Dược lâm sàng những nguyên lý cơ bản và sử dụng thuốc trong điều trị tập 1, các nguyên lý cơ bản trong dược lâm sàng

B ro uw ers chủ biên được biên soạn trong khuôn khô hoạt dộng cùa dụ án nhàm cung cấp cho giàng v iê n , sinh viên giáng dạy học tập trong lĩnh vự c y - đirợc những nguyên lý và thông t

TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ược HÀ NỘI ĐẠI HỌC GRONINGEN, HÀ LAN

universityoí groningen

DỤ ÁN N P T -V N M -240

DƯỢC LÂM SÀNG NHỮNG NGUYÊN LÝ c ơ BẢN VÀ

SỬ DỤNG THƯÓC TRONG ĐIÈU TRỊ

( H Ũ I Ỉ I K N ;

CfS T S I lo à n g T h ị K im H u yền (» s T S J K I t J B ro u w e rs

r i l A M C iIA I Ỉ I Ê N S O Ạ N ;

C á c lá c £Ì:i V iệ t Nam

T S Nguvcn lioàng Anh

PG S I S Nguyền Thanh Binh

Trưởng Đại học V Dược Cân Thơ Trường Dại học Dược I là Nội Trưàim Đại học Dược Hà Nội Trườnc Đại hục Dược Hà Nội Trưởng Đại học Dược llà Nội Trường Đại học Dược llà Nội Trường Oại học Dược I là Nội Trường Dại học V Dược cằn T h a Trường Oại học V Dược T P llổ Chí Minh Trường Dại học Dược llà Nội

Trường Dại học Dược llà Nội Trường Dại học Dược llà Nội Trường Đại học Dược llà Nội Trường Dại học Y Dược T P Hồ Chí Minh

I rưỡnu Đại học Dược I là Nội Trườnc Dại học Dược llà Nội Trưởng Đại học Dược I là Nội Trường Đại học V Dược Thải Nguyên Trườnu Dại học Dược llà Nội

Centre o f Pharmacy, University o f Groningen, the Netherlands

Centre o f Pharmacy University o f Groningen, the Netherlands

Centre o f Pharmacy, University o f Groningen, the Netherlands

Deventer Ziekenhuizen the NetherlandsCentre o f Pharmacy, University o f Groningen, the Netherlands

Medisch Centrum Lecuwarden the NetherlandsCentre o f Pharmacy, University o f Groningen, the Netherlands

Centre o f Pharmacy, Universit> o f Groningen, the Netherlands

Centre o f Pharmacy University o f Groningen, the Netherlands

Centre o f Pharmacy, University o f Groningen, the Netherlands

LỜI G IỚ I T H IỆ U

I)ụ án "N âng cao chất lượng đào tạo dược sỳ lâm sàng tại V iệt Nam dế dáp ứng yêu cầu cấp thiết về sir dụng thuốc an toàn, hựp lý , hiệu quà cùa cộng đồng” (N P T -

V N M -2 4 0 ), tài trự hởi C h ín h phù H à Lan thông qua Chương trình tủng cường năng lực thè chẽ cho giáo dục và dào tạo sau pho thông ( N U F F IC ), dà được thực hiện trong 4 nám (2 0 0 7 -2 0 1 1) với sự tham gia cùa 6 trường đại học y dược trong cá nước gồm trưởng Dại học D ược Hà N ộ i, trưừng Đại học Y D ược thành phô llô C h í M inh, trướng Dại học Y D ược T h á i N guyên, trường Đại học Y T h á i B in h , trường Đ ại học Y Dược Huề và trường Dại học Y D ư ợ c Can Thơ D ự án đà dạt được các mục tiêu quan trọng như i) xâ y dựng dược chương u in li đào tạo về dược lâm sàng dáp ứng các về sữ dụng thuốc an toàn, hiệu quả tiết kiệm , góp phần tảng cường chất lượng phục vụ y tế ở V iệt

N am : ii) biên soạn các lài liệu về phương pháp giảng dạy và giáo trinh về dược lâm sàng

và các nội dung liên quan; iii) phát trièn kỹ năng và phương pháp giảng dạy cho dược sĩ lâm sàng: i v ) xâ y dựng dược cơ sở dữ liệu trực tuyến về thuốc

Cuốn sách " D ư ợ c lâm sà n g : N hững nguyên lý c ơ bán và s ứ dụng th uốc tro n g điều

t r ị " do U S T S Hoàng T h ị K im Huyền v à G S T S J R B J B ro uw ers chủ biên được

biên soạn trong khuôn khô hoạt dộng cùa dụ án nhàm cung cấp cho giàng v iê n , sinh viên giáng dạy học tập trong lĩnh vự c y - đirợc những nguyên lý và thông tin cơ bản nhất trong dược lâm sàng và trong sứ dụng thuốc điều trị các bệnh thường gặp tại V iệt Nam Ban Quàn IV dự án x in chânh thành củm ưn C h ín h phũ H à Lan da hỗ trợ kinh phí cho việc biên soạn cuốn sách; x in trân trọng cám ơn lành đạo B ộ Y te đủ quan tâm tạo điều kiện thuận lợi cho quá trinh tồ chức biên soạn v à thẩm định cuốn sách Dặc biệt, Ban Quán lý dự án x in cám ơn G S T S Hoàng T h ị K im Huyền v à G S T S J R B J Brouw ers

dà dành nhiều công sức trong tổ chức biên soạn cuốn sách; x in cảm irn sự đóng góp quý báu cua tập the các tác giá dă dành nhiều thời gian tham gia biên soạn cuốn sách này

T.M BAN Q U Ả N LÝ n ụ ÁN N P T - V N M -240

( ì iá n i dốc

P G S T S L ê Viet H ù n g

LỜI NÓI ĐÀU

D ư ợ c lãm sim fi - N hững nguyên lý c ơ ban và s ử dụng thuốc tro n g đ iều t r ị " là cuốn

sách dược biên soạn vớ i sự hợp tác của V iệt Nam và H à Lan trong khuôn khố dự án

N P T -V N M -2 4 0 (D ự án N u ffic ) K ết cấu toàn bộ cuốn sách và tên các chương do các cluiyên gia Ilà Lan dè xuất C ác chương được viết dồng thời bới tác già cùa 2 phía: Hà Lan và V iệ t N am , trong dó kết cấu các phan trong m ồi chương do chuyên gia H à Lan dưa ra còn nội dung dược các tác giả V iệt Nam biên soạn dựa trcn các sách đáo tạo

D ược lâm sàng cùa A n h , M ỹ hiện đang sứ dụng; phần sữ dụng thuốc (rong diều trị chú trọng đưa các khuyến diều trị theo T C Y T T G v à B ộ Y tế V iệt Nam

D ây là tài liệu dào tạo dưực sỹ lâm sàng, đồng thời cùng là tài liệu tham khảo cho các cán bộ y tế dang làm việc tại các bệnh viện hoặc nhủ thuốc

M ụ c liê u CO' bán cù a cuốn sách l à :

- Cung cấp cho học vicn những kiến thức cơ ban về dược lâm sàng dô báo đàm thực hiện dược công tác chăm sóc D ư ợ c theo mục tiêu sừ dụng thuốc hiệu quá - an toàn - kinh lê

- Cung cắp cho học viên những kiến thức liên quan đen sư dụng thuốc trong điều trị

dể giúp học viên hình thành dược kỹ năng thực hành dược lâm sàng trong tư vấn và giám sát các còng việc liên quan đến thuốc

S á ch đ ư ợ c c h ia làm 2 tập :

Tậ p I N hững nguyên lý c ơ bân tro n g d ư ợ c lâm sà n g (1 2 chư ơng) Phần này bao gôm 2

khối kiền thức:

s Những kiến thức liên quan đến sứ dụng thuốc hợp lý như: phương pháp thiét ke

thứ nghiệm lâm sàng, các thông số dược động học, tưcmg tác và tương k ỵ , lựa chọn dưông dùng tliuôc sứ dụng thuốc cho các đỏi tượng dặc biệt

s Những kiến thức nèn can cho thăm sóc dược như: phản ứng có hại của thuốc và cánh

giác dược, dược dịch lề học, cân nhác nguy cơ lợi ích kinh te dược, hoá sinh lâm sàng

T ậ p 1 là các kiến thức đại cưang cho nhập môn D ư ợ c lâm sàng, dành cho học viên dại học hệ da khoa và chuyên khoa và học viên sau đại học chưa dược học chương trinh này ờ bậc đại học

- Tập 2 S ư íỉụ rtỊỊ ill HOC H ong đ iểu tr ị (2 2 chương) Phần này bao gồm :

s N lìừng chương liên quan đến sứ dụng thuốc trong điều trị với một số bệnh

* lìệ n h nhiễm trùng: viêm phổi, ia chảy nhiễm khuẩn, sốt rét, lao, nhiễm khuẩn tiết niệu

* Bệnh tim m ạch: suy tim , tảng huyết áp huyết khối

7

* Bệnh nội tiết v à chuyển hoá: đái tháo dường, rối loạn chức năng tuyến giáp

* Bệnh thần kin h , tâm thần: động kinh Parkinso n, tâm thần phân liệt, mất trí nhớ

* Bệnh xương khớp: viêm khớp dạng thấp và thoái hoá khớp, loãng xương Gout

* Bệnh da liễu

s Những chương liên quan dến sứ dụng một số nhóm thuốc đặc biệt như: hóa trị

liệ u ung thư, thuốc y học cổ truyền, nuôi dưỡng nhân tạo

T ậ p 2 là các kiến thức liên quan đến sừ dụng thuốc trong điều trị, được trinh bày trên một bệnh cụ thể nhàm nhàm giúp học viên thực hành chăm sóc dược theo mục tiêu

v à nguyên tắc điều trị đã đặt ra cho mồi bệnh Phần này dành cho học viên chuyên ngành D ược làm sàng, hệ sau đại học C ác nội dung này cùng rất có ích cho các D ược sĩ

v à B á c s ĩ trong sử dụng thuốc T u y nhiên đây chi là tài liệu tham khảo mà không phái là hướng dẫn điều trị chinh thức có tính pháp lý C á c hướng dần điều trị đêu phái theo các hướng dần cùa hội chuyên khoa và website cùa Bộ Y tế V iệ t Nam !

