Nghiên cứu hiệu quả điều trị hóa chất bổ trợ trước bằng phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến tiên lượng ung thư lưỡi giai đoạn III IV (m0)

Tính đến thập niên 50 của thế kỷtrước, điều trị UTL chủ yếu là xạ trị; những năm tiếp theo, nhờ các tiến bộ củachuyên ngành ngoại khoa, phẫu thuật được coi là phương pháp điều trị đầutiê

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư lưỡi (UTL) là u ác tính nguyên phát tại lưỡi và là ung thưthường gặp nhất trong các ung thư vùng khoang miệng, trong đó UTL phần cốđịnh chiếm 0,43% tổng dân số thế giới [1] Một nghiên cứu hồi trên 226 bệnhnhân UTL giai đoạn 1980-1996 tại bệnh viện Canniesburn, Glasgow củaHaddadin KJ công bố năm 2000 cho biết UTL ở nam nhiều hơn nữ, tỷ lệnam/nữ là 1,2/1; tỷ lệ ung thư lưỡi phần di động/ ung thư lưỡi phần cố định là1,8/1; bệnh nhân có độ tuổi trung bình là 64 và 23% bệnh nhân ở giai đoạnT1; ở giai đoạn T2 là 50%; 27% ở giai đoạn T3/T4 [2] Theo nhiều nghiêncứu, typ mô học chủ yếu của UTL là ung thư biểu mô vảy và tỷ lệ bệnh nhântrẻ ngày càng có xu hướng gia tăng [2, 3] Theo thống kê của Hiệp hội ungthư Hoa Kỳ, trên toàn thế giới hàng năm có khoảng 263.900 ca mới mắc vàkhoảng 128.000 trường hợp tử vong [4] Tính đến thập niên 50 của thế kỷtrước, điều trị UTL chủ yếu là xạ trị; những năm tiếp theo, nhờ các tiến bộ củachuyên ngành ngoại khoa, phẫu thuật được coi là phương pháp điều trị đầutiên đối với ung thư lưỡi Tuy nhiên, phẫu thuật điều trị ung thư lưỡi ở giaiđoạn III, IV là một phẫu thuật lớn đòi hỏi phẫu thuật viên phải có nhiều kinhnghiệm, hậu phẫu nặng nề, có nhiều di chứng sau phẫu thuật, mặc dù người ta

đã sử dụng cả Robot để phẫu thuật đối với các ung thư vòm miệng và lưỡi [5,6] Thậm chí đến những năm 1990, việc sử dụng hóa xạ trị (chemoradiationtherapy) để điều trị UTL typ tế bào vảy đã trở thành phác đồ chuẩn, khôngcần can thiệp phẫu thuật [6] Những báo cáo gần đây về điều trị hóa chất bổtrợ trước cho các ung thư biểu mô giai đoạn muộn đã khẳng định được vai tròcủa hóa chất có thể làm thay đổi chỉ định phẫu thuật [7, 8, 9] Ở nước ta trướcđây điều trị UTL giai đoạn I, II chủ yếu bằng phẫu thuật đơn thuần hoặc phẫuthuật kết hợp với xạ trị Ở giai đoạn III, IV điều trị bằng xạ trị đơn thuần hoặcphối hợp phẫu thuật với xạ trị và hoá chất đường động mạch lưỡi [10, 11]

Người ta thấy rằng, UTL là bệnh có thể phát hiện và chẩn đoán sớm Tuy nhiên,

tỷ lệ bệnh nhân UTL đến điều trị ở giai đoạn muộn ở nước ta còn cao, hạn chếhiệu quả điều trị, thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ chưacao Do vậy, bên cạnh việc cần chẩn đoán sớm cần phải có sự kết hợp nhiềuphương pháp điều trị nhằm nâng cao hiệu quả Một trong những phương pháp đó

là điều trị hoá chất tân bổ trợ (hay còn gọi là điều trị hoá chất trước phẫu thuật và

xạ trị) Mục đích của điều trị hoá chất bổ trợ trước nhằm hạ thấp giai đoạn bệnh,tạo thuận lợi cho phẫu thuật, xạ trị, làm giảm các biến chứng, hạn chế di căn xa.Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đánh giá về vai trò của hoá chất bổ trợ trướctrong điều trị ung thư vùng đầu mặt cổ nói chung và ung thư lưỡi nói riêng chothấy có nhiều kết quả khả quan Hiện nay có nhiều phác đồ hoá chất khác nhauđược ứng dụng trong điều trị ung thư vùng đầu mặt cổ như phác đồ docetaxel,methotrexate, paclitaxel hoặc paclitaxel phối hợp với cisplatin…Trong số cácphác đồ điều trị UTL, phác đồ có cisplatin cho kết quả đáp ứng cao hơn cả 5-fluorouracil là thuốc có tác dụng hiệp lực với cisplatin và thường được sửdụng phối hợp với cisplatin trong điều trị ung thư đầu mặt cổ Phác đồ này

rẻ tiền, phổ biến, thực hiện đơn giản, ít tác dụng không mong muốn hơn sovới các phác đồ khác và đem lại hiệu quả cao [21, 22] Từ 10-2006, FDA

