Dược lý học lâm sàng tái bản lần thứ 2 có sửa chữa và bổ sung

C hính vì vậy, đối tượng của cuốn sách cũng được mở rộng cho cả các học viên sau đại học, cho các th ầ y thuốc điều trị, nhữ ng người luôn cần cập n h ậ t các kiến thứ c về thuốc... , N

LỜI NÓI ĐẦU

C hỉ trong vòng gần hai th ậ p kỷ trở lại đây, nhò chính sách mở cửa, đang

từ tìn h trạ n g th iế u thuốc, hiện nay chúng ta đã có tới gần 10.000 biệt dược lưu

h àn h trê n th ị trường Ngoài ra, d ự a trê n th à n h tự u củ a các n g àn h khoa học kỹ

th u ậ t khác, c h ấ t lượng thuốc cũng được n ân g cao vượt bậc Đích tác dụng của thuốc ngày càng được xác định, ngày càng m ang tín h đặc hiệu hơn, làm cho việc chỉ đ ịnh thuốc ngày càng trở nên tin h tế Phương châm sử dụng thuốc an toàn

và hợp lý luôn phải đứng trước n h ữ n g th á ch thức

N hữ ng cuốn sách giáo khoa Dược lý trước đây nhằm tra n g bị cho sinh viên

Đ ại học Y các kiến thứ c cơ bản về dược lực học để họ hiểu được n h ữ n g cơ c h ế tác

d ụ n g chính của từ ng nhóm thuốc, từ đó hiểu rõ được chỉ đ ịnh và độc tín h của

từ n g nhóm thuốc Cuốn sách giáo khoa này ngoài nhiệm vụ trê n còn lấy việc

ứ ng d ụ n g lâm sàn g làm mục tiêu, vì vậy đã m ang tê n là Dược lý học lâm sàng Với m ục tiê u này, ch ú n g tôi đã mở rộng thêm p h ần động học của thuốc, các áp

d ụ n g lâm sàng, các chỉ định, chống chỉ địn h và tác dụng không mong m uốn của thuốc n h ằm giúp cho việc sử dụng thuốc được an to à n và hợp lý hơn C hính vì vậy, đối tượng của cuốn sách cũng được mở rộng cho cả các học viên sau đại học, cho các th ầ y thuốc điều trị, nhữ ng người luôn cần cập n h ậ t các kiến thứ c về thuốc Việc tr a cứu các biệt dược không phải là m ục tiêu của cuốn sách này, tuy

n h iê n h ầ u h ết các thuốc có trong d an h m ục thuốc th iế t yếu lần th ứ IV (1999) và

cả lầ n th ứ V (2005) tạ i sách tái b ản lầ n th ứ h ai n ày đêu được đê cập đến

D ù các tác giả đã h ế t sức cố gắng, song cuốn sách chắc chắn không trá n h khỏi n h ữ n g th iế u sót, ch ú n g tôi r ấ t mong n h ậ n được các ý kiến chỉ bảo, bổ sung

c ủ a các đồng nghiệp y - dược

C á c t á c g iả

MỤC LỤC

Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh

11

Ả ẲV/V

Các thông số cơ bản của dược động học và

ý n g h ĩa tro n g thực h àn h điều trị Đào Văn P han

31

P h ầ n II: T h u ố c tá c d ụ n g trê n hệ th ầ n k in h th ự c v ậ t 71

P h ầ n III: T h u ô c tá c d ụ n g trê n hệ th ầ n k in h tr u n g ương 116

Thuốc giám đ au loại m orphin Ng T rần G iáng Hương 149Thuốc h ạ sốt - giảm đau - chống viêm Đào v.ăn P han 169

Thuốc an thần kinh (thuốc an th ầ n chủ yếu) Đào Văn Phan 190

T huốc b ìn h th ầ n (thuốc an th ầ n th ứ yếu) Đào Văn Phan 202

Thuốc điểu hoà h o ạt động tâ m th ầ n Đào Văn Phan 219

Thuốc s á t k h u ẩn - Thuốc tẩy u ế 354

P h ầ n V: T h u ố c tá c d ụ n g trê n cơ q u a n và trê n m áu 359

Các dịch điều chỉnh rối loạn dinh dưỡng Đào Văn Phan 438Điều chỉnh th ă n g bằng acid - base Đào Văn Phan 440

Thuốc tác dụng trê n quá trìn h đông m áu

499

H istam in và thuốc k h án g histam in N guyễn Trọng Thông 541

Thuốc tác dụng trê n hệ thống m iễn dịch N guyễn Trọng Thông 586

P h ầ n VII: H orm on và các th u ô c đ iểu c h ỉn h rối loạn nội tiế t 599

KHÁI NIỆM VỂ DƯỢC LÝ HỌC• ■ ■

Dược lý học (pharmacology) theo tu từ học là môn khoa học về thuốc ,

N hưng đê trá n h ý nghĩa quá rộng của từ này, dược lý học chỉ bao hàm mọi nghiên cứu về sự tương tác của các thuốc vối các hệ sinh học

Thuốc là các c h ấ t hoặc hợp ch ấ t có tác dụng điều trị hoặc dự phòng bệnh

tậ t cho con người và súc vật, hoặc dùng tro n g chẩn đoán bệnh ỏ lâm sàng, dùng

để khôi phục, điều chỉnh các chức p h ận của cơ quan.

Thuốc có thế’ có nguồn gốc từ thực v ậ t (cây C anh ki na, cây Ba gạc), từ động vật (insulin ch iết x u ấ t từ tuỵ tạ n g bò, lợn), từ khoáng vật, kim loại (kaolin,

th u ỷ ngân, muối vàng) hoặc là các c h ấ t bán tổng hợp, tông hợp hoá học (am picilin, sulfam id)

Đ ầu tiên, thuốc phải được nghiên cứu trê n súc v ậ t thự c nghiệm , để xác

đ ịnh được tác dụng, cơ chê tác dụng, độc tín h , liềú điều trị, liều độc, tác dụng

gảy đột biến, gây quái thai, gây ung thư Đó là đối tượng của môn Dược lý học

thực nghiệm (experim ental pharmacology)- N hữ ng nghiên cứu này nhằm đảm

bào an toàn đến mức độ tôi đa cho người dùng thuốc Chỉ sa u k hi có đủ sô liệu đáng tin cậy vê' thực nghiệm trê n súc v ậ t mới được áp dụng cho ngưòi

Tuy nhiên, súc v ậ t p h ản ứng với thuốc không hoàn toàn giống người; vì vậy sau giai đoạn thực nghiệm trê n súc vật, thuốc phải được th ử trê n nhóm người tìn h nguyện, trê n các nhóm b ện h n h â n tạ i các cơ sở khác n h au , có so sánh với các nhóm d ù n g thuốc kinh điển hoặc thuốc vờ (placebo), n h ằm đ án h giá lại các tác d ụ n g đã gặp trong thự c nghiệm và đồng thời p h á t hiện các triệ u chứng mối, n h ấ t là các tác dụng không m ong m uôn chưa th ấ y hoặc không th ể thấy được trê n súc v ậ t (buồn nôn, chóng m ặt, nhức đ ầu , p h ản ứng dị ứng v.v .)

N hữ ng nghiên cứu này là mục tiê u củ a môn Dược lý học lảm sàng (clinical

pharm acology)

Cuốn sách giáo khoa này m ang tín h ch ất dược lý y học (medical

pharmacology), viết cho sinh viên trư ờng y và th ầy thuốc thực h à n h , nhằm cung cấp n h ữ n g kiến thứ c về tác dụng của thuốc v à n h ữ n g vấn để liên q u an đến điều trị đê th ầ y thuốc có th ể kê đơn được an toàn và hợp lý

Dược lý học luôn dựa trê n nhữ ng th à n h tự u mới n h ấ t của các n g àn h khoa học có liên q u an n h ư sinh lý, hoá học, sin h học, di tru y ề n học để ngày càng hiểu sâu về cơ chê p h ân tử của thuốc, giúp cho n g h iên cứu sản x u ấ t các thuốc mới ngày càng có tín h đặc hiệu, không ngừ ng n ân g cao hiệu q u ả điều trị

Dược lý học còn chia thành:

Dược lực học (Pharm acolodynam ics) nghiên cứu tác động của thuốc trê n cơ

th ể sống Mỗi thuốc, tuỳ theo liều dùng sẽ có tác dụng sớm, đặc hiệu trê n một

mô, m ột cơ quan hay m ột hệ thông của cơ th ể, được sử dụng để điều tr ị bệnh, được gọi là tác dụng chính Ngoài ra , mỗi thuốc còn có th ê có n h iều tác dụng khác, không được dùng để điều trị, tr á i lại còn gây p h iền h à cho người dùng thuốc (buồn nôn, chóng m ặt, đ án h trống ngực ) được gọi là tác dụng phụ, tác

d ụ n g không mong m uốn hay tác d ụ n g ngoại ý T ấ t cả các tác dụng đó là đối tượng nghiên cứu của dược lực học Trong cuốn sách này, các ý đó được trìn h bày ở mục "tác dụng dược lý"

Dược động học (Pharm acokinetics) nghiên cứu về tác động của cơ th ể đến

thuốc, đó là động học của sự h ấp th u , p h ân phối, chuyển hoá và th ả i tr ừ thuốc Người th ầ y thuốc r ấ t cần n h ữ n g thông tin này để biết cách chọn đường đưa thuốc vào cơ th ể (uống, tiêm bắp, tiêm tĩn h m ạch ), số lần dùng thuốc trong ngày, liều lượng thuốc tu ỳ theo từ ng trư ờng hợp (tuổi, trạ n g th á i bệnh, trạ n g ' th á i sin h lý )

Dược lý thời khắc (Chronopharm acology) n g h iên cứu á n h hưởng của nhịp

sin h học tro n g ngày, trong năm đến tác động của thuốc H oạt động sin h lý của người và động v ậ t chịu ản h hưỏng rõ rệ t của các th a y đổi củ a môi trường sống

n h ư án h sáng, n h iệ t độ, độ ẩm Các h o ạt động này biến đổi n hịp nhàng, có chu

kỳ, gọi là nh ịp sinh học (trong ngày, trong th án g , trong năm) Tác động của thuốc cũng có th ể th a y đôi theo n hịp này Người th ầ y thuốc cần biết để chọn thời điểm và liều lượng thuốc tối ưu