C ấu trúc m ồi chương được thống nhất như sau:

o C âu hòi lượng giá (kèm đáp án)

o T à i liệu tham khảo

Đ ể nám vừng kiến thức, học viên ncn thục hành trên các tình huống lâm sàng và trá lời các câu hòi lượng giá có ờ cuối mồi chương (có kèm đáp án)

Đ ây là cuốn sách lớn nhất về D ược lâm sàng tại V iệ t Nam cho dến thời điếm hiện tại, trình bày từ nguyên lý cơ bàn đến thực hành sừ dụng thuốc Sách được viết bởi tập thể tác già V iệ t Nam dang công tác giảng dạy tại các trường Đ ại học Y D ược trong cà

n ướ c, phối hợp vớ i tập thề chuycn gia giàu kinh nghiệm trong lĩnh vự c Dược làm sàng tại H à L a n S ự kết hợp này làm tăng tính phong phú về hình thức chuyên đạt kiến thức; tuy nhiên đây cũng là khó khăn để bào đảm được tính nhất quán của toàn bộ nội dung

C ác tác già đã cố gắng biên soạn những nội dung cần thiết đế giúp các dược s ĩ lâm sàng có thể thiết lập quy trình chăm sóc dược không chi cho các bệnh dã có trong sách

m à có the triển khai rộng hơn tuỳ yêu cau công v iệ c T u y đã có nhiều cô găng song do kinh nghiệm còn hạn chế nên chảc chăn còn nhiều thiếu sót rất mong nhận được sự góp

ý cùa các đồng nghiệp Y và Dược!

X in trâ n trọ ng cảm o n !

C H Ủ B I Ê N

G S T S H o à n g T h ị K im H u yền

Võ X u â n M inh, H J W oerdenbag H w F r ijlin k

C liư o n g 3 Phương pháp thiết kế thừ nghiệm lâm sàng

Nguyễn H o à n g Anh, K Taxis

C h u ô n g 4 ứ n g dụng y học dựa trên bàng chứng trong thực hành s ừ dụng

thuốc

Nguyễn H o à n g Anh, Nguyền Đ ă n g H òa , J R B J B ro u w e rs

C h ư o n g 5 Phản ứng có hại cùa thuốc và cảnh giác dược

Phạm Thị Thủy Vân K e e s van G ro o lh e e sl

C h ư o n g 6 T ư ơ n g tác thuốc

Nguyền Tuấn D ùng, E N van Roon

C h ư ơ n g 7 T ư ơ n g ky tưcrng họp vã độ ôn định cùa thuốc

Nguyền Tuan D ùng, J R B J B ro u w e rs

C h ư ơ n g 8 D ịch tề dược học

Nguyễn Thanh Bình c de Vries

C h iro n g 9 K in h tế dược

Nguyễn Thanh Bình, M a a rten J Postm a

C h ư ơ n g 10 S ừ dụng thuốc cho các đối tượng đặc biệt

P hun Quỳnh Lan , c de Vries, J R B J B ro u w e rs K Taxis,

L T ỈV de Jong, van den B e rg

Trang

5

7

1 113

G A B A : G am m a-A m inobutyric A cid

H D L : Lipoprotein tỳ trọng lớn (H ig h D en sity Lipoprotein)

K S T S R : K ý sinh trùng sốt rct

K T T P : K íc h thước tiểu phân

L D L : Lipoprotein tỳ trọng thấp (L o w D ensity Lipoprotein)

N Y H A : Hội T im N e w Y o rk (N ew Y o rk Heart A sso ciatio n)

O A : Th o ái hóa khớp (O steoarthritis )

P E : Thuyên tawtsc phổi (P ulm onary em bolism )

R A : V iê m khớp dạng thap (Rheum atoid arthritis)

R A I : Iod phóng x ạ (R ad io active Iodine)

R E E : Năng lượng tiêu hao khi nghi ngơi (R estin g En erg y Exp enditure)

V L D L : Lipoprotein tỷ trọng rat thấp (V e ry L o w D ensity Lipoprotein)

V P M Q : V iê m phe quàn mạn

W H O : T ố chức y tế thế giới (W o rld Health O rganization)

12

2 Liựt kê và phân tích được các yếu tổ cỏ thẻ ảnh hưởng đến các thông sổ dược động ịìọc khi

s ử dụng thuốc.

3 Trình bày dược ỷ nghĩa cùa cúc thông số này trong điều trị.

4 Trình bày được ảnh hường cùa s ự suy giảm chức nâng gan đến các thông sổ dược động hục vc) nguyên tắc sừ dụng thuốc ở đối tượng này.

5 Trình bày đirợc ảnh hưởng của sự suy giâm chức năng thận đen các thông so dược động học và các bước tiến hành đô hiệu chinh liều ở bệnh nhản suy thận.

M Ỏ D Ả I)

Dược động học lâm sàng là sự vận dụng dược động học cơ bán lên cơ thể con người Mục dich imhiên cứu của dược động học lâm sàng là xác định một chế độ liều điều trị khoa học cán cứ vảo nông dộ thuốc trong máu hoặc trong huyết tương và tinh toán dựa trên các cỏm* thức dược dộng học

Dược động học lâm sàng cho biết mối liên hệ giữa liều lượng và tác dụng C á c yếu tổ sinh lý (lứa tuồi, g iớ i ), bệnh lý (chức nãng g an-thận ) cỏ thể gây ra sự thay dổi các thôni» số dược động học và vì vậy cần có ché độ liều phù hợp với từng đối tượng Ngoài ra dược động học lãm sàng là cơ sở de phát triển các thuốc mới cũng nlìư đánh giá lại hiệu quà và an toàn của các thuốc đà lưu hành, bào đàm cho chất lượng điều trị ôn định

1 C Á C T H Ô N G S Ổ D Ư Ợ C Đ Ộ N G H Ọ C c o B Ả N

1.1 Sin h khà (lụng

/ / / Đ ịnh nghía vù công th ứ c tinh

Sinh kha (lụng (S K D ) lù thôìiỲỊ so b iêu thi tỳ lệ thuốc VÌỈO đ ư ợ c vỏng tuân hoàn chung

ờ dụng còn hoạt tinh so với liêu đõ dùng (F % ), tóc độ (Tm ax) V() cường độ (Cmcix) thuỏc thâm nhập được vào vỏng tuân hoàn chung,

Như vậy, khi nói den S K D ta đề cập den 3 đại lượng: F % (tính từ A U C ) , T m ax và

C m ax

M Ộ T S Ớ T Ừ V I É T T Ả T

A D : A l/ h e im c r (bệnh mất trí nhớ)

A D A : I liộp hội dái tháo dường Hoa K ỳ (A m e rica n Diabetes A sso ciatio n)

A D R : Phán ứng có hại cùa thuốc (A d verse Drug Reaction)

A l IA : I lội tim mạch học M ỹ (A m e rican I leart A sso ciatio n )

A T P : A d enin e Triphosphate

A U C : D iện tích dưới dường cong (A re a U nder the C u rv e )

B A : Sin h khá dụng (B io a v a ila b ility )

I K ’S : Hệ thống phân loại sinh dược học (B io p h am ia ccu tica l C lassificatio n

S y s te m )

B E : T u ơ n g đương sinh học (B io eq u ivalen ce)

B M R : Năng lượng cho chuyển hóa cơ bàn (B a s a l M etabolic Rate)

C B A : Phân tích Phí tổn - L ợ i ích (Cost B en efit A n a ly s is )

C E A : Phân tích Phí tổn - H iệu nghiệm (C o st Effe ctive n e ss A n a ly s is )

C lC r : Dộ thanh thải creatinin (C learance C reatinine)

C M A : Phân lích giám thiếu phí tồn (C o st M in im izin g A n a ly sis)

C O P D : Bệnh phoi tăc nghẽn mạn tính (Chronic Obstructive Pulmonary Diseases)

Đ T Đ : Đ ái tháo đường

D V T : H uyết khối tĩnh mạch sâu (D eep V e in Throm bosis)

E S C : I lộ i T im mạch học châu  u (European So ciety o f C ard io lo g y)

F D A : C ơ quan quàn lý thuốc và thực phẩm M ỹ (A m e rica n Food and Drug

A d m in istratio n )

F N : Ả m tinh giá (F a lse N egative)

F P : D ương lính giá (F a lse Po sitive)

HOURS AFTER DRUG ADMINISTRATION Thời gian (h)Hinh 1.1 Các thõng số đâc trưng cho khả nâng háp thu thuốc vầo máu

A U C là diện tích dưới dường cong biểu diễn sự biến thiên cùa nồng dộ thuốc troniỉ máu theo thời gian: C p - t biểu thị lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau một thời gian t (H ình l l ) Đơn vị tinh A U C là mg.h.l ' hoặc lag.h.ml'1

V i dụ:

- A cid valproic lả chat dùng dế diều trị độqg kinh, có hiệt dược là O rfril® Viên nanu

O rfril® chứa 300 my valproat natri tương đường 260.28 mg acid valproic T ý lệ acid valproic/valproat natri là 0.87 Nlur vậy khi tính sinh khá dụng của acid valproic từ viên

O rfril® phái lìhãn với hệ sổ chuyền dồi từ dạng muối (S ) lá 0.87. _

C a I.

Một bệnh nhân 37 tuồi, ilirợc chi định Solu-Decortin® H50, hoạt chất lá prednisolon-21 hydrogen succinat natri có s = 0.75 Bác sĩ muốn biết hàm lượng prednisolon trong sán pham này là bao nhiêu? (dáp sổ: 37,4 mg prcdnisolon)

1.1.2 T h ờ i ỊỊÌa n bún hup lliu - ( í 1 /2 hấp thu)

K h i dùng thuốc theo dường uống, thuốc dược di chuyển từ ong tiêu lioá vào máu Nếu thuốc uống ở dạng lỏng, quá trình hấp thu dược thực hiện ngay ở phần trên cùa ruột non (tá Irànii, hồng tràng) Nồng dộ thuốc trong máu tàng lên nhanh chóng gãy một sự thay dồi nong độ lớn Neu thuốc dược báo che dưới dạng giài phóng kéo dài sự hap thu thuốc sẽ xẩy ra trong suốt chiều dài ruột non Lúc này sự tàng nồng độ thuốc trong máu xẳy ra chậm hơn, C m ax dạt dược thap hơn nhưng sự tăng nồng dộ ôn định hơn

Trong dồ thị ở hình 1.2 pha a là pha hấp thu Độ dốc của dườntỉ cong ờ pha hấp thu

là hảng sổ tốc dộ hấp thu được gọi là ka T a có:

1| 2 a = In2/ka

Điều nhà hào chế quan tâm là làm sao thuốc được hấp thu hết trước khi di chuyền ra khói ồng tiêu hoá Dựa vào tính toán dộ dốc đường cong hấp thu ta có hằng số tốc độ hấp ihu - ku Nhờ ka sẽ tính dưực t|/2 hấp thu (công thức trên) và biết dược dạng bào chế cỏ đáp ừng yêu cầu gỉái phóne hết hoạt chất trước khi ra khỏi đường tiêu hoá hay không vì theo qu\ luật thì sau 7 lan 11 /2 thuốc sò dược hấp Ihu hết? (xem thêm 11/2 bài xuất ớ phân sau) l)ạni> thuốc tác dụng kéo dãi dược sán xuất tù những hoạt chất có t|/2 bài xuất ngản (< 4 h)

\à có thế dược hấp thu cà ờ những phần cuối của ống tiêu hoá Ưu điềm lá giảm được số lãn đưa thuốc trong ngày vã aiảm được tý lệ đáy - đinh của giao động nông độ

Ca 2.