đã chấp thuận phác đồ TCF để điều trị các ung thư biểu mô vảy đầu cổ nóichung, UTL nói riêng sau khi các kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng

đa trung tâm cho thấy hiệu quả điều trị cao hơn lại ít tác dụng không mongmuốn hơn của phác đồ TCF so với các phác đồ khác

Trong điều trị ung thư nói chung, UTL nói riêng, việc đánh giá chínhxác tiên lượng bệnh là vô cùng quan trọng Để đánh giá tiên lượng của UTL,người ta dựa vào giai đoạn lâm sàng, typ mô bệnh học (MBH), tuổi bệnhnhân, kết quả phẫu thuật Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây cho thấyngoài các yếu tố trên, tiên lượng bệnh còn phụ thuộc vào một số dấu ấn sinh

học phân tử của u như sự bộc lộ p53, Ki67, EGF…[12, 13, 14, 15, 16, 17,18,19, 20] Những dấu ấn này không chỉ nhằm mục đích đánh giá tiên lượngbệnh mà còn hướng tới mục tiêu điều trị đích (target therapy), nhất là khiCetuximab được FDA chấp thuận dùng để điều trị các ung thư biểu mô vảyđầu cổ vào 10-2008 [23, 24] Ở Việt Nam cho đến nay nghiên cứu về vai tròcủa hoá chất bổ trợ trước trong ung thư đầu mặt cổ nói chung, ung thư lưỡinói riêng còn ít, đặc biệt chưa có nghiên cứu nào đánh giá kết quả của điều trịhoá chất bổ trợ trước kết hợp với phẫu thuật hoặc xạ trị trong điều trị ung thưlưỡi bằng phác đồ TC Mặt khác, một số yếu tố tiên lượng của UTL cũng nhưhướng tới điều trị đích có rất ít đề tài nghiên cứu Bởi vậy, đây là lý do để

chúng tôi lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả điều trị hóa chất bổ trợ trước bằng phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến tiên lượng ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0)” nhằm các mục tiêu sau:

1 Đánh giá hiệu quả, tỷ lệ đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm của ung thư lưỡi giai đoạn III- IV bằng phác đồ TC bổ trợ trước phẫu thuật và/hoặc xạ trị.

2 Xác định tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 và một số yếu

tố liên quan tiên lượng của ung thư lưỡi giai đoạn III- IV(Mo).

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 DỊCH TỄ HỌC VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ

1.1.1 Dịch tễ học

Theo ghi nhận ung thư của Bệnh viện K Hà nội năm 1995-1996, tỷ lệmắc ung thư khoang miệng ở nam là 2,9/100.000 dân/ năm, ở nữ là2,7/100.000 dân/ năm [25] Ghi nhận ung thư giai đoạn 2001 - 2004 ở 5 tỉnh

thành cho thấy, tỷ lệ mắc ung thư khoang miệng ở nam là 4,0/100.000 dân/năm, ở nữ là 2,7/100.000 dân/ năm Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi UTL ở khu vực

Hà Nội là 1,9/100.000 dân, đứng thứ 14; Hải Phòng là 2,0/100.000 dân, đứngthứ 9; Thái Nguyên là 0,7/100.000 dân, đứng thứ 16; Thừa Thiên Huế là1,6/100.000 dân; Cần Thơ là 1,3/100.000 dân, đứng thứ 16 [26]

Ung thư lưỡi thường gặp ở lứa tuổi từ 50-60, nam gặp nhiều hơn nữ, tỷ

lệ nam/nữ =3/1 [27] Theo thống kê của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, trên toànthế giới hàng năm có khoảng 263.900 ca mới mắc và khoảng 128.000 trườnghợp tử vong [28] Tại Mỹ, năm 2009 có 10.530 trường hợp ung thư mới mắc,

1900 trường hợp tử vong và tỷ lệ nam/nữ =2/1 [28] Tại Pháp ung thư khoangmiệng chiếm từ 11-16% ung thư ở nam giới, khoảng 75% ung thư khoangmiệng gặp ở nam giới và trong đó 18% là ung thư lưỡi [29] Ấn Độ là nước có

tỷ lệ mắc UTL cao nhất [30] Ở Nhật Bản, thống kê trong giai đoạn 1995-2005

có 4099 nam và 5679 nữ tử vong vì ung thư khoang miệng; trong đó nhữngung thư lưỡi, họng và hạ họng là hay gặp nhất còn ở nữ, các ung thư lưỡi,nướu là hai ung thư phổ biến nhất [31] Một thống kê của NCI (2008) ở bảngdưới đây cho biết tỷ lệ mắc ung thư khoang miệng của một số khu vực, chủngtộc và tính chung trên toàn thế giới như sau:

Tỷ lệ Giới Toàn bộ tuổi 0-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-60 70-79 80+ Toàn bộ

Toàn bộ 10.5 0.2 0.8 2.4 8.7 21.7 33.9 40.2 40.0 Nam 15.5 0.2 0.8 2.8 12.7 33.8 51.9 58.9 59.4