Dược lý d i truyền (Pharm acogenetics) nghiên cứu n h ữ n g th ay đổi về tính

cảm th ụ của cá thể, củ a gia đình hay chủng tộc vối thuốc do nguyên n h â n di tru y ền Ví dụ người th iế u G6PD r ấ t dễ bị th iế u m áu ta n m áu do dùng sulfam id, thuốc chống sốt rét ngay cả với liều điều tr ị thông thường Có th ể nói dược lý

di tru y ề n là môn giao th o a giữa dược lý - di tru y ề n - hoá sin h và dược động học

D ược lý cảnh giác hay cảnh giác thuốc (Pharm acovigilance) chuyên thu

th ậ p và đ á n h giá m ột cách có hệ th ống các p h ả n ứ ng độc hại có liên q u an đến việc dùng thuốc tro n g cộng đồng P h ả n ứ ng độc h ại là n h ữ n g p h ả n ứng không mong m uốn (ngoại ý) xảy ra m ột cách n g ẫu n h iên với các liều thuốc v ẫn dùng để

dự phòng, chẩn đoán h ay điều trị bệnh P h en acetin là thuốc hạ sốt, phải 75

n ăm sau khi dùng phổ biến mới p h á t hiện được tác dụng gây độc của thuốc; sau

30 năm mới th ấ y được chứng suy giảm bạch cầu của am idopyrin

N hững môn học trê n là nhữ ng chuyên khoa sâ u củ a dược lý học Người

th ầ y thuốc càng biết rõ về thuốc càng nắm được "nghệ th u ậ t" kê đơn a n toàn và hợp lý Vì điều kiện thời gian và khuôn khổ, cuốn sách n ày chủ yếu cung cấp

n h ữ n g kiến thức về dược lực học, dược động học và với m ột số thuốc đặc biệt, có lưu ý đến dược lý di tru y ền , dược lý cảnh giác

M ục tiêu của môn dược lý học là để sinh viên sau k h i học xong có thể:

- T rìn h bày và giải thích được cơ c h ế tác dụng, áp dụng điều tr ị của các thuốc đại diện tro n g từ n g nhóm

- P h â n tích được tác d ụ n g không m ong m uốn và độc tín h của thuốc để biết cách phòng và xử trí

- Kê được các đơn thuốc đúng nguyên tắc, đùng chuyên môn, đúng pháp lý.Người th ầ y thuốc n ên nhớ rằng:

+ K hông có thuốc nào vô hại

+ Chỉ dùng khi th ậ t cần, h ế t sức trá n h lạm d ụ n g thuốc

+ K hông p h ải thuốc đ ắ t tiền luôn luôn là thuốc tố t n h ất

+ Trong quá tr ìn h h à n h nghề, th ầ y thuốc p h ải luôn luôn học hỏi để nắm được các kiến thức dược lý củ a các thuốc mối, hoặc n h ữ n g hiểu b iế t mới, n h ũ n g

á p dụng mói của các thuốc cũ

PHẦN I

DƯỢC LÝ HỌC ĐẠI CƯƠNG

ĐẠI CƯƠNG VỂ DƯỢC ĐỘNG HỌC■ ■ ■ ■

Dược động học (Pharm acokinetics) nghiên cứu các q u á trìn h chuyển vận của thuốc từ lúc được h ấp th u vào cơ th ể cho đến k hi bị th ả i trừ hoàn toàn (H ình 1.1) Các quá trìn h đó là:

- Sự hấp th u (Absorption)

- Sự p h ân phôi (D istribution)

- Sự chuvển hoá (Metabolism)

CÁC CÁCH VẬN CHUYỂN THUỐC

QUA MÀNG SINH HỌC

1 ĐẶC TÍNH LÝ HOÁ CỦA THUỐC

- Thuốc là các p h ân tử thường có trọng lượng p h ân tử PM < 600 C húng đều là các acid hoặc các base yếu

- Kích thước p h ân tử của thuốc có th ể th a y đổi từ r ấ t nhỏ (PM =7 n h ư ion lithi) cho tới r ấ t lớn (như alteplase- tPA - là p ro tein có PM = 59.050) Tuy nhiên,

đa số có P M từ 100 - 1000 Để gắn "khít" vào một loại receptor, p h â n tử thuốc

cẩn đ ạ t được m ột kích cỡ duy n h ấ t đủ với kích thước của receptor đặc hiệu để

thuốc không gắn được vào các receptor khác (m ạng tín h chọn lọc) K inh nghiệm cho th ấy PM nhỏ n h ấ t phải đ ạt khoảng 100 và không q u á 1000, vì lớn quá thì không qua được các m àng sin h học để tới nơi tác dụng

M ột s ố thuốc là acid yếu: là một p h ân tử tru n g tín h có th ể p h ân ly th u ậ n

nghịch th à n h m ột anion (điện tích âm) và m ột proton (H+)

C8H70.2C 0H » C8H70 2C0CT + H+

A spirin tru n g tín h A spirin anion Proton

M ột s ố thuốc là base yếu: là một p h ân tử tru n g tín h có th ể tạo th à n h một

cation (điện tích dương) bằng cách k ế t hợp vói m ột proton (H*)

Vì vậy để được h ấ p th u vào t ế bào th u ậ n lợi n h ấ t, thuốc cần có một tỉ lệ

ta n tro n g nước/ ta n tro n g mỡ thích hợp

- Các p h â n tử thuốc còn được đặc trư n g bởi h ằ n g sô' p h â n ly pKa

pK a được suy r a từ phương trìn h H enderson - H asselbach:

D ạng ion hoá

pH = pK a + log

-D ạng không ion hoá

Nồng độ phân tử

pK a = pH + log

-Nồng độ ionCho một base:

Nồng độ ionpKa = pH + log -

Nồng độ p h ân tử

K là h ằ n g sô'phân ly của một acid; pK a = - logK

pK a d ũ n g cho cả acid, và base.

Một acid hữu cơ có pKa th ấ p là m ột acid m ạn h và ngược lại Một base có pKa th ấ p là một base yếu, và ngược lại

Nói một cách khác, khi một thuốc có h ằn g số pK a bằng vói pH của môi

trường th ì 50% thuốc có ở d ạn g ion hoá (không khuếch tá n được qua m àng) và 50% ở d ạn g không có ion hoá (có th ể khuếch tá n được) Vì khi đó, nồng độ phân tử/ nồng độ ion =1 và log = 0

Nói chung, m ột thuốc p h ân tá n tốt, dễ được hấp th u khi:

• Có trọng lượng p h ân tử thấp

• í t bị ion hoá: p h ụ thuộc vào h ằ n g sô p h â n ly (pKa) của thuốic và pH của môi trường

• Dễ ta n trong dịch tiêu hoá (tan trong nước)

• T an được tro n g mõ củ a m àng t ế bào

2 VẬN CHUYỂN THUỐC BẰNG CÁCH LỌC

N hững thuốc có trọng lương p h â n tử thấp (100-200), tan được trong nước

n hư ng không ta n được trong mỡ sẽ chui qua các ống d ẫn (d= 4 - 40 Ả) của m àng sin h học do sự chênh lệch áp lực th u ỷ tĩn h Ô ng d ẫn của m ao m ạch cơ vân có đường k ính là 30Ả, của m ao mạch là 7 - 9Á, vì th ế n h iều thuốc không vào được

th ầ n kin h tru n g ương

3 VẬN CHUYỂN BẰNG KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG

N hững p h ân tử thuốc ta n được trong nưóc/mỡ sẽ chuyển qua m àng từ nơi

có nồng độ cao san g nơi có nồng độ thấp

Đ iều kiện của sự khuếch tá n th ụ động là thuốc ít bị ion hoá và có nồng độ

cao ở bề m ặ t m àng C hất ion hoá sẽ dễ ta n trong nước, còn c h ấ t không ion hoá

sẽ ta n được trong mỡ và dễ h ấp th u q u a màng

Sự khuếch tá n của acid và base yếu phụ thuộc vào h ằ n g số p h â n ly pKa của thuốc và pH củ a môi trường

Cho một scid:

T hí dụ: k h i uống m ột thuốc là acid yếu, có pK a = 4, môi trường dạ dày có

pH =1 và môi trư ờ n g h u y ết tương có pH = 7 (H ình 1.2)

Môi trường huyết tương Môi trường d ạ dày

Vì chỉ p h ầ n không ion hoá và có nồng độ cao mối khuếch tá n được qua

m àng cho n ên acid n ày sẽ chuyển từ dạ dày san g m áu và được h ấ p th u

T rị số pK a củ a một sô" thuốc là acid yếu và base yếu được ghi ở bảng 1.1 Nôn nhớ rằ n g base có pK a cao là base m ạn h và acid có pK a cao là acid yếu

Bảng 1.1 T rị s ố p K a c ủ a m ộ t sô ' t h u ố c là a c id v à b a s e y ế u

(ở n h iệ t đ ộ 2 5 ° C )

Sự ion hoá của thuốc còn phụ thuộc vào pH môi trường

Bảng 1.2 Ả n h h ư ỏ n g c ủ a p H đ ế n s ự ion h o á c ủ a a c id salic y lic c ó p K a = 3

Thí dụ p h én o b arb ital (Lum inal, G ardenal) là m ột acid yếu có pK a = 7,2; nưỏc tiể u bình thường có pH cũng b ằn g 7,2 n ên p h én o b arb ital bị ion hoá 50% Khi n ân g pH của nước tiểu lên 8, độ ion hoá của thuốc sẽ là 86%, do đó thuốc không th ấ m được vào tê bào Điều này đã được dùng trong điểu tr ị ngộ độc phénobarbital: tru y ền dung dịch N aH C 0 3 1,4% để base hoá nước tiểu, thuốc sẽ

bị tă n g th ả i trừ

Đối với m ột c h ấ t k hí (thí dụ thuốc m ê bay hơi), sự khuyếch tá n từ không

k h í p h ế n a n g vào m áu p h ụ thuộc vào áp lực riên g p h ần của c h ấ t khí gây mê có trong không k h í thở vào và độ hoà tà n của k hí gây mê tro n g máu

4 VẬN CHUYỂN TÍCH c ự c

Vận chuyển tích cực là sự tải thuốc từ bên này sang bên kia m àng sinh học nhờ một "chất vận chuyên" (carrier) đặc hiệu có sẵn trong m àng sinh học

• Đặc điểm của s ự vận chuyển này là:

- Có tín h bão hoà: do số lượng c h ấ t v ận chuyển này có hạn.

