Các yếu tố liên quan tới sự hình thành dị tật bẩm sinh ống tiêu hóa

Tuần thứ ba, giai đoạn phôi vị, đây là giai đoạn quan trọng trong quátrình phát triển phôi, là quá trình trong đó xảy ra mọi sự vận chuyển tế bàosinh ra từ các lá phôi, kết quả là những

từ rất sớm ngay từ tuần thứ 4 của thời kỳ bào thai, do đó các tác nhân gây dịtật OTH có thể gây dị tật ở nhiều cơ quan khác Tắc tá tràng gặp ở 30%trường hợp bị down và 30% liên quan với các bất thường khác 50% tắc ruộtnon có liên quan với các dị tật khác như ruột xoay không hoàn toàn, Down,

xơ nang tụy, tắc ruột phân su với 10-15% liên quan bệnh xơ nang tụy 1/3 số

ca mắc dị tật hậu môn- trực tràng có liên quan bất thường khác, thường liênquan đến hội chứng bất sản đuôi: bất thường cột sống, CNS, bất thường sinhdục-tiết niệu [2] Những dị tật bẩm sinh đường tiêu hóa thường gây nhiều ảnhhưởng đến sự phát triển và dinh dưỡng của trẻ vì vậy tìm hiểu nguyên nhânhay những yếu tố liên quan đến DTBS OTH để đề phòng và hạn chế các bấtthường có thể xảy ra là rất quan trọng Xuất phát từ vấn đề này, chúng tôi

nghiên cứu chuyên đề: “Các yếu tố liên quan tới sự hình thành dị tật bẩm

sinh ống tiêu hóa” được thực hiện với mong muốn làm giảm tỷ lệ bất thường

OTH của thai nhi, cải thiện chất lượng cuộc sống của mỗi con người, mỗi giađình và cho cả xã hội

NỘI DUNG

1 Định nghĩa các thuật ngữ sử dụng trong chuyên đề [1]

- Bẩm sinh (congenital) là các bất thường có từ khi mới sinh có thể do ditruyền hoặc không

- Di truyền (genetic): là hiện tượng chuyển những đặc trưng sinh học từ cha

mẹ đến con cái, đồng nghĩa với di chuyển gen, gen thừa nhận mang thôngtin sinh học (hay thông tin di truyền)

- Bất thường (anomaly): là sự thiếu hụt về cấu trúc, có sự sai lệch so vớibình thường

- Di tật (malformation): là sự thiếu hụt cấu trúc nguyên thủy trong quá trình hìnhthành mô, gây ra sự phát triển bất thường về hình dạng hoặc gây quái thai

- Dị dạng (deformation): hậu quả từ các tác động cơ học bất thường, liênquan đến sự chèn ép trong tử cung, thường xảy ra ở giai đoạn muộn như dịtật bẩm sinh ở chân, hình dáng đầu bất thường…

- Gián đoạn (disruption): là sự gián đoạn phát triển của mô hoàn toàn bìnhthường, ví dụ: cắt cụt chi do dây chằng màng ối, sự bịt kín mạch máu

- Bất thường bẩm sinh (congenital disorder): là những bất thường ở mức độ

cơ thể, tế bào hoặc phân tử Chúng có thể biểu hiện ngay khi mới sinh rahoặc ở giai đoạn muộn hơn nhưng có nguyên nhân từ trước khi sinh

- Dị tật bẩm sinh (congenital malformation): đó là các trường hợp rối loạn pháttriển, phát triển quá mức, ngừng hoặc không phát triển của một hay nhiều bộphận, trong khi các bộ phân hay cơ quan khác vẫn phát triển bình thường; sựrối loạn phát triển ấy không làm cho trẻ có hình dáng kỳ quái

- Hệ tiêu hóa: là một hệ thống cơ quan đảm nhiệm việc nhận, tiêu hóa thức

ăn, hấp thu những chất dinh dưỡng cần thiết cho cơ thể và thải những chấtcặn bã ra ngoài

- Ống tiêu hóa: là một tạng rỗng hình ống bắt đầu từ miệng tới hậu môn chothức ăn đi qua, hấp thu nước, điện giải cùng các chất dinh dưỡng và đàothải các chất cặn bã ra ngoài

2 Tình hình dị tật bẩm sinh ống tiêu hóa

Tại Ấn Độ, theo nghiên cứu của Swan trên 3932 trẻ nhận thấy tỷ lệ trẻ

bị dị tật đường tiêu hóa chiếm 10,4% [3] Nghiên cứu của Golalipuor và cộng

sự ở Iran ghi nhận thấy có 17 trẻ bị dị tật đường tiêu hóa trên tổng số 10.000trẻ sơ sinh [4] Trong một nghiên cứu khác tại Thụy sĩ về tỷ lệ các loại dị tậttrong nhóm dị tật đường tiêu hóa (2010) Enríquez và cộng sự cho thấy tỷ lệtrẻ bị bệnh Hirschsprung’s chiếm 13,64%, túi thừa Meckel’s (13,14%), teothực quản (12,13%), tắc tá tràng (5,56%), teo ruột (4,55%) [5]