K h i dùng ilicophylin ở dạng dung dịch, ti/2_ a là 15 phút

- Tin h ka?

K h i theophylin dược bào chế ớ dạng tác dụng kéo dài ka là 0.277h

- V iên thuốc dược bàu chế s£ dược dùng may lằn/24h?

¡ Ị ỉ A n h lim in ỊỊ củ a vòng tuân lioủn

dầu dền sinh klui d ịM ỊỊ

Thuốc sau khi được hấp thu qua

ống tiêu hoá dược dô vào tĩnh mạch cửa

gan rồi qua yan trước khi dạt dirợc tuần

hoàn chunu: giai đoạn Iư ii chuyển này

gọi là "vòng tuần hoàn đẩu" ( l sl pass)

Nlnr vậy có the thay hao hụt thuốc khi

hấp thu từ ống tiêu hoá không chi do

can trớ bời kha năng vượt qua niêm mạc

ruột má còn do thuốc bị phá huý bời

\òntĩ tuần hoàn dầu khi vượt qua gan

(hình 1.3)

Những thuốc bị giám nồng dộ khi qua vòng tuần hoàn dầu là những thuốc bị chuyển hoá mạnh qua gan (> 70% ) Tốc độ dòng máu qua gan là yếu tố ánh hường tới l sl pass Do dặc tinh này cần phái thay dồi lại liều dùng khi chuyến đường dưa thuốc từ uống sang tiêm và niiược lại nếu sứ dụng các thuốc có I M pass lớn

Hình 1.3 Vòng tuần hoàn đầu (1 *' pass)

15

C a 3

Một bệnh nhân ung thư dược giâm đau băng morphin liêu 10 nìg tiêm tĩnh mạch cách 6h một lằn Việc sứ dụng thuốc tiêm vè lâu dài là không hợp lý nên dược chuycnsang dạng uông Dược bict S K I ) cùa morphin dạng uông là 30%

L icu morphin uông cần hao nhiêu?

1.1.4 Ỷ nghỉu

- S K D lí) c ơ s ờ đế lựa chọn chẻ phằm :

V í dụ: am picilin và am oxicilin dều có cùng phổ tác dụng nhưng S K D của am picilin

là 30-50% trong khi của am oxicilin là 60-90%, do dó am oxicilin được ưu tiên lựa chọn khi dùng dường uổng

Cùng tương tự với lincom ycin vả clindam ycin (30% so với 90% )

- S K D là c ơ s ở dô lựa chọn dường đưa thuôc

K h i S K l ) tuyệt đổi đạt trên 80% , cỏ thể coi là thuốc hầp thu tương tự tiêm tĩnh mạch Trưởng hợp này chi tiêm tĩnh mạch khi không uông dược

V í dụ: các kháng sinh nhóm quinolon có S K D đều > 80% và do dó dường uống dược

ưu tiên

- Tương dương sinh học:

Tương đương sinh học (Bioequivalence, B E ) nhăm so sánh thuốc generic với thuỏc của hăng phát minh hoặc thuốc có uy tín nhất trẽn thị trường Thực tế các thuốc dạng viên của các hăng khác nhau thường chênh lệch khá nhiều về khà năng hấp thu sau khi uống Diều này cỏ the dần dẽn sự chênh lệch rắt lớn về hiệu quà diều trị Chính vi vậy tương dương sinh học cho biêt khá năng thay thè trong diêu trị khi sử dụng tlìuòc gencric

1.2 T h ế tích phân bố (V olum e o f Distribution, V d)

1.2.1 K h á i niệm vù dinh nghĩa

Già sử cỏ 2 hình chửa nước không biết thê tích là bao nhiêu nhưng dược hò vào mỏi binh

cùng một loại thuốc với liẻu lưựĩìg là 5.000 mg Trong bình thứ 2 ta bò vào hình một lượng than

hoạt Than hấp phụ 99% lượng thuốc trong bình Lấy mẫu định lượng nồng dộ ta có nồng độ thu được từ binh I là I mg/ml còn ở bình 2 chi cỏ 0.01 mg/ml

C ỏ the hình dung the tích phân bố qua hinh 1.4:

Hinh 1.4 Sơ đò phàn bỏ thuốc

Nếu coi pha nước lá huyết tương thì nồng độ thuốc trong pha nước tương tự như khi

ta do nồng độ thuốc trong phần huyết tương (C p ) Thể tích phân bố được tính theo công thức:

C p

Như vậy trong trường hợp với bình I :

V d = 5.000 mg/l mg/ml = 5.000 ml = 5 L Trong trường hợp với bình 2:

Vd = 5.000 mg/0,01 mg/ml = 500.000 ml = 500 L

D ịnh nghĩa:

Thê lích phân bo là'm ột thể tích "tường tượng" (an im aginary volume) hay thê tích biếu kiến (apparent volume), h iẻv thị một khoãng khoảng không gian cằn p h ái có đè toàn

hộ lượng thuốc đ ư ợ c đưa vào c ơ thể phân bổ ở nòng độ bằng nồng độ trong huyết lương.

T ừ số liệu tính toán có the thấy thể tích phân bổ không phái là thề tích của máu, của huyết lương hay dịch ngoại bào mà chi là thể tích "tường tượng" cho thấy thuốc sau khi vào máu sẽ có xu hướng ở lại máu hay đi ra khỏi máu Trong thực tế diều trị để theo dõi hiệu quá ta thường cãn cứu vào nồng độ thu được trong huyết tương/huyết thanh nên thể tích phân bố thực chất chi là thông số đề tính toán lại liều dùng căn cứ vào nồng độ thuốc đo dược hoặc dự đoán nồng độ thuốc căn cứ vào liều đã dùng

1.2.2 C ác y ể u tổ ả n h Itưừ n ỊỊ đen Vd

* S ự thay d ổ i tỳ lộ Upid vù n ư ớ c trong c ơ thế

Lipid và nước là những hợp phần có ở mọi tố chức T ý lệ này thay đổi theo lứa tuổi (bảng 1.1)

Báng 1.1 Tỷ lệ lệ lipid và nước vá niPỚc so VỚI tổng trọng lượng cơ thẻ

Tuổi Tỷ lệ lipid và nư ớ c so vỏ-i tổng trọng lirọrng c ơ thể

T rị số thể tích phân bố công bố trong các tài liệu về thuốc ià số liệu ở người trưởng

thành ( 1 8 - 6 0 tuồi) N hư vậy, với các đ ố i tượng đặc biệt như trẻ nhỏ, người béo phì, người

g ià không á p dụng Vd này.

DLS T2

ĐAI HỌC Q U Ố C GIA HÀ NÒI TRUNG TẦM THÒNG TIN THƯ VIỀN

C ác thuốc có chi số lipid/nước thấp như theophylin, gentam icin khuyếch tán tốt vào các tố chức có nhiều nước Ờ trẻ sơ sinh, nhất là trẻ đé thiếu tháng, tỷ lệ nước của cơ thè chiếm tới 85% , do đó thề tích phân bố của những loại thuốc này là rát lớn.

Vi dụ: Vd cùa theophylin ở trẻ sơ sinh là I L/kg trong khi dó ở người lớn (tỷ lệ nước

của toàn cơ thế là 6 0% ) thì Vd chi còn 0,48 L/kg Cũng vì vậy liều lượng tính cho tré sơ sinh theo cân nặng cao hơn liều cho người lớn

C ác thuốc mê có Vd ờ người béo phì tăng hơn hản so với người bình thường, do đó lượng thuốc mê cần sứ dụng sẽ lớn hơn (nhưng thời gian hồi tinh sau mê dài hơn do thuốc tiếp tục phân bố trờ lại máu từ mô mỡ)

* S ự mất dịch n g o ạ i hào trầm trọng trong m ột số trạng th ú i bệnh lý :

Những thuốc tan nhiều trone nước, đặc biệt những thuốc chi phân bố ớ dịch noại bào như các kháng sinh nhóm amonoglycosid có Vd thay đồi nhanh chóng khi mất dịch ngoại bào như bỏng nặng, mất máu, ia chày n ặng Lúc này Vd giảm kéo theo sự tăng nồng độ

thuốc trong máu dẫn đến nguy cơ quá liều, ngộ độc

A = LD = C p X Vd

V ớ i những thuốc có phạm vi diều trị hẹp, liều cho từng cá the thường phái tính lại dựa váo mức C p mom; muốn căn cứ vào mục đích diều trị Trong trướng hợp này có thê sử dụng bảng Vd trong các lái liệu chuyên khảo V iệ c s ử dụng Vd cho săn chi đúng cho những dối tượng không có những rối loạn nghiêm trọng ánh hường đến quá trinh phân bô và hài xuất thuốc Truở ng hợp bệnh nhàn không sử dụng dược trị số Vd có sẵn thi phải tính lại Vd theo các còng thức trẽn với dữ liệu có ở bệnh nhân.

1.3 Độ thanh thãi (C lc a ra n c e , C l)

1.3.1 K h á i n iệm và định nghĩa

Thuốc sau kh i thâm nhập vào vòng tuần hoàn sẽ lập tức được các cơ quan cúa cơ thể tìm cách loại trừ vi dó là chất lạ T ỳ lệ thanh lọc thuốc qua mỗi cơ quan phụ thuộc bản chất cùa phân từ thuốc và tỷ lệ này giao động từ 0% đến 100% Thực tế thì có một số thuốc

đà bị loại trừ ngay khi thấm nhập vào ống tiêu hoá nhờ một số cnzym có tại thành ruột; tuy nhiên tỷ lệ nà> rất ít và do dó 2 cờ quan thanh lọc thuốc chủ yếu là gan và thận

THUỐC

I ưu ý

Hình 1.5 Gan - Thận và quá trình loại trữ thuốc ra khỏi cơ thẻ

D ịnh nghĩa:

Dụ thanh thài cù a thuốc (còn g ọ i là độ thanh lọc, kỷ hiệu ClThuóà là thề tích tướng tượng (im aginary volume) hay còn g ọ i là thể tích biếu kiến (apparenl volume) cùa huyết ttrơng hoặc huyét thanh được cá c c ơ quan của c ơ thé (thường là gan và ¡hận) lo ạ i bó hoàn loàn thuốc tro nạ I đơn vị thời gian (phủi hoặc giờ).