- Có tín h đặc hiệu: mỗi c h ấ t vận chuyển chỉ tạo phức với vài ch ất có cấu trú c đặc hiệu với nó

- Có tín h cạnh tra n h : các thuốc có cấu trú c gần giông n h a u có th ể gắn cạnh tra n h vỏi m ột c h ấ t v ận chuyển, c h ấ t nào có ái lực m ạnh hơn sẽ g ắn được nhiều hơn

- Có th ế bị ức chế: m ột số thuốc (như actinom ycin D) làm c h ấ t vận chuyển giảm k h ả n ă n g gắn thuốc để vận chuyển

• H in h thứ c vận chuyển: có h a i cách

- V ận chuyển th u ậ n lợi: đi kèm theo c h ấ t v ận chuyển lại có cả sự chệnh

lệch bậc th a n g nồng độ, vì vậy sự chuyển này không cần n ă n g lượng T hí dụ vận chuyển glucose, pyram idon

- V ận chuyển tích cực thụ động: là vận chuyển đi ngược bậc th an g nồng

độ, từ nơi có nồng độ th ấ p sang nơi có nồng độ cao hơn Vì vậy đòi hỏi phải có

n ăn g lượng được cung cấp do ATP th u ỷ phân, thường được gọi là các "bơm", th í

dụ sự v ận chuyển của N a+, K* Ca**, r acid am in

Lọc qua ống d ẫn

Hỉnh 1.3 C á c c á c h v ậ n c h u y ể n t h u ố c q u a m à n g s in h h ọ c

CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

1 S ự HẤP THU

H ấp th u là sự vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc (uống, tiêm) vào m áu rồi

đi khắp cơ thể, tới nơi tác dụng Như vậy sự hấp th u sẽ phụ thuộc vào:

- Độ hoà ta n của thuốc Thuốc dùng dưối d ạn g dung dịch nưốc dễ h ấp th u hơn d ạ n g dầu, dịch treo hoặc dạng cứng

- Độ pH tại chỗ hấp thu vì có ảnh hưởng đến độ ion hoá và độ hoà tan của thuốc

- Nồng độ của thuốc Nồng độ càng cao h ấp th u càng n h an h

- T u ần hoàn tạ i vùng hấp th u : càng nhiều m ạch, h ấp th u càng n h an h

- Diện tích vùng hấp thu Phổi, niêm mạc ruột có diện tích lớn, hấp th u nhanh

T ừ n h ữ n g yếu tô' đó cho th ấ y đường đư a thuốc vào cơ th ể sẽ có ản h hưởng

lớn đến sự hấp th u Ngoại trừ đường tiêm tĩn h mạch, tro n g quá trìn h h ấp th u vào vòng tu ầ n hoàn, m ột p h ần thuốc sẽ bị p h á huỷ do các enzym của đường tiêu hoá, củ a t ế bào ru ộ t và đặc biệt là ở gan, nơi có ái lực với n h iều thuốc P hần

thuốc bị p h á huỷ trước k h i vào vòng tu ầ n hoàn được gọi là chuyển hoá do hấp

th u h a y chuyển hoá qua g a n lần th ứ n h ấ t (first p ass m etabolism ) vì thường là

uống thuốc P h ần vào được tu ầ n hoàn mới p h á t huy tác dụng dược lý, được gọi

là sin h khả d ụ n g (bioavailability) của thuốc (xin xem ở p h ần sau).

S au đây sẽ điểm q u a các đường dùng thuốc thông thường và các đặc điểm

củ a chúng

1.1 Q u a đ ư ờ n g tiê u h o á

Ư u điểm là dễ dùng vì là đường h ấp th u tự nhiên

Nhược điểm là bị các enzym tiêu hoá phá huỷ hoặc thuốc tạo phức với thức ănlàm chậm hấp thu Đôi khi thuốc kích thích niêm mạc tiêu hoá, gây viêm loét

1.1.1 Q u a n iê m m ạ c m iện g: th u ố c n g ậ m d ư ớ i lư ỡ i

Do thuốc vào th ẩ n g đường tu ầ n h o àn n ên không bị dịch vị p h á huỷ, không

bị chuyển hoá qua gan lần thứ n h ất

1.1.2 T h u ốc u ố n g

Thuốc sẽ qua d ạ dày và qua ru ộ t vối các đặc điểm sau:

• Ở dạ dày

- Có pH = 1-3 n ê n chỉ hấp th u các acid yếu, ít bị ion hoá, n h ư aspirin,

phenylbutazon, b arb ib u rat

- Nói chung ít h ấp th u vì niêm m ạc ít m ạch m áu, lại chứa nhiềucholesterol, thòi gian thuốc ở dạ dày không lâu

- Khi đói h ấp th u n h an h hơn, n h ư n g dễ gây kích ứ ng dạ dày

• Ở ruột non

- Là nơi h ấp th u chủ yếu vì có diện tích hấp th u r ấ t rộng (>40m2), lại được

tưới m áu nhiều, pH tă n g d ần tới base (pH từ 6 đến 8)

- Thuốc ít bị ion hoá như ng n ếu ít hoặc không ta n trong lipid

(Su l f a g u a n i d in , S treptom ycin) thì í t được h ấ p t h u

- Thuốc m ang am in bậc 4 sẽ bị ion hoá m ạnh n ên khó h ấp th u , th í dụ các loại cura

- Các anion Sulfat (S 0 42~) không được h ấp th u : M g S 0 4, N a2S 0 4 chỉ có tác dụng tẩy

1.1.3 T h u ốc đ ặ t trự c tr à n g

Khi không dùng đường uống được (do nôn, do hôn mê, hoặc ở trẻ em) th ì có

d ạn g thuốc đ ặ t vào h ậu môn Không bị enzym tiêu hoá p h á huỷ, khoảng 50% thuốc h ấp th u qua trự c trà n g sẽ qua gan, chịu chuyển hoá ban đầu

Nhược điểm là h ấp th u không hoàn to àn và có th ể gây kích ứng niêm mạc

h ậu môn

1.2 T h u ố c tiê m

- Tiêm dưối da: có nhiều sợi th ầ n kin h cảm giác n ên đau, ít mạch m áu nên thuốc h ấp th u chậm

- Tiêm bắp: khắc phục được h a i nhược điểm trê n của tiêm dưói da, như ng

m ột số thuốc có th ê gây hoại tử cơ n h ư ouabain, calci 'chlorid th ì không được tiêm bắp

- T iêm tĩn h m ạch: thuốc h ấ p th u n h a n h , h o àn to à n , có th ể điều ch ỉn h liều được n h a n h D ù n g tiê m các d u n g dịch nước hoặc các c h ấ t kích ứ ng không tiêm b ắp được vì lòng m ạch ít n h ạy cảm và m áu p h a loãng th u ố c n h a n h n ếu tiêm chậm

Thuốc ta n tro n g dầu, thuốc làm k ế t tủ a các th à n h p h ần của m áu hay thuốc làm ta n hồng cầu đều không được tiêm vào m ạch m áu

1.3 T h u ố c d ù n g n g o à i

- T hấm qua niêm mạc: thuốc có th ể bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc m ũi, họng,

âm đạo, b àn g q u an g để điểu trị tạ i chỗ Đôi khi, do thuốc th ấ m n h an h , lại trực tiế p vào m áu, không bị các enzym p h á huỷ trong q u á trìn h h ấ p th u n ên vẫn có tác dụng to àn th â n : ADH dạng bột xông m ũi; thuốc tê Oidocain, cocain) bôi tạ i chỗ, có th ể h ấp th u , gây độc toàn th ân

- Q ua da: ít thuốc có th ể th ấ m qua được da làn h Các thuốc dùng ngoài (thuốc mỡ, thuốc xoa bóp, cao dán) có tác dụng nông tạ i chỗ để s á t k h u ẩn , chông nấm , giảm đau

Tuy nhiên, khi da bị tổn thương, viêm nhiễm , bỏng thuốc có th ể được

h ấp th u Một số c h ấ t độc dễ ta n tro n g tro n g mỡ có th ể th ấ m q u a d a gây độc to àn

th â n (thuốc tr ừ s â u phospho hữ u cơ, c h ấ t độc công nghiệp anilinX

UMI h Ọ C Q U Ố C GIA HÀ NỘI

JN G TÂM THÕNG TIN THƯ VIỆN 17

Giữ ẩm nơi bôi thuốc (băng ép), xoa bóp, dùng thuốc d ãn mạch tại chỗ, dùng phương pháp điện di ion (iontophoresis) đểu làm tă n g ngấm thuốc qua da.

