Q ^

K hilóní / V ị,

K hí nén

Hinh 6.5 Minh hoạ th u ố c phun mù

hệ 2 pha (dùng khí nén) và 3 pha (dùng khí hoá lỏng)

H in h 6.6 M inh hoạ thuốc phun mù có

nắp phun dùng theo đường m iệng ở tư

th ế van quay xuống

25

Hinh 6.7

a.Thuốc phun mù pittỏng tự

do ngân riêng thuốc và chất đẩy

Hình 6.8 T h u ố c phun m ù c ỏ cấu tạo

tách riêng chất đẩ y khỏi thuốc

ở tư thế van m ở

III THIẾT KÊ' CÔNG THỨC THUỐC PHUN MÙ

Thiết k ế công ihức thuởc phun mù gồm hai nội dung cơ bản là xây dựng công Ihức thuóc và lựa chọn chất dẩy, bình chứa, van, nắp bấm

1 Xây dựng công thức th u ố c

Công thức thuốc gồm có dược chất hoặc hỗn hợp các dược chãi và các châì phụ,

lá dược, dung môi cần thiết như các chất diện hoạt, các chất ổn định chòng oxy hoá Trước hết, cần lựa chọn hệ thuốc Ihuộc cấu trúc hệ phân tán loại nào: Dung dịch, hỗn dịch, hay nhũ tương Việc lựa chọn kiểu hộ phản tán của thuốc phụ thuộc vào tính chất dược lý, hoá học vật lý cùa dược chất cũng như đường dùng thuốc, nơi cần diéu trị

b Th u ố c phun mù có tú i chất dẻo đựng th u ố c tách riê n g khỏi chất đẩy

26

Sau dỏ là những ván ílé liên quan đến các dạng bào chê Ihỏng Ihường cán quan lãm như đ ộ tan, kích thước tiếu phân, giá trị HLB (giá Irị cán bảng thân dấu, ihãn nước) Trong thực tế, việc xây dựng còng Ihức thuởc liên quan chặt chẽ với việc lựa chọn chái day vì trong háu hếl các thuốc phun mù, chát đẩy tham gia vào thành phán cấu trúc hệ thuốc Nội dung xây dựng cóng thức dược xem xé! cụ thể cho từng kiểu hệ phân tán thuốc Iiliư sau:

1.1 Cõng thức thuốc phun m ù là dung dịch

Dung môi dưực lựa chọn đe hoà tan dược chất, ngoài ra còn có vai trò làm chậm

sự hoá hơi cùa chất đẩy, để áp suất irong bình không bị giàm nhanh trong quá trình sứ dụng, đảm háo điểu kiện phân tán mịn các tiểu phân khi phun thuốc và độ chính xác phân liéu Dung mòi cần phải có khà năng hoà tan chát đẩy Các chất dây là chất không phân cực nên có rát ít dung mòi thích hợp Eihanol hay dược sử dụng làm dung mòi cho ihuốc phun mù, ngoài ra còn dùng PEG, propyl glycol, ethyl acetat, hexylen glycol, aceton glycol ether Các chất này có đ ộ độc cao hơn ethanol, cần lưu ý xem

XÓI đặc hiệt khi dùng cho miệng và mũi dùng để xông hít Hệ dung dịch thuốc được

úp dung cho thuốc phun mù các chẽ phẩm gãy mè tại chỗ, tạo m àng bào vệ da, chống viêm, thuốc phun mù dùng cho miệng, mũi Thuốc phun mù tại chỏ thường có tý lệ chất đáy và thuốc từ 10/90 dến 50/50 Đói với ihuóc phun mù dùng để xông hít cho miệng, mũi, chất đấy cẩn nhiểu hơn có Ihể từ 90 - 95% (có khi tới 99,5% ) Nói chung,

lý lệ chấi đẩy càng cao, thuốc phun mù càng tạo hạt mịn nhỏ

Khi mờ van hỗn hợp thuốc, dung mòi và chất đẩy được phun vào khống khí Các chất dẩy là khí hoá lòng sẽ thu nhiẽl và bay hơi, làm cho các tiểu phân thuốc bị vỡ thành các hạt nhỏ hơn và treo lơ lửng trong không khí Các tiểu phân này nhỏ từ 5 - 10 mem hoặc nhó hơn 5 m cm , đôi với các thuốc phun mù xỏng hít, và có kích thước từ 30