Nữ 6.1 0.2 0.9 1.9 4.7 10.2 17.9 26.0 29.4

Da trắng

Toàn bộ 10.6 0.2 0.8 2.1 8.5 21.8 34.7 41.7 41.2 Nam 15.7 0.2 0.7 2.5 12.5 33.8 52.7 60.7 62.0

Nữ 6.1 0.2 0.8 1.7 4.4 10.1 18.4 27.0 30.0

Da đen

Toàn bộ 10.7 0.3 0.9 2.3 10.2 25.9 35.8 37.0 27.6 Nam 17.2 0.4 0.8 2.7 14.6 43.2 61.0 61.6 43.4

Nữ 5.3 0.1 0.6 1.0 4.6 10.9 19.7 17.4 18.5

Châu Á, các Toàn bộ 7.9 0.2 1.3 3.7 8.1 15.0 23.4 25.1 31.2

Nữ 3.6 0.2 0.6 1.0 2.7 5.9 9.2 15.6 20.9 Nguồn: Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program, National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program SEER*Stat Database: Incidence - SEER 17 Regs Limited-Use + Hurricane Katrina Impacted Louisiana Cases, Nov 2008 Sub (2000-2006), National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Research Program, Cancer Statistics Branch, released April 2009, based on the November 2008 submission.

+ Tính chung toàn thế giới, tỷ lệ mắc bệnh 10,5/100.000 người lớn cókhả năng ung thư khoang miệng

+ Bệnh có tần suất cao hơn đáng kể ở giới nam

+ Tần suất mắc bệnh tăng theo tuổi, sự gia tăng nhanh bắt đầu từ 50tuổi và đạt đỉnh cao nhất ở tuổi 60-70

1.1.2 Yếu tố nguy cơ

Ở hầu hết các trường hợp ung thư lưỡi không tìm được nguyên nhânbệnh sinh, tuy nhiên người ta thấy rằng có một số yếu tố nguy cơ liên quanđến bệnh bao gồm:

- Hút thuốc lá: Nghiên cứu của Gehanno cho thấy nếu hút 15 điếu/ngàykéo dài 20 năm, nguy cơ mắc bệnh ung thư cao gấp 5 lần so với người khônghút [32]

- Rượu và thuốc lá: Theo O’Sullivan và CS, nếu hút thuốc và uốngrượu thì nguy cơ mắc ung thư đầu mặt cổ tăng lên 10-15 lần [33] TheoAbraham và CS (2010) tỷ lệ này là 15 - 40 lần [34]

- Nhai trầu: là yếu tố nguy cơ trong ung thư khoang miệng Người nhaitrầu có nguy cơ mắc cao gấp 4-35 lần so với người không nhai trầu

- Tình trạng vệ sinh răng miệng: vệ sinh răng miệng kém, hàm răng giảkhông tốt, răng mẻ kích thích lâu ngày đưa đến dị sản và ung thư

- Nhiễm HPV: Nhiễm virus HPV được chứng minh là nguyên nhân gây

ra 99,7% các ung thư cổ tử cung và người ta cũng đã xác định được HPV typ

16, 18 trong các tế bào u của UTL và chúng được coi là một nguyên nhân gâyUTL ngày càng phổ biến [35]

- Chế độ dinh dưỡng: chế độ dinh dưỡng thiếu vitamin A, E, D, sắt, hoaquả cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh UT khoang miệng và sự gia tăng các chấtoxy hóa trong cơ thể Sharma M và CS đã cho biết, những bệnh nhân bị tressnhiều hoặc gia tăng mạnh các chất oxy hóa làm tổn hại các tế bào và gia tăngnguy cơ ung thư lưỡi [36]

- Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư

có thể xảy ra Trong số các tổn thương tiền ung thư bao gồm: bạch sản(leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) và loạn sản Bạch sản được đặc trưngbởi quá sản sừng và thường liên quan với tăng sản biểu mô Trong trường hợpkhông có loạn sản, tỷ lệ biến đổi ác tính ít, khoảng 5% [37] Hồng sản đượcđặc trưng bởi các mảng màu đỏ trên bề mặt ranh giới với niêm mạc bìnhthường Thường kết hợp với loạn sản biểu mô và có liên quan với ung thưbiểu mô tại chỗ hoặc ung thư xâm lấn lên đến 40% các trường hợp Loạn sản

có đặc điểm mô bệnh học là sự hiện diện của phân bào nguyên nhiễm và hạtnhân nổi Dày toàn bộ niêm mạc thường được gọi là ung thư biểu mô tại chỗ.Loạn sản gắn liền với tiến triển đến ung thư xâm lấn từ 15-30% các trườnghợp [38]

- Những biến đổi ở mức phân tử: Các tiến bộ y học gần đây cho phépcon người có những hiểu biết sâu hơn về cơ chế sinh học phân tử của ung thư.Người ta đã xác định được một số gen liên quan đến ung thư lưỡi Ví dụ: tăngbiểu hiện quá mức gen sinh ung thư Bcl-2 nằm trên vị trí chuyển đoạn đảongược của nhiễm sắc thể 18, tăng biểu hiện quá mức của gen chống lại sự chết

theo chương trình của tế bào hoặc đột biến gen ức chế ung thư P53 hay sự giatăng quá mức các thụ thể phát triển biểu bì (EGFR) [16, 17, 39].