H iện có loại th u ố c cao d á n mới, làm giải p h ó n g th u ố c ch ậ m và đều

q u a d a, duy t r ì được lượng th u ố c ổn đ ịn h tro n g m áu: cao d á n scopolam in

e s tro g e n , n itr it

Da trẻ sơ sin h và trẻ nhỏ có lốp sừng m ỏng m anh, tín h th ấ m m ạnh, dễ bị kích ứ ng cho n ên cần th ậ n trọng khi sử dụng, h ạn c h ế diện tích bôi thuốc

- Thuốc nhỏ m ắt: chủ yếu là tác dụng tạ i chỗ Khi thuốc chảy qua ống mũi - lệ đê xuống niêm mạc mũi, thuốc có th ể được h ấ p th u trự c tiếp vào m áu, gây tác dụng không mong muốn

1.4 C ác đ ư ờ n g k h á c

- Q ua phổi: c á c c h ấ t k h í và c á c c h ấ t bay hơi có th ể được h ấp th u q u a các tê bào biểu mô p h ế nang, niêm mạc, đường hô hấp Vì phổi có diện tích rộng (80 - lOOm“) nên h ấp th u n h an h Đ ây là đường h ấ p th u và th ả i trừ chính của thuốc gây mê d ạn g hơi Sự hấp th u p h ụ thuộc vào nồng độ thuốc mê trong không k h í thở vào, sự thông khí hô hấp, độ hoà ta n của thuốc mê trong m áu (hay hệ số p h ân ly m áu: khí X)

M ột số thuốc có th ể dùng đưối dạng p h u n sương để điều tr ị tạ i chỗ (hen phê quản)

- Tiêm tu ý sống: thường tiêm vào khoang dưối n h ện "hoặc ngoài m àng cứng để gây tê vùng th ấ p (chi dưối, k h u n g chậu) b ằn g dung dịch có tỉ trọng cao hơn dịch nao tu ỷ (hyperbaric solution)

S au khi được h ấ p th u vào m áu, m ột p h ần thuốc sẽ gắn vào protein của

h u y ết tương (các p ro tein trong t ế bào cũng gắn thuốc), p h ầ n thuốc tự do không

g ắn vào protein sẽ q u a được th à n h m ạch để chuyển vào các mô, vào nơi tác

d ụ n g (các receptor), vào mô dự trữ , hoặc bị chuyển hoá rồi th ả i tr ừ (H ình 1.1)

G iữa nồng độ thuốc tự do (T) và phức hợp p ro tein - thuốc (P - T) luôn có sự cân

Q uá trìn h p h ân phối phụ thuộc nhiều vào tu ầ n hoàn k h u vực Tuỳ theo sự tưới m áu, thường ch ia cơ th ể th à n h 3 gian (H ình 1.4)

2 S ự PHẢN PHỐI

b ằn g động: T + p P - T

Cơ q u an được tưới m áu

nhiều: tim, th ậ n , gan,

H ai loại yếu tố có ả n h hưởng đến sự p h ân phô'i thuốc tro n g cơ thể:

- Về p h ía cớ thể: tín h ch ất m àng t ế bào, m àng m ao m ạch, số lượng vị trígán thuốc và pH của môi trường

- Về phía thuốc: trọ n g lượng p h â n tử, tỉ lệ ta n tro n g nưốc và tro n g lipid,tín h acid hay base, độ ion hoá, ái lực của thuốc với receptor

2.1 S ự g ắ n th u ố c v à o p r o te in h u y ế t tư ơ n g

2 1 1 VỊ tr í g ắ n : phần lớn thuốc gắn vào album in huyết tương (các thuốc là acid

yếu) hoặc vào glolulin (các thuốc là base yếu) theo cách gắn th u ận nghịch

2.1.2 Tỷ lệ gắru tuỳ theo ái lực của từng loại thuốc với protein huyết tương (bảng 1.3).

Sự g ắn thuốc vào p ro tein h u y ế t tương phụ thuộc vào 3 yếu tố:

- Số lượng vị t r í g ắn thuốc trê n protein h u y ế t tương

- N ồng độ p h â n tử của các p ro tein g ắn thuốc

- H ằn g số gắn thuốc hoặc h ằ n g số ái lực gắn thuốc

B ảng 1.4 tóm tắ t các đặc tín h của 2 loại thuốc (acid yếu, base yếu) k hi gắn vào p ro tein h u y ế t tương

- Làm dễ h ấp th u , chậm th ả i tr ừ vì p ro tein m áu cao nên tạ i nơi h ấp thu

thuốc sẽ được kéo n h a n h vào mạch

- P rotein h u y ết tương là c h ấ t đệm, là kho dự tr ữ thuốc, sau khi gắn thuốc,

sẽ giải phóng từ từ thuốc ra dạng tự do và chỉ có dạng tự do mới qua được các

m àn g sinh học đê p h á t huy tác dụng dược lý

- Nồng độ thuốc tự do trong h u y ế t tương và ngoài dịch khe luôn ở trạ n g

th á i cân bằng Khi nồng độ thuốc ở dịch khe giảm , thuốc ở h u y ế t tương sẽ đi ra,

p ro tein gắn thuốc sẽ n h ả thuốc đế giữ cân bằng

- N hiều thuốc có th ể cùng gắn vào m ột vị tr í củ a protein huyết tương, gây

r a sự tra n h chấp, phụ thuộc vào ái lực của thuốc Thuốc bị đây khỏi protein sẽ

tă n g tác dụng, có th ể gây độc Thí dụ trê n người đ an g dùng tolbutam id đê điều

t r ị đái th áo đường, nay vì đ au khốp, dùng thêm phenylbutazon, phenylbutazon

sẽ đấy to lb u tan id ra d ạn g tự do, gây h ạ đường h u y ết đột ngột

Có k h i thuốc đẩy cả c h ấ t nội sinh, gây tìn h trạ n g nhiễm độc ch ấ t nội sinh: silicylat đẩy bilirubin; sulfam id h ạ đường h u y ế t đẩy in su lin ra khỏi vị tr í gắn với protein

- Trong điều trị, lúc đ ầu dùng liều tấ n công để bão hoà các vị tr í gắn, sau

đó cho liều duy trì để ổn định tác dụng

- Trong các trường hợp bệnh lý làm tă n g - giảm lượng protein h u y ết tương (n h ư suy dinh dưỡng, xơ gan, th ậ n hư, người già ), cần hiệu chỉnh liều thuốc

n g ừ n g tiêm , nồng độ th io p en tal trong h u y ết tương giảm n h a n h vì thuốc khuếch

tá n vào các mô, đặc biệt là mô mỡ Nồng độ thuốc trong não giảm theo nồng độ

thuốc tro n g h u y ết tương Vì vậy khởi mê n h a n h , n h ư n g tác d ụ n g m ê không lâu

K hi cho các liều thuốc bổ sung để duy tr ì mê, thuốc càng tích luỹ n h iều ở mô

mỡ T ừ đây thuốc lại được giải phóng lại vào m áu để tối não k hi đ ã ngừng cho

thuốc, làm cho tác dụng của thuốc trở n ên kéo dài.

2.3 C á c p h â n p h ô i đ ặ c b iệ t

V

2.3.1 V ận c h u yên th u ố c và o th ầ n k ỉn h tr u n g ư ơng

2.3.1.1 Phương thứ c vận chuyển: thuốc p h ả i vượt qua ba "hàng rào"

- T ừ m ao m ạch não vào mô th ầ n k in h (hàng rào m áu - não): thuốc tan

n h iề u trong lipid th ì dễ th ấ m , thuốc ta n tro n g nước r ấ t khó vượt qua vì các tế

2.1.3 Ỷ n g h ĩa c ủ a v iệ c g ắ n th u ố c v à o p r o te in h u y ế t tư ơ n g

bão th ầ n k inh đệm (tế bào hình sao) nằm r ấ t sá t n h au , ngay tại m àng đáy, ngoài nội mô mao mạch.

- Từ đám rối m àng vào dịch não tu ỷ (hàng rào m áu - m àng năo hoặc m áu - dịch não tuỷ): giống như hàng rào trên; thuôc cần ta n m ạnh trong lipid

- Từ dịch não tu ỷ vào mô th ầ n k in h (hàng rào dịch não tu ỷ - não), th ự c hiện bằng khuếch tá n th ụ động

Các yếu tố quyết định tốc độ v ận chuyển thuốc vào dịch não tu ỷ và não th ì cũng giông n h ư nguyên tắc thấm q u a m àng sin h học, đó là:

+ Mức độ gắn thuốc vào protein h u y ết tương

+ Mức độ ion hoá của phần thuốc tự do (phụ thuộc vào pH và pKa)

+ Hệ số p h ân bố lipid/nưốc của p h ần thuốc tự do không ion hoá (độ ta n tro n g lipid)

Thuốc ra khỏi dịch não tuỷ được thực h iện một p h ần bởi cơ c h ế vận chuyển tích cực tro n g đám rối m àng mạch (một hệ thông vận chuyên tích cực cho các aciđ yêu và m ột hệ thống khác cho các base yếu) T ừ não, thuốc ra theo cơ chê khuếch tá n th ụ động, phụ thuộc chủ yếu vào độ ta n trong lipid của thuốc

H àng rào m áu - não còn phụ thuộc vào lứa tuổi và vào trạ n g th á i bệnh lý:

ỏ trẻ sơ sin h và trẻ nhỏ, lượng m yelin còn ít, cấu trú c "hàng rào" còn chư a đủ

"chật chẽ" nên thuốc dễ khuếch tá n được vào não Penicilin không qua được

m àng não bình thường, như ng khi m àng não bị viêm, penicilin và nhiều thuốc khác có th ê qua được

H àng rào m áu - não m ang tín h c h ấ t một h àn g rào lipid không có ống dẫn,

vi vậv, đối với n h ữ n g ch ất ta n m ạnh trong lipid, coi n h ư không có h àn g rào M ột

số vùng nhỏ của não n h ư các n h â n bên của vùng dưới đồi, sàn não th ấ t IV,

tu y ến tù n g và th u ỳ sau tuvến yên cũng không có h à n g rào

2.3.1.2 Kết quả của s ự vận chuyển

- Các thuốc ta n n h iều trong mỡ sẽ th ấ m r ấ t n h an h vào não, như ng lại

không ở lại được láu (xin xem "sự p h â n phôi lại")

Thuốc bị ion hoá nhiều, khó ta n tro n g mõ, khó th ấ m vào th ầ n kinh tru n g ương: atro p in Sulfat m ang am in bậc 3, ít ion hoá, vào được TKTƯ; còn atro p in

m ethyl brom id m ang am in bậc 4, ion hoá m ạnh, không vào được TKTƯ

- Có th ể th ay đổi sự phân phôi thuốc giữa h u y ế t tương và não bằng th a y đổi pH củ a h u y ết tương: trong điều tr ị ngộ độc phenobarbital, tru y ền N a H C 0 3

đê n â n g pH của m áu (7,6) vượt lên trê n pH của dịch não tu ỷ (7,3), làm cho nồng