Theo nghiên cứu của Trịnh Văn Bảo bệnh phình đại tràng bẩm sinhchiếm 1/4 tổng trong số trẻ bị tắc ruột Tỷ lệ trẻ bị hẹp môn vị là 1/500-1/1000trẻ sinh sống, teo thực quản gặp với tỷ lệ là 1/3000 trẻ sinh sống và tật hậumôn-trực tràng gặp với tỷ lệ khoảng 1/5000 trẻ sơ sinh [1] Hẹp phì đại môn

vị ở người da trắng (3/1000); Teo ruột ở Hoa Kỳ (1/330), Đan mạch 1/1500); Phình đại tràng bẩm sinh (1/5000) [6]

(1/400-Tại Bệnh Viện Nhi Trung ương, trong nghiên cứu về mô hình dị tậtbẩm sinh ở trẻ em, Lương Thị Thu Hiền nhận thấy tỷ lệ trẻ bị dị tật đường tiêuhóa chiếm 33,09% trong số trẻ bị dị tật Trong các dị tật đường tiêu hóa phìnhđại tràng chiếm nhiều nhất (50,31%), không hậu môn (19,18%) [7] Trongmột nghiên cứu khác về tình hình dị tật bẩm sinh điều trị tại bệnh viện Trẻ emHải phòng Trần Văn Nam và cộng sự cho thấy trẻ có dị tật đường tiêu hóachiếm 12,77% trong tổng số trẻ bị dị tật Trong các dị tật đường tiêu hóaphình đại tràng chiếm cao nhất (42,4%), không hậu môn (9,1%) [8]

Theo Trần Ngọc Bích và cộng sự (2012), tại khoa sơ sinh bệnh việnPhụ sản Trung ương trẻ bị dị tật đường tiêu hóa chiếm 9,8% trong tổng số trẻ

dị tật Trong các dị tật đường tiêu hóa các dị tật gặp với tỷ lệ cao là tắc ruộtcao (25%), viêm phúc mạc phân xu (21,54%) Các dị tật khác như tắc tátràng, teo thực quản và phình đại tràng gặp với tỷ lệ thấp hơn và lần lượt là15,28%, 13,19% và (11,11%) [9]

3 Quá trình phát triển phôi thai

3.1 Quá trình phát triển phôi: khoảng thời gian 8 tuần đầu của thai nghén.

Sau khi thụ tinh, trứng tiếp tục trải qua hàng loạt quá trình gián phânnối tiếp nhau liên tục và di chuyển trong vòi trứng Qua mỗi lần gián phân,mỗi phôi bào mới sinh nhỏ hơn phôi bào sinh ra nó do nhân ít bào tương,nhưng khối lượng nhân không thay đổi so với tế bào mẹ Bởi vậy tỷ lệ khốilượng giữa nhân và bào tương ngày càng lớn dần đạt tỷ lệ bình thường của tếsinh dưỡng nói chung Vào khoảng đầu ngày thứ tư sau thụ tinh, trứng thụtinh gồm 12-16 phôi bào, mặt ngoài xù xì giống như quả dâu nên gọi là phôidâu Bổ đôi phôi dâu, phần trung tâm cấu tạo bởi những phôi bào lớn gọi làđại phôi bào, sẽ tạo ra phôi và một số phần phụ của phôi như màng ối, túi nãohoang, niệu nang; còn phần ngoại vi cấu tạo bởi một hàng phôi bào nhỏ gọi làtiểu phôi bào, sẽ tạo ra lá nuôi để góp phần tạo ra rau và màng bọc thai.Khoảng ngày thứ tư sau thụ tinh, trứng đã lọt vào khoang tử cung và bị vùitrong chất dịch do niêm mạc tử cung tiết ra Chất dịch ấy thấm qua màngtrong suốt, tạo thành khoang lúc đầu nhỏ, nằm chen giữa lớp tiểu phôi bào vàkhối đại phôi bào Về sau lớn dần tạo thành khoang phôi nang hay khoangdưới mầm, đẩy dần đại phôi bào về một cực của trứng và lồi vào khoang dướimầm, gọi là cúc phôi Lúc bấy giờ trứng thụ tinh được gọi là phôi nang vì nó

có dạng một túi hình cầu, có hai cực: cực phôi và cực đối phôi Trên thiết đồqua hai cực, phôi nang trông giống như một chiếc nhẫn có mặt đá nhưng mặt

đá hướng vào trong và đó chính là cúc phôi Trong giai đoạn này, 16% trứng

đã tiếp xúc với tinh trùng không phát triển tới giai đoạn phân chia trứng, hoặc

do thụ tinh hoặc do gián phân không xảy ra; 15% trứng biến mất trong tuầnthứ nhất ở giai đoạn phân chia trứng hay ở giai đoạn phôi nang [10]

