Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III không mổ được bằng phác đồ hoá chất paclitaxel carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời

Ký hiệu Tiếng Việt Tiếng AnhASCO Hiệp hội ung thư hoa kỳ American Society of clinical oncologyASR Xuất độ mắc chuẩn theo tuổi Age standardised rate Thể tích khí thở ra găng sức trong 1 g

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HÀNG QUỐC TUẤN

CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG UNG THƯ PHỔI

Chuyên ngành : Ung thư

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018

Ký hiệu Tiếng Việt Tiếng Anh

ASCO Hiệp hội ung thư hoa kỳ American Society of clinical oncologyASR Xuất độ mắc chuẩn theo tuổi Age standardised rate

Thể tích khí thở ra găng sức trong 1

giây đầu tiên

Forced expiratory volume in the first second

FVC Dung tích sống gắng sức Forced vital capacity

HMMD Hóa mô miễn dịch

L Lympho bào

MRI Cộng hưởng từ Magnetic, Resonance Imaging

NS Không có ý nghĩa thống kê Non significative

PS Chỉ số thể trạng chung Performance status

SUV Giá trị hấp thụ chuẩn Standardized uptake values

TGS Thời gian sống

TK Tyrosin kinase

TMCT Tĩnh mạch chủ trên

UTBM

KTBN Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ

UTBM Ung thư biểu mô

UTBMT Ung thư biểu mô tuyến

UTBMV Ung thư biểu mô vảy

UTP Ung thư phổi

UTPKTB

N Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

VEGF Yếu tố tăng trưởng mạch máu Vascular endothelial growth factor

MỤC LỤC

I DỊCH TỂ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 3

1.1 Dịch tể học 3

1.2 Các yếu tố nguy cơ 4

1.2.1 Hút thuốc lá, thuốc lào 4

1.2.2 Ô nhiễm không khí 5

1.2.3 Bước xạ ion hoá 5

1.2.4 Yếu tố di truyền 5

1.2.5 Yếu tố gen 6

1.2.6 Các yếu tố nguy cơ khác 7

II TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG 8

2.1 Những biểu hiện của bệnh tại chỗ 8

2.2 Các triệu chứng toàn thân 9

2.3 Những biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ, tại vùng 10

2.4 Các hội chứng cận u 12

2.5 Những biểu hiện của bệnh di căn xa 13

III TRIỆU CHỨNG CẬN LÂM SÀNG 14

3.1 Chẩn đoán hình ảnh 14

3.1.1 Chụp XQ phổi thẳng - nghiêng 14

3.1.2 Chụp cắt lớp vi tính 15

3.1.3 Chụp MRI 17

3.1.4 Chụp SPECT 18

3.1.5 Chụp PET-CT 18

3.1.6 Siêu âm ổ bụng 20

3.2 Các phương pháp nội soi 20

3.2.1 Nội soi phế quản ống mềm 20

3.2.2 Nội soi phế quản phối hợp siêu âm 21

3.2.3 Nội soi phế quản ảo bằng CT Scanner đa đầu dò 21

3.2.4 Nội soi trung thất 21

3.2.5 Phẫu thuật nội soi 22

3.4 Xét nghiệm tế bào học 23

3.5 Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của chụp cắt lớp vi tính 23

3.6 Xét nghiệm mô bệnh học 24

3.7 Xét nghiệm các chất chỉ điểm ung thư: 28

3.8 Xét nghiệm đột biến gen 29

3.9 Các xét nghiệm khác 31

IV CHẨN ĐOÁN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 31

4.1 Chẩn đoán xác định 31

4.2 Chẩn đoán phân biệt 32

4.3 Chẩn đoán giai đoạn 32

4.4 Xét khả năng phẫu thuật 34

KẾT LUẬN 35

TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1 Triệu chứng hô hấp và toàn thân của ung thư phổi không tế bào nhỏ 9

Bảng 2 Đặc điểm tràn dịch màng phổi do di căn màng phổi và tràn dịch cạnh khối u 11

Bảng 3 Phân loại sinh học phân tử dành cho UTP 30

Hình 1 Tổn thương u phổi trên XQ phổi thẳng và nghiêng 14

Hình 2 CT Scan ung thư phổi xâm lấn trung thất 17

Hình 3 CT Scan U phổi trung tâm + hạch trung thất to 17

Hình 4 CT Scan U phổi + hạch trung thất + TDMP 2 bên 17

Hình 5 CT Scan u phổi di căn gan 17

Hình 6 CT Scan u phổi di căn não 17

Hình 7 MRI sau tiêm thuốc tương phản từ đường tĩnh mạch ở bệnh nhân ung thư phổi cho thấy nhiều tổn thương trong nhu mô não với kích thước lớn nhỏ khác nhau và bắt thuốc dạng viền điển hình 18

Hình 8 PET/CT: tổn thương di căn xương 19

Hình 9 PET/CT: u phổi, hạch trung thất, di căn não 19

Hình 10 PET/CT 20

Hình 11 Nội soi phế quản ống mềm 21

Hình 12 Qui trình kỹ thuật sinh thiết kim xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CT Scan 24

Hình 13 Mô bệnh học ung thư biểu mô vảy xâm nhập của phổi 25

Hình 14 Ung thư biểu mô tuyến dạng chùm nang 25

Hình 15 Mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến nhú và tuyến nhày 25

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh lí ác tính thường gặp nhất vàgây tử vong hàng đầu trên phạm vi toàn cầu[1] Số ca mới mắc mỗi năm tăng trungbình 0,5% Năm 2012, theo thống kê của Hiệp hội Ung thư Hoa Kì có 226.160người mới mắc ung thư phổi (Nam: 116.470 người; Nữ: 109.690 người), trong số