độ d ạn g ion hoá trong h u y ết tương của p h en o b arb ital tă n g cao, nồng độ dạng không ion hoá giảm th ấp sẽ kéo dạng không ion hoá củ a thuốc từ dịch não tu ỷ vào m áu

2.3.2.1 Phương thức

Mao m ạch của th a i n h i (rau thai) n ằm tro n g n h u n g mao được n h ú n g trong

hồ m áu của mẹ, vì vậy giữa m áu mẹ và th a i n hi có "hàng rào ra u thai" T ính

th ấ m của m àng m ao m ạch th a i n h i tă n g theo tuổi th ai Sự th ấ m thuốc cũng theo quy lu ậ t chung:

- Các thuốc ta n tro n g mỡ sẽ khuếch tá n th ụ động: thuốc mê dạng hơi (protoxyd nitơ, h alo th an , cyclopropan), thiopental

- V ận chuyển tích cực: các acid am in, các ion Ca2+, Mg2+

- Am bào (pinocytosis) với các giọt h u y ết tướng củ a mẹ

2.3.2.2 Kết quả

T rừ các thuốc ta n tro n g nưóc có trọ n g lượng p h â n tử lớn trê n 1000 (như

d ex tran ) và các am in bậc 4 (galam in, neostigm in) không qua được ra u thai, r ấ t

n h iều thuốc có th ể vào được m áu th a i nh i, gây nguy hiểm cho th ai n h i (phénobarbital, sulfam id, m orphin), vì vậy, không n ên coi là có "hàng rào

ra u thai"

Lượng thuốc gắn vào protein - h u y ết tương m áu mẹ cao th ì nồng độ thuốc

tự do th ấ p , chỉ có thuốc tự do n à y mới san g được m áu con, tạ i đây m ột phần thuốc này lại gắn vào p ro tein huyết tương m áu con, vì vậy nồng độ thuốc tự do tro n g m áu con càng th ấp Để đ ạ t được nồng độ thuốc tự do tương đương như

m áu mẹ, cần khoảng thòi gian tới 40 p h ú t Ví dụ tiêm th io p e n ta l cho mẹ trong thòi gian chuyến dạ, và sa u 10 p h ú t mẹ đẻ được th ì nồng độ th io p en tal trong

m áu con v ẫn chư a đ ạ t được mức mê, điều đó giải thích vì sao bà m ẹ đã ngủ mà lại có th ể đẻ con còn thức

Ngoài ra, ra u th a i còn có n h iều enzym n h ư Cholinesterase, m onoam in oxydase, hydroxylase có th ể chuyển hoá thuốc, làm giảm tác dụng để bảo vệ

M ột số thuốc tích luỹ trong cơ vân và các t ế bào mô kh ác với nồng độ cao

hớn tro n g m áu N ếu sự gắn thuốc là th u ậ n nghịch th ì thuốc sẽ lại được giải phóng từ "kho dự trữ" vào m áu (xin xem "sự p h â n phối lại")- N ồng độ quinacrin tro n g t ế bào gan k h i dùng thuốc dài ngày có th ê cao hơn nồng độ h u y ết tương vài tră m lần do tê bào g an có q u á trìn h v ận chuyên tích cực kéo q u in acrin vào tro n g t ế bào

2.3.2 V ận c h u yển th u ố c q u a r a u th a i

3 S ự CHUYỂN HOÁ THUỐC

3.1 M ục đ íc h c ủ a c h u y ể n h o á th u ố c

M ục đích của chuyển hoá thuốc là đế th ả i tr ừ c h ấ t lạ (thuốc) ra khỏi cơ thể N hưng n h ư ta đã biết, thuốc là n h ữ n g p h ân tử ta n được tro n g mỡ, không được ion hoá, dễ th ấ m q u a m àn g tê bào, g ắ n vào p ro te in h u y ế t tư ơ ng và giữ lại tro n g cơ th ể M uốn th ả i trừ , cơ th ể p h ả i ch u y ể n h o á n h ữ n g thuốc n ày

sao cho c h ú n g trở th à n h các p h ứ c hợp có cực, dễ bị ion h o á, do đó ít ta n

tro n g mỡ, k h ó g ắ n vào p ro te in , kh ó th ấ m vào t ế bào, v à vì th ế , ta n hơn ở

tro n g nưốc, dễ bị th ả i tr ừ (qua th ậ n , q u a p h â n ) N ếu k h ô n g có các q u á tr ìn h

s in h ch u y ể n h o á, m ột số th u ố c r ấ t dễ ta n tro n g mỡ (n h ư p e n to th a l) có th ế bị giữ lại tro n g cơ th ế hơ n 100 năm

3.2 N ơi c h u y ể n h o á và c á c e n z y m c h ín h x ú c tá c c h o c h u y ể n hoá

- Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase

- H u y ết th a n h : esterase

- Phổi: oxydase

- Vi k h u ẩ n ruột: reductase, decarboxylase

- Hệ th ầ n k in h tru n g ương: m onoam in oxydase, decarboxylase

- Gan: là nơi chuyển hoá chính, chứa h ầ u h ế t các enzym th am gia chuyển hoá thuốc, sẽ trìn h bày ở dưới đây

3.3 C ác p h ả n ứ n g c h u y ể n h o á ch ín h

■

H ấp thu Sinh chuyển h ó a Thải trừ

M ột c h ấ t A được đưa vào cơ th ể sẽ đi theo một hoặc các con đường sau:

- Được hấp th u và thải trừ không biến đổi: bromid, Lithium, Saccharin

- Được chuyển hoá th àn h ch ất B (pha I), rồi chất c (pha II) và thải trừ

- C huyển hoá th à n h c h ấ t D (pha II) rồi t h ả i trừ

C h ấ t A có th ể có hoặc không có h o ạt tín h , sin h r a ch ấ t B không có hoặc có

h o ạt tín h C h ấ t c và D luôn là c h ấ t không có h o ạ t tín h sin h học M ột ch ấ t m ẹ A

có th ể sin h ra n h iều c h ấ t chuyển hoá loại B hoặc c (H ình 1.5)

Q ua pha này, thuốc đang ỏ d ạn g ta n được trong mỡ sẽ trở nên có cực hơn

dễ ta n tro n g nưốc hơn N hưng về m ặ t tác dụng sinh học, thuốc có th ế m ất hoạt

tín h , hoặc chỉ làm giảm hoạt tín h , hoặc đôi khi là tà n g hoạt tín h , trỏ n ên có hoạt tính

O xyphenylbutazon (còn h o ạ t tính)

C holin + A acetic (m ấ t h o ạ t tín h )Các p h ản ứ ng chính ỏ pha này gồm:

- P h ản ứng oxy hoá: là p h ản ứng r ấ t thường gặp, được xúc tác bới các enzym của microsom gan, đặc biệt là hem oprotein, cytochrom P450

- Phản ứng thuỷ phân do các enzym esterase, amidase, protease Ngoài gan

huvêt thanh và các mô khác (phổi, thận ) cũng có các enzym này

- P h ả n ứ ng khử

3.3.1 ỉ P hản ứng oxy hoá

Đáy là p h ản ứng phổ biến n h ất, được xúc tác bởi các enzym oxy hoá (mixed

- function oxydase enzvm system - mfO) có nhiêu tro n g microsom gan đặc biệt

là họ enzym cytochrom P l50 (cyt -P45o), là các protein m àng có chứa hem (hem oprotein) k h u trú ỏ lưới nội bào n h ẵn của t ế bào gan và vài mô khác Trong

cơ thê người hiện đã th ấ y có tới 12 typ cytochrom p.)50 P h ản ứ ng oxy hoá loại này đòi hỏi NADPH và 0 2theo phác đồ sau:

C ơ c h ấ t

P h ả n ứng được thực hiện theo n h iều bước:

1 Cơ ch ấ t (thuốc, RH) phản ứ ng với d ạn g oxy hoá của Cyt - P450 (Fe:it) tạo

th à n h phức hợp RH - p 50 (Fe3+)

2 Phức hợp RH - P450 (Fe3+) n h ậ n một electron từ NADPH, bị khử th à n h

R H - p t50 ( F e 2+).

3 S au đó, phức hdp RH - P 450 (Fe2+) p h ản ứng vdi một p h ân tử oxy và 1 electron th ứ 2 từ NADPH để tạo th à n h phức hợp oxy h o ạt hoá

4 Cuối cùng, 1 nguyên tử oxy được giải phóng, tạo H.,0 Còn nguyên tử

oxy th ứ 2 sẽ oxy hoá cơ ch ất (thuốc): RH —> ROH, và Cyt - P 450 được tá i tạo.

Q uá trìn h p h ả n ứng được tóm tắ t ở sơ đồ sau: (H ình 1.6)

N A D P + N A D P H

F la v o p r o t e in F la v o p r o te in ( d ạ n g k h ử ) ( d ạ n g oxy t o á )

H ìn h 1.6 S ơ đ ổ o x y h o á t h u ố c c ủ a c y to c h r o m P 4 5 0

3.3.1.2 P hản ứng k h ử

K hử các d ẫn x u ấ t nitơ, các aldehyd, carbonyl bởi các enzym

n itro red u ctase, azoreductase, dehydrogenase (bảng 1.5)

3.3.1.3 P hản ứng th u ỷ p h â n

Các đường nối e ster và am id bị th u ỷ p h ân bởi các enzym esterase, am idase

có trong h u y ết tương, gan, th à n h ru ộ t và các mô kh ác (bảng 1.5)

N - oxy h o á R - NH2 - * R - NHOH C lorpheniram in,

C ác am id RC O N H R , -> RCO OH + R,N H 2 Procainam id,

lidocain.