Hình 1 Quá trình di chuyển và phát triển của phôi trong tuần đầu [11]

Trong tuần thứ hai và thứ ba, xảy ra song song hai hiện tượng chủ yếucủa quá trình phát triển phôi người là sự làm tổ của trứng và tạo ra đĩa phôilưỡng bì Ngày thứ tám sau thụ tinh, ở cực phôi xuất hiện một khoang nhỏ rồilớn dần lên tạo thành khoang ối Những tế bào phủ trần khoang này tiếp giápvới lá nuôi, tạo ra màng ối Ở sàn của khoang ối, những đại phôi bào của cúcphôi biệt hóa thành hai lớp rõ rệt: một lớp gồm những tế bào hình trụ, cao, tạothành lá phôi ngoài hay còn gọi là ngoại bì; một lớp gồm những tế bào đa diệnnhỏ, tạo nên lá nuôi trong hay gọi là nội bì phôi Hai lá phôi này tạo thànhmột đĩa hình tròn dẹt gọi là đĩa phôi lưỡng bì Trong khi đó, ở cực đối phôi,những tế bào dẹt phát sinh có thể từ nội bì, tạo ra một màng mỏng, gọi làmàng Heuser, lót bên trong lá nuôi và tiếp với bờ của nội bì phôi Màng ấy,cùng với nội bì phôi làm cho khoang phôi nang trở thành một túi rỗng gọi làtúi noãn hoàng nguyên phát Cuối tuần thứ hai, đĩa phôi cấu tạo bởi hai láphôi dán vào nhau: ngoại bì ở mặt lưng và nội bì ở mặt bụng; ngoại bì tạo nênsàn của khoang ối và tiếp với ngoại bì màng ối ở bờ đĩa phôi; nội bì phôi tạonên trần của túi noãn hoàng thứ phát và tiếp với nội bì túi ấy cũng ở bờ đĩaphôi Mặt lưng phôi, ngoại bì màng ối được phủ bởi trung bì màng ối; ở mặtbụng phôi, nội bì túi noãn hoàng được phủ bởi trung bì noãn hoàng Ở vùngđầu của phôi, nội bì phôi có một chỗ hơi dày¸ do tế bào cao lên thành hình trụ,

Giai đoạn sớm của phôi dâu

Giai đoạn 4 phôi bào Giai đoạn 2 phôi

tạo thành một tấm nội bì gọi là tấm trước dây sống; phía đuôi phôi có một cáicuống trung bì gọi là cuống phôi nối trung bì màng ối và trung bì túi noãnhoàng với trung bì màng đệm Trong số những phôi nang phát triển tới giaiđoạn làm tổ, chỉ có 58% sống sót tới tuần thứ hai của thời kỳ phôi rồi một số

sẽ bị sảy trong các tuần tiếp theo và trong số phôi phát triển cho đến khi rađời, một số biểu lộ những phát triển bất thường [10]

Hình 2 Phôi tuần thứ 2 Ghi chú: uterine epithelium (biểu mô tử cung), endometrial stroma (màng đệm tử cung),

syncytiotrophoblast (lá nuôi hợp bào), cytotrophoblast (lá nuôi tế bào), Epiblast (lá ngoại bì), hypoblast (lá nội bì), amniotic cavity (khoang ối), primitive yolk sac (túi noãn hoàng nguyên phát), extraembryonic mesoderm (trung bì ngoài phôi), prechordal plate (tấm trước dây sống), endoderm (nội bì), ectoderm (ngoại bì), connecting stalk intraembryonic mesoderm (cuống nối trung bì phôi) [11].

Tuần thứ ba, giai đoạn phôi vị, đây là giai đoạn quan trọng trong quátrình phát triển phôi, là quá trình trong đó xảy ra mọi sự vận chuyển tế bàosinh ra từ các lá phôi, kết quả là những mầm các cơ quan tạo ra từ các lá phôi

ấy được xếp đặt vào những vị trí nhất định, ở đó chúng sẽ tiếp tục phát triển.Những mầm này đã trải qua các quá trình di chuyển, dời chỗ bằng cách di cư,tăng sinh, tách ra, gấp lại, lồi lên, lõm xuống của các nhóm tế bào, dẫn tới sựtạo ra các mầm nguyên phát Các mầm nguyên phát phân chia để sinh ra các

mầm thứ phát, các mầm này lớn lên mau chóng và chịu một quá trình biệt hóa

mô, nhờ đó những tế bào của chúng thay đổi cấu tạo để có thể đảm nhiệm cácchức năng đặc biệt [10] Sự kiện chính xảy ra ở đầu tuần thứ ba của quá trìnhphát triển phôi là sự xuất hiện đường nguyên thủy ở mặt ngoại bì trông vàokhoang ối và nút Hensen (ở đầu trước của rãnh nguyên thủy) Ở hai bên bờrãnh đường nguyên thủy, các tế bào trương lên, tăng sinh rồi thụt xuống phíadưới, chen vào giữa ngoài bì và nội bì phôi, lan sang hai bên và về phía đầuphôi tới bờ đĩa phôi để tiếp với trung bì ngoài phôi phủ màng ối và túi noãnhoàng Lá phôi vùa được tạo ra nằm chen giữa ngoại bì và nôi bì phôi là trung