Sở d ĩ gụi là thể tích "tường lượng'' v ì thực tế không bao giờ có thề loại bỏ hoàn toàn

(100% ) thuốc ra khỏi huyết thanh hoặc huyết tương mà chi là giá trị biểu kiến cho thấy giả

sư nếu máu chảy qua gan hoặc thận trong I phút (hoặc I giở) thi có bao nhiêu ml (hoặc L ) dược lọc sạch thuốc

Clearance trong các báng có sẵn với mỗi loại thuốc thường là Cl,oán phấn, biểu thị khả

nảng loại bó thuốc ra khói huyết thanh, huyết tương cúa tất cả các cơ quan bài xuất trong cơ thẻ như gan thận, phổi, da, nước bọt, tuyến tiết T u y nhiên, chi cỏ 2 cơ quan gan và thận

là có khả năng lọc thuốc mạnh nhất, còn lượng thuốc được bài xuất qua các cơ quan còn lạirát nhó, và ít có ý nghĩa V i vậy:

19

(-'Iloân phẩn c l|h ịn + C lg a n + C 1 cơ quan khác

* C lih á n "*■ C lg a n

Đơn v| của Cl thường là mưph (L.ph ’ ) hoặc Ưh (L h ')

Nếu các tài liệu ghi m L.ph^ kg'1 hay L.ph '.kg '' thì khi tính C l cho bệnh nhán ta phải nhân giá trị này với số cân nặng cùa bệnh nhân đó V í dụ: C l cùa ccphalexin là 4.3 m L.phl.kg'1 như vậy C l cúa cephalexin ờ một người nặng 70 kg sẽ là 4,3 m L.ph l.kg'1 X 70kg =

1.3.2 C á c y ể u tố ảnh h ư ờ n g đến độ thanh th ả i cùa thuổc

* A n h /tướng cùa c h ứ c năng ga n - th ận :

Độ thanh thải thuốc (Clearancerhuôc) biểu thị khá năng lọc sạch thuốc ra khỏi máu (huyết tương/huyết thanh) bới các cơ quan bài xuất, quan trọng nhắt là gan và/hoặc thận

Do đó thông số này phụ thuộc vào chức năng 2 cơ quan này:

C l(o â n phần - C l[h â n + C lg a n

K há năng thanh lọc thuốc qua gan phụ thuộc hệ enzym chuyển hoá thuốc Những yếu

tố làm thay đổi hoạt tính hoặc số lượng hệ enzym này như tuổi tác di truyền, lương tác thuốc, suy g a n đều ảnh hướng đến hệ số thanh thài qua gan (Clgan)

1.3.3 Ý n ghĩa cùa tr ị số C lea ra n ce (C l)

* C l và lố c dộ b à i x u ấ t ( v tị ) :

C l khône phải lá tốc độ bài xuất nhưng khi bict clearance, ta có thể tinh dược tốc độ bài xuất (UC| ): C l được cho sẵn irong các tài liệu chuyên khảo T ừ C l đã biết và Cp ta có được UC|

* T ừ C I ch o sần với m ỗi th uốc và hằng sổ tốc độ b à i x u ấ t (kei), có th ể lín h đư ợc C ss:

Nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định khi thuốc được dùng theo cách truyền tĩnh mạch liên tục được tính theo phương trình sau:

kelCss -

Ud lá tốc độ bài xuất (mg/h hoặc mg.ph'1)

n,„f là tốc dộ truyền thuốc vào tĩnh mạch (mg.h 'hoặc mg.ph ')

C l: độ thanh thài của thuốc (L h ' hoặc ml-.ph ')

C ss: nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng (m g L '1 hoặc m g.m L’ )

1.4 T h ờ i gian bán thãi (t|/ỉ)

1.4.1 K h á i niệm và định nghĩa và công th ú c tinh ti / 2

K h ái niệm half-life được gọi là nứa đời, ký hiệu t|/2 được bicu thị theo nhiều nghĩa:

- Có thề đó là t|/2 a tức lả nữa đời hấp thu, như trên đồ thị hình 1.6 là là thời gian cần thiết dé một nứa lượng thuốc dă uống vào được vòng tuần hoàn Khái niệm này đã được đề cập đến ỡ phần 1.1.1 Sinh khá dụng

Nếu thuốc được đưa qua đường tĩnh mạch hoặc đường tiêm bảp thì pha này không có hoặc không đáng kề như vậy không có t|/2 a

- Sau khi thuốc đạt nồng độ tối đa, pha (hải trừ bẳt dầu ¡ 1 /2 p được linh từ p h a thái trừ (pha p) Lúc này được gọi là nứa đời thải trừ hay thời gian bán thải (Elim inatio n H a lf-

life)

I InC Cmax

Hinh 1.6 Đồ thị liên quan Cp-t khi đưa thuốc theo đường uống

21

Acid nalidixic - 6 - 2

¡.4 3 Ỷ nghĩa cùa t r ị sổ ÍI / 2

* Thời gian bán thái lí) thông sổ x á c định tỷ lệ thuốc được ihái trừ :

Bảng 1.3 Liên quan giữa t„ 2 và lượng thuốc được thải trừ

Sổ lântin

Lư ợ ng thuốc du’çrc thải trừ

X 11/2 được coi là thời gian “ làm sạch thuốc” ra khỏi cơ thể Đ ây là cơ sờ để xem xét thời gian thav thế thuốc trong diều trị

* Từ thời gian bán thài có thể x á c định khoáng thời gian cần thiết đế nồng độ thuốc đạt đến

irụnẹ thái cân bòng (C ss ) sau kh i đưa liều lặp lạ i:

Bảng 1.4 Tỷ lệ tích luỹ thuốc sau khi đưa lièu lặp lại

Hinh 1.8 Diẻn biến nồng độ thuốc trong máu khi đưa liều lặp lại

Nhin vào hinh 1.8 có thể thấy từ thời điềm 5 X tị , 2 trở đi, lượng thuốc trong máu hầu như không thay đổi nữa Lúc này lượng thuốc tại các tổ chức đã bão hoà, lượng thuốc thâm nhập vào tổ chức bảng lượng thuốc được thải trừ Người ta gọi thời điềm này lặ thời điểm thuốc đạt trạng thái cản bằng (C ss) Đ ây chính là nồng độ để duy trì hiệu quả điều trị V iệ c đánh giá điều trị chi được thực hiện sau thời gian này

V ớ i thuốc có 1 1 /2 dài dùng điều trị những bệnh cấp tính, cần tính đến khá năng phái đưa liều tải (loading dose) vi thời gian đế thuốc dạt đến cân bàng quá dài là không có lợi

V í dụ t|/2CÚa theophylin khoảng 8 h, như vậy nếu truyền tĩnh mạch liên tục aminophylin dể cắt cơn hen thì đến sau 20 h nồng độ thuốc cũng chi đạt được một nứa so với nồng dộ cần

có ờ trạng thái cân bàng T u y nhiên nên nhớ ràng việc đưa liều tải chi giúp nồng độ khởi đầu gần với nồng độ mong muốn hơn còn để đạt dến Css vẫn phải chỡ sau 5 lần t|/2-

C a 7.

Một bệnh nhân tăng huyết áp được chi định điều trị bàng amlodipin Được bict ihuốc này có t|/2 khoảng 50 h

Tính thời gian cần thiết đế nồng độ thuốc đạt đến cân bảng?

Cỏ thể dùng am lodipin dé hạ huyét áp khấn cắp dược không? Tại sao?

* Liê n quan g iữ a ti / 2 và khoảng cách đưa thuốc:

T = -— - X t,/2

0,693Trong đó: T là khoáng cách đưa thuốc Như vậy, khoảng cách đưa thuốc tỳ lệ thuận với t|/2- T u y nhiên nhìn vào công thức trên thì khoảng cách đưa thuốc còn phụ thuộc vào

C o và C | Công thức này chi phản ảnh mối liên quan khoániỉ cách dưa thuốc với dặc tinh dược dộng học của thuốc

* Liên quan giữ a I / / 2 và C l, V d :

0,693 X Vdtl/2 -

Theo phương trinh trên, quan hệ của t|/2 với Vd là tỹ lệ thuận còn với C l là tý lệ nghịch C ó thể minh hoạ diều này qua các so liệu với một số thuốc thường dùng sau:

Bảng 1.5 Liên quan Cl - Vd - 11/2

Thuốc

CI(U h )

Vd(L)

bất thường về sinh lý và bệnh lý , sự thay đổi C l là nguyên nhàn kéo dài t |a và do đó, vấn đề

hiệu chinh khoảng cách đưa thuốc là bắt buộc

2 S ự T H A Y Đ Ổ I T H Ô N G S Ỏ D Ư Ợ C Đ Ộ N G H Ọ C K H I S U Y G IẢ M C H Ứ C N Â N G

G A N - T H Ậ N

2.1 S u y giám chức năng gan

Suy giám chức năng gan là hậu quả của nhiều trạng thái bệnh lý khác nhau như viêm gan do siêu vi khuẩn, do vi khuẩn, do rượu, xơ gan Những biến đồi ở gan làm giảm khá năng hoạt động của gan về nhiều mặt trong đó đáng kể nhất là:

S ự thay đối khá năng chuyển hóa các chất

S ự rối loạn khả năng bài tiết mật

S ự giảm khá năng tạo protein và các chất có hoạt tính sinh lý khác

Sau đây là những biến đổi của các thông số dược động học qua từng giai đoạn:

2.1.1 S in h kh à dụ n g (F % )

Sinh khả dụng của các thuốc bị chuyển hoá mạnh qua vòng tuần hoàn đằu ( l sl pass)

bị thay dồi do 2 yếu tố:

- Sự giảm sút dòng máu qua gan

- Sự giảm sút khả nănu chuyên hoá thuốc tại can

25

Hai yếu tố này làm giám tý lệ thuốc bị phá huỹ khi qua vòng tuần hoàn đầu ( I s1 pass) dần đển sự tăng sinh khá dụng của những thuốc chịu sự khứ hoại mạnh khi qua vòng luần hoàn đầu ví dụ: propranolol, morphin, nitroglycerin làm tăng nguy cơ quá liều Nguy cơ quá liều tăng nếu gặp thêm tương tác thuốc ở giai đoạn chuyển hoá với một thuốc gây kim hãm cvtocrom P450.