đó tử vong là 160.340 người (Nam: 87.750 người; Nữ: 72.590 người)[2] TheoGlobocan 2012, tại Việt Nam ung thư phổi là ung thư thường gặp nhất ở cả 2 giới,với tỉ lệ mắc 25,2/100.000 người, tử suất là 22,6/100.000 người Và cũng là loại ungthư đứng vị trí thứ nhất ở nam giới, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) 41,1/100.000

và vị trí thứ 2 ở nữ giới, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) 12,2/100.000[3]

Trong thực hành lâm sàng, ung thư phổi được chia thành hai nhóm chính làung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi loại tế bào nhỏ.Trong đó, UTPKTBN chiếm tới 75-80% số trường hợp, có diễn tiến tương đối khutrú tại chỗ, tại vùng[4] Triệu chứng của UTPKTBN thường âm thầm, nghèo nàn vàkhông đặc hiệu Vì vậy, rất khó khăn cho việc chẩn đoán và điều trị sớm[5] Hơn70% bệnh nhân ung thư phổi được chẩn đoán ở giai đoạn trễ, không còn khả năngchữa khỏi[4] Trong đó UTPKTBN đa phần được phát hiện ở giai đoạn tiến xa, tạichỗ, tại vùng, không còn khả năng phẫu thuật chiếm 35-50% và tiên lượng sống còn

5 năm chỉ từ 13-37%[6]

Điều trị UTPKTBN phụ thuộc vào giai đoạn của ung thư, loại mô bệnh học,thể trạng của bệnh nhân và tình trạng các bệnh lí nội khoa đi kèm Đối với khối utiến triển tại chỗ, tại vùng không phẫu thuật được, việc tiến hành lấy mẫu bệnhphẩm để chẩn đoán mô bệnh học là vô cùng quan trọng Tổn thương u phổi nằm sâutrong lồng ngực nên việc tiếp cận, chẩn đoán mô bệnh học cũng thường gặp khókhăn, đòi hỏi phải phải thực hiện những kỹ thuật chuyên sâu như soi phế quản, soitrung thất, sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của các thiết bị chẩn đoánhình ảnh…mới có thể tiếp cận được tổn thương để lấy bệnh phẩm chẩn đoán môbệnh học

Ngày nay với sự phát triển của các kỹ thuật nhuộm hoá mô miễn dịch, các kỹthuật sinh học phân tử phân tích các đột biến gen đã nâng cao chất lượng chẩn đoánhơn, theo xu hướng đánh giá bệnh theo từng cá thể, từ đó mở ra các liệu pháp điềutrị mới như: liệu pháp điều trị nhắm trúng đích và miễn dịch đang ngày càng nở rộ.

Chẩn đoán UTPKTBN dựa vào lâm sàng, cận lâm sàng, việc chẩn đoán baogồm chẩn đoán xác định, đánh giá mô bệnh học, đột biến gen và chẩn đoán giaiđoạn bệnh là rất quan trọng để xác định các phương pháp và chiến lược điều trị Đểtìm hiểu sâu thêm về các phương pháp chẩn đoán UTPKTBN chúng tôi tiến hành

thực hiện chuyên đề này nhằm phục vụ cho luận án “Đánh giá kết quả điều trị

UTPKTBN giai đoạn III không mổ được bằng phác đồ hoá chất Paclitaxel Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời”

-I DỊCH TỂ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ

1.1 Dịch tể học

- UTP là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới và số ca mới mắc mỗi nămtăng trung bình 0,5% Theo Globocan 2012, trên thế giới có khoảng 1.800.000 camới mắc UTP, chiếm 12,9% tổng số các ca mới mắc ung thư, UTP là loại ung thưthường gặp nhất ở nam giới với tỉ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi (ASR) là34,2/100.000 dân và đứng hàng thứ 4 ở nữ giới với tỉ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi(ASR) là 13,6/100.000 dân[3]

- Tỉ lệ mắc UTP rất khác nhau giữa các quốc gia, 58% UTP xảy ra ở cácquốc gia kém phát triển Ở Nam giới, các quốc gia Trung và Đông Âu có tỉ lệ mắcchuẩn theo tuổi cao nhất: 53,5/100.000 dân, kế đến là các quốc gia Đông Á có tỉ lệmắc chuẩn theo tuổi: 50,4/100.000 dân Ở nữ giới, các quốc gia Bắc Mỹ có tỉ lệ mắcchuẩn theo tuổi cao nhất: 33,8/100.000 dân, kế đến là khu vực Bắc Âu:23,7/100.000 dân[7,8]

- Mặt khác, UTP cũng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các loạiung thư trên toàn cầu Theo Globocan 2012, trên thế giới có 1.590.000 người chết vìUTP, chiếm 19,4% tổng số tử vong do ung thư Trong đó tỉ lệ tử vong chuẩn theotuổi (ASR) ở nam là 30/100.000 dân cao hơn ở nữ là 11,1/100.000 dân[3] Ở cácvùng có tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi cao thì song song theo đó có tỉ lệ tử vong cao

- Tại Việt Nam, theo Globocan 2012 UTP là ung thư thường gặp nhất ở namgiới với tỉ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi (ASR) là 41,1/100.000 dân, đối với nữ giớiUTP đứng hàng thứ 2 sau ung thư vú với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) là12,2/100.000 dân UTP là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 2 sau ung thưgan tính chung cả 2 giới, với tỉ lệ tử vong chuẩn theo tuổi (ASR) chung cả 2 giới là22,6/100.000 dân Trong đó tỉ lệ tử vong chuẩn theo tuổi (ASR) ở nam giới là37,2/100.000 dân và ở nữ giới là 10,8/100.000 dân[3,9]