1.2 ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng

1.2.1.1 Giai đoạn đầu

Triệu chứng nghèo nàn hay bị bỏ qua

- Cơ năng: thường người bệnh có cảm giác như có dị vật hoặc xương cácắm vào lưỡi, rất khó chịu nhưng qua đi nhanh

- Thực thể:

Khám lưỡi: Có thể thấy ở lưỡi một điểm nổi phồng với sự thay đổi màusắc, niêm mạc trắng, xơ hoá hoặc tổn thương là vết loét nhỏ Sờ thấy tổnthương chắc, rắn, không mềm mại như bình thường

Khám hạch: Hạch thường xuất hiện sớm, khoảng 50% bệnh nhân có hạchngay từ đầu Vị trí hay gặp là hạch dưới cằm, dưới hàm, cảnh cao Khả năng dicăn hạch vùng từ 15%-75% tuỳ thuộc vào độ xâm lấn của u nguyên phát Hạchnhóm I có tần xuất bị di căn cao, sau đó đến nhóm II, III, IV [10, 27]

- Ba loại thương tổn ở giai đoạn sớm có thể chữa khỏi bằng PT hoặc XT:+ Thể nhú sùi: tạo thành thương tổn hình đồng xu, màu ghi hồng, sờvào thấy mềm và không thâm nhiễm

+ Thể nhân: tạo thành một nhân nhỏ cứng, nằm dính dưới niêm mạc,niêm mạc hơi bị đội lên, đôi khi mất nhẵn bóng hoặc vỡ ra

+ Thể loét: là một đám loét rất nông khó nhận thấy, giới hạn không rõ,được bao bọc bởi một vùng đỏ xung huyết, tổn thương này thường đau vàkhông thâm nhiễm

1.2.1.2 Giai đoạn toàn phát

Giai đoạn toàn phát được phát hiện do đau khi ăn uống, đau kéo dàigây khó khăn khi nói, nuốt [10, 40]

- Toàn thân: sốt do nhiễm trùng, không ăn được nên cơ thể suy sụp rất nhanh.

- Cơ năng

+ Đau: tăng lên khi nói, nhai và nhất là khi ăn thức ăn cay, nóng, đôikhi đau lan lên tai

+ Tăng tiết nước bọt

+ Chảy máu: nhổ ra nước bọt lẫn máu

+ Hơi thở hôi thối: do hoại tử tổn thương gây ra

+ Một số trường hợp gây khít hàm, cố định lưỡi khiến bệnh nhân nói vànuốt khó khăn

sẽ làm rỉ ra một chất trắng, đó là mô hoại tử ở phía dưới

+ Ở giai đoạn tiến triển, thể loét chiếm ưu thế, loét sâu lan rộng xuống

bề mặt hoặc vào mặt dưới, gây đau đớn, gây bội nhiễm, có mùi hôi, rất dễchảy máu, thậm chí có thể gây chảy máu trầm trọng Thường phải khám BN ởtrạng thái đã gây tê để hạn chế phản ứng của BN do đau đớn

+ Việc thăm khám bằng ngón tay rất quan trọng để đánh giá độ thâmnhiễm xuống phía dưới, độ xâm lấn vào các mô tiếp cận: sàn miệng, trụamiđan, amiđan, rãnh lưỡi,…và đo kích thước khối u

+ Khám hạch: khoảng 40 - 50% các trường hợp có hạch ngay từ lầnkhám đầu tiên, trong đó 3/4 là hạch di căn Hạch dưới cằm, dưới hàm haygặp, hiếm gặp các hạch cảnh giữa và dưới

- Vị trí và hình thái tổn thương hay gặp:

+ Vị trí: 80% gặp ở bờ tự do của lưỡi, 10% gặp ở mặt dưới lưỡi, 8%gặp ở mặt trên lưỡi, 2% gặp ở đầu lưỡi [1]

+ Hình thái tổn thương: sùi, loét, thâm nhiễm hoặc kết hợp

- Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư

có thể xảy ra Trong số các tổn thương tiền ung bao gồm bạch sản(leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) và loạn sản [38]

1.2.2 Cận lâm sàng

1.2.2.1 Tế bào học và mô bệnh học

- Chọc hút kim nhỏ:

Chọc hút hạch bất thường ở cổ bằng kim nhỏ để tìm tế bào ác tính tại

hạch hoặc tìm tế bào ác tính tại tổn thương ở lưỡi bằng áp lam

- Mô bệnh học:

Chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học qua mảnh sinh thiết tại u trướckhi điều trị là bắt buộc vì đây được coi là tiêu chuẩn vàng Đa số các trườnghợp là typ UT biểu mô vảy (chiếm tỷ lệ 95%-99%), còn lại 1-5% là UT biểu

mô tuyến hoặc tuyến nang, UT dạng biểu bì nhầy, u lympho không Hodgkin, uhắc tố [29, 30, 41, 75] Các UT biểu mô vảy có thay đổi lớn về sự biệt hoá, khibiệt hoá cao có sự hình thành các cầu sừng Những u kém biệt hoá hơn cóchứa các nhóm tế bào hình dậu không có sừng hoá rõ rệt được xếp vào loạibiệt hoá vừa Các u kém biệt hoá có liên két tế bào lỏng lẻo, nhiều tế bào cónhân bất thường, nhiều nhân chia và không thấy dấu hiệu sừng hóa Broders

đã đưa ra 4 độ mô học để đánh giá khả năng phát triển của ung thư theo 4 độ

ác tính, song chủ yếu dùng cho các sacôm mô mềm [42] Tuy nhiên việc đánh

giá là chủ quan và trong thực hành sẽ hợp lý hơn khi xác định ba độ: biệt hoácao, kém biệt hoá và không biệt hoá theo phân độ ung thư biểu mô vảy mới

[72] Nói chung độ mô học càng cao thì tiên lượng càng xấu nhưng độ nhạycảm với xạ trị và hoá trị lớn hơn [42].

1.2.2.2 Chụp X quang

- Chụp xương hàm dưới: đánh giá tổn thương xâm lấn xương

- Chụp tim phổi: đánh giá di căn

1.2.2.3 Chụp CT - Scanner và MRI

- Đánh giá xâm lấn mô xương, phần mềm xung quanh và hạch cổ

- Chụp CT scan và MRI có thể phát hiện ra hạch di căn mà lâm sàngkhông thấy được

- Việc đánh giá di căn hạch vùng rất có giá trị để từ đó đề ra biện phápvét hạch trong điều trị bệnh

• Hạch vùng: so sánh với khám lâm sàng đơn thuần, việc bổ sung CTscan cải thiện khả năng phát hiện di căn hạch cổ Các bệnh lý về hạch bạchhuyết thường được xác định bằng tia Xquang khi một hạch lớn hơn 10-11 mmđường kính hoặc hạch có hoại tử trung tâm Hạn chế của CT scan là khó pháthiện các hạch có kích thước giáp ranh, các hạch không hoại tử, hoặc lan tràn

vỏ hạch Và cũng có thể không phân biệt bằng CT scan các hạch phản ứng hayhạch ung thư Đây là một vấn đề hết sức quan trọng, đặc biệt với các trườnghợp di căn hạch cổ kích thước dưới 10 mm hoặc các hạch di căn ẩn [43, 44]

* Chụp cộng hưởng từ

• Khối u nguyên phát: trong nhiều trường hợp, CT scan và MRI cungcấp thông tin bổ sung lẫn nhau So với CT scan, MRI cho thấy các tổn thương

mô mềm tốt hơn rõ rệt MRI cũng tốt hơn so với CT scan để phân biệt khối udưới niêm và trong việc phát hiện xâm lấn xương Mặt khác, CT scan tốt hơn

so với MRI để phát hiện xâm lấn vỏ xương vì MRI không cho biết các tổnthương xương chi tiết [45, 46]

• Hạch vùng: trong phần lớn các nghiên cứu, CT scan tốt hơn so vớiMRI để phát hiện di căn hạch vùng Độ nhạy được báo cáo của MRI thấp,khoảng 57-67% [46]

1.2.2.4 Siêu âm

- Siêu âm ổ bụng: phát hiện tổn thương di căn gan, các vị trí khác trong ổ bụng

- Siêu âm hạch cổ: phát hiện di căn hạch mà lâm sàng không sờ thấy

1.2.2.5 Xạ hình toàn thân: Phát hiện di căn xa.

1.2.2.6 Các xét nghiệm khác: Công thức máu, sinh hoá máu, nhóm máu, để

đánh giá bilan và tác dụng không mong muốn của hoá chất [10]

1.2.2.7 PET scan

* PET scan có thể phát hiện khối u ác tính trong giai đoạn sớm bằng sựphát triển các ánh xạ và tập trung các hạt nhân phóng xạ sau khi được sử dụngcác đồng vị phóng xạ đánh dấu Chất phóng xạ đánh dấu thường được sử dụngnhất là 18-fluorine-2-deoxyglucose (FDG) Vì các tế bào khối u tăng chuyểnhóa glucose nên chúng hấp thu đường nhiều hơn so với các tế bào bình thườngtương tự ở mô xung quanh

Các UT đầu cổ là một nhóm bệnh được Medicare chấp thuận cho sửdụng PET scan để chẩn đoán, cả phân loại giai đoạn ban đầu và sau khi kếtthúc điều trị PET scan ít nhất cũng đạt được độ nhạy và độ đặc hiệu như CT

và MRI trong việc phát hiện các khối u nguyên phát vùng đầu cổ [47, 48]

* Tích hợp PET/CT

Nhược điểm chính của PET scan trong đánh giá vị trí chính xác unguyên phát và hạch vùng là độ phân giải không gian kém của nó, có thể gâykhó khăn cho vị trí giải phẫu mà FDG hấp thu Hạn chế này đã giảm đáng kểbằng việc sử dụng hình ảnh tích hợp cả PET và CT, một kỹ thuật mà trong đó cảPET và CT được thực hiện tuần tự trong một lần thực hiện kỹ thuật trên một máyquét PET/CT Các hình ảnh PET và CT sau đó được tích hợp qua phần mềm hợpnhất, cho phép các dữ liệu thu được về sinh lý qua PET được khoanh vùngnhững hình ảnh giải phẫu qua CT [47, 49].