Indom ethacin

3.3.2 Các p h ả n ứ n g ở p h a II

Các c h ấ t đi qua pha này đề trở th à n h các phức hợp không còn hoạt tính,

tan d ễ trong nước và bị th ải trừ Tuy vậy, ở pha này, sulfanilam id bị acetyl hoá

lại trơ nên khó ta n tro n g nưốc, kết th à n h tin h thể’ trong ống th ậ n , gây đái m áu hoặc vô niệu

Các phản ứng ỏ pha II đều là các p h ả n ứng liên hợp: một p h ân tử nội sinh

(acid glucuronic, g lutathion, Sulfat, glycin, acetyl) sẽ ghép vói m ột nhóm hoá học của thuốc đế tạo th à n h các phức hợp ta n m ạnh tro n g nước T hông thường các p h ản ứ ng ở p h a I sẽ tạo th à n h các nhóm chức cần th iế t cho các p h ả n ứng ỏ pha II, đó là các nhóm - OH, -COOH, -NH2l -SH

Các p h ản ứ ng chính: là các p h ản ứ ng liên hợp với acid glucoronic, acid sulfuric, acid am in (chủ yếu là glycin), p h ả n ứ ng acetyl hoá, m ethyl hoá (bảng

1.6) Các p h ả n ứng này đòi hỏi n ă n g lượng và eơ chất nội sin h , đó là đặc điểm

a ce tam in o p h en , sulfathiazol

G lutathion - hợp G lutathion G SH - S -tra n sfe ra se

(dịch b à o tương,

m icrosom )

Epoxid, nhóm nitơ

Acid salicylic, a.b en zo ic,

a nicotinic,

a cholic Sulfo - hợp P h o sp h o ad en o sy ỉ

E stron , anilin,

m ethyldopa, 3-OH cum arin,

a c e ta m in o p h e n

M ethyl - h o á s - ad en osyl

m ethionin

T ran sm e th y la se (dịch b à o tương)

C atecholam in, phenol amin, histam in

D opam in, adrenalin , pyridin, histam in

A cetyl - h o á Acetyl - CoA N - a c e ty ltra n sfe ra se

Ngoài ra, có một số thuốc hoàn toàn không bị chuyến hoá, đó là nhữ ng hợp

c h ấ t có cực cao (như acid, base m ạnh), không th ấ m qua được lớp mỡ của microsom Phần lớn dược th ả i trừ n h a n h n h ư hexam ethonium , m ethotrexat.Một số hoạt c h ấ t không có cực cũng có th ể không bị chuyển hoá: barbital,

e th er, halo th an , dieldrin

Một thuốc có thê bị chuyến hoá qua nhiều p h ả n ứng xẩy ra cùng một lúc hoặc tiếp nối n h au T hí dụ paracetam ol bị glucuro- hợp và sulfo- hợp cùng một

lúc; chlorprom azin bị chuyển hoá ở n h â n p henothiazin qua nhiều phản ứng, sau

đó là ớ n h án h bèn cũng qua một loạt phản ứng cuối cùng cho tới hơn 30 chất

chuyển hoá khác nhau

3.4 C ác y ế u tô* làm th a y đối tố c độ c h u y ể n h o á th u ố c

3.4.1 Tuổi

- T rẻ sơ sinh th iếu nhiều enzym chuyến hoá thuôc

- ơ người cao tuổi, enzym cũng bị lão hoá

3.4.2 D i tru y ề n

- Do x u ấ t hiện enzym không điển h ình, khoảng 1: 3000 người có enzym

C holinesterase không điển hình, th u ý p h ân r ấ t chậm suxam ethonium nên làm kéo dài tác dụng của thuốc này

- Isoniazid (INH) bị m ất tác dụng do acetyl hoá Trong một nghiên cứu, cho uống 10mg/ kg isoniazid, sau 6 giờ th ấ y lượng isoniazid trong m áu ở một nhóm là 3 - 6 ụg/mL, ơ nhóm khác chỉ là 2,5f.tg/mL Nhóm d ầu là nhóm acetyl hoá chậm , cần giảm liêu vì dễ độc với TKTƯ Vê di tru y ền , thuộc nhóm acetvl hoá chậm , th ấ y 60% lcà người da trắn g , 40% da đen và 20% là da vàng Nhóm sau là nhóm acotyl hoá n h an h , cần phải tăn g liều, n h ư n g sản phârn chuvên hoá acetvl isoniazid lại độc với gan

- Người th iếu glucose 6 phosphat dehydrogense (G,;PD) sẽ dễ bị thiêu máu

ta n m áu khi dùng phenacetin, aspirin, quinacrin vài loại sulfam id

3.4.3 Yếu tô 'n g o ạ i la i

- C hất gây cảm ứng enzym chuyển hoá: có tác dụng làm tăn g sinh các

enzym ơ microsom gan, làm tàn g hoạt tín h các enzym này

T hí dụ: phenobarbital, m eprobam at, clorprom azin, phenylbutazon, và

h àn g trăm thuốc khác: khi dùng nhữ ng thuốc này với các thuốc bị chuyến hoá qua các enzym được cảm ứng sẽ làm giảm tác dụng của thuốc được phối hợp, hoặc của chính nó (hiện tượng quen thuôc)

T rái lại, với nhữ ng thuốc phải qua chuyên hoá mới trở th à n h có hoạt tinh ("tiền thuốc"), khi dùng chung với nhữ ng thuốc gây cảm ứng sẽ bị tă n g độc tính (p arath io n -> paraoxon)

- C hất ức ch ế enzym chuyển hoá: một sô' thuốc khác n h ư chloram phenicol, dicum arol, isoniazid, quinin, cim etidin lại có tác dụng ức chế, làm giảm hoạt tín h chuyến hoá thuốc của enzym, do đó làm tăn g tác d ụ n g của thuốc phối hợp.

3.4.4 Yếu t ố b ện h lý

- Các bệnh làm tổn thương chức p h ận gan sẽ làm suy giảm sinh chuyển hoá thuốc của gan: viêm gan, gan nhiễm mõ, xơ gan, ung th ư gan dễ làm tă n g tác dụng hoặc độc tín h của nhữ ng thuốc chuyên hoá qua gan n h ư tolbutam id,diazepam

- Các bệnh làm giảm lưu lượng m áu tới gan n h ư suy tim , hoặc dùng thuốc

chẹn ß giao cảm kéo dài sẽ làm giảm hệ số ch iết x u ất của gan, làm kéo d à i t/2

c ủ a các thuốc có hệ số chiết x u ấ t cao tạ i gan n h ư lidocain, propranolol,

v erapam il, isoniazid

- Bài tiế t tích cực qua ống th ậ n : do phải có c h ấ t vận chuyển (carrier) n ên

tạ i đây có sự cạnh tra n h đê th ả i trừ T hí dụ dùng th iazid kéo dài, do p h ải th á i

tr ừ thiazid, cơ th ê giảm th ả i acid uric, dễ gây bệnh gout (thiazid và acid uric có

c ù n g c h ấ t vận chuyển ở ống thận)

Q uá tr ìn h bài tiế t tích cực xẩy ra chủ yếu ở ống lượn gần, có 2 hệ v ận chuyên khác n h a u , một hệ cho các anion (các acid carboxylic n h ư penicilin,

th iazid , các c h ấ t glucuro- và sulfo- hợp), và m ột hệ cho các cation (các base h ữ u

cơ n h ư m orphin, thiam in)

- K huếch tá n th ụ động qua ống th ận : m ột p h ần thuốc đ ã th ả i tr ừ tro n g nước tiể u b an đ ầu lại được tá i hấp th u vào m áu Đó là các thuốc ta n tro n g lipid, không bị ion hoá ở pH nước tiểu (pH = 5-6) n h ư phénobarbital, salicylat Các base yếu không được tá i h ấp thu

Q uá trìn h n ày xẩy ra ở ông lượn gần và cả ở ống lượn xa do bậc th a n g nồng

độ được tạ o ra tro n g quá trìn h tá i h ấp th u nước cùng Na* và các ion vô cơ khác

Q uá trìn h tá i h ấp th u th ụ động ở đây p h ụ thuộc n h iều vào pH nước tiểu K hi base hoá nưốc tiểu, th ì các acid yếu (acid barb itu ric) sẽ bị th ả i tr ừ n h a n h hơn vì

bị ion hoá n h iều nên tái h ấp th u giảm Ngược lại, k hi acid hoá nước tiểu n h iề u hơn th ì các base (am phetam in) sẽ bị th ả i trừ n h iều hơn Đ iểu này được ứ ng

d ụ n g tro n g điều tr ị ngộ độc thuốc

4.1.2 Ý n g h ĩa lâ m s à n g

- Làm giảm th ả i trừ để tiế t kiệm thuốcrpenicilin và probenecid có chuỉig

hệ v ận chuyển tạ i ống th ậ n T h ận th ả i probenecid (rẻ tiền, ít tác d ụ n g điều trị)

và giữ lại penicilin (đ ắt tiền hơn, có tác dụng điều trị)

- Làm tă n g th ả i tr ừ để điều tr ị ngộ độc: base hoá nước tiểu, làm tă n g độ ion hoá củ a phénobarbital, tă n g th ả i tr ừ k h i bị ngộ độc p h én o b arb ital (xin xem

"khuếch tá n th ụ động")

- Trong trư ờng hợp suy th ận , cần giảm liều d ù n g thuốc

4.2 T h ả i tr ừ q u a m ậ t

- S au khi chuyển hoá ở gan, các c h ấ t chuyển hoá sẽ th ả i tr ừ q u a m ậ t đê

theo p h â n ra ngoài P h ầ n lốn sau k h i bị chuyển hoá th êm ỏ ru ộ t sẽ được tá i h ấp

th u vào m áu đê th ả i tr ừ qua thận

M ột số hợp c h ấ t chuyển hoá glucuronid của thuốc có trọ n g lượng p h â n tử

trê n 300 sau khi th ả i tr ừ qua m ật xuống ru ộ t có th ể bị th u ỷ p h ân bởi p glucuronidase rồi lại được tá i hấp th u về g an theo đường tĩn h m ạch g án h đê lại vào vòng tu ầ n hoàn, được gọi là thuốc có chu kỳ ru ộ t - gan N hững thuốc này tích luỹ trong cơ thể, làm kéo dài tác dụng (m orphin, tetracyclin, digitalis trớ tim )

4.3 Q ua p h ổi

- Các c h ấ t bay hơi n h ư rượu, tin h d ầu (eucalyptol, menthol)