- 50 mcm đói với Ihuốc phun mù tại chỗ

Cóng thức cơ hán của thuốc phun mù hệ dung dịch dùng cho mũi, miệng và tại chỗ được ghi trong hàng 6.8 bàng 6.9

B à n g 6.8 C õng thứ c cho thuóc phun mù xông hit, cho m iệng và m ũi hệ dung dịch

Tẻn thành phán Các chất có th ể dùng tro n g còng thức

Các glycol Nước Chát tàng độ tan (chất diện hoạt)

Chất đẩy (hoặc hỏn hợp chất đẩy) Chất đẩy: 12

12/11 12/114 12/11/114 152/142

27

B à n g 6.9 C ông thức cho thuốc phun mù dùng tại c h ỗ hệ dung dịch

Tẻn thành phấn Các chất có thể dùng tro n g công thức

Các glycol Isopropyl ester Cảc chát diện hoạt

Chất đẩy và hổn hơp chát đầy Isobutan

Propan/butan Propan/isobutan Chất đẩy 12 Dimethyl ether Chất đẩy 152/142

22/142

Khi thiết kê' còng thức thuốc phun mù hệ dung dịch cần chú ý một sò ván để sau:

- Ảnh hướng của hỗn hợp dung mỏi, chất dáy đến độ hoà tan và đ ộ ổn định cùa dược chất

- Kích thước tiểu phân thuốc phun mù và sức cảng bé mặt chất lỏng

- Khả năng gáy kích ứng cùa các chát phụ (chất oxy hoá, chất bảo quàn .) khi dùng tại chỗ và dùng cho miệng, mũi

- Với thuốc phun mù dùng cho miệng và mũi chất phụ tăng dộ tan cẩn phài dề dàng được chuyến hoá, không bị lưu giữ ở m àng nhầy của dường hô hấp

Ti lệ thành phán có thế sử dụng từ 10 - 15% dung mỏi như elhanol hoặc propylen glycol lừ 10 - 15%, nước cất 10 - 15%, chất đẩy hydrocarbon Ví dụ về cỏng thức thuốc phun mù chi định chữa hen dùng đường hỏ hấp như sau:

Isoproterenol HC1 0,25 % khối lượng

Acid ascorbic 0,10 % khối lượng

Chất đẩy 12 63.90 % khối lượng

1.2 Công thút thuốc phun m ủ hệ hổn dịch

Thuốc phun mù hệ hỗn dịch chứa các dược chất không tan trong chất dẩy hoặc trong hỗn hợp dung mòi chất dẩy Các dược chất phân tán lơ lửng trong chất dẩy và

d ung mỏi Khi thuốc được phun ra khỏi bình, chất đẩy bay hơi nhanh, dược chất tách thành các tiểu phàn mịn Hệ hỗn dịch thường áp dụng cho các c h ế phẩm điểu trị hen chứa các steroid, kháng sinh

28

Hệ hỗn dịch gãy ra khó khản như dể tấc van do các tiểu phản tập hợp lại bịt lỗ

\ un (có thè dùng loại van có cấu tạo nầp bật hơi như đã nêu ở phân van)

Một sỏ' yếu tố quan trọng dối với thuốc phun mù hệ hỗn dịch cần được xem xét như sau:

- Hàm ẩm của các thành phần thuốc: Hàm ẩm có thế ảnh hướng đến dộ phân tán

của các tiếu phân Dược chất, dung mòi, chất dẩy cần dược làm khan hoặc sấy khò hảng cách c h o di qua chất hút ẩm

- Kích thước tiểu phán: Kích thước ban đáu của các tiểu phân cần nhó cỡ mcm

nói chung từ 1 - 5 m cm lớn hơn 10 mcm Bột cẩn được nghiển với máy nghiền

bi hoặc máy nghiển siêu mịn Đổi với thuốc phun mù tại chỗ kích thước tiểu phân chất rắn cấn qua rây 40 - 50 mcm

- Đ ộ tan cùa dược chất: Dược chất có các dản chất khác nhau hoặc có nhiểu loại

hình kết tinh khác nhau, cần lựa chọn loại có dộ hoà lan thấp để tạo hỗn dịch nhưng cũng cần có khá năng hoà tan trong dịch cơ thể, ở một tốc đ ộ cần thiết