1.2.3 Chẩn đoán

1.2.3.1 Chẩn đoán xác định

Để chẩn đoán UTL cần phải kết hợp nhiều phương pháp như hỏi kỹbệnh sử, thăm khám lâm sàng một cách tỉ mỉ, phối hợp với cận lâm sàng, đặcbiệt là sinh thiết vùng rìa tổn thương để có chẩn đoán mô bệnh học chính xác

1.2.3.2 Chẩn đoán phân biệt

Viêm loét lưỡi do chấn thương, chứng viêm miệng - lưỡi nhiều ổ, loét lưỡi

do lao, giang mai, tổn thương thâm nhiễm trong bệnh nấm actinomyces

1.2.3.3 Chẩn đoán giai đoạn

+ T4b: Khối u xâm lấn khoang cơ

nhai, chân bướm, nền sọ, động

hàm dưới, các cơ sâu của

lưỡi (cơ móng lưỡi, cơ dưới

lưỡi, cơ khẩu cái lưỡi và cơ

trâm lưỡi), xoang hàm hoặc

N2c: di căn hạch hai bên hoặc hạch

đối bên đường kính ≤ 6 cm

M: di căn xa

+ Mx: không đánh giá được tìnhtrạng di căn xa

+ Mo: chưa di căn xa+ M1: có di căn xa

+ N3: hạch di căn đường kính > 6 cm.

* Giai đoạn bệnh:

 Giai đoạn O: Tis N0 M0

 Giai đoạn I: T1 N0 M0

 Giai đoạn II: T2 N0 M0

 Giai đoạn III: T3 N0 M0/T1,2,3 N1 M0

 Giai đoạn IV: T4 N0,1 M0/Bất kỳ T, N2,3 M0/Bất kỳ T, bất kỳ N, M1

1.3 ĐIỀU TRỊ

1.3.1 Phẫu thuật

Nếu từ thời Hypocrate (460-370 trước công nguyên) đã mô tả rõ nhữngtrường hợp đầu tiên về UT, thì chỉ đến thế kỷ XVI-XVII mới xuất hiện nhữngquan sát đầu tiên về UTL và cách điều trị Theo y văn của Baudet, ở thời kỳnày các phẫu thuật viên rất e ngại vấn đề giọng nói và sợ chảy máu trong phẫuthuật và đó là lý do phẫu thuật UTL không đýợc sử dụng trong một thời giandài Ca phẫu thuật cắt lưỡi đầu tiên do UT được thực hiện năm 1664 bởiPétrus de Marchetti Năm 1774, Louis mới đưa ra cơ sở của việc điều trị phẫuthuật UTL Năm 1880 Kocher đã hoàn thiện kỹ thuật mổ UTL [51]

1.3.1.1 Đối với u nguyên phát

- T1: cắt rộng u, đảm bảo diện cắt cách rìa u > 1 cm, nếu có điều kiệnlàm sinh thiết tức thì diện cắt (lát cắt rìa).

- T2, T3: phẫu thuật cắt lưỡi bán phần và vét hạch cổ

- T4: tuỳ theo tình trạng bệnh nhân có thể PT rộng: cắt nửa lưỡi, cắt nửasàn miệng, cắt xương hàm dưới có hoặc không tạo hình sàn miệng bằng vạt da

cơ có cuống mạch máu nuôi thì I hoặc thì II và vét hạch cổ

- Hiện nay, đối với giai đoạn T3,T4 thì điều trị hóa chất trước phẫu thuậtnhằm mục đích thu nhỏ kích thước u sau đó PT cắt nửa lưỡi và vét hạch cổ

- Vét hạch chức năng: giữ lại một hoặc nhiều cấu trúc mà trong vét hạchtriệt căn phá huỷ, đồng thời vẫn lấy được các vùng hạch Hạn chế một cách tối

đa việc cắt bỏ tĩnh mạch cảnh trong, cơ ức đòn chũm, dây thần kinh IX

- Vét hạch chọn lọc: chỉ quan tâm đến việc vét một hoặc vài nhóm hạch

* Chỉ định:

- Đối với hạch không sờ thấy trên lâm sàng: chỉ cần vét hạch chọn lọc

là đủ (vét hạch nhóm I, II, III vì tỷ lệ di căn thường gặp ở nhóm I và II)

- Đối với hạch sờ thấy trên lâm sàng:

+ Kích thước hạch ≤ 3 cm thì vét hạch cổ chức năng

+ Kích thước hạch > 3 cm thì vét hạch cổ triệt căn vì người ta thấy rằngtrong trường hợp này khoảng 80% hạch đã bị phá vỡ vỏ nên việc bóc tách vỏhạch ở tĩnh mạch cảnh trong hoặc thần kinh nhóm gai là nguy hiểm.