1.2

Các yếu tố nguy cơ

1.2.1 Hút thuốc lá, thuốc lào

Theo Tổ chức Y tế Thế giới, trong thế kỷ XX hút thuốc lá, thuốc lào, xì gà,tẩu hoặc các dạng hút thuốc khác có đốt sợi thuốc lá (gọi chung là thuốc lá) đã gâychết 100 triệu người trên toàn thế giới, những người hút thuốc lá tăng tỉ lệ tử vong30-80% chủ yếu do mắc bệnh UTP, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và các bệnh timmạch[10] Với các chứng cứ khoa học người ta đã chứng minh được thuốc lá lànguyên nhân của 90% UTP, khoảng 87% UTP được nghĩ là do hút thuốc lá hoặcphơi nhiễm khói thuốc lá bị động Khói thuốc lá chứa khoảng 4000 loại hoá chất,trong đó có khoảng 60 chất gây ung thư, nhất là các chất 4-(N-methyl-N-Nitrosamine) -1 - (3-pyridyl-butanone-NNK) là chất gây ung thư mạnh trên thựcnghiệm Theo Wynder EL, Graham EA (Hoa Kì, 1950) và một số tác giả khác ởAnh (xứ Wales) 92%-94% tử vong do ung thư phổi liên quan đến nghiện hút thuốc

lá ở nam giới và 78%-80% ở nữ giới[11] Tỉ lệ ung thư phổi ở người nghiện thuốc lácao hơn từ 8-20 lần so với người không nghiện hút tuỳ theo số lượng điếu thuốc húttrong một ngày Nguy cơ mắc ung thư phổi giảm dần theo thời gian sau khi caithuốc Sau khi cai thuốc 10-20 năm nguy cơ mắc ung thư phổi ở người nghiện thuốc

lá cao hơn từ 0,5 đến 2 lần so với người không nghiện (Doll R và Hill A.B, 1964)

Ở Việt Nam, theo số liệu điều tra năm 2003 tỉ lệ nam giới hút thuốc lá là56%, nữ giới là 3,4%, ước tính 10% dân số hiện nay (khoảng trên 7 triệu người) sẽchết sớm do các bệnh có liên quan đến thuốc lá (như ung thư phổi) Theo HuỳnhThảo Luật khảo sát tỉ lệ hút thuốc lá của người dân tại TP Cần Thơ năm 2012 ghinhận tỉ lệ hút thuốc lá chung của người dân từ 18 tuổi trở lên là 29,7%, tỉ lệ hútthuốc lá ở nam là 52,4%, nữ là 1,9% [12]

Theo Nguyễn Thị Hoài Nga và cộng sự (Cs) khảo sát ung thư phổi nguyênphát tại Bệnh viện K trong 10 năm từ 2001-2010 ghi nhận tỉ lệ bệnh nhân ung thưphổi có tiền sử hút thuốc lá ở nam là 88,1%, ở nữ là 2,1%, số điếu thuốc hút trungbình 1 ngày là 18-19 điếu và tối đa là 47 điếu, 83,4% trường hợp hút thuốc trên 1

bao (20 điếu)/ngày và thời gian hút thuốc trên 10 năm và nghiên cứu cũng ghi nhận

tỉ lệ bệnh nhân có tiền sử hít thuốc lá thụ động ở nam là 61,2% và ở nữ là 90,4% vớithời gian trung bình sống và làm việc trong môi trường có khói thuốc là 13,2năm[13]

1.2.2 Ô nhiễm không khí

Nguy cơ UTP ngày càng tăng theo quá trình công nghiệp hoá và ô nhiễm môitrường Người ta thấy rằng UTP phát sinh nhiều hơn ở những nước có nền côngnghiệp và giao thông vận tải phát triển, trong từng nước tỉ lệ UTP ở thành thị caohơn ở vùng nông thôn Các chất thải ra từ công nghiệp như bụi amiante, berylli khi

bị hít vào phổi làm tăng khả năng mắc bệnh UTP Công nhân khai thác hoặc tiếpxúc thường xuyên với amiante có nguy cơ UTP cao gấp 7 lần người không tiếp xúc.Ngoài ra sự tiếp xúc với niken, crom, sắt, thạch tín, than nhựa, khí đốt, dầu mỏ, khóiđộng cơ diezen cung góp phần tăng nguy cơ mắc bệnh UTP[1]

1.2.3 Bước xạ ion hoá

Bức xạ ion có thể gây ung thư ở hầu hết các cơ quan trong đó có gây UTP.Nguồn bức xạ chính là từ bức xạ thiên nhiên, các tia vũ trụ, đất, vật liệu xây dựng,nguồn do chính con người tạo ra trong chẩn đoán y học Ngày nay, người ta đã thừanhận rằng UTP ở thợ mỏ vùng Joachimstal (Cộng hoà Séc) và Schneeberg (Đức)quan sát được từ thập kỷ 60 có căn nguyên bởi quặn uranit phóng xạ có trong các

mỏ đó Các bức xạ ion như tia X, tia Gamma, tia Neutron làm hủy hoại ADN gâyđột biến gen [1]

1.2.4 Yếu tố di truyền [11]

Những nghiên cứu dịch tể cho thấy nguy cơ mắc ung thư phổi cao ở nhữngngười có tiền sử gia đình mắc ung thư phổi, thậm chí ngay cả khi người đó đã bỏthuốc lá hoặc ngừng tiếp xúc với các yếu tố nghề nghiệp Cơ chế di truyền trongung thư phổi chưa được biết rõ, nhưng có giả thuyết cho rằng một số enzym nội bào(cytochrom P-450) làm hoạt hoá hoặc làm tăng tác động của các yếu tố gây ung thưtrong môi trường Yếu tố di truyền không những làm tăng nguy cơ mắc ung thưphổi mà còn ảnh hưởng đến tiên lượng ung thư phổi