đế có tác dụng điểu trị, cũng như tránh gây kích ứng nơi dùng thuốc

- T ỷ trọng cùa dược chất và chất đ ẩ y : Cần lưu ý lựa chọn điểu chinh tý trọng

c ủa chất đáy và chất rán khống tan đế đám bảo dộ đổng chất, tốc độ sa lắng thấp nhất

C ó thế chọn hỗn hợp các chất đáy với tỷ lệ thích hợp, cũng như cho thêm bột trơ để tạo hỗn hợp rán với dược chất Cán lưu ý đảm báo yêu cáu vé tỳ trọng cần phài cân đỏi với việc dám báo áp suất hơi của hỗn hợp đáy

- C ác chất diện lioạl vù gây pliân lán : Các chấl diện hoạt, gáy phân tán, cẩn

dám bảo không độc và khởng kích ứng đường hỏ hấp Isopropyl miristat (không phải

lã chát diện hoạt) được dùng với đặc tính làm irơn trong thuốc phun mù, các dáu khoáng cũng được sử dụng với mục dich này

Các chất diện hoạt dùng riêng cho thuốc phun mù xông hít, cho miệng, mũi, yết háu gổm có các polysorbat và sorbitan ester, dặc hiệt là sorbitan trioleat, một số khác gồm có các dần chất lecithin, oleyl alcol và ethanol

1.2.1 C ô n g thứ c th ử n g h iệ m c h o c á c th u ố c p h u n m ủ h ệ h ỗ n dịch

Bảng 6.10 C ô n g thức cho th u ố c phun m ù hệ hổn dịch đ ể xông hít

Tèn thành phẩn Các chất có th ể dùng tro n g công thức

Tác nhân gây phân tán

hoâc diên hoat

Sorbitan trioelat, lecithin và dản chất oleyl alcol, ethanol

Chát đầy Chất đẩy 12 12/114 12/11, 12/114/11

Bàng 6.11 c ỏ n g thức ch o thuốc phun m ù hệ hỗn dịch dùng tạ i chỗ

Tèn thành phần Các chất có thể dùng tro n g công thức

Hoat chất Qua rây 40 - 50 mcm

Chát gây phàn tán Isopropyl myristat; đáu khoáng; các ester sorbitan; glycol và các chất dân Chất đẩy 12/11; 12/114; hydrocarbon 142; 152; 22 dimethyl ether

29

B à n g 6.12: C òng thức ch o thuốc phun mù hệ hỗn dịch hoặc dung d ịch dùng cho mũi

Tèn thành phán Các chất có th ể dùng tro n g công thức

Hoạt chát Được tâng độ tan hoậc gây thấm, tao treo

Chất oxy hoả Acid ascorbic

Chất bảo quản Benzalkomum clorid

- Thuốc p h u n m ù epinephrin d ù n g đè xông hít

Epinephrin bitartrat (Kích thước hạt 1 - 5 m cm ) 0.5% khói lượng

Epinephrinebitartrat có đ ộ tan tối thiểu trong hệ chất đầy nhưng tan được trong dịch phổi để có tác dụng điểu trị

- Thuốc ph u n m ù isoproteren ol su lfat

- T huốc p h u n m ù xô n g h ít chúa steroid chữa hen

ở đày acid oleic đóng vai trò chất gây phân tán làm c h o các tiểu phân dược chất

dẻ nghiển nhò và không bị tập hợp vón kết, mật khác làm trơn van, chống sự tảc van

30

Thuốc phun mù hệ nhủ tương bao gồm các dược chãi, các chất dàn thuốc pha dâu không phái nước và nước, các chất diện hoạt và chất đấy Tuỳ theo sự lựa chọn các ihành phán trong cồng thức mà thuốc phun mù tạo ra là loại bọt xốp bền vững hoặc bột xốp vỡ nhanh trở thành nhũ tương thông thường Chất đáy chiếm 7- 10% phối hợp với 93 - 90% thuốc nhũ tương Chất đáy đóng vai Irò là m ột thành phán nằm (rong pha nội hoặc pha ngoại của nhũ tương Nếu chất đẩy nàm trong pha nội, thuốc phun mù sẽ tạo thành bọt xớp điển hình Nếu chất đãy nầm trong pha ngoại của nhũ tương, thuốc được phân lán ra khỏi bình ớ dạng phun mù thông thường.