+ Hạch cố định, dính nhiều vào mô xung quanh không có khả năng PTthì hoá trị hoặc xạ trị trước sau đó xét khả năng PT

1.3.1.3 Phẫu thuật tái tạo

Phẫu thuật tái tạo đóng vai trò quan trọng trong sự hồi phục sau phẫuthuật Sự phát triển của nhiều phương pháp tái tạo mới ngay cả sau khi cắt bỏrộng ung thư đầu-cổ (dùng vạt cơ ngực lớn và vạt da vùng cổ) đã cho phép cắtrộng hơn bờ xung quanh ung thư và gia tăng tỷ lệ điều trị khỏi

Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh UTL với mụcđích điều trị triệt căn cần phải phẫu thuật rộng để lấy hết mô ung thư đôi khi

sẽ ảnh hưởng đến chất lượng sống của người bệnh như ảnh hưởng đến thẩm

mỹ, chức năng nhai, nuốt, nói… của bệnh nhân [44]

1.3.1.4 Biến chứng của phẫu thuật

* Với u nguyên phát: Các biến chứng có thể gặp là chảy máu, phù nềđường thở

* Biến chứng và di chứng do vét hạch có thể gặp: Chảy máu, phù nềthanh quản dẫn đến khó thở hay tràn khí dưới da, phù bạch mạch, tràn khímàng phổi hoặc yếu mỏm vai, không thể giơ tay lên được do việc cắt bỏ dâythần kinh vai và nhánh nối của nó với đám rối cổ; đôi khi là đau vùng cổ tồntại dai dẳng

1.3.2 Xạ trị

* Mục đích:

Điều trị triệt căn: thường chỉ định cho những tổn thương ung thư còn

khu trú, bệnh ở giai đoạn tương đối sớm còn có thể chữa khỏi được

Xạ trị triệt căn các ung thư đầu cổ có thể là xạ trị đơn thuần hoặc kếthợp thêm với hoá chất, miễn dịch, phẫu thuật

Điều trị tạm thời: với những ung thư đầu cổ ở giai đoạn quá muộn,

không còn khả năng chữa khỏi, việc xạ trị tạm thời có ý nghĩa xã hội và nhânvăn lớn

* Kỹ thuật và chỉ định xạ trị.

Xạ từ ngoài vào (máy Cobalt 60, máy quang tuyến X, máy gia tốc): đây

là phương pháp đặt nguồn phóng xạ cách cơ thể một khoảng cách nhất định

+ Xạ trị đơn thuần được áp dụng trong các trường hợp UTL giai đoạnIII, IV không còn chỉ định phẫu thuật Mục đích của xạ trị là phân bố một liều

xạ để điều trị triệt căn khối u và hạch, không gây ra các chứng biến nặng chongười bệnh

Liều xạ tại u là 70 Gy, liều xạ dự phòng hạch cổ nếu hạch không sờthấy trên lâm sàng là 50 Gy Khi hạch sờ thấy trên lâm sàng thì xạ trị dựphòng toàn cổ 50 Gy, nâng liều tại vùng hạch sờ thấy trên lâm sàng đến 60 -70Gy

+ Xạ trị hậu phẫu

Tại u: khi phẫu thuật triệt căn liều xạ hậu phẫu trung bình 50 Gy; khiphẫu thuật tiếp cận liều xạ trung bình 70 Gy Phân liều 9 - 10 Gy tuần, 1,8 - 2

Gy ngày, 5 ngày/ tuần

Tại hạch: xạ trị toàn hạch cổ 45-55Gy, nếu hạch đã phá vỡ vỏ thì nângliều từ 10-15Gy trên vùng hạch đã phá vỡ vỏ

- Xạ trị áp sát

+ Xạ trị áp sát là kỹ thuật xạ trị đặc biệt với việc dùng các nguồn phát

xạ tới một khoảng cách ngắn và có độ suy giảm nhanh Thường chỉ định điềutrị kết hợp xạ ngoài với xạ áp sát trong các trường hợp nhằm điều trị triệt đểhoặc các trường hợp mô bệnh học thuộc loại kém nhạy cảm với xạ trị hoặcnhững trường hợp bệnh còn sót lại hoặc tái phát sau điều trị

Nguồn phóng xạ thường đặt hoặc cắm vào các mô UT, các dạng haydùng như kim Radium 226, sợi Iridium 192

+ Trước khi tiến hành xạ áp sát, người ta chế tạo khuôn hàm răng đểbảo vệ hàm răng vùng tiếp giáp với các đường phát xạ

Xạ trị đóng vai trò điều trị triệt căn hoặc bổ trợ trong điều trị bệnh UTL,tuy nhiên nó cũng gây ra một số tác dụng phụ như khô miệng, viêm miệng,xạm da, cháy da, loét da, khít hàm…