bì Về phía đầu phôi, trung bì lan ở hai bên tấm trước dây sống, rồi vòng ratrước, sát nhập nhau ở đường giữa tạo thành diện tim Vì không có trung bìchen giữa, nội bì tấm trước dây sống dán chặt vào ngoại bì nằm trên đó, tạothành một màng lưỡng bì gọi là màng họng Ở phía đuôi phôi ngay đầu saucủa đường nguyên thủy, cũng có một vùng trung bì không lan tới, ở đó nội vàngoại bì cũng dán vào nhau tạo thành một màng lưỡng bì gọi là màng nhớp.Vào khoảng ngày thứ 16, phía đuôi phôi, đồng thời với sự tạo ra mang nhớp,

từ thành sau túi noãn hoàng, nội bì phát triển vào cuống phôi, tạo thành mộttúi thừa gọi là niệu nang [10] Trong tuần thứ ba, ngoài sự tạo ra lá phôi thứ

ba tức trung bì, còn có sự tạo ra dây sống, sự hình thành ống thần kinh và cáckhúc nguyên thủy [10],[11]

Hình 3 Phôi 3 tuần và 4 tuần [11]

Hình 4 Giai đoạn phôi vị, ba đĩa

phôi được hình thành

Ngoại bì (ectoderm: Ec), nội bì (endoderm:

En), trung bì (mesoderm) Trung bì được chia

ra các phần nhỏ: dây trung bì hình thành nên

dây nguyên sống (N) ( bao gồm hình thành ống

thần kinh NT) , trung bì cận trục (PM), trung

bì trung gian (IM), trung bì tấm bên bao gồm

trung bì somatic (SoM), trung bì nội tạng

(SpM) [12].

Trong tuần thứ ba và thứ tư của quá trình phát triển phôi, phôi lớn lênrất mau và trải qua một quá trình gấp lại, dẫn đến sự biến đổi nó từ một đĩadẹt có ba lớp lá phôi chồng lên nhau thành một cơ thể hình ống với những đặcđiểm cơ bản của động vật có xương sống Phôi tiếp tục phát triển biệt hóa vàphân chia thành các vùng khác nhau, phần đầu và phần bên phôi vào ngày thứ

22, phần đuôi phôi vào ngày thứ 23 của thời kỳ phôi thai [10],[13]

Hình 5 Phôi 4 tuần [11]

Đến tuần thứ tư, ngoại bì sẽ biệt hóa thành: toàn bộ hệ thần kinh; biểu

mô cảm giác của các cơ quan thính giác, khứu giác; võng mạc mắt, nhân mắt;biểu mô phủ đoạn trước khoang miệng, khoang mũi, các xoang, các tuyến phụthuộc vào biểu mô ấy; men răng; biểu mô phủ các đoạn tận cùng của ống tiêuhóa, hệ tiết niệu và sinh dục; phần thần kinh của tuyến yên và tuyến tủy

thượng thận; biểu bì da và các bộ phận phụ của da Trung bì sẽ biệt hóa thành:các mô chống đỡ; mô cơ; thận, tuyến sinh dục, những đường bài xuất của hệtiết niệu sinh dục, trừ đoạn cuối của các đường ấy; tuyến vỏ thượng thận; các

cơ quan tạo huyết và các huyết cầu Nội bì sẽ biệt hóa thành: biểu mô phủ taigiữa, các xoang mặt, ống họng-hòm nhĩ; biểu mô tuyến của các tuyến giáp,cận giáp và tuyến ức; biểu mô phủ và biểu mô tuyến của các đường hô hấp từhọng đến tận các phế nang; biểu mô phủ ống tiêu hóa, trừ biểu mô miệng vàđoạn ngoài ống hậu môn; biểu mô các tuyến phụ thuộc các đoạn ống tiêu hóaphát sinh từ nội bì như các tuyến nằm trong thành ống tiêu hóa (các tuyếnthực quản, tâm vị, đáy vị, môn vị, các tuyến Lieberkuhn, Brunner), gan, tụy,các tuyến nước bọt, trừ tuyến mang tai; biểu mô phủ bàng quang, một phần

âm đạo, toàn bộ niệu đạo nữ, một phần niệu đạo nam (trừ niệu dương vật vàcác tuyến phát sinh từ biểu mô ấy) Trong tuần thứ ba và thứ tư của quá trìnhphát triển phôi, phôi lớn lên rất mau và trải qua một quá trình gấp lại dẫn đến

sự biến đổi nó từ một đĩa dẹt có ba lớp lá phôi chồng lên nhau thành một cơthể hình ống với những đặc điểm cơ bản của động vật có xương sống Sự pháttriển mạnh theo chiều dài của ống thần kinh làm cho phôi cong lên thành hìnhchữ C và vồng vào trong khoang màng ối Đặc biệt là ở vùng đầu phôi, các túinão phát triển mạnh, bành trướng, làm cho đầu phôi gục về phía bụng Sựcong và vồng lên của phôi vào khoang ối tạo ra những nếp gấp đầu và đuôi.Đồng thời hai bên ống thần kinh và các khúc nguyên thủy cũng phát triểnmạnh, làm cho phôi gập lại hai bên sườn, phôi cũng cong và vồng vào khoang