- Bất thường nhiễm sắc thể: một số đoạn nhiễm sắc thể chứa gen ung thư

hoặc gen ức chế khối u bao gồm: nhiễm sắc thể 3p, 8P, 9p, 11p, 15P và 17P

- Hoạt hoá telomerase: Telomere là một đoạn ở phần đầu của nhiễm sắc thể

có chức năng ngăn chặn sự gắn thêm các đoạn nhiễm sắc thể bị gãy Chiều dài củađoạn telomere liên quan đến cái chết theo chương trình của tế bào Telomerase làmột enzym ribonucleoprotein có nhiệm vụ tổng hợp DNA telomeric bổ sung chocác telomere bị ngắn lại, duy trì độ dài telomere Hoạt tính của telomerase xác địnhđược 85%-90% các bệnh ung thư nguyên phát nói chung, 34%-100% ung thư phổinói riêng Trong các tế bào ung thư telomerase hoạt động tương quan với chiều dài ổnđịnh của đoạn telomere và sự bất tử của tế bào Xác định hoạt tính của telomere trongdịch rữa phế quản là một phương pháp chẩn đoán tế bào ung thư phổi

1.2.5 Yếu tố gen[1,10,11,14,15]

Hiện nay, nhiều nghiên cứu đã có thể xác định được những biến đổi về gen,nhiễm sắc thể có liên quan đến bệnh UTPKTBN Những biến đổi này có giá trị tiênlượng và được coi là những dấu ấn sinh học

1.2.5.1 Gen ung thư

- Gen liên kết EML4-ALK: Gen vi ống nang da liên quan cơ chất giống

protein 4 liên kết với phần truyền thông tin của thụ thể tyrosine kinase Đây là genung thư gặp ở một số bệnh nhân UTPKTBN với tỉ lệ 3%-7%; thường gặp trong ungthư biểu mô tuyến, bệnh nhân có hút thuốc lá ít hoặc ở người không hút thuốc lá và

ở bệnh nhân trẻ

- Gen K-RAS: chức năng điều chỉnh sự dẫn truyền tính hiệu điều khiển tế

bào tăng trưởng Đột biến ở một trong 3 gen RAS (H-RAS, N-RAS, K-RAS) điềudẫn đến biến đổi ác tính, gặp trong hầu hết bệnh nhân UTPKTBN Đột biến RASgặp nhiều nhất trong ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu mô tế bào vẩy Cáckhối u với những đột biến K-RAS có xu hướng nhỏ hơn nhưng kém biệt hoá hơn, tỉ

lệ tử vong sau 3 năm cao hơn so với nhóm không có đột biến (63% so với 32%) Cóthể xác định đột biến gen RAS thông qua việc xác định p21, sản phẩm protein củagen, bằng kháng thể đơn dòng kháng RAS p21

- Gen EGFR: đoạn trong tế bào của EGFR là tyrosin kinase (TK) đóng vai

trò quan trọng trong việc truyền tín hiệu trong tế bào và sinh ung thư Sự bất thườngcủa EGFR bao gồm bộc lộ quá mức hoặc những biến đổi ở mức phân tử củaTyrosine kinase thường gặp trong các khối u đặc, trong đó có UTP Bộc lộ quá mứcEGFR dẫn đến mất điều hoà một loại protein ngoại bào (matrix metalloproteinase9-MMP-9) có vai trò chi phối sự xâm lấn khối u Đột biến tyrosine kinase có vai tròquan trọng trong việc thúc đẩy hình thành ung thư

- Gen ung thư HER2 (c-erbB-2): bộc lộ quá mức HER2 liên quan đến tiên

lượng xấu trong ung thư phổi không tế bào nhỏ Tăng quá mức protein HER2 là dotăng yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch (VEGF) làm phát triển di căn

- Gen Bcl-2: protein Bcl-2 ngăn chặn tế bào chết theo chương trình

(apoptosis), sự bộc lộ Bcl-2 quá mức gặp với tỉ lệ 22%-56% ung thư phổi, chủ yếuđối với ung thư biểu mô tuyến

1.2.5.2 Gen ức chế khối u

- Gen p53: các gen p53 đóng vai trò trung tâm trong quá trình phiên mã, đặc

biệt để đáp ứng với các tác nhân gây tổn hại AND Đột biến p53 liên quan với ungthư phổi nhiều hơn bất kì loại ung thư nào khác Tỉ lệ đột biến phát hiện là 20%-60% ở bệnh nhân UTPKTBN, hút thuốc lá

- Gen retinoblastoma (gen Rb): các bất thường về protein Rb thấy trong

khoảng 90% các ung thư phổi tế bào nhỏ và 15-30% các ung thư phổi không tế bàonhỏ Sự vắng mặt của R liên quan tới tiên lượng xấu trong ung thư phổi không tếbào nhỏ, đặc biệt giai đoạn I và II

1.2.6 Các yếu tố nguy cơ khác

1.2.6.1 Bệnh phổi mạn tính

Xơ hoá phổi: ung thư phổi có thể phát triển ở tổ chức phổi xơ hoá Có nhiềunguyên nhân gây xơ hoá phổi (như: lao phổi, nhồi máu phổi, áp xe phổi mạntínhsarcoidosis, viêm da cơ, viêm phế nang xơ hoá…) Người ta cho rằng tổ chức

xơ làm tắc nghẽn bạch huyết, do đó làm tăng nồng độ tại chổ của các chất gây ungthư (Auerbach, 1979) Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ ung thư phổi tăng 7 lần ở

những người xơ phổi[1] Theo Nguyễn Việt Cồ và Cs (1996): 27% ung thư phổi cótiền sử mắc bệnh phổi - phế quản: viêm phế quản mạn tính (17%), lao phổi cũ (6%),hen phế quản (1,7%), bệnh phổi khác (2,3%)[11].