Bảng 1.6 Thay đổi sinh khả dụng của một số thuốc ở bệnh nhân xơ gan

N liư v ậy nói chung Vd của nhiều thuốc sỗ tăng ớ bệnh nhân suy gan T u y nhiên ánh hường tới điều trị chi xẩy ra ở bệnh nhân xơ gan nặng

Th ể tích phân bố ( L )

T ỷ lệ thuốc ở dạng tự do Hinh 1.9 Liên quan giữa tý lệ thuôc ớ dạng tự do và thê tỉch phân bố

(Thuốc s ử dụng: proppranolol 40 mg IV, kỷ hiệu ° là 6 đói tượng nhôm chứng - người khoẻ mạnh, kỷ hiệu • là 15 đối tượng nhóm thử - những bệnh nhân su y gan mạn)

C a <v.

Phenytoin là một thuốc có phạm vi điều trị hẹp; tỳ lệ liên kết với protein 90% , chủ yếu liên kết với albumin Nồng độ penytoin trong huyết thanh khoáng 10 - 20 mg/L ở liều diều trị

Hỏi:

- Nồng độ thực có tác dụng dược lv cùa phenytoin là bao nhiêu?

- Nhữniỉ triệu chứng khi quá liều phenytoin?

- Anh hướng của suy giám chức nănti gan den sử dụng phenvtoin tronụ trường hợp này?

2.1.3 Đ ộ thanh th ủi qua ỊỊUH (C learan ce Gan, C L/i)

C ác yếu tố ánh hướng tới C I|1 bao gom:

- Lượng thuốc chuyển qua gan sau từng đơn vị thời gian, có nghĩa là phụ thuộc vào liru lượng máu qua gan

- T ý lệ liên kết protein cùa thuốc vì chi có nhũng thuốc ờ dạng tự do mới bị gan phá huỷ

- Hoạt tính cùa enzym gan (được đo bởi clearance nội tại)

C ác thông số này liên hệ với nhau trong công thức:

fu: T v lệ thuốc ờ dạng tự do (u = unbound)

C li: Clearance nội tại

(i = intrinsic, C li đánh giá hoạt tính của enzym gan)

Q(J: Liru lượng dòng máu qua gan (H = hepatic)

E » : I lự số chiết xuất của thuốc tại gan

Bảng 1.7 cho ta tháy được sự hiến dổi của các thông sổ dược động học phụ thuộc vào trạng thái bệnh lý của gan

Bàng 1.7 Ảnh hưởng của suy giảm chức nâng gan đén các thống số DĐH

2.1.4 T h ờ i g ia n bán th ủi ( í 1 / 2 ))

Hình ảnh chung nhất có thể thấy ò bệnh nhân suy gan là chức năng tế bào gan giảm, dàn tới:

- Giảm khả nảng chuyền hoá thuốc —* giảm dộ thanh thải thuốc qua gan (C l||)

- Giảm khả năng sản xuất và bài tiết mật —* giám độ thanh thái thuốc qua mật ( C Ih)

- Giảm sản xuắt protein —* tăng tỷ lệ thuốc ờ dạng tự do.

C a 9.

Bệnh nhân nữ, cao 1,65 nặng 63kg, nghiện rượu Các xét nghiệm chức năng gan cho thấy bệnh nhân bị xơ gan có cồ trướng vừa và vàng da Bệnh nhận bị viêm phổi và sốt, được tiếp nhận vào bệnh viện với trạng thái suy kiệt Albụm in huyêt tương giâm (3,0g/L), bilirubin tăng 3,0g/dL X ét nghiệm chức năng thận cho kết quả: C lc r = 30ml/min

Bệnh nhân được chi định điều trị bằng 2 kháng sinh phối hợp là clindam ycin và gentamicin do có tiền sử dị ứng với penicilin

Yêu cầu:

- Nhận định về tình trạng bệnh nhân này?

Nêu những điềm cẩn lưu ý khi sử dụng 2 kháng sinh vừa nêu?

- Những thông tin trên có ánh hường đến các thòng số dược dộng học nào? G iải thích?

2.2 Suy giảm chứ c năng thận

Sự suy giâm chức năng thận ánh hưởng đến cá 4 quá trinh hấp thu, phân bo, chuyền hoá và thải trừ thuốc, trong đó sự giảm sút thài trừ là quan trọng nhât

2.2.1 S in h kh ả dụ n g (F % )

Do tổn thương thận, tuần hoàn máu bị ứ trệ và cơ thể bị phù Trạng thái bệnh lý nảy ánh hưởng dến sinh khá dụni» cùa các thuốc dùng theo đường tiêm băp và tiêm dưới da V ới thuốc dưa theo đường uổng, tổn thương chức năng thận, ngược lại cỏ thể làm tăng sinh khá dụng cùa những thuốc có hệ số chiết xuất ớ gan cao, chịu sự khừ hoạt mạnh ờ vòng tuân hoàn đầu (first-pass) như propranolol, verapamil, các hormon Hậu quá là do bảo hoà khá năng phá huý thuốc cùa gan, do nồng dộ thuốc irong máu tăng cao và do ứ trệ tuần hoàn, trong đó có tuần hoàn gan - ruột chứ không phải do tăng hâp thu cùa thuôc

2.2.2 T h ế tích p h ân hố (V d )

Một số tồn thương bệnh lý ở thận gây giảm lượng albumin trong huyết thanh, thay đồi cấu trúc một số protein của huyết tương Ngoài ra, một số chất nội sinh như urê

creatinin, các acid béo bị ứ trệ cũng lá nguyên nhàn cạnh tranh với thuốc trong liên kêt với protein cùa huyếi tương, làm tảng nồng độ thuốc tự do.

Sự tăng thố tích chất lỏng ờ ngoại bào cộng với tăng nồng dộ thuốc tự do dẫn dến tăniỉ thể tích phân bố (V d ) cùa nhiều thuốc

T u y nhiên, quy luật này không dũng với mọi loại thuốc và trong một số trường hợp suy thận lại thấy giảm thể tích phân bố

2.2.3 Đ ộ thanh tlià i qua thận (C Lft)

Tổn thương thận rát ít ánh hường đến chuyển hoá thuốc tại gan Sự ứ trệ các chất chuyển hoá khi suy thận có thể dần tới việc tăng bài xuất qua mật các dạng liên hợp với acid glucuronic của những thuốc dược bài xuất nhiều ở dạng này như oxazepam,

d itlun isal C ác chất chuyến hoá qua gan đưọc bài xuất vào mật rồi dồ vào ruột, sau đó một phán được thái ra ngoài theo phàn, một phần được enzym glucuronidase của ruột thuỷ phàn, giái phóniỉ thuốc trở lại dạng tự do và tái hấp thu trớ lại từ ruột vào máu Quá trinh này ảnh hướng đến độ thanh thái thuốc qua thận mà hậu quá là giảm C !r

2.2.4 T h ờ i g ia n hán thãi ( I 1 / 2 )

C ác thuốc bài xuất qua thận trên 50% ở dạng còn hoạt tính có t|/2 tăne rỗ rệt khi sức lọc của cầu thận < 30ml/min T rá i lại nhữne thuốc bị chuyển hoá gần như 100% ở gan lại

có í 1/2 không dôi khi thiêu năng thận (hình 1.3)

T ừ kết quà này, có ý kiến cho rằng trong trường hợp suy thận, nên chọn những thuốc

dược chuyến hoá ờ gan dế giảm bớt độc tính Những thuốc bài xuất gần như 100% ở dạng

còn hoạt tính qua thận như gentamicin, tetracyclin bắt buộc phải hiệu chinh lại liều ờ bệnh nhân suy thận

3 S Ử D Ụ N G T H U Ó C Ờ B Ệ N H N H Â N S U Y G IẢ M C H Ứ C N Â N G G A N - T H Ậ N3.1 S ử (lụng thuốc ớ bệnh Iiliân suy gan

C ó 3 nguyên tác cơ bán khi sứ dụng thuốc ờ B N suy gan:

/ / N ên chọn n h ữ n g tliu ốc b à i x u ấ t ch ù yểu qua thận h oặ c n h ữ n g tliu ốc b à i x u ấ t qua

g a n d ư ớ i dạng Hên hợp ỊỊỈn cu ro n ic

ỉ hường thì nếu tỷ lệ bài xuất > 50% qua gan được coi là lớn Tu y nhiên, diều này còn tuỳ thuộc độc tính của bản thân hoạt chất và chắt chuyền hoá V i dụ: diazepam là một chất chuyển hoá qua gan nhưng 2 chất chuyển hoá của diazepam là nordiazepam và oxazepam đeu là châtcòn hoạt tính và giai đoạn này thực hiện qua cyt.P450 (hình 1.10)

D iazepam —> Nordiazepam —> Oxazepam —> L iê n hợp glucuronic

o XV hoá O x y hoá _N irởc tiểu Hinh 1.10 Sơ đồ chuyền hoá diazepam tai gan

.ỉ 1.2 Trú nil k ê dơn n h ữ n g thuốc

- C ỏ tỳ lệ liên kết p ro tein ca o : việc tránh dùng nlìững ihuốc có tỷ lệ liên kết protein cao là

do khi bệnh nhân bị suy giảm chức nàng gan, tỷ lệ thuốc ớ dạng tự do tăng cao dễ dản đến tác dụng không mong muốn và quá liều

29

- B ị k h ứ hoạt m ạnh ớ vòng tuần hoàn ílầu ( E l i > 0,7)

Như dà nêu ở phần trên, những thuốc bị khử hoạt mạnh (> 70% ) khi qua vòng luần hoàn dầu ( I s1 pass) sẽ bị ánh hưởng nhiều bới lưu lượng tuần hoàn quan gan và sinh khá dụng rất dẻ bị tăng neu kê đưn cho bệnh nhân suy gan

C a 10.

Ông A có tiền sứ nghiện rượu, hiện bị xơ gan có biếu hiện vàng da và cô trướng vừa Ông mảc bệnh đái tháo đường typ 2 đã 10 năm nay và hiện dang sứ dụng glibenclamid phối hợp với metformin dề điều trị Ông 72 tuổi, cao 1.68m, nặng 83 kg

X ét nghiệm máu cho kết quả : Creatinin huyết thanh 1,4 mg/dL, H b A lc 10,0

Yêu cầu:

Nêu những điềm cần lưu ý khi sứ dụng 2 thuốc chống đái tháo dường trên:

+ Nguy cơ có the gặp phải khi sử dụng glibenclamid?

+ Bình luận về mức liều dùng cho metformin hiện nay là 1000 mg X 2 lần/24h?