Thuốc phun tạo bọt x ố p có ưu diểm hơn dạng phun m ù, vì ví trí nơi dùng chính xác với diện tích tiếp xúc có thế kiếm tra được theo ý muốn Các chất diện hoạt thường

ít tan trong cả pha dầu và pha nước, có tác dụng làm Ihấm ướt dẻ dàng cả hai pha tạo

ra sụ phân tán đổng nhất Thuốc phun mù tạo bọt xỏ'p thường dùng các xà phòng cùa acid béo với triethanolamin c ó thêm chất phụ làm ẩm, thấm ướt, làm mểm, dịu da và niêm mạc

Nói chung, chất đáy khí hoá lỏng thường được nhũ hoá mộl phán vào trong Ihuốc, khi phân tán thuốc ra khỏi bình, chất đẩy bay hơi tạo nên khung bọt xốp tương đối bén vững

Trong các nhóm chất diện hoạt, loại chất diện hoạt khòng ion hoá được sử dụng rộng rãi cho thuòc phun mù dể tạo bọt xốp vì chúng không tích điện, ít gây ra tương kỵ với thuồc Các chát diện hoạt phổ biến được dùng là các ester béo cùa polyoxyethylen (POE), ester POE sorbitan, alkyl phenoxy ethanol, ester cùa các acid béo và các alkanoramid

Loại thuốc phun mù tạo bọt xốp có thể ăn được chứa các chất chữa ho, cung cấp calci vitamin, kháng acid và một sô c h ế phẩm tương tự khác rất thích hợp với trẻ em, với ní>ười già khó nuỏt các dạng thuốc khác

1.3 Công thức th uố c p h u n m ủ hệ nhũ tương

B ả n g 6.13 C òng thứ c cho thuốc phun m ù hệ nhũ tư ơng dùng tạ i chổ

Các chất phu trợ khác

Chất làm trơn Chất bảo quản Chát làm thơm Chất đầy Chất đẩy 12/114 (chỉ dùng khi được cho phép) hydrocarbon

Chát đẩy 22/152 ; 22/142 ; 152/142 dimethyl ether.

31

• Ví d ụ m in h h o ạ th à n h p h ầ n th u ố c p h u n m ù h ệ n h ủ tương:

Thuốc p h u n m ù tạo bọt xố p bén có nước:

Tá dược nhũ tương 90-95% khối lượngHydrocarbon AS - 48 8-5% khối lượng

- Tú dược nhũ tương có thành phán như sau:

Isopropyl myristat 1,33% khối luợng

Polyvinyl pyrolidon 0,34% khốiluợngNước tinh khiết 82,93% khối luợng

- Tú dược thuốc phun mù tạo bọt xốp bén trong nước:

Glycol (ví dụ PEG) 86% khối luợngChất nhũ hoá 4% khối luợng

Chải đẩy 12/114(40:60) 10% khôi luợng

- T á dược thuốc phun mù tạo bọt xốp không bén:

Chất diện hoạt 0,5 - 5% khối luợngNước tinh khiết 28 - 42% khối luợng

2 Lựa ch ọ n ch ất đẩy bin h chứa, van, đẩu phun

Trước nảm 1978 các chất dần íluocarbon với đặc tính trư vé hoá học, gần như khổng độc hại, khỏng bát lửa, được coi là chất dẩy lý lường dùng cho háu hết các thuốc phun mù Do c ó tác hại phá huỳ tầng ozon khí quyển nén ngày nay fIuocarbon chi được giới hạn dùng cho thuốc phun mù có yẽu cầu chất lượng đặc biệt cao như đổ xóng hít, dùng cho miệng, mũi, chứa các chất kháng sinh, chất sát khuẩn Các íluocarbon được đé nghị thay bàng hydrocarbon, các khí nén Nj, COj, các hệ bơm đẩy

cơ học, cũng như m áy nén khí tạo áp suất cao

Các hydrocarbon thích hợp dùng cho thuốc phun mù thành phán có nước Các khí nén c ó một sô nhược điềm như dã nêu ờ trẽn, tạo hệ phân tán tiểu phân thồ đại nên Ihường dùng cho ihuốc phun mù tại chỗ