1.2.6.2 Điều kiện kinh tế xã hội:

Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy ung thư phổi hay xảy ra ở tầng lớp dânnghèo, trình độ học vấn thấp Tình trạng kinh tế xã hội thấp làm tăng nguy cơ ung thưphổi qua các yếu tố hút thuốc lá, chế độ dinh dưỡng, phơi nhiễm với các chất ung thưtrong môi trường làm việc, môi trường sống nói chung

II TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

Triệu chứng sớm của UTP nghèo nàn, bệnh phát hiện được thường do tình cờchụp XQ phổi phát hiện thấy khối u phổi (5%-10%) Còn lại đại đa số UTP đượcphát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú Theo NguyễnThị Hoài Nga và Cs nghiên cứu ung thư phổi nguyên phát tại Bệnh viện K từ 2001đến 2010 ghi nhận 97% trường hợp có triệu chứng lâm sàng khi đến viện, đa sốngười bệnh đến khám tại các cơ sở y tế sau khi xuất hiện triệu chứng đầu triên trongvòng từ 3-9 tháng chiếm 50,5%[13] Theo Nguyễn Việt Cồ, Bùi Xuân Tám và Csghi nhận ở thời điểm được chẩn đoán 1,9% bệnh nhân không có triệu chứng lâmsàng, 0,6% chỉ có triệu chứng hô hấp, 87% có triệu chứng hô hấp và hệ thống, 8%

có triệu chứng hệ thống và 2,5% có triệu chứng di căn xa[11]

2.1 Những biểu hiện của bệnh tại chỗ [1,4,5,10,11,16,17]:

Các khối u ở trung tâm thường gây ho, ho ra máu, các triệu chứng bít tắc phếquản và gây viêm phế quản tắc nghẽn Các khối u ngoại vi thường không biểu hiệntriệu chứng lâm sàng khi còn nhỏ Khi khối u lớn thường có biểu hiện ho, đau ngực

do viêm phổi bội nhiễm

- Ho: ho và khạc đàm là triệu chứng hô hấp phổ biến nhất (45%-75%) Giai

đoạn đầu thường ho khan từng tiếng một hoặc ho thành cơn, không thường xuyênhoặc ho kéo dài Đàm thường xuất hiện muộn hơn ho, giai đoạn đầu đàm trong sau

đó có thể xuất hiện đàm nhầy mủ do nhiễm khuẩn

- Ho ra máu: (23,5%-40%) Bệnh nhân thường khạc ra máu vào buổi sáng

sớm, thường số lượng ít, lẫn với đàm thành dạng dây máu màu đỏ hoặc hơi đen hoặcđôi khi chỉ khạc đơn thuần máu Ho ra máu có thể gặp trong các bệnh lí khác: laophổi, suy tim trái, nhồi máu phổi, giãn phế quản

- Đau ngực: là triệu chứng khá phổ biến (55,4%-77%) Lúc đầu bệnh nhân

đau không liên tục, kéo dài từ vài phút đến vài giờ, mức độ đau nhẹ hoặc vừa, vị tríđau trên lồng ngực tương đương với vị trí khối u, không liên quan đến ho hoặc thở

Về sau khi cường độ đau mạnh hơn, kéo dài hơn, khu trú hơn thường là do khối u

đã xâm lấn vào màng phổi thành hoặc thành ngực

- Khó thở: (30%-41,1%) thường tăng dần, khó thở trong khối u trung tâm do

tắc nghẽn phế quản gây ra; khó thở trong u ngoại vi thường do khối u lớn, do tràndịch màng phổi

- Viêm phổi, áp xe phổi: có thể xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do khối u:

khối u chèn ép khí phế quản gây ứng đọng đàm làm tăng khả năng nhiễm trùng

2.2 Các triệu chứng toàn thân

Mệt mỏi, chán ăn, gầy sút cân, thiếu máu, sốt là những biểu hiện thường gặp

trong ung thư phổi không tế bào nhỏ Theo Nguyễn Văn Qui và Cs, Bệnh viện Ungbướu Cần Thơ khảo sát các bệnh nhân ung thư phổi nguyên phát từ năm 2015-2016nhận thấy: Tỉ lệ bệnh nhân chán ăn, mệt mỏi: 40,4%; Sụt cân: 76,9%; Sốt: 26,9% [18]

Bảng 1 Triệu chứng hô hấp và toàn thân của ung thư phổi không tế bào nhỏ

Triệu chứng Nguyễn Việt Cồ và

Khối u thường di căn theo đường bạch huyết khí phế quản vào hạch rốn phổi,trung thất Dẫn lưu bạch huyết của phổi phải, thuỳ dưới trái và Lingula trái đi tớicác hạch cạnh khí quản và trung thất sau đó thường đổ vào hạch thượng đòn trái.

- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: với các dấu hiệu nhức đầu,

chóng mặt, tím mặt, phù kiểu áo choàng, tĩnh mạch cổ nổi to, buồn ngủ, nhìn mờ,phù mi mắt Tuỳ theo vị trí tắc mà phù và tuần hoàn bàng hệ có thể có mức độ và

hình thái khác nhau Tắc ở trên chỗ vào của tĩnh mạch đơn: phù mặt, cổ, cánh tay, tĩnh mạch cổ nổi căng, giãn mao mạch ở phần trên vùng ngực và lưng Tắc ở dưới

chỗ vào tĩnh mạch đơn: tĩnh mạch bàng hệ nổi lên ở vùng nền lồng ngực Theo

Nguyên Văn Qui, hội chứng này chiếm tỉ lệ 9,6%

- Triệu chứng chèn ép thực quản: khó nuốt hoặc nuốt đau do khối u hoặc

hạch chèn ép thực quản Lúc đầu nuốt nghẹn thức ăn đặc, sau đó với thức ăn lỏng

- Triệu chứng chèn ép thần kinh:

+ Chèn ép thần kinh quặt ngược thanh quản: nói khàn, có khi mất giọng,

giọng đôi Theo Hyde C.L, 19% ung thư phổi có tổn thương thần kinh quặt ngược,nhưng chỉ 3% có khàn tiếng thực sự, Theo Nguyễn Thị Hoài Nga, khàn giọng chiếm

tỉ lệ 11,8%

+ Chèn ép thần kinh giao cảm cổ (Hội chứng Claude-Bernard-Horner): khối

u ở cực trên đỉnh phổi khi đè ép, xâm lấn vào thân hoặc đám rối giao cảm cổ VI và

ngực I Biểu hiện giãn đồng tử đồng tử bên tổn thương, tăng tiết mồ hôi nửa mặt,

nửa lồng ngực và tay bên tổn thương Hội chứng này thường kèm theo phá huỷxương sườn I hoặc II

+ Chèn ép thần kinh giao cảm lưng: tăng tiết mồ hôi một bên

+ Chèn ép dây thần kinh phế vị: có thể hồi hộp, đánh trống ngực, tim đập nhanh + Chèn ép dây thần kinh hoành: nấc, đau cơ hoành, khó thở do liệt cơ hoành + Chèn ép đám rối thần kinh cánh tay: đau vai lan ra mặt trong cánh tay, có

rối loạn cảm giác

- Tràn dịch màng phổi: khoảng 15% bệnh nhân ung thư phổi lúc chẩn

đoán Do ung thư xâm lấn lá tạng màng phổi hoặc tắc nghẽn bạch huyết ở trung

thất Cần chọc dò dịch màng phổi để xác định nguồn gốc của tràn dịch Phân biệttràn dịch màng phổi cạnh khối u và tràn dịch màng phổi ác tính do di căn vào màngphổi (lá tạng hoặc lá thành).

Bảng 2 Đặc điểm tràn dịch màng phổi do di căn màng phổi và tràn dịch cạnh

khối u[1,11]

Đặc điểm Tràn dịch màng phổi do

di căn màng phổi Tràn dịch cạnh khối u

Màu sắc Dịch máu (màu đỏ) Dịch tiết (màu vàng)Protein dịch (g/l)

(+)

Sinh thiết, tế bào ung

thư (-)Nguyên nhân

Di căn, xâm lấn ung thưvào màng phổi

Chèn ép bạch huyếttrung thất, viêm phổi tắcnghẽn, suy kiệt

- Tràn dịch màng tim: xuất hiện 5-10% bệnh nhân UTP Phần lớn các

trường hợp không có triệu chứng lâm sàng tim mạch Triệu chứng hay gặp nhất làcơn nhịp nhanh kịch phát, suy tim phải, mạch nghịch thường, tiếng cọ màng ngoàitim, diện đục tim rộng

- Chèn ép ống ngực chủ: gây tràn dịch dưỡng chấp màng phổi, có thể kèm

theo với phù cánh tay trái hoặc tràn dịch dưỡng chấp ổ bụng

- Khối u cực trên đỉnh phổi (u Pancoast-Tobias): khối u phát triển có thể

gây ra chèn ép tĩnh mạch chủ trên, động mạch dưới đòn, thần kinh hoành, thần kinh

quặt ngược, dây X, chèn ép hạch giao cảm cổ gây hội chứng Claude Horner, xâm lấn vào xương sườn 1 và đốt sống cổ 7, đốt sống ngực 1.

Bernard Tổn thương thành ngực: đau ngực do tổn thương lá thành màng phổi hoặc

các cấu trúc khác của thành ngực, có đặc điểm cường độ đau mạnh, đau thườngxuyên và rất khu trú Tế bào ung thư từ tổn thương thành ngực có thể di căn xa quađường tĩnh mạch, động mạch vú trong, hệ thống bạch huyết

2.4 Các hội chứng cận u[11,15,16]:

Hội chứng cận u được coi là những tác động không trực tiếp của khối u đốivới cơ thể không liên quan đến sự xâm lấn trực tiếp, chèn ép, hoặc di căn xa củakhối nguyên phát Hội chứng này là tập hợp những triệu chứng gây ra do các chấtđược sản sinh bởi khối u, chúng có thể là những biểu hiện đầu tiên hoặc những biểuhiện nổi trội của bệnh lí ác tính Ở một thời điểm bất kì của bệnh, khoảng 10%-20%bệnh nhân ung thư phổi có hội chứng cận u Hội chứng cận u hay gặp ở UTP tế bàonhỏ hơn là UTP không tế bào nhỏ Theo Nguyễn Việt Cồ và Cs khảo sát 162 bệnhnhân ung thư phổi xác định tỉ lệ của hội chứng cận u là 51,8% Theo Nguyễn VănQui, bệnh viện Ung bướu Cần Thơ khảo sát 52 bệnh nhân ung thư phổi ghi nhận tỉ

lệ hội chứng cận u là 11,5%

+ Các hội chứng nội tiết: có tỉ lệ 3,1% Hội chứng tăng tiết ADH không phù

hợp tổ chức, Tăng can xi huyết không do di căn, Hội chứng Cushing…

+ Các hội chứng thần kinh: bệnh lí thần kinh cảm giác bán cấp Hội chứng

nhược cơ Lambert-Enton: viêm đa dây thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi

+ Bệnh xương: chiếm tỉ lệ 46,3%, bệnh xương khớp, đầu chi phì đại to như dùi

trống, móng tay khum, sưng đau các khớp như cổ tay, cổ chân và các khớp nhỡ, dàymàng xương trên X-quang Khi gặp hội chứng này thì có giá trị định hướng chẩn đoáncao, xác định trên 70% có khối u ở phổi(Hội chứng Pierre Marie)

+ Các hội chứng thận: có tỉ lệ 0,6%, viêm cầu thận, hội chứng thận hư.