ối và tạo ra các nếp gấp bên ngày càng tiến sâu về phía bụng và cùng với cácnếp đầu và đuôi tập trung vào giữa bụng đĩa phôi, làm cho vùng này dần dầntrở thành vùng rốn của phôi Do sự lớn lên, ngày càng cong, càng vồng lêncủa phôi vào khoang ối theo hướng đầu đuôi và hai bên sườn và do sự tạo racác nếp gấp đầu, đuôi và hai bên, xảy ra những hiện tượng sau: khoang ốibành trướng và đựng toàn bộ phôi; túi noãn hoàng dài ra và bị thắt lại, nối vớiphôi bởi một đoạn thắt hẹp gọi là cuống noãn hoàng, đoạn có hình ống gọi là

ống noãn hoàng Do phôi gấp lại ở hai bên sườn, nội bì phôi cuộn lại thànhmột cái ống gọi là ruột nguyên thủy, cái ống ấy dài ra và bị bịt kín ở hai đầu,tạo thành những đoạn ruột trước và ruột sau Đầu phôi ruột trước bị bịt đầutrước bởi màng họng, đuôi phôi ruột sau có đoạn phình lên thành ổ nhớp bị bịtbởi màng nhớp, đoạn giữa của ruột nguyên thủy gọi là ruột giữa thì thông vớicuống noãn hoàng Ở phía trước cuống noãn hoàng, tim phát triển trong látạng của trung bì phôi Giữa lá thành và lá tạng trung bì phôi là khoang màngngoài tim, do đầu phôi gục về phía bụng, hai lá ấy dán vào nhau, bịt kín giữakhoang màng ngoài tim với khoang ngoài phôi Ở hai bên sườn phôi, hai láthành và tạng của trung bì bên cũng đến dán vào nhau bịt lối thông giữakhoang cơ thể và khoang ngoài phôi Ở phía đuôi phôi, cuống phôi chứa niệunang và các mạch niệu nang được đưa từ phía đuôi về phía bụng phôi, tiếnđến gần cuống noãn hoàng Nếp niệu nang ngày càng nhọn và trở thành cựuniệu nang, tiến vào trong phôi mang theo một phần khoang ngoài phôi saunày sẽ trở thành một phần của khoang màng bụng Cựu niệu nang tạo ra mộtcái vách gọi là vách niệu-trực tràng, tiến đến màng ổ nhớp, ngăn ổ nhớp thànhhai phòng: phòng trước gọi là xoang niệu -sinh dục, phòng là trực tràng haycòn gọi là ống hậu môn- trực tràng Lúc đó màng nhớp cũng bị chia làm haiđoạn: màng niệu sinh dục bịt xoang niệu-sinh dục, màng hậu môn bịt ống hậumôn-trực tràng Khi cuống phôi đến dán vào cuống noãn hoàng, lối thônggiữa khoang màng bụng với khoang ngoài phôi ở phía sau cuống noãn hoàngcũng bị bịt kín Trung bì cuống phôi sát nhập với trung bì cuống noãn hoàng

và bao quanh cuống noãn hoàng Cuống phôi và cuống noãn hoàng tạo thànhdây rốn nối phôi với rau và được phủ ngoài bởi màng ối, nơi dây rốn dính vàophôi gọi là rốn phôi [10]

Tới cuối tháng thứ nhất, mọi lối thông giữa khoang cơ thể với khoangngoài phôi đều bị bịt kín, phôi đã khép mình và ranh giới phôi đã được xácđịnh Phôi có dạng một cái ống cong, hoàn toàn nằm lơ lửng trong khoang ối,tắm mình trong nước ối và được nối với màng đệm bởi dây rốn Trong trường

hợp sự khép mình của phôi xảy ra không hoàn toàn, dẫn tới các dị tật: tim lòi

ra ngoài thành ngực, thoát vị rốn, tật lòi bàng quang, tật thoát tạng toàn bộ, tật

và thời gian gây ra [10]

Hình 6 Thai nhi 5 tuần, 6 tuần, 7 tuần, 8 tuần [11]

3.2 Quá trình phát triển thai: từ tuần thứ 9 đến tuần thứ 40 của quá trình

thai nghén

Trong thời kỳ này, các mô và cơ quan tiếp tục phát triển, lớn lên, trưởngthành và biểu lộ hoạt động chức năng; sự biệt hóa các mô và cơ quan kém tíchcực hơn thời kỳ phôi do đó các dị tật bẩm sinh thì hiếm xảy ra hơn Từ tuần thứ