32

Mội sỏ nguyên tác chọn chãi đày và hỗn hợp cùa chúng như đã nêu trong các phán trẽn Đê đàm bão tỳ trọng, áp suất hơi và hạn c h ế khả năng cháy nổ Nói chung, lũy từng yêu cầu của từng c h ế phẩm mà lựa chọn vật liệu, cấu tạo, kích thước lỗ van Nát bám, nắp phun tùy theo đường dùng, nơi dùng thuốc mà chọn cấu tạo thích hợp vể ki-'h cỡ và hình dáng Bình chứa (hùy tinh an toàn ỡ áp suất trong bình thuốc nhò 2,7

a tn và lượng chất đẩy nhỏ hơn 15%, ờ áp suất cao hơn 3,24 aim cán được phù hai lớp chất dẻo Binh thép m ạ thiếc được dùng rộng rãi cho thuốc phun mù, an toàn với hệ thuốc có ethanol

Vật liệu để tạo m àng phù báo vệ bình chứa thường dùng là nhựa vinyl hoặc

Cfoxy Nhựa vinyl tạo m àng bển vé c ơ học nhưng lại kém chịu sức nóng của k h í nén

vi nhiệt khi tiệt khuẩn Nhựa epoxy có ưu điểm chịu nhiệt tốt được dùng khi có ảnh htớng cùa nhiệt

B ả n g 6.14 Giới hạn áp suất đối với cá c loại bình chứa th u ố c phun mù

(atm)

Nhiệt độ (•C) 'hép mạ thiếc

- Loại dặp ỏ áp suất thấp < 10,5 48.9

- Loại kỷ hiệu 2P 1 0.5-11.8 48.9

- Loại kỷ hiệu 2Q 1 1,8-13.2 48,9

IV KỸ THUẬT SÀN XUẤT THUỐC PHUN MÙ

Kỹ thuật sản xuất thuốc phun mù chù yếu gổm hai giai đoạn: Điểu chế thuốc đẽ dcng nạp vào bình và đ ó n g nạp chất đẩy vào bình thuốc (đổng thời hoàn chinh dóng

kn bình thuóc)

- Phương pluíp đóng áp suất: Thông dụng nhất trong công nghiệp với các thao tác:

Nạp thuốc vào bình chứa chưa gắn van (chất lòng, mểm hoặc bột)

Đặt van, vòng đệm vào bờ m iệng bình và dóng kín hoàn toàn

Nạp khí đẩy qua van vào bình dưới áp suất cao (ngược chiều với sự vận hành bình thường của van)

- Đẩu phun dược dặt vào sau cùng

Không khí trong bình được đuổi ra trước khi nạp ớ giai đoạn đã đóng van nhờkhí nén hoặc trước khi đặt van người ta cho vài giọt khí hoá lỏng, khí bốc hơi sẽ duỏikhòng khí ra khỏi bình

- Phương pháp đóng lạnh: T hao tác ớ nhiệt đ ộ thấp, k h í hoá lỏng dược nạp vào

bình, sau đ ó đặt van đóng kín trước khi nhiệt đ ộ trờ lai bình thường

Tuỳ theo quy mỏ sản xuất nhỏ ở phòng thí nghiệm hay quy m ó lớn trong công nghiệp cần sử dụng các thiết bị m áy m óc thích hợp

1 T hiết bị và kỹ th u ậ t bào c h ế ở q u y m ô nhỏ

1.1 Dụng cụ dóng áp suất

ở quy m ó nhỏ trong phòng thí nghiệm

là một bơm buret có thể đo được thê’ tích của

khí lỏng nhờ áp suất khí nén đóng vào bình

chứa Chất đẩy được nén vào bình qua lỗ van

đặt ờ đinh hoặc đáy buret Khỏng k h í trong

bình được đẩy qua van trên Khi đạt tới cân

bàng áp suất giữa bình chứa và bình k h í nén,

chất đẩy ngừng chảy vào bình Khí nén nitơ

được dản vào bình, đẩy không khí ra van

trén, sau đó dùng áp suất cao đưa chất đẩy

qua ống xy lanh (buret định liều) từ van dưới

n ghiệm Khí nén c o , , N 2 dựng trong bình thép dược tính theo khối lượng Bình khí có