- Các c h ấ t khí: protoxyd nitơ, halothan

m ặ t điều trị Thường có th ể gây tác dụng không mong m uốn (diphenyl

h y d an to in gây tă n g sả n lợi khi bị bài tiế t q u a nưốc bọt) Hoặc d ù n g p h á t hiện

c h ấ t độc (có giá tr ị về m ặt pháp y): p h á t h iệ n a sen tro n g tóc của Napoleon sau

150 năm

CÁC THÔNG SỐ Cơ BẢN CỦA Dược ĐỘNG HỌC

VÀ Ý NGHĨA TRONG THỰC HÀNH ĐIỀU TRỊ■ ■

N hư p h ầ n trê n đã trìn h bày, sự vận chuyển hay số p h ận của thuốc trong

cớ th ể gồm 4 quá trìn h : h ấ p th u , p h â n phối, chuyển hoá và th ả i trừ (absorption

d istrib u tio n , m etabolism và elim ination - ADME) Các quá trìn h này được p h ả n

á n h qua các thông số dược động học, tro n g đó 4 thông số có ý nghĩa nhiều cho thực h àn h điểu trị là:

- Diện tích dưối đường biểu diễn nồng độ •- thời gian, liên q u an đến sự h ấp

th u thuốc

- T hể tích p h â n bố (Vd) liên q u an đến sự p h ân bố thuốc

- Hệ số thanh thải (Clearance - CL) và

- Thời gian b án th ả i (t/2) c ả h ai thông số sau đều liên q u an đến q u á trìn h th ả i tr ừ thuốc

Q uá trìn h chuyển hoá thực c h ấ t là q u á trìn h th ả i trừ , vì sau chuyển hoá, các thuốc đều m ấ t tác d ụ n g và không gắn được vào mô

Thông q u a việc theo dõi vác th ông số này, th ầ y thuốc có th ể cá th ể hoá và tối ư u hoá c h ế độ điểu trị: định liều thuốc và khoảng cách dùng liều, ở V iệt

N am hiện nay, việc xác định nồng độ thuốc tro n g h u y ết tương còn nhiều b ấ t cập cho nên dược động học lâm sàng còn chưa p h á t triể n được Tuy nhiên n h iều thông sô’ dược động học đã được tín h sẵ n và ghi tro n g các tà i liệu dược lý B ài viết này chỉ n h ằm giỏi th iệ u nhữ ng n ét đại cương củ a 4 th ông số trên

1 DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG Biểu DlỄN n ồ n g đ ộ - THỜI GIAN

Thường gọi là diện tích dưới đường cong (Area Ư nder the Curve - AUC).

1.1 K hái n iệ m

S au k h i đưa thuốc vào cơ th ể (tiêm , uống), m áu được lấy ở các thòi điểm khác n h a u để xác đ ịnh nồng độ thuốc tro n g h u y ết tương (Cp), ta có được đồ th ị (đường biểu diễn, đưòng cong) về sự th a y đổi củ a Cp theo thời gian t (hình 1.7)

C p

(m g/L )

C p (m g /L )

Sinh khả dụng được xét trên h ai mặt:

• Về m ặ t định lượng, ta phân biệt:

- S in h kh á d ụ n g tuyệt đối: là tỉ lệ giữa AUC của d ạn g thuốc d ù n g ngoài

đường tĩn h mạch (uống, tiêm dưói da ) vối AUC của d ạn g tiêm tĩn h m ạch của

c ù n g một loại thuốc, cùng một liều thuốc:

AUC u5„g Í,}(1

F =

AUC tiêm TM

F luôn luôn < 1

- S in h kh ả d ụ n g tương đối: là tỷ lệ so sán h giữa 2 giá trị AUC của cùng

một thuốc, cùng đưa qua đường uống, n h ư n g của 2 d ạn g khác n h au (viên nén, viên sủi) hoặc của 2 hãng thuốc (dạng thuốc th ử và d ạn g thuốc chuẩn):

AƯC thuốc thử

F = AUC thuốc c h u ẩ nF' có th ể >1

Ampicilin có F = 40%

Amoxicilin (gắn thêm nhóm OH) có F- = 90%

Bacam picilin là một e s te r củ a am picilin, không có tín h k h án g sinh, ở t ế bào th à n h ruột, nó được th u ỷ p h ân , giải phóng am picilin và sinh k h ả dụng là 90% trong hệ tĩn h m ạch cửa (bacam picilin là m ột tiê n thuốc)

Sultam icilin là e ster kép củ a am picilin và sulbactam Dưới dạng này, cả

hai c h ấ t có sin h k h ả dụng là 85%, tro n g k h i ở d ạn g h o ạt tín h th ì sin h k h ả dụng

của am picilin chỉ là 40% và của sulbactam chỉ là 10%

Đôi khi vì thuốc qua g an lại được chuyển hoá th à n h c h ấ t chuyên hoá (m etabolite) có h o ạt tín h n ên tu y sin h k h ả dụng của đường uống là th ấ p n h ư n g tác d ụ n g lại không kém đường tiêm tĩn h m ạch T hí dụ propranolol có sinh k h ả dụng theo đường uống là 30%, n h ư n g ỏ gan nó được chuyên hoá th à n h 4 - OH propranolol vẫn có h o ạt tín h n h ư propranolol

+ Còn dùng khái niệm tương đương sin h học (bioequivalence) để chỉ h ai

c h ấ t hay 2 d ạn g bào c h ế của cùng m ột sả n phẩm có cùng một sin h khả dụng và cùng m ột d ạn g nồng độ huyết tương theo thời gian

1.3 M ột s ố ý n g h ĩa lâm sà n g

S ự chuyển hoá thuốc qua g a n lầ n th ứ n h ấ t hay chuyển hoá trưốc khi vào

tu ầ n hoàn (first pass metabolism ): là tỷ lệ p h ần tră m thuốc bị loại tr ừ do

chuyển hoá trưốc khi vào đại tu ầ n hoàn từ nơi tiếp n h ậ n thuốc (do tác d ụ n g của các enzym tiêu hoá, enzym củ a th à n h ruột, dạ dày, của phổi và n h ấ t là củ a gan lần th ứ n h ấ t khi thuốc từ tĩn h m ạch cửa đi vào) Tác dụng này làm giảm AUC, cần được cân nhắc để đ ịnh liều Ví dụ propranolol bị chuyên hoá k h o ản g 70%

k h i q u a gan lần th ứ n h ấ t, vì vậy, trê n bệnh n h â n suy gan cần phải được giảm liều thích đáng

Các yếu tố làm th a y đổi sinh k h ả dụng:

- Thức ăn làm th a y đổi pH hoặc n h u động của đường tiêu hoá

- Tuổi (trẻ em, người già); thay đổi hoạt động của các enzym, của nhu động ruột

- T ình trạ n g bệnh lý: táo bón, tiêu chảy, suy gan

- Tương tác thuốc: hai thuốc có th ể tra n h chấp tạ i nơi h ấp th u hoặc làm

th a y đổi độ ta n , độ p h â n ly củ a nhau

2 THỂ TÍCH PHÂN B ố (Vd)

2.1 K h ái n iệ m

T h ế tích p h â n b ố biểu th ị m ột th ể tích biểu kiến (không có thực) ch ứ a toàn

bộ lượng thuốc đã được đư a vào cơ th ể đ ể có nồng độ bằng nồng độ thuốc trong

Cp: nồng độ thuốc tro n g h u y ết tương(mg/L)

Vd: th ể tích không có thực, tín h b ằn g L hoặc u kg

T hí dụ: m ột người n ặ n g 70kg, có th ể tích h u y ế t tương là 3L (thế tích m áu

là 5,5L), tổng lượng nước toàn có th ể là 42L (60% trọ n g lượng) N ếu lượng thuốc digoxin có tro n g cơ th ể là 500ng (0,5mg), đo nồng độ h u y ế t tương th ấ y Cp =0,7ng/m L (0,0007mg/L) Vậy:

0,5

Vd = - = 714L

0,0007hoặc 10,2L/kg, lớn bằng 17 lầ n tổng lượng nước tro n g cơ thể

Digoxin là thuốc kỵ nưốc (hydrophobic), gắn n h iều vào cơ, mô mõ v à các receptor đặc hiệu, chỉ có lượng nhỏ thuốc ỏ h u y ết tương nên Vd r ấ t lớn

2.2 N h ậ n x é t và ý n g h ĩa lâ m sà n g

Vd nhỏ n h ấ t là bằng th ể tích h u y ết tương (3L, hoặc 0,04L/kg) K hông có

giới h ạ n trê n cho Vd 0 th í dụ trê n ta đã th ấy Vd có th ể lón gấp n h iều lần tổng

lượng nước của cơ thê

Vd càng lốn chứng tỏ thuốc càng gắn n h iều vào các mô hoặc m ột số mô đặc

hiệu Thuốc ỏ h u y ết tương nhiểu th ì Vd càng nhỏ Đế so sá n h Vd của thuốc trê n

cá th e (béo, gầy, nam , nữ) ta tín h Vd/ kg trọ n g lượng cơ thê (cũng là biếu kiến)

K hi biết Vd của thuốc, có th ế tín h được liều cần d ù n g (D) để đ ạ t được nồng

độ m ong m uốn tro n g huyết tương D tương đương với Q tro n g công thứ c trên

N ếu thuốc được đưa vào theo đường tĩn h m ạch, sinh k h ả dụng (F) = 1 thì:

D = Vd X Cp

N ếu thuốc đ ư a vào không bằng đường tĩn h m ạch, m ột lượng thuốc sẽ bị

m ất đi tro n g quá trìn h h ấp th u thuốc vào m áu, F<1 Khi đó công thức tín h liều

sẽ là:

Vd X Cp

D =

-F

Ví dụ: tín h liều digoxin cần th iế t cho m ột bệnh n h â n n ặ n g 50kg để đạt

nồng độ tro n g h u y ết tương là lfig/L, b iết Vd của digoxin là 7L/kg th ể trọ n g và sin h k h ả dụng (F) theo đường uống là 0,7

+ Liêu theo đường tiêm tĩn h m ạch là:

Cp2: nồng độ thuốc m ong m uốn đ ạ t được

* Các công thứ c trê n là tín h liều thuốc ng u y ên ch ất Trong thự c tế, các

d ạn g thuốc d ù n g n h iều k h i ở dạng muối n ên p h ải h iệ u chỉnh theo tỷ lệ p h ần tră m th u ố c nguyên c h ấ t có tro n g d ạn g m uối của chê phẩm T hí dụ phenytoin

d ù n g ở lâm sàn g là d ạn g m uối n a tri, chứ a 92% phenytoin nguyên chất

Vd th ay đổi theo tỷ lệ fu/ fuT (fu: p h ầ n thuốc tự do trong h u y ết tương; fuT:

p h ần thuốc tự do tro n g mô) Ba trường hợp có th ể gặp:

- N ếu fu = fuT: Vd gần bằng vối V củ a cơ thể

N ếu thuốc không gắn vào protein thì: fu = fuT = 1, Vd = V nước tro n g cơ

Độ thanh th ả i (CL) biểu th ị kh ả năng của m ột cơ quan (gan, thận) trong cơ

th ể th ả i trừ hoàn toàn một thuốc (hay m ột chất) ra khỏi huyết tương k h i m áu

tu ầ n hoàn qua cơ quan đó.