3.2 S ử dụng Ihuốc ờ bệnh nhân suy thận

3.2.1 Đánh g iá c h ứ c năng thận

Clearance Creatinin dược coi là chi số tin cậy dánh giá chức năng thận Với bệnh nhân suy thận mạn, lượng thuốc thải qua thận thay dổi theo dộ (hanh thải crcatinin(Clearance Creatinin - C lc r) và liều hiệu chinh cũng dược tính lại theo mức suy giảm C lc rcùa bệnh nhãn suy thận so với người cỏ chức năng thận bình thường

Hệ số thanh thài crealinin được tính theo phương trình của Cockcroft & Gault:

(140 - T u ổ i) X Th ẻ trọng

C lc r =

-C r/H T X 72

G h i chú:

Tuổi bệnh nhân dược tính theo nảm, thể trọng tính theo kg

C r/H T là nồng dộ Creatinin trong huyết thanh tính theo mg/dl Neu c r/l I I' tính

theo dơn v ị là ụm ol/L thì thay v i X 72, ta sẽ X với 0.88

Đơn v ị của C lc r là m L/m in

C lc r tính theo công thức trên dành cho nam giới C lcr-nữ = Clcr-nam X 0,85

Bảng 1.8 Phân loại mức độ suy thận theo Creatinin huyết thanh và Clcr

choảng thời gian 2 lấn thấm tích, trong khi néu tính theo công thức trcn thi nồng dộ rcatinin trong huyết thanh có dược chi sau I lằn lấy máu mà không phán ảnh dược cả thời

;ian diều trị V i vậy với những dối tượng phái thẩm tích thì mức liều khuyến cáo căn cứ

ào bàng íurớng dần riêng

V i dụ:

Theo "D ru g P re scrib in g in R enal F a ilu re - D osing G u ilin es f o r Adult a n d Children

lut Am erican C ollege o f P hysicia ns (2007), ofloxacin có mức liều cho người lớn là 200-

kOO mg cách 12 h/lần cho các BN có C lc r > 50 rnl/min 200-400 mg cách 24 h cho BN có '1er từ 50-10 ml/min 200 mg cách 24 h cho BN có C lc r từ < 10 ml/min V ới bệnh nhân

»hài thấm tích thì mức liều khuvcn cáo như sau:W

IH D (Intermitent Hem odialysis): 100-200 mg sau tham tích

P D (Peritoneal D ia ly sis): 200 mg cách 24 h

C R R T (Continuous Renal Replacement Therapy): 300 mg cách 24 11

T u y nhiên, mức liều hiệu chinh có thé sai khác chúi ít tuỳ thuộc nguồn tài liệu

Ngoài ra phái chú ý là với một số dối tượng đặc biệt như người già, người bị teo c ơ nức creatinin không luôn tương đồng với chức năng thận V i vậy liều dùng tính theo công hức hiệu chinh trên cơ sở C lc r chi có tác dụng thăm dò ban đầu, tiếp Ihco đó phái điều ihinh lại liều căn cứ vào norm độ (huổc trong máu

Những trường hợp bệnh nhãn nám ờ mức cán nặng và chiều cao binh ihưừng (BM1 từ8,5 - 24,9 theo phân loại của W H O ), có thề đánh giá chức năng thận qua tốc độ lọc cầu hận (G F R ) theo công thức cùa M D R D (M odifiaction Diet o f Renal Diseases):

G F R (m L/m in /1 73 m2) = ] 86 X (C r s ) '1 154 X (T u ổ i)'0203

X (0.742 nếu là nữ)Trong công thức trên, nồng dộ creatinin trong huyết thanh được tinh theo mg/dL, còn lếu nồng dộ creatinin được tính theo ^M ol/L thì có công thức sau:

Tu y nhiên công thức này không chinh xác bàng công thức của C o ckcro íl & Gault

32.2 C ác nguyên tắc c ơ bàn dê hiệu ch in h liế u cho bệnh nhân su y giảm ch ứ c năng thận

Nguyên tắc hiệu chinh liều thuốc ờ BN suy thận căn cứ vào:

3 1

- T ỳ lệ thuốc còn hoạt tính thái trừ qua thận.

- Mức độ dộc của thuốc tức là mói tương quan cùa hiệu quà và độc tính đến nồng dộ thuốc trone máu (phạm vi diều trị rộng hay hẹp)

Cách hiệu chinh lại liều có thề là: giâm liều thuốc hoặc tăng khoáng cách giữa các lần dùng thuốc hoặc phối hợp cả 2 cách này

G iâm liều cho phép nồng độ thuốc trong máu không tảng nhiều, tránh được nguy cơ độc tính nhưng có nguy cơ không đạt liều điều trị mong muốn V ớ i một số loại thuốc, trước khi giám liều, nếu xét cần thiết có hiệu quả ngay thì phái dưa “ liều tái" còn gọi lá liều nạp (loading dose) "Liề u tải” của thuốc thườne băny liều thường dùng cho bệnh nhân không suy thận

Kéo dài khoáng cách dưa thuốc giúp giữ được nồng độ điều trị nhưng lại có nguy cơ kéo dài khoáng thời gian nồng độ thuốc dưới mức diều trị làm tảng khá năng kháng thuốc hoặc búng phát cơn bệnh Do đó nếu hệ số hiệu chinh quá lớn thì phương án phối hợp cả 2 cách làm trẽn là hợp lý

Clcr-st là clearance crcatinin ờ bệnh nhân suy thận

Clcr-bt là clearance creatinin ở BN có chức năng thận binh thường (80-120 ml/min)

* Tinh hệ số h iệu ch in h Q :

Q = 1 - fe X (1 - Rf)

Ớ đáy:

- Q là hệ số hiệu chinh cho bệnh nhân có suy giảm chức năng thận.

- fe là tỷ lệ ihuốc được bài xuất qua thận ờ dạng còn hoạt tinh (được biết từ dặc tính dược động học cửa thuốc ở người có chức năng thận binh thường)

- Rp như vừa nêu trên là tỷ lệ suy giảm cúa chức năng thận

Theo công thức trên, chi hiệu chinh lại liều cúa phần thuốc thải trừ ờ dạng còn hoạt

tính qua thận còn phằn thuốc bài xuất qua gan không tính được vì không có một thông số nào cho biết chức năng bài xuất thuốc qua gan sẽ giảm bao nhiẻu trong trường hợp chức nảng gan bị suy giảm Đấy cũng là lý do tại sao khi chức năng gan bị suy giảm, ngưừi ta khuyên nên chọn các thuốc không bị chuyển hóa qua gan mà bài xuát chủ yeu qua thận ờ dạng còn hoạt tính

* C ông th ứ c h iệu ch in h liề u ở bệnh nhăn su y thận sau k h i đà có h ệ số Q

C ó 3 cách hiệu chinh:

/ ( Hữ nguyên khoáng cách đưa thuôc và giam liêu :

D-st = D-bth X Ọ

2 ( Hữ nguyên liên nlìirmỉ nới rộ/ĩíỊ khoang cá ch cĩưa ihuỏc

T-st = T_bt / Q

Ở dây:

- ĩ là khoảnu cách đưa thuốc

- D-st là liều dùng cho BN suy thận

- D-btlì là liêu dùng cho người không suv thận

3 Vừa giàm liêu, vừa nới rộng khoảng cách đưa thuỏc:

Nhiều trườn« hợp néu dùng hệ sổ ọ đồ giảm liều thì liều mới không hao giờ dáp ứng dược nồng dộ thuốc trong huyết tương ờ mức diều trị Neu giữ nguyên liều thi tại thời điêm ngay sau khi đưa thuốc, nồng dộ lại quá cao nhưng sau dó do khoảng cách quá dài ncn giai doạn thuốc có nồniỉ độ ở dưới mức điều trị cùng kéo dài, do dó hiệu quả diều trị thấp.Nhừnii trường hợp nảy, ta cỏ thỏ chọn một hệ sỏ Q khác trung íiian và dùng kêt hợp cả 2

phirơnn pháp: vừa giam liê n vừa n ớ i rộ n g khoáng cách.

T ừ nguyỏn tãc trôn, các nhà sản xuất thường đưa ra bàng tính săn dê người dù nu tiện

áp dụng

Ca I I

Bà H , 80 luôi, cao l'65m , nặng 65kg Được biết bà cỏ tiền sử nghiện rượu Bà

I I.nhập viện do bị suy kiệt và viêm phổi, sốt cao C h i số xét nghiệm Creatinin huyết thanh

là 2.0 mg/dL Qua thăm khám lâm sàng và làm xét nghiệm còn phát hiện hà bị xơ gan.Thuốc dược kê cho RN phối hợp Clindam ycin và Gentam icin (do BN có tiền sứ dị ứng penicilin)

Yêu cầu:

Dánh uiá tình trạng chức năng thận ở BN này?

Neu những điểm cần lưu ý khi SỪ dụng 2 kháng sinh tròn?

Tín h liều ụcntamicin cho BN cho biết liều cho BN có chức năng thận bình

thường là 5mg/kg/24h?

K É T L U Ậ N

Các thông số liiúp cho thầy thuốc (rong việc chọn lựa thuốc phù hợp với cá ihc người bệnh và nâng cao dược khả năng sử dụng thuốc một cách an toàn và hiệu quả C ác thông số này thường dược cho sần trong các tài liệu chuyên khảo và chi đúng cho các đỏi tượng khỏng có bât thường vẽ 4 quá trinh A D M E

Chức nănc gan và thận có ảnh hưởng den các thông sô dược dộng học và do dó cân lưu V khi sử (lụnu thuốc cho các đồi tượng này Ảnh hưởng của các thay dổi về sinh lý lẻn

các thõng số dược độnu học sẽ được trình bày trong các chương liên quan

C Â U H Ỏ I L Ư Ợ N G G I Á

Trà lớ i càu h ói ngan:

1 Trình bày định nghĩa, công thức tính cùa 4 thòng số dược động học cơ han: sinh khá dụng % , thể tích phân bố, độ thanh thái vá thời gian bán thải của thuốc

2 Phân tích các yếu tố có thể ánh hưởng đến các thông số dược động học trên khi SƯ dụng thuốc

3 Trìn h bày nguyên tắc sử dụng thuốc ớ bệnh nhân suy giảm chức năng gan

4 Trìn h bày các bước tiến hành dề hiệu chinh liều ở bệnh nhân suy thận

Chọn câu trà lờ i đúng nhất:

5 Định nghĩa sinh khả dụng:

I Là thông số biếu thị lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính

II L à thông số biểu thị tý lệ thuốc vào được vòng tuần hoàn chung ớ dạng còn hoạt tinh so với liều đà dùng F%

III Là thông số biểu thị tỷ lệ thuốc vào được vòng tuần hoán chung ờ dạng còn hoạt tính so với liều đã dùng (F % ), tốc dộ (T m a x ) và cường độ (C m a x) thuốc thâm nhập được vào vòng tuần hoàn chung

A I đúng D I và II đúng

B II đúng E I II và III đúng

c III đúng

6 Các yếu tố ảnh hướng đến sinh khá dụng (S K D ) :

I Những thuốc bị giám nồng dộ khi qua vòng tuần hoàn đầu có S K D dường uống thấp hơn đáng kề đường tiêm