9 đến tuần thứ 30, thai phát triển bằng cách phân chia và tăng số lượng tế bào;sau thời gian này thai phát triển bằng cách tăng kích thước tế bào [10]

Hình 7 Thai nhi 12 tuần, 17- 30 tuần, 38 tuần [11]

3.3 Sự phát triển của hệ tiêu hóa [5]

Sự phát triển OTH của người được bắt đầu từ rất sớm Vào tuần thaithứ 4, một ống nội bì, ống ruột nguyên thủy bắt đầu được hình thành do sựuốn mình hai bên và theo chiều đầu-đuôi (cephalocaudal) của phôi Ống ruộtnguyên thủy gồm ba phần: ruột trước (tiền tràng), ruột giữa (trung tràng) vàruột sau (hậu tràng); lúc đầu được sắp xếp trên một mặt phẳng, sau đó do phôigấp mình để tạo thành cấu trúc không gian 3 chiều Trung tràng hình thànhnên đoạn tá tràng dưới bóng Vater, ruột non, đại tràng lên, nửa đại tràng lênbên phải Hậu tràng hình thành phần còn lại của đại tràng [10],[13],[14],[15]

Hình 8 Ống tiêu hóa khi phôi

thai 18 ngày, 1 tháng, 5 tuần, 6

tuần và 8 tuần [11]

(esophagus: thực quản, stomach: dạ dày,

duoderum: tá tràng, colon: đại tràng,

retum: trực tràng, anus: hậu môn).

3.3.1 Sự phát triển của đoạn sau ruột trước

Đoạn sau ruột trước sẽ tạo ra thực quản, dạ dày, một phần tá tràng, gan,các đường dẫn mật và tụy

3.3.1.1 Phát triển của thực quản:

Sự phát triển của thực quản gắn liền với sự phát triển của của khí, phếquản Vào ngày thứ 22, ở mặt trước tiền tràng, rãnh hầu giữa phát triển Mầmphổi sẽ được hình thành từ rãnh này vào ngày thứ 26 Vào tuần thai thứ tưthực quản được hình thành từ một vùng nhỏ của nội bì giữa đoạn giãn to của

Ruột

trước

Ruột giữa

Ruột sau

Ruột

trước

Ruột sau

Ruột giữa

Ruột sau

dạ dày và mầm phổi [13] Ngày thứ 28, mầm phổi được tách rời một cách rõrệt khỏi đường tiêu hóa và đi xuống vào phần trung mô nằm trước tiền tràng.Một phần của phần trung mô này sẽ nằm vào giữa ống tiêu hóa và ống hô hấptạo thành vách khí - thực quản Hai bờ rãnh thanh-khí quản tiến lại gần nhau

và sát nhập lại ngăn đoạn sau ruột trước thành hai ống: ống phía bụng là ốngthanh-khí quản, ống phía lưng là thực quản Quá trình phân chia hoàn thànhkhi thai 8 tuần [16] Cùng với sự hạ thấp của lồng ngực, tim và phổi, thựcquản mau chóng dài ra về phía đuôi phôi và đường đi của nó gần như songsong với đường đi của khí quản, đạt tới chiều dài cuối cùng ở tuần thai thứ 7

và 8, đến khi sinh thực quản dài 8-10cm [13] Biểu mô phủ niêm mạc thựcquản đều có nguồn gốc từ nội bì của đoạn sau ruột trước, các thành phần cấutạo khác của thực quản có nguồn gốc từ trung mô Ở đoạn trên tầng cơ đượcphân bố các nhánh thần kinh phế vị, đoạn dưới được phân bố bởi các sợi thầnkinh phế vị Do đó các dị tật của thực quản bao gồm: rò khí-thực quản và teothực quản [10],[17]

Hình 9 Các giai đoạn của sự phát triển mầm phôi và phân chia thực

quản-và khí quản [17]

3.3.1.2 Phát triển của dạ dày:

Dạ dày xuất hiện vào tuần thứ tư, dưới dạng một đoạn nở to hình thoi ởđoạn dưới của ruột trước Lúc đầu ở cổ, sau đó di chuyển xuống dưới vàotrong ổ bụng lúc 8 tuần Trong quá trình phát triển, dạ dày xoay theo hai trụcdọc và trước sau [13] Theo trục dọc, dạ dày xoay một góc 900 theo chiều kimđồng hồ do đó mặt trái của nó trở thành mặt trước, mặt phải thành mặt sau, bờsau thành bờ trái, bờ trước thành bờ phải Trong quá trình xoay, bờ sau của dạdày phát triển nhanh hơn, do đó dạ dày có một bờ cong lớn ở bên trái và một

bờ cong nhỏ ở bên phải [10],[17] Theo trục trước-sau, đoạn dưới dạ dày dichuyển lên trên và sang phải, còn đầu trên di chuyển sang trái và hơi xuốngtrước một chút Sau khi tới vị trí vĩnh viễn, trục dọc của dạ dày trước kia đứngthẳng trở nên chéo, từ trên xuống, từ trái sang phải Bờ cong lớn ở bên trái vàphía dưới, bờ cong nhỏ ở bên phải và phía trên [10] Hình dạng đặc trưng của

dạ dày (bờ cong lớn, bờ cong nhỏ, đáy vị, thân vị và môn vị) có thể nhận biếtđược khi thai 14 tuần [13]