á p suất rất cao nên cán dùng van c ó khả năng diéu chinh giảm áp suất khi dẫn khí ra

Khí nén được dóng vào bình thuốc phun mù đến khi đạt áp suất cẩn thiết Irong binh chứa N hầm tảng lượng khí chứa trong bình thuốc, cần thường xuyên lắc để hoà tan lôi da khí c o , hoặc N 2 vào trong hệ thuốc khi đóng nạp khí

Hinh 6.10 S ơ đ ổ th iế t bị đ ó n g lạnh đ ể nạp chất đẩ y vào binh thuốc phun mù

2 Sản xu ất th u ố c phun m ù ồ quy m ô c ô n g nghiệp

Qui chè vể thực hành tốt (GM P) yêu cầu kỹ thuật đóng nạp thuốc phun mù phải thực hiện trong điểu kiện vệ sinh cao, đảm bảo khồng có sự nhiẻm tạp khuẩn Sơ đổ các giai đoạn sản xuất dược trình bày trong hình 6.11

Trong cóng nghiệp phương pháp nạp chất đầy bằng áp suất duợc áp dụng rộng rãi vì ưu điểm hơn phương pháp dóng lạnh, ít nguy cơ nhiễm ẩm, không hao phí chất đẩy, tốc đ ộ sản xuất nhanh

35

A Sơ dồ dày chuyển sàn xuấl thuốc phun mù theo phương pháp dóng lạnli

B S ư dồ dày chuyển sàn xuất thuốc phun mù theo phương pliáp dóng áp suất

H in h 6.11 S ơ đổ dâ y ch u yền sản xuất thuốc phun mù

3 Dụng cụ tạo th u ố c phun mù ỏ các khoa phòng đ iều trị

ở các khoa phòng điểu trị, người ta còn dùng các dụng cụ, thiết bị có khá năng chuyên hoá các dạng thuốc lỏng thành thuốc phun mù, phân lán thuốc thành các hạt

m ịn nhò cơ vài micronet Loại này chủ yếu điểu trị bệnh đường hô hấp lạo thuốc phun

Dụng cụ tạo phun mù chú yếu gồm một bộ phận để phun và một bộ phận lọc đế giữ lại những hạt to N guồn không khí nén có thể là m ột m áy nén không khí hoặc bình khí nén Máy nén có lưu lượng khí 20 lít/phút dưới áp suất nén 600 - 800 f/cm2

Bộ phận phun chứa chất lỏng thuốc, chất lỏng sẽ được hút lên m ao quản c ó dầu trên đặt trước luồng khí nén Dòng khí m ạnh tạo sự giảm áp ờ đầu ống mao quàn, cuốn các chất lỏng và phân tán nó thành những hạt nhỏ m ịn trong không khí (hình 6.12)

Bộ phận lọc c ó thể là một ống có nhiều bi thùy tinh hoặc mấu lồi có tạo khe khúc khuỷu, làm cho các hạt to bị va đập, cản lại trên đường đi, chỉ có hạt nhỏ được lôi cuốn ra ngoài ống lọc Bộ phận lọc có hiệu quả hơn là dùng m àng lọc chăn ngang, tuỳ theo lỗ lọc có các tiểu phàn mịn cỡ khác nhau

Sự làm lạnh d o giãn nờ khí nén ảnh hướng khỏng tốt đến phổi cùa bệnh nhân, cho nén dụng cụ tạo thuốc phun mù thường được trạng bị thêm bộ phận làm nóng

36

- Dung dịch C:

Isopropyl myristat 0,1%

Triclo m onofluo methan 24,8%

Diclo difluo m ethan 50.3% % Tỳ trọng 2 5 " c = 1,388Diclo tetrafluo ethan 24,7%

1.2.2 C ác q u y định c h o van

Van cho liều ra < 54 mcl giới hạn sai số ± 15%

< 55 - 200 mcl giới hạn sai sô' ± \ữ c/t

- Nếu trong 50 lán thứ có > 4 lẩn không đạt giới hạn nêu trẽn, các van bị loại

- Nếu trong 3 lần thừ không đạt, thì làm lại với 25 van kj)ác (lấy mẫu lẩn thứ 2), Van bị loại nếu có > 4 lần thử không dạt