Độ th a n h th ả i đước biểu th ị b ằn g m L /phút, là số m L h u y ết tương được thải trừ thuốc hoàn toàn trong thời gian 1 p h ú t k h i qua cơ quan Hoặc có khi tín h theo kg th ể trọng: m L/phút/kg

V

CL = - (m L/phút)

Cp

V: tốc độ th ả i tr ừ của thuốc qua cơ quan (m g /p h ú t)

Cp: nồng độ thuốc trong h u yết tương (m g /L )

Độ th a n h th ả i cũng là một tr ị số ảo, m ang tín h lý th u y ế t vì sự tu ầ n hoàn của m áu qua cơ q u an được liên tục lặp đi lặp lại T rong thực tế, thuốc được coi

là lọc sạch khỏi h u y ế t tương sau m ột k h o ản g thờ i gian là 7 X t„ 2

Độ th a n h th ả i của cơ q u a n có th ể xác địn h theo công thức sau:

Ca - CvCL/ cơ quan = Q X - = Q cơ q u an X E cơ quan

Ca

Ca: nồng độ thuốc trong m áu động m ạch (m áu den cơ quan)

Cv: nồng độ thuốc trong m á u tĩn h m ạch (m áu ra khỏi cơ quan)

Ca - Cv E: hệ sô'chiết xu ấ t của cơ quan = -

Ca Q: lưu lượng m áu

Độ th a n h th ả i của toàn bộ cơ th ể là tổng sô’ các độ th a n h th ả i của các cơ

quan trong cơ th ể tham gia thải trừ thuốc:

CL toàn bộ = CL gan + CL th ậ n + CL phổi + CL lách + CLn

Vì hai cơ q u an chính th a m gia th ả i tr ừ thuốc khỏi cớ th ể là gan va th ậ n nên CL toàn bộ được coi là CL gan + CL th ậ n CL gan là số’ lượng thuốc bị

c h u y ể n hoá q u a g a n và thuốc bị th ả i t r ừ n g u y ê n c h ấ t q u a m ật

Đ ộ th a n h th ả i c ủ a th ậ n (CLR)

Khi qua th ậ n , thuốc sẽ có th ể được lọc qua cầu th ậ n (nếu ở dạng tự do, PM nhỏ), được tá i hấp th u và/hoặc được bài x u ấ t ở ống thận.

B iết được độ th a n h lọc củ a th ậ n , p h ầ n thuốc tự do (fu) và p h ần lọc qua cầu

th ậ n (FG), ta có th ế suy r a số p h ận của thuốc tạ i thận:

- Nếu CLr = fu FG: thuốc được th ải trừ duy n h ấ t qua sự lọc của cầu

th ậ n , hoậc quá trìn h tá i hấp th u tường đương vói bài xuất

- Nếu CLk <fu FG: một p h ần thuốc đã được tái h ấp th u

- Nếu CLr> fu FG: quá trìn h bài x u ấ t đ ã chiếm ưu thế

Tuỳ theo độ th a n h th ả i của cơ quan, các thuốc có th ể được chia th à n h

n h iều nhóm:

- Thuốc có hệ số chiết x u ấ t cao, Cv có xu hướng về 0 v à E tiến đến 1 (trong thực h àn h lấy E > 0,7): CL của cơ q u a n gần bằng lưu lượng m áu Ví dụ PAH hoàn toàn bị th ả i tr ừ qua th ậ n với hệ số chiết x u ấ t r ấ t cao, CL của PAH được

d ù n g để đo lưu lượng m áu qua th ậ n C ũng n h ư vậy CL của x an h indocyanin dùng để đo lưu lượng m áu q u a gan

- Thuốc có hệ số chiết x u ấ t th ấp , Cv gần vái Ca và E có xu hướng về 0

(trong thực h à n h lấy E<0,3) CL th a y đổi theo p h ầ n thuốc tự do, là p h ầ n duy

n h ấ t có th ê khuếch tá n qua m àng CL của thuốc này r ấ t kém n h ạy cảm với sự

th ay đôi của lưu lượng máu

Bảng 1.8 Hệ số chiết xuất của gan và thận đối với m ột số thuốc

<0,3 0,3 - 0,7 >0,7

D iazepam Aspirin Alprenolol Isoniazid Quinidin Labetolol

G an Phénobarbital Codein Lidocain

Salicylat Nortryptilin M orphin

S ả n p h ẩm sulfo - hợp

3.2 Ý n g h ĩa

3.2 1 Thuốc có CL lớn là thuốc được th ả i tr ừ n h a n h , vì th ế thời gian bán thải

(t/2) sẽ ngắn T a có th ể tín h được tốc độ th ả i tr ừ (V) thuốc ra khỏi cơ th ể k hi biết được CL và nồng độ thuốc trong h u y ế t tương (Cp):

V = CL X Cp (m g/phút)

3.2.2 Độ th a n h th ả i là k h ái niệm q u an trọ n g n h ấ t k h i th iế t k ế m ột chê độ dùng

th u ố c hợp lý lâu dài: th ầy thuốc cần duy tr ì được nồng độ thuốc trong huyết

th a n h ở trạ n g th á i ổn đ ịnh (C stead y State - Css) Css đ ạ t được k h i tốc độ th ả i

ở đây t là khoảng cách giữa các liều, F là sin h k h ả dụng

N ếu thuốc được tru y ề n tĩn h m ạch th ì tốc độ tru y ề n sẽ là:

Css tro n g trường hợp dùng thuốc gián đoạn (uống, tiêm bắp )

F.DCss = -

N ghĩa là có 196 m L huyết tương được lọc sạch thuốc tro n g m ột p h ú t khi

ít có nguy cơ q u á liều khi dùng cefalexin, n h ư n g lại có nguy cơ nhiễm độc k h i

d ù n g theophylin Trong thự c h à n h , tu ỳ từ n g trường hợp và tuỳ từ n g thuốc, th ầ y thuốc cần h iệ u chỉnh liều (xin xem "N hững biến đổi của dược động học")

4 THỜI GIAN BÁN THÀI (HALF - LIFE - T/2)

4.1 Đ ịn h n g h ĩa

Thòi gian bán th ả i t/2 được p h ân b iệt làm 2 loại:

t/2a h ay t ! 2 hấp th u là thòi gian cần th iế t để 1/2 lượng thuốc đã dùng h ấ p

th u được vào vòng tu ầ n hoàn N hư vậy, n ếu thuốc được dùng theo đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩn h m ạch th ì t/2a không đ án g kể

T/2 p h ay t Ị 2 th ả i tr ừ là thời gian cần th iế t để nồng độ thuốc trong h u y ế t

4.2 Ý n g h ĩa

Từ công thức trê n ta th ấy t/2 tỷ lệ nghịch vối độ th a n h thải Khi CL thay đổi theo nguyên n h â n sinh lý hoặc bệnh lý sẽ làm t/2 th ay đổi, hiệu q u ả của điểu trị bị ản h hưởng Cần phải hiệu ch ỉn h liều lượng hoặc khoảng cách giữa các liều (xem p h ần "N hũng biến đổi của dược động học")

Trong thực h à n h điều trị, thường coi thòi gian 5 lần t/2 (5 lần d ù n g thuốc cách đều) th ì nồng độ thuốc trong m áu đ ạ t được trạ n g th á i ổn định (Css), và sau

k h i ngừng thuốc khoảng 7 lầ n t/2 th ì coi n h ư thuốc đã bị th ả i tr ừ hoàn toàn khỏi cơ th ể (xem bảng 1.9)

Bảng 1.9 Lượng thuốc được thải trừ theo t/2

Đối với mỗi thuốc, thời gian b án th ả i là giống n h a u cho mọi liều dùng Do

đó có th ể suy ra khoảng cách dùng thuốc:

- Khi t/2 <6 giò: nếu thuốc ít độc, cho liều cao để kéo dài được nồng độ hiệu dụng của thuốc trong h u y ết tương N ếu không th ể cho được liều cao (như

h ep arin , insulin) th ì tru y ền tĩn h m ạch liên tục hoặc sản x u ấ t d ạn g thuốc giải phóng chậm

- Khi t/2 từ 6 đến 24 giờ: dùng liều thuôc vái khoảng cách đúng bằng Ư2

- Khi t/2>24 giờ: dùng liều duy n h ấ t 1 lần mỗi ngày

4.3 G hi ch ú

Thuốc vào cơ th ể được h ấ p th u vào m áu, sa u đó được p h ân phối vào các mó

k hác n h au Để đơn giản hoá, dược lý học thường p h ân chia cơ th ể theo mô hình

1 gian: thuốc vào cơ th ế coi n h ư m ột khối thống n h ấ t rồi được th ả i trừ ; mô hình

2 gian hoặc 3 gian: thuốc vào m áu (gian 1), rồi vào các mô n h ư tim , gan, thận (gian 2), sau đó vào các mô ít được tưối m áu hơn n h ư sụn, xương (gian 3)