II Các chất cảm ứng hoặc ức chế enzym cvt.P450 làm thay dồi S K D

III Những chất có En > 0,7 có S K D thay đồi khi chuyển từ dường tiêm sang đường uống

và ngược lại

A I dúnti D I và II đúng

B Ild ú n g E 1, II và III đúng

c III đúng

7 Á nh liưởng cúa suy giám chức năng gan đến sinh khá dụng (S K D ):

i Tăng S K D của các thuốc có E || > 0,7

II Tăng S K D với các thuốc có E li < 0,3

III Không ánh hướng đến S K D

II The lích phân bố là thể tích của các khoang trong cơ ihế

III Th ế tích phân bố là the lích của máu và dịch ngoại hào

A I dúng í) I và 11 đúng

Í3 II đúng E I, II và III đúng

c III đúng

L C ác yếu lố ảnh hướng dcn thể tích phân bố:

I Thể tích phân bố ờ trẻ sơ sinh và người lớn không khác nliau

II C ác thuốc tan nhiều trong lipid có thế tích phân bố lăng ở người cao tuổi

III. Mất nước lảm giám thể tích phân bố cùa các thuốc tan nhiều trong nước

A I đúng D I và II đúng

l ỉ II dùng E I II và III dúng

c III đúng

10 Đ ịnh nghĩa độ thanh thãi (Clearance, Cl>:

I Dộ thanh thài của thuốc lá the tích tưởng tượng của huyết tương hoặc huyết thanh dược

Lan và thận loại bó hoàn toàn thuốc trong I đơn vị thời gian (phút hoặc giờ)

I Độ thanh thái cùa thuốc là thể tích huyết tương hoặc huyết thanh được gan và thận loại

Ki hoàn toàn thuốc trong 1 đơn vị thời gian (phút hoặc giờ)

11 Độ thanh thãi của thuốc là thể tích máu được gan và thận loại bỏ hoàn toàn thuốc trong

I dan vị thời gian (phút hoặc giờ)

B II dúng E I, II và III đúng

c III đúng

I I C ác yếu tố ảnh hường tới C l|| hao gồm:

I Lưu lượng máu qua gan

I T ý lệ liên kết protein của thuốc

I I Hoạt tính của enzym gan

l i II dùng E I, II và III đúng

c III đúng

1 2 v ề thời gian hán thải (1 1,2):

I Thuốc sẽ dạt den trạng thái cân bảng sau 5 lần t|/2

I Thuốc sẽ dạt dến trạng thái cân bàng sau 7 lần t|/2

I I Thuốc được thải trứ gần như hoàn toàn ra khỏi cơ thề sau 7 lần t|/2

B II dũng E I, II và III đúng

c III đúng

n T h ờ i gian bán thãi bị kéo dài ở bệnh nhân suy gan do:

I G iảm khá năng chuyển hoá thuốc

35

II Giám khá năng bài xuất thuốc qua mật

III Tăng thể tích phân bố

II Nới rộng khoáng cách dưa thuốc

III Phổi họp cả 2 cách trên

1 Bộ Y tế - Bộ môn Dược lực (2005) D ược lý học, N X B V học.

2 Bộ Y tế - Hoàng T h ị K im Huyền (2 0 1 1) Dược động học - Những kiến thức c a han

N X B Y học

3 Bertam G Katzung et al (2009), B a sic ¿i C lin ic a l Pluirm ucoloịỊ}', I l"' edition

A ppleton& Lange/M cGraw-l Jill

4 B irkctt D J (2007), Pharm acokinetic - Made E a sy , M cG raw -H ill.

5 Dangoumau J (2006), Pharm acologie generate, Université V icto r Segalen-Bordeaux 2,

6 Jam bhckar S S , Breen P J (2009), Basic Pharm acokinetics, Pharmaccutical Press

7 Larry A Bauer (2008), A p p lied C lin ica l Pharm acokinetics, 2ml edition M cGraw I lill.

8 Singlas E , Tuburet (1993) A brége depharm acocinétique, C U U , Bicctre.

9 W alker R , Edw ards C (2007) C lin ica l Pharm acy a n d Therapeutics 4 "' cd C hurchill

Livingstone, U K

Trong bào chế hiện đại dạng thuốc được coi là các "H ệ đưa th u ố c" vào cơ thể (Drug

D elivery System s) hoặc "H ệ trị liệ u " (Therapeutic System s) hay *'thict bị“ mang ihuốc

I Dev ices) Nói cách khác, dạni» thuốc là g iá mang dược chaty là sàn plìâm của ngành dược

Jư a đen người bệnh, là cầu nối giữa dược s ĩ - thầy thuốc và người bệnh

Dạng thuốc phải được bào chê sao cho tiện bào quản, vận chuyên, sử dụng an toàn, hiệu quà và kinh tê

Với cùng một dược chất, khi hào chế dưới các dạng thuốc khác nhau dùng theo các dường dùng khác nhau có thể dần den tác dụnu lâm sàng khác nhau T h í dụ: magnesi sulfat díinn dưới dạng bột dc uống thi cỏ tác dụng nhuận tràng, nhưng khi tiêm lại có lác dụng chổnu

co uiật V i vậy, việc hướng dần sừ dụng đúng dạnu thuốc là hét sức quan trọng Một chế phàm thuôc được bào chế tốt nhưng hướng dàn sừ dụne khỏng đúng cũng sẽ klìôni» mang lại hiệu qua ihậm chí có lúc còn gây nguy hiểm cho người bệnh

1.2 T h à n h phần: dạng thuốc thường cỏ: dược chắt, tá dược và bao bì

1.2.1 D ư ợ c chắt (active ingredicnts): là thành phần chính của dạng thuốc, quyét định tác

dụng dược lý cua thuốc

C ác yếu to thuộc về dược chất liên quan trực tiép den S K D của thuốc cần dược xem xét khi ihiét kc dạng thuốc lả:

- Lý-hỏa tinh độ ôn định hỏa học dộ tan, kích thước tiêu phân

- l) ộ ỏn định hỏa h ọ c: đề dâm bảo thuổi thọ của dạng thuốc, dược chất cản có độ ổn

đinh hóa học cao Trên thực té, nhiều nhỏm dược chất ít ổn định (dc bị (hủy phân, oxy hóa ) dẫn den hiên chất trong quá trình bào che và sử dung, nhất là khi pha dưới dạne ihuốc long: vUam iỉi' protein,

- D ụ tan: dược chất muốn dược hấp thu thì phải hòa tan trone môi trường sinh học

Do vậy độ tan là yếu tố quan trọng quyết định mức dộ hấp thu Tất cả tính chất của dược chất lien quan den dộ tan như nhóm thân nước trong cấu trúc (O H , a m in , ), dạng thù hình, trạng thái kết tinh, dạng m uối, đều ảnh hướng trực tiep den S K D của dạng thuốc Các

37

dược chất it tan trong nước (< 1% ờ 2 0°C ) thường có vấn đề về S K D trẽn thực tế cô khoảng 40% dược chất có dộ tan hạn chế.

- K ích thước tiểu phân ( K T T P ): K T T P liên quan den diện tích be mặt tiẽp xúc cua

dược chất với môi trường hòa tan, do dó ánh hường dến tốc dộ hòa tan của dược chal Khi tốc dộ hòa tan tăng sẽ làm tăng tốc dộ hấp thu, tức là tăng S K D cùa thuốc Do dó vớ i dược chất ít tan khi nghiền nhò dược chất có thể cái thiện S K I ) cúa dạng thuốc

- Tinh chat d ư ợc động h ọ c: linh thấm qua màng sinh học và các thòng sô dược động

học cúa dược chất là những yếu tố liên quan trực tiếp đến S K D in vivo của thuốc Các NCU

lố liên quan đến tính thấm như khối lượng phân lử mức độ ion hóa hệ sò phân bõ D 'N của dược chất là những tiêu chí cần xem xét trong thiết kế dạng thuốc

Dựa vào độ tan và tính thẩm, hệ thống phân loại sinh dược học I K S

(Biopharm aceutical Classification System) chia dược chất thành 4 nhóm: nhóm I lá dược chất dễ lan, dề thấm; nhỏm 2 lá dược chất dễ tan, khó thấm: dược chất nhóm 3 khỏ lan dẻ thấm còn ờ nhóm 4 các dược chất đều khó tan và khó thấm Dạng thuốc chứa dược chát nhóm I có thề dược miền thử tương đương sinh học, còn dược chất nhóm 4 (hường có vân

đề về S K D

1.2.2 Tá d ư ợ c ( non-active ingredients):

V a i trò cúa tá dược trong dạnií thuốc ngày càng trớ nên quan trọng Trư ớ c kia người

ta thường quan niệm tá dược là những chất trơ phụ trợ cho quá trinh bào chế \ủ háo quán dạng thuốc Ngày nay, trong hào chế hiện đại với quan niệm dạng thuốc lá những hệ dưa thuốc vào cơ thể, tá dirợc dược xem là những giá mang thuốc có ảnh hướng rất lớn đến mô hình, cơ chế, tốc độ giái phóng dược chất khỏi dạng thuốc và do đỏ ảnh hưởng dền tuồi thọ cùng như hiệu quả diều trị của thuốc, đặc biệt là các polyme tông hợp Mặt khác cũng phai luôn luôn cảnh giác với những tương tác bất lợi cúa lá dược với dược chất và cơ thò cỏ the xảy ra mà không phái lúc nào cũng dự đoán Irước được, nhắt là với những polyme không tương hợp sinh học

1.2.3 B ao b ì: đồ bao gói cũng được xem lá một thành phần quan trọng cua dạng thuôc

Ngoài vai trò dám báo mỹ quan, cung cấp thông tin về ché phàm thuốc, bao hì còn tiếp xúc trực tiếp và thường xuyên với thuốc, do dó ảnh hưởng den độ on dịnh cua dược chât vã mõi thọ của thuốc, nhất lã với các dạng thuốc lòng dòi hỏi chất lượng cao như thuốc tiêm, tluiôc nhó mắt

Dược chất, tá dược, bao bì phải dật dưới tác dộng trực liếp cùa kỹ thiựit bào chế đế

hình thành dạng thuốc V i vậy, kỳ thuật bào chế cũng được coi là thành phần vô hình cua dạng thuốc, góp phần quan trọng vào việc đám bào chất lượng thuốc

1.3 Phân lo ạ i: có nhiều cách phân loại dạng thuốc

1.3.1 T lico t liể c liu l: chia thành 3 loại:

1 3 1 I D ụng thuốc lóng

Dược chất được hòa tan dưới dạntỉ phàn tứ hay phân tán trong môi trường long dưới dạng tiểu phân, bao gồm các dạng như dung dịch (dung dịch thuốc nước, con iluiòc cao thuốc, siro thuốc, e lix ir, potio, ), hỗn dịch, nhũ d ịch

Dạng thuốc lỏng có thể dùng uống hay dùng ngoài K h i dùng dê uống, thuốc lỏng có ưu điểm là dễ nuốt, nhất là với tré em và người cao tuồi Trong thuốc lỏng, phan lớn duợc chát đã

dược hòa tan dưới dạng phân tư nên quá trinh S D II đơn giản (không cần qua bước giãi phóng, hòa tan), dưực hấp thu và gây tác dụng nhanh, thích hợp trong trường hợp thuốc cân thê hiện nga) dáp ứng lãm sàng sau khi dùng (tim mạch, hạ sốt giảm đau, ) T u y nhiên dạng thuốc lonu phân liêu kém chỉnh xác vả ít ôn định hơn dạng thuỏc răn (luôi thọ ngăn hơn); ihe tích còng kênh, khó vận chuyên và mang theo người.