Sau 2 lẩn lấy mầu thử Irẽn cùng một lô van nếu khòng đạt thì lấy m ầu thứ 3 (25van) Nếu lán này không đạt thì lỏ van bị loại

1.2.3 Binh chứa

Có tiêu chuẩn qui cách riêng vể kích thước và khỏi lượng Cán kiểm tra khuyếi tật trên Ihành bình và ờ nơi hàn nổi thân bình với vai, dáy

2 Kiểm tra tro n g quá trin h sản xuất

Trong từng công đoạn sàn xuất cẩn kiểm tra những nội dung sau:

- Khối lượng thuốc, khối lượng chất đẩy

- Độ kín cùa bình và van, kiểm tra bàng cách nhúng trong nước c ó khống chẻnhiệt độ

- Sự lắp đật cùa ống nhúng, cuông van, kiểm tra bảng cách thừ phun làm rõ vị trí

38

láp đặt của từng hộ phận có dúng không.

3 Kiếm nghiệm thành phần th u ố c phun mù

Thuốc phun mù là c h ế phẩm dặc biệt dóng trong bình có áp suất cao nên có nhiéu phép ihừ cần thiết để dảm bào an toàn cho quá trình bảo quản và sử dụng Có một loạt chi tiêu vé VÛI lý, hoá học, sinh học như sau:

- Độ bál lứa và đ ộ cháy: Điểm nhiệt độ bắt lửa cháy và độ dài ngọn lửa.

- Các đặc tính vậi lý: Á p suất hơi, tỳ trọng, hàm ẩm, định tính chất đẩy, tỳ lệ chất đấy và Ihuốc

- Các chi liêu chính cúa chế phẩm bào chế: độ chính xác phân liều (với van định liều), kích thước tiểu phân phun ra

Tổc đ ộ phun của van, diện tích phun, đ ộ chính xác phân liểu khối lượng không

kỏ bì của thuốc, đ ộ bển cùa bọt xốp, kích thước tiểu phân thuổc phun ra, dộ kín của bình thuốc

- Các đặc tính sinh học: Các phcp thử sinh học, hoạt lực điểu trị, dộc tính

3.1 Điểm bát lửa (hay nhiệt độ bốc cháy)

Được xác định bàng dụng cụ chuẩn Thuốc phun mù dảt ờ - 25"c, sau đ ó đặt vào

d ụ n g cụ thứ chất lỏng trong dụng cụ dược tãng từ từ nhiệt đ ộ đến khi hơi phun ra bốc cháy, nhiệt độ lúc này là điểm bắt lừa Chì tiêu này thực chất là điểm cháy cùa hầu hết các chất đẩy

3.7 Độ chính xác phân liều

Xác định theo nguyôn tắc là một liéu thuốc được phun vào dung môi hoặc vật liệu c ó khả năng hoà tan hay hấp thu dược chất, sau đó đem định lượng

39

n I oI

Hiện nay, các nhà sản xuài còn đưa ra loại dụng cụ lạo phun mù gọn, nhỏ, thuận tiện c h o bệnh nhàn dùng tại nhà

Đe dàm báo chái lượng thuốc phun mù, còng tác kiểm tra chất lượng được thực hiện ứ từng cõng đoạn sản xuất: Kiểm nghiệm nguyên phụ liệu ớ giai doạn đầu kiểm nghiệm irong quá trình sản xuất và kiểm nghiệm thành phẩm

1 Kiểm nghiệm nguyên phụ liệu

1.1 Chất dấy

Một số chuyên luận chát dẩy íluocarbon và hydrtKarbon được ghi trong USP

C ác chi tiêu chái lượng cẩn được kiểm nghiộm như định tính (bàng sắc ký khí), định lượng tý lệ chất dẩy, áp suất hơi, tỳ trọng, độ tinh khiết (bao gồm hàm ẩm halogen, cán không bay hơi )