Hình 10 Sự phát triển của dạ dày [17]

3.3.1.3 Phát triển của tá tràng:

Được tạo bởi đoạn cuối của ruột trước và đoạn đầu của ruột giữa Chỗnối của hai đoạn này nằm ngay ở nơi phát sinh ra mầm gan Do dạ dày xoay,

tá tràng có hình chữ U cong về phía bên phải [10],[17]

Hình 11 Các giai đoạn phát triển của tá tràng, gan, tụy, đường mật ngoài gan

A: thai 4 tuần, B và C: thai 5 tuần, D: thai 6 tuần [17]

3.3.2 Phát triển của ruột giữa [10],[18]: Xảy ra bốn hiện tượng:

- Tạo ra quai ruột nguyên thủy đặc trưng bởi sự dài ra rất nhanh của ruộtgiữa, đỉnh quai ruột nguyên thủy thông với túi noãn hoàng qua trung giancuống noãn hoàng, phía đầu tạo ra đoạn xa của tá tràng, hỗng tràng, đoạnđầu của hồi tràng, phía đuôi tạo ra đoạn dưới hồi tràng, manh tràng, đạitràng lên và đoạn 2/3 gần của đại tràng ngang

- Thoát vị sinh lý của các quai ruột (từ tuần thai thứ 6-8)

- Chuyển động xoay của quai ruột nguyên thủy tiến hành ngược chiều kimđồng hồ và xoay một góc 2700

- Sự thụt của các quai ruột nguyên thủy đã thoát vị vào trong khoang màngbụng xảy ra vào cuối tháng thứ ba (từ tuần thứ 9-11)

Tá tràng

Gan Gan

Dạ dày

Quai tá tràng

Gan

Quai tá tràng

Quai tá tràng

Dạ dày

Gan

Quai tá tràng

Tá tràng

Dạ dày

Gan

Quai tá tràng

Ruột giữa được phân bố mạch bởi động mạch mạc treo ruột trên Khi

có hiện tượng phát triển bất thường sẽ tạo ra túi thừa Meckel, u nang noãnhoàng, rò rốn-tràng (di tích của cuống noãn hoàng); thoát vị rốn bẩm sinh;thoát tạng ở bụng; các quai ruột xoay bất thường; ống tiêu hóa đôi; teo và hẹpống tiêu hóa

Hình 12 Các quá trình xoay của ruột [18]

3.3.3 Phát triển của ruột sau

Ruột sau tạo ra biểu mô phủ đoạn 1/3 xa của đại tràng ngang, đại tràngxuống, trực tràng và đoạn trên của ống hậu môn, nội bì của ruột sau còn tạo rabiểu mô của bàng quang và âm đạo Đoạn cuối của ruột sau thông với ổ nhớp,khoang phủ bởi nội bì Một phần của nội bì của ổ nhớp tiếp xúc trực tiếp vớingoại bì tạo ra một màng lưỡng bì gọi là màng nhớp Trong quá trình đuôiphôi cong về phía bụng, một vách trung mô được tạo ra trong vách niệu nang.Vách ấy gọi là vách niệu - trực tràng, cùng với nội bì nếp niệu nang phủ nótiến vào trong phôi, cong về phía đuôi phôi trông giống như một cựa gà nênđược gọi là cựa niệu nang [10]

Phôi người ở tuần thứ 7, đỉnh của cựa niệu nang đến đính vào giữamàng nhớp, chia ổ nhớp thành hai phòng: phòng trước là xoang niệu- sinh

Giai đoạn 1 Giai đoạn 2

Giai đoạn 3

dục, phòng sau là ống hậu môn-trực tràng (ống hậu môn) và màng nhớp cũng

bị chia thành hai phần: phần trước gọi là màng niệu sinh dục bịt xoang niệusinh dục, phần sau là màng hậu môn bịt ống hậu môn Ở vách niệu -trựctràng, trung mô từ đường nguyên thủy lan tới, bành trướng sang hai bên vàtheo chiều lưng-bụng tạo thành đáy chậu, phủ ngoài bởi ngoại bì Bởi vậymàng niệu sinh dục và màng hậu môn xa nhau ra, xoang niệu sinh dục và ốnghậu môn cũng vậy Trong tuần thứ tám, màng hậu môn nằm ở đáy một hố lõm(lõm hậu môn) phủ ngoài bởi ngoại bì Tuần thứ chín màng hậu môn rách ra

và trực tràng thông với bên ngoài, đoạn 1/3 trên ống hậu môn được phân bốmạch bởi động mạch mạc treo ruột dưới, còn đoạn 2/3 dưới được phân bố bởiđộng mạch chậu trong Phát triển bất thường dẫn đến các dị tật: không hậumôn, teo trực tràng, rò trực tràng [10]

Sơ đồ 1: Khái quát và mốc thời gian của sự hình thành OTH

Các sự kiện chính theo trình tự thời gian từ trái sang phải và các phần của ruột từ dưới lên trên.