/ 3 I 2 Dạng thuỏc mèm (bán răn)

Bao gồm các dạng thuốc có thể chắt mềm ở nhiệt độ thường, trong dó dược chắt ớ dạniĩ hòa lan hay phản tán dưới dạng hỏn dịch hay nhũ tương Dạng thuốc mềm có thê dê uòng (cao mềm nang mềm) hay dùng ngoài (m õ-kem -gel, )

1 3 1 3 D ạng rlnioc rủn

Bao gồm các dạng bột pellet, viên tròn, viên nén nang cứng, (hình 2 2 ) Dạng thuốc rản cỏ the tích gọn nhẹ dẻ vận chuyển, hão quân và sử dụng hơn dạng thuốc lỏng, tuổi thọ thườn li dài hơn dạng thuỏc lòng, chiêm trên 60% lượng thuòc lưu hành trên thị trường Dược chat trình bày dưới dạng thuốc ran dễ che dau mùi vị và kiêm soát giai phỏng Tu y nhiên, dạng thuốc rán dùng để uống thường chứa dược chất ít tan, quá trình bào ché lại cỏnhiêu >êu tò tác dộng bàl lợi đen việc giải phỏntĩ dược chát (lự c nén, vỏ hao ) nên lànhững dạng thuốc thường cỏ vấn de về S K D và tác dụng chậm hơn dạng thuốc long

Hình 2.1 Dạng phun mù Hỉnh 2.2 Dang thuốc rẳn

1.3.2 Theo c ơ c h é ỊỊÌủ i p liỏ iìỊỊ d ư ợ c chá t: chia thành 2 nhóm lớn:

ỉ 3 2 1 G ià i p/tỏniỊ ngay ( IR : Ini mediated Release): là các dạng thuốc quy ước

(Conventional Dosage Form s), truyẽn thống, khi bào che chưa quan tâm nhiêu đen giài phóng dược chat (thường dược chất giải phóng sau khi uống trong vòng 30 phút)

I 3.2.2 ( iia i phóng bien dổi (M R : Modified Release): là các dạng thuốc trong đỏ, nhà bào

chế chù dộng tác dộng vào tốc dộ giải phòng dược chất để điều tiết hòa tan và hấp thu theo nhu câu diêu trị, bao gôm:

- (¡u n phỏng nlumh (Fast Release, Rapid Disintegration, Rapid D issolution, ): làdạng bột, hạt, viên nén rà và hoà tan ngay sau khi uống (trong vòng 1-2 phút) như viên phadung dịch, vieil sủi bọt, viên ră nhanh, Dùng trong trường hợp thuốc cằn phái huy tácdung ngay: hạ sốt giảm dau, chống viêm ,

- G ia i phỏng muộn (D elay Release): dược chắt dược giài phóng sau một khoáng thời

Viian tiêm tảng (lau tim e) nhai đinh

39

- Dạng bao lan ớ ruột (viên, nang, p e lle l): theo quy dịnh cua nhiều dược diên, vo hao

phải kháng môi trường dịch vị (pH 1,2) trong vòng 2 giờ và giải phóng dược chất ớ mõi trường dịch ruột (pH 6 ,8 ) trong vòng 30 phút

- Dạng g iã i phóng theo nhịp (Pulsatile R elcu se): giai phóng dược chai sau pha liềm

tàng khoáng 6-9 giờ dề diều tri bệnh tại dại tràng hoặc dế phòng ngừa cơn bệnh diễn hiên theo nhịp ngày-đêm (thuốc chừa hen thuốc tim m ạch )

- G iú i phỏng kẻo (lài (Extern'ả Rclea.se Sustained Release P rolo n g ed Releasí' Sìou

R elea.se, ): dược chát giải phỏng từ từ và kéo dài sau khi uống dê kéo dài tác dụng của

thuốc nhăm giám bứt số ỉần dùng thuốc cho người bệnh V ớ i tluiốc uống thường có 2 mô hình: kéo dải 12 giờ (mồi ngày uống 2 lan) và kéo dài 24 giờ (moi niỉày uống I làn)

- G ia i phồng kiềm so á i (C on tro lled Release): cũng lù dạng giai phóng kéo dài nhưng

yêu cau cao hơn: hao hãm việc giài phóng dược chất dêu dặn liên tục trong nhiêu ngày (3-7 ngày) đe duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng diều trị nhàm giàm tác dụng không mong muốn cùa thuốc

- G ia i phóng theo chương trìn h (Program m ed R elease) là dạng thuốc có yêu câu vẽ

giải phóng dược chất rắt cao: tốc độ giãi phóng phai hang định trong nhiều neảỵ (thậm chí

là hànii năm) tuân theo chirang trình đã được thiết kế trước cho dạng thuốc C ác dạnn thuốc này thường là các hệ điều trị như hệ điều trị qua da T T S (Transderm a! Therapeulic System s), hệ dặt tại mắt (O cusert) hoặc lá các "thiết bị” như thiết bị dặt lử cung IU D (Intraurine D evice), thiết bị cấy dưới da (Im p lant),

- G iã i phỏng tại đích (Ta rg elled Relea.se): là thế hệ các dạng bào chế siêu nhò , liiện dại

nhăm đưa dưực chất tới nơi bị bệnh (drutỉ targeting) như tiếu phàn nano (nanoparticles) hoặc liposome, với mục đích giảm tác dụng không mong muốn và nâng cao hiệu quá điều trị

Hình 2.3 Đồ thị giái phóng dược chất của dang thuốc IR (1), kéo dâi (2), nhác lai (3) vâ kiém

soát (4)

G hi chú:

- X íT C : nồng độ lo i th iế u g à v đ ộ c/- M E C : nòng độ lố i thiếu có hiệu qiùi

1.4 Quá trình sinli clirực học của (lạng thuốc và các yếu tố ánh hiròìig đen sinh khá (lụng

Quá trinh sinh dược học phàn ánh sổ phận cua (lụnịỉ ílìiioc trong cơ thẻ, gồm 3 bước:

Lỉiai phỏng, hòa tan và hấp thu (gọi tát là L D A : Liberation-Dissolution- Absorption)

1.4.1 G iả i phỏìtỊỊ

Dược chắt là thành phần quyết định tác dụng dược lý của dạng thuốc, do dó dạng ihuốc sau khi dùng muốn phát huy tác dụng thi phai giai phóng trở lại dược chất Mức độ

và lố c độ giải phóng liên quan den hước hòa tan tiếp sau; cỏn n ai giải phỏng liên quan den

độ ồn dịnh hóa học và khá năng hấp thu của dược chất Quá trình giải phỏng phụ thuộc vào nhiều yêu tố:

- Dạng thuốc: dạng thuốc lỏng dược chất đà được hỏa tan hay phân tán trong dung

mòi hay chắt dẫn rất ít có ván dè về giải phóng Trong khi đó quá trình giải phỏng dược chát từ dạnc thuốc răn khá phức tạp nhất là với viên nén nang thuốc, pellet

- M ừc độ thân hay s ơ môi írtrờng g ià i phóng: môi trường giải phỏng của dạng thuốc là

dịch sinh học nên dung dịch nước vả dung môi thân nước dề trộn lần híYn dung dịch dầu nhũ tương, thuốc m ờ Dược chât trong pha dàu phai có thời gian dê khucch tán sang pha nước

- Tương /ác dược chơi tả d ư ợ c: hay gặp trong dạng thuốc rán: hấp phụ, tạo phức ít

lan làm cho dượt chất không giai phone dược khỏi dạng thuốc

- K ỳ thuật bào ch ế : kỹ thuật tạo hạt, lực dập viên, dộ dày màng bao trong các dạng

tliuoc viên nén nang cứng, pellet neu lựa chọn không hợp lý có thẽ hạn chẽ quá trinh giãi phỏng dược chất

V ì vậy việc thiết kẻ dạng thuốc, lựa chọn tá dược và kỹ thuật bào che ảnh hưởng rát lớn den S K D của ché phàm

1.4.2 H òa tan

Dược chai muon hap thu qua màng thì phải hòa tan trong dịch sinh học V ì vậy, tốc dộ và mức độ hòa tan anh hường trực tiep den S K D của chê phàm I lòa tan phụ thuộc vào cách giải phóng, vào dộ tan của dược chất, vào kích thước tiểu phàn dược chất, vảo tương tác dược chấl -

tá dược, vào môi trường giái phỏng (lượng môi trường, pi I chất diện hoạt, enzym , )

1.4.3 H ấ p thu

T ố c dộ và mức dộ hấp thu quyét định S K D cua ché phẩm I lấp thu phụ thuộc vào giài phóng, hòa tan; vào khả năng thấm của dược chắt (m ức độ ion hóa, hệ số phân bố I)/N ); vào vùnu hâp thu (niêm mạc, tuân hoàn, chất m ang, )

Quá trình S D H của dạng thuốc được đánh giá bang 2 tiêu chí: S K D in vitro và S K Dill vivo :

- S K D in vitro là thừ nghiệm hòa tan (dissolution test) dược ghi trong các dược dien, đánh giá giai đoạn giải phóng-hòa tan, đặc trưng cho tính chất lý - hóa của dược chất

- S K D in vivo đánh uiá giai doạn hấp thu dựa trên các thông số dược động học (như

\ u c C m ax T m a x ) của dô thị nồng dộ dược chất trong máu theo thời gian khi nghiêncứu tròn dộng vật hay người tinh nguyện

Dựa vào quá trình S D H của dạng thuôc, nhiệm vụ cúa nhà bào ché hiện nay là phái chù động tác động vào giải phỏng và hòa tan nhàm diều tiểt hấp thu tạo ra nhiều mô hình iĩiãi phóng khác nhau đc đáp úng nhu cầu đa dạng của diều trị

41