+ Huyết học: chiếm tỉ lệ 22,8%, thiếu máu, tăng bạch cầu ái toan, huyết khối,

ban xuất huyết giảm tiểu cầu

+ Hội chứng da liễu: viêm da cơ, dày sừng da

+ Hội chứng sốt: sốt cao liên tục hoặc sốt nhẹ do khối u bài tiết yếu tố TNF.

2.5 Những biểu hiện của bệnh di căn xa:

Ung thư phổi có thể di căn đến hầu hết tất cả các cơ quan trong cơ thể Dicăn trong ung thư phổi thường xảy ra bằng đường máu vì có một lượng máu rất lớn

đi qua động mạch phổi, các cơ quan thường bị di căn bằng đường máu nhiều nhất lànão, xương, gan, tuyến thượng thận và thận Ngoài ra UTPKTBN còn di căn theođường bạch huyết đến hệ thống hạch trung thất, hạch thượng đòn, hạch ổ bụng và

hệ thống hạch ngoại vi khác Ung thư ngoại vi khi đã xâm lấn vào thành ngực cókhuynh hướng di căn xa sớm hơn ung thư trung tâm Triệu chứng lâm sàng của dicăn xa đôi khi có thể nổi bật hơn triệu chứng của u nguyên phát, gây khó khăn chochẩn đoán và điều trị Đường kính của u nguyên phát không tương quan với sự xuấthiện của di căn xa Theo Nguyễn Lam Hoà, Trung tâm Ung bướu Hải Phòng nhậnthấy trong số 71 bệnh nhân ung thư phổi có 11,26% trường hợp có di căn xa như:não, gan, xương, phần mềm[19] Theo Nguyễn Thị Hoài Nga[13], bệnh viện K,khảo sát 11.555 bệnh nhân ung thư phổi (năm 2001-2010) ghi nhận các vị trí ungthư như sau: hạch trung thất: 34,8%; hạch thượng đòn: 11,8%; gan: 6,6%; phổi,màng phổi: 8,6%; xương: 7,5%; não: 8,4%; Tỉ lệ di căn xa là 36,3%

Tóm lại, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường rất phong phú, đadạng và không đặc hiệu, nên chỉ có ý nghĩa gợi ý chẩn đoán Đặc điểm của bệnh làtiến triển liên tục xuất hiện ngày càng nhiều triệu chứng với mức độ, ngày càngnặng hơn

III TRIỆU CHỨNG CẬN LÂM SÀNG

3.1 Chẩn đoán hình ảnh

3.1.1 Chụp XQ phổi thẳng - nghiêng

Xét nghiệm thường qui, quan trọng nhưng dễ thực hiện và rẻ tiền cho mọibệnh nhân ung thư phổi Trong một số trường hợp chụp XQ phổi thẳng - nghiêngcho phép chẩn đoán xác định các khối ung thư phổi, giúp xác định được vị trí, kíchthước, hình thái tổn thương (u và hạch), đánh giá mức độ xâm lấn trung thất, thànhngực, cột sống Ngoài ra còn giúp xác định các tổn thương kèm theo như viêm phổi,xẹp phổi, áp xe, tràn dịch màng phổi, màng tim, lớn hạch, tiêu xương bệnh lí.

- Hình ảnh tổn thương thường gặp là nốt, đám mờ: bờ khối u không nhẵn,khối gợi hình ảnh múi, xâm lấn trực tiếp vào màng phổi, thành ngực hoặc trungthất…Chụp XQ phổi có thể giúp phát hiện những nốt mờ đơn độc hoặc nhiều nốt

mờ có đường kính  10mm Khối u lành tính thường có đường kính dưới 3 cm, khối

u ác tính thường có đường kính trên 3 cm Theo Zerhoumi và Cs, 95% đám mờdạng tròn có đướng kính  3 cm là tổn thương ác tính

- Các ung thư phổi ngoại biên trên phim thường là bóng mờ, có bờ phân múi,tủa gai nhưng đôi lúc bờ cũng đều, trơn láng Thường kết hợp các vùng xẹp phổi,đông đặc, lớn hạch rốn phổi, trung thất, tràn dịch màng phổi Đôi lúc u hoại tử tạohang cho hình sáng ở trung tâm hay hình mức dịch khí Ung thư biểu mô tế bào vẩythường hay tạo hang

Hình 1 Tổn thương u phổi trên XQ phổi thẳng và nghiêng

- Ung thư phổi trung tâm phát sinh từ các phế quản lớn, thường cho bóng mờ

có bờ không đều Khi u có kích thước lớn, làm hẹp chèn ép phế quản làm xẹp phổiđoạn xa gây viêm phổi thứ phát hoặc có thể gây xẹp phổi toàn bộ

- Theo Đinh Ngọc Sỹ và Cs, khảo sát 1050 bệnh nhân tại Bệnh viện Phổi

Trung ương ghi nhận đặc điểm XQ phổi như sau: 63,9% có tổn thương; 46,4% tổn

thương dạng khối mờ; 35,1% tổn thương dạng nốt, lưới; 4,9% tràn dịch màng phổi;1% có hạch trung thất [1].