1.2 Van, nút bấm, ống nhúng

Có qu y cách riêng cho lừng loại, cẩn kiểm tra vé các dặc tính vật lý, hoá học,

kiểm tra đồ bến ch ịu áp suất cùa van Đối với van định liéu có chuyên luận riêng

1.2.1 C á c h k iể m tra v a n định liều

Lấy 25 mầu bất kỳ trong lô, lắp vào bình chứa, đóng dung dịch thừ vào các bình với nút bám có lỗ thoát chuẩn Cho van hoạt động 10 lán Nhiệt độ thứ 25"c ±1 "c

Cân chính xác hàng m iligam dc xác định lượng dung dịch thừ đẩy ra qua van Tính ra ihể tích (ml) bảng cách chia cho tỳ trọng của dung dịch thử

Dung dịch th ừ van được pha c h ế chọn cóng thức c ó tỷ trọng phù hợp với thuốc

sẽ đóng vào bình Có 3 công Ihức để pha dung dịch thử van với tỷ trọng khác nhau:

V KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG THUỐC PHUN MÙ

37

3.8 Khối lượng trung bình của liếu thuốc

Được xác định theo nguvên tác cân bình thuốc trước và sau khi phun một số liều, hiệu số khối lượng hai lẩn cân là khối lượng thuốc lương ứng với liéu Ihuốc từ đó tính dược khối lượng trung bình của liều thuốc

Cách xác định như Irẽn chi cho biết lượng thuóc mỗi lán m ớ van đẩy ra, lưựng thuốc này có thể không dược dần hoàn toàn vào nơi cẩn lác dụng Người ta còn c h ế tạo các dụng cụ hố hấp nhân tạo để xác định liều thuốc được hấp thu đối với bệnh nhân

3.9 Kh ô i lượng thuốc không k ế bi

Được xác định trong quá trinh đóng thuốc với các hình chứa dã cân bì sẩn Đỏi với thành phẩm có thể kiểm tra bằng cách m ờ bình thuốc, loại bỏ hết thuốc và chất đẩy Hiệu số khối lượng càn bình lúc chưa mở và bao bì bình thuỏc sau khi m ớ là khối lượng thuốc không kể bì

3.10 Độ bến của bọt xốp

Xác định bang nhớt k ế quay, hoặc bằng cách đ o thời gian nhúng sâu cùa vật nặng vào khối bọt, hoặc thời gian đe que thừ rơi ra khỏi khôi bọt

3.11 K ích thước tiểu phân

Có một số phương pháp xác dịnh kích thước tiểu phân như dùng kính hiển vi,

dùng máy đếm cho các dạng thuốc như thuốc bột, hỗn dịch Tuy nhiên, dế áp dụng phản tích kích thước tiểu phân của thuốc phun mù, các phương pháp này có the không xác định đúng được trạng thái phân tán ban đáu cùa các tiểu phân thuốc phun ra khỏi bình do có sự lập hợp lại của các tiếu phân khi phản tích ờ trạng thái tĩnh Dụng cụ phân tích kích thước tiểu phân theo lầng va chạm (cascade impactor) thích hợp dùng cho việc đánh giá kích thuớc khí động học (aerodynamic size) cùa các tiểu phán thuốc phun mù

Dụng cụ có cáu tạo mô tả trẽn hình 6.13, hoạt động theo nguyên tắc như sau: Thuốc phun mù được phun hướng vào miệng phẻu của dụng cụ và được lòi cuốn qua các tẩng phẻu nhờ lực hút chân không với lốc độ thích hợp hảng định Các phều c ó đường kính cuống phẻu nhỏ dần theo thứ tự từ táng trdn xuống tầng dưới Giữa các lầng phẻu có các đĩa trượt quay với tốc độ cao, để tránh sự văng rơi các tiếu phân khi

va chạm, đĩa c ó thể dược phù một lớp dịch có đ ộ nhớt thích hợp Các tiểu phán kích thước lớn có tốc độ chuyển dộng rơi xuống lớn sẽ va chạm vào láng đĩa đáu tiên và được gom giữ lại ờ đây Các tiếu phân kích thước nhò hơn sẽ theo luồng khí di vòng qua đĩa thứ nhất và được gom lại ờ đĩa tiếp theo c ó tòc đ ộ quay lớn hơn Cứ tiếp tục như vậy, các tiếu phàn được phân lách ra trỏn các táng dĩa với kích thước nhỏ dần Tầng cuối cùng là màng lọc nhầm giữ lại phần còn lại của các tiểu phân có trong thuốc phun mù

40