1.3.3 Xạ trị kết hợp hóa chất phác đồ có nhóm platinum

- Có ít nhất ba thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh lợi ích cải thiện thờigian sống thêm toàn bộ hoặc không bệnh của sự kết hợp hóa chất phác đồ cóplatinium và xạ trị so với xạ trị đơn thuần

+ Nghiên cứu EORTC gồm 334 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy

có nguy cơ cao vùng khoang miệng, họng miệng, thanh quản và hạ họng.Nhóm can thiệp được xạ trị kết hợp hóa chất (cisplatin 100 mg/m2, tĩnh mạchngày 1, 22, 43 của tia xạ) so với nhóm chứng được xạ trị cùng một liều (66

Gy, 2 Gy/ngày) Tại thời điểm theo dõi 60 tháng, hóa xạ đồng thời có tỉ lệsống trên 5 năm không bệnh cao hơn (47% so với 36%), sống thêm toàn bộcao hơn (53% so với 23%) Tuy nhiên, tác dụng không mong muốn độ 3 và độ

4 trên niêm mạc cao hơn ở nhóm điều trị kết hợp (41% so với 21%) [52]

+ Nghiên cứu RTOG gồm 459 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy có nguy

cơ cao vùng khoang miệng, họng miệng, thanh quản và hạ họng: nhóm canthiệp được xạ trị liều 60 - 66 Gy trong 30 - 33 lần tia, kết hợp cisplatin ngày

1, 22, 43 của xạ trị so với nhóm chứng chỉ xạ trị đơn thuần cùng liều Tại thờiđiểm theo dõi 46 tháng, nhóm can thiệp có tỉ lệ sống trên 4 năm không bệnhcao hơn (40% so với 30%) và tỉ lệ tái phát tại chỗ thấp hơn (19% so với 30%).Tuy nhiên, thời gian sống thêm toàn bộ khác nhau không có ý nghĩa thống kê

và tác dụng phụ độ 3 và độ 4 cao hơn ở nhóm điều trị kết hợp [53]

+ Nghiên cứu ở Pháp (88 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn III, IV cóhạch di căn đã phá vỡ vỏ) nhóm can thiệp được xạ trị kết hợp với truyền

cisplatin hàng tuần (tổng liều 50mg) Nhóm can thiệp có tỉ lệ tái phát tại chỗthấp hơn (23% so với 41%) [54].

1.3.4 Hoá chất

Sự khởi đầu kỷ nguyên hiện đại của hóa trị liệu ung thư có nguồn gốc

từ chiến tranh hóa học trong Thế chiến I của Đức Trong số các tác nhân hóahọc được sử dụng, khí mù tạt là đặc biệt nghiêm trọng Những mối quan tâmdẫn đến việc phát hiện ra nitơ mù tạt, một tác nhân chiến tranh hóa học lại như

là một tác nhân điều trị hiệu quả cho bệnh ung thư Hai nhà dược học là Louis

S Goodman và Alfred Gilman, được bộ quốc phòng Hoa Kỳ tuyển dụng đểnghiên cứu ứng dụng tiềm năng điều trị ung thư của một số tác nhân hóa học

sử dụng trong chiến tranh Họ trao đổi một phân tử nitơ cho lưu huỳnh và đã

có một hợp chất ổn định hơn trong nitơ mù tạt Khám nghiệm tử thi của >1000người nhiễm nitơ mù tạt cho thấy tủy xương và hạch lympho bị ức chế nặng

nề [59] Phân tích những điểm này, Stewart Francis Alexander đưa ra giảthuyết khi tiếp xúc khí mù tạt thì tất cả các tế bào sẽ ngừng phân chia (bảnchất những tế bào này là phân chia nhanh), nó có thể cũng có khả năng đượcđưa vào sử dụng trong việc giúp đỡ để ngăn chặn sự phân chia của một số loại

tế bào ung thư [60] Sử dụng thông tin này, Goodman và Gilman lý luận rằngchất này có thể được sử dụng để điều trị ung thư hạch, kể từ khi u lymphođược xác nhận là một u của các tế bào bạch huyết Họ tiêm mustine (nguyênmẫu nitơ mù tạc hóa trị liệu chống ung thư) vào một bệnh nhân bị u lymphokhông Hodgkin và quan sát thấy giảm đáng kể khối lượng khối u của bệnhnhân [61] Một thời gian ngắn sau Thế chiến II, một cách tiếp cận thứ hai đểbào chế thuốc trị bệnh ung thư bắt đầu bằng việc Sidney Farber nghiên cứu vềvai trò của acid folic và sử dụng chất tương tự folic, đầu tiên aminopterinandsau đó amethopterin (nay là methotrexate), đối lập với acid folic và đã đạthiệu quả lui bệnh bạch cầu ở trẻ em Tuy nhiên, với quan niệm thời điểm đó làbệnh bạch cầu không thể chữa được và hãy để trẻ em chết trong hòa bình nên