- Một số đặc điểm bên trong khối mờ dạng tròn: đám mờ có thể thuần nhất

hoặc không thuần nhất, khoảng 2%-15% có tạo hang Theo Nguyễn Việt Cồ vàCs[11] tỉ lệ ung thư phổi có hang là 22,5% Đặc điểm hang trong ung thư là thànhdày, thường trên 4 mm, bờ trong hang không bằng phẳng, hay gặp ở khối u ngoại vi

- Dấu hiệu xẹp phổi:

+ Dấu hiệu trực tiếp: thể tích thuỳ phổi bị xẹp co nhỏ lại, mạch máu ở vùngphổi xẹp xít lại gần nhau

+ Dấu hiệu gián tiếp: rãnh liên thuỳ di chuyển về phía xẹp phổi, rốn phổi dichuyển theo chiều thẳng đứng, vòm hoành bị kéo lên cao, khe gian sườn xẹp lại ởvùng phổi xẹp

+ Tràn dịch màng phổi: do khối u xâm lấn hay di căn màng phổi Tràn dịchmàng phổi lượng ít: tù góc xườn hoành; lượng vừa: đường cong Damoiseau; lượngnhiều: mờ toàn bộ một bên ngực

3.1.2 Chụp cắt lớp vi tính

- Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) ngực là công cụ có giá trị giúp đánh giá các

bệnh lí phổi cấp và mạn tính, đặc biệt là u phổi Với các thế hệ Computertomography hiện đại được trang bị đa dãy đầu dò 64-128- 256 dãy có thể chụp vớicác lớp cắt mỏng 2mm-5mm cho phép phát hiện tổn thương có đk từ 3mm trở lên,giúp khắc phục được những trường hợp X-quang phổi chuẩn không phát hiện đượchoặc không rõ ràng trên phim Theo Timothy R Church, chụp CLVT trong chẩnđoán u phổi có độ nhạy: 93,8%, độ đặc hiệu: 73,4%[20] Chụp CLVT phổi có tiêmthuốc cản quang được chỉ định ở hầu hết các trường hợp UTP bên cạnh giá trị xácđịnh chẩn đoán, còn có giá trị đặc biệt quan trọng trong việc đánh giá giai đoạnbệnh: đánh giá chính xác khối u nguyên phát (T), các hạch vùng bị di căn (N), vàtình trạng di căn xa (M) CLVT có ý nghĩa quan trọng giúp đánh giá khả năng phẫuthuật, mô phỏng xác định trường chiếu tia xạ và tiên lượng bệnh CLVT còn có vaitrò quan trọng hướng dẫn chọc dò sinh thiết các tổn thương trong lồng ngực với kỹthuật định vị không gian ba chiều

- Trên phim không bơm thuốc cản quang: khi u nằm ở trung tâm, tổn thương

có dạng khối choáng chỗ đậm độ mô mềm trong lòng phế quản hoặc cạnh phế quản;thay đổi hình dạng phế quản, dày thành phế quản đồng tâm hoặc không đều; viêmphổi sau hẹp do tắc nghẽn, có thể tạo hoại tử áp xe Quanh u có thể thấy bờ khôngđều, có các đường ly tâm xuất phát từ u tạo hình tủa gai Các tổn thương ngoại vi,cạnh màng phổi có thể thấy hình ảnh co kéo màng phổi về phía tổn thương, dấu “lácờ” màng phổi [21]

- Trên phim có bơm thuốc cản quang, u có thể tăng quang viền do hoại tử

trung tâm; hoặc tăng quang dạng các mạch máu trong vùng u dạng phế quản - phếnang Cần phân biệt mô u và vùng phổi xẹp: thông thường mô u nằm phía gần rốn,đẩy lồi rãnh liên thuỳ, tạo hình “S” ngược”, có đậm độ thấp hơn mô phổi xẹp, vùngphổi xẹp tăng quang mạnh, đồng nhất hơn so với u[21]

- Xâm lấn thành ngực tìm các dấu huỷ xương hoặc tổn thương phần mềm

thành ngực Độ nhạy và độ chuyên của CT trong đánh giá xâm lấn thàng ngựctương ứng khoảng 38%-87% và 40%-89%[21]

- Xâm lấn trung thất tìm dấu hiệu u bao quanh phế quản, mạch máu lớn Các

dấu hiệu gợi ý: xâm lấn vùng cựa khí quản, u bao quanh hoặc tiếp xúc trên ½ chu vivới mạch máu, thực quản, u tiếp xúc với đường bờ trung thất trên 3 cm Độ nhạy và

độ chuyên của CT trong đánh giá xâm lấn trung thất tương ứng khoảng 40%-84%

và 57%-94%[21,22]

- Di căn hạch: các hạch trong lồng ngực có kích thước đo theo trục ngang lớn

hơn 10 mm được xem là bất thường trừ vùng dưới cựa khí quản Phát hiện tổnthương hạch di căn trên CT có độ nhạy là 40%-84% và độ chuyên là 52%-80%, giátrị tiên đoán âm tính là 85%[21,22]

- Di căn xa: các cơ quan thường hay di căn đến: tuyến thượng thận (9%), não

(4,8%, thường nhiều ổ), xương (có thể huỷ hoặc tăng sinh xương), gan, thận, hạch ổbụng hoặc có thể di căn từ phổi đến các vị trí khác ở phổi[21]

Hình 2 CT Scan ung thư phổi xâm lấn trung thất

số nghiên cứu cho thấy MRI không tỏ ra vượt trội hơn CLVT trong việc đánh giá