Sự tạo các cơ quan của OTH bắt đầu từ ống ruột nguyên thủy từ tuần thứ 4-12 của thai kỳ [12].

3.4 Tạo mô

Phát triển biểu mô: trong tháng đầu của quá trình phát triển phôi, những

tế bào biểu mô của nội bì ruột nguyên thủy tích cực tăng sinh, trong tháng thứhai trở thành biểu mô tầng, dầy lên, làm cho lòng ống bị bịt kín, trong thángthứ ba, ở biểu mô ấy xuất hiện các không bào dần dần họp lại với nhau Do đólòng ống được tái tạo và biểu mô nội bì ống tiêu hóa từ dạ dày trở xuống trởthành biểu mô đơn [10],[12] Biểu mô lõm xuống trung mô bên dưới để tạothành những tuyến nằm trong thành ống tiêu hóa Những tuyến Lieberkuhnxuất hiện tháng thứ tư, các tế bào Paneth nằm ở đáy tuyến tới tháng thứ bảymới biệt hóa [1] Các nhung mao được hình thành khi thai 16 tuần ở cả ruộtnon và ruột già, nhưng ở ruột già chúng sẽ biến đi khi thai 29 tuần Các vinhung mao bao phủ bề mặt ruột non tạo diện tích hấp thu lớn đến tuổi trưởngthành khoảng 2.000.000cm2 [19]

Hình 13 Các bước hình thành

lòng ống của ruột

Cùng với sự tăng sinh nhanh của ruột,

nội bì cũng tăng sinh nhanh, lòng OTH

trở nên đặc (thai 6 tuần) Sau đó xuất

hiện các không bào, các không bào sát

nhập lại (thai 6-8 tuần), và ruột trở thành

một ống rỗng, nhung mao bắt đầu xuất

hiện từ tuần thứ 9 [12].

Hình14 Quá trình phát triển

của biểu mô ống tiêu hóa từ

biểu mô trụ giả tầng (psedo

stratified columnar

epithelium) thành biểu mô trụ

đơn (simple columnar

epithelium) [20]

4 Sơ lược về phôi thai học phân tử và cảm ứng phôi

Phôi thai học nghiên cứu mối quan hệ giữa sự tổng hợp và hoạt độngchuyển hóa của các đại phân tử với những biến đổi hình thái trong các giaiđoạn phát triển cá thể như thụ tinh, phân chia trứng, phôi nang, phôi vị Trongquá trình tạo noãn và trong các giai đoạn phát triển sớm của cá thể nhiều loàiđộng vật Noãn chín (trưởng thành) là tế bào tiềm sinh, có hoạt động tổng hợp

và chuyển hóa vật chất yếu nhưng có tiềm năng tổng hợp protein Sự tổng hợpprotein bị kìm hãm ở noãn chưa thụ tinh và chỉ xảy ra sau khi noãn đã thụ tinh

và hoạt hóa Trong quá trình phân chia trứng thụ tinh, sự tổng hợp DNA vàprotein chiếm ưu thế Các quá trình tổng hợp hai chất này có quan hệ tới sựtích cực nhân lên của các phôi bào Sự tổng hợp RAN không tiến hành Trứngthụ tinh sử dụng RNA đã được tổng hợp trong quá trình tạo noãn và tích trữtrong noãn để tiến hành tổng hợp protein Trong giai đoạn phôi vị và phôithần kinh, sự tổng hợp DNA xảy ra yếu hơn và chậm hơn nhưng sự tổng hợpRNA tiến hành rất tích cực để tạo ra một quần thể nhiều loại mRNA mới vànhiều loại protein mới Các quá trình tổng hợp mRNA và protein có quan hệtới sự biệt hóa của các phôi bào bắt đầu tiến hành trong các giai đoạn này vàtới các quá trình tạo hình, tạo mô các cơ quan đảm nhiệm những chức năngkhác nhau Những sự kiện mô tả trên cũng có thể xảy ra ở động vật có vú,trong đó có loài người, với những mức độ ít, nhiều mạnh hay yếu hơn [10]

Một trong số những đặc điểm của quá trình phát triển cá thể từ lúc bắtđầu giai đoạn phôi vị là những tế bào tạo nên cá thể ngày càng khác nhau vàcàng khác với những tế bào đã sinh ra trước về các mặt hình dáng, cấu tạo đểtạo ra những mô và cơ quan đảm nhiệm những chức năng khác nhau Người

ta nói tế bào đã biệt hóa Cảm ứng phôi là khả năng của một mô định hướng

sự biệt hóa và sự tiến triển của mô chung quanh Sự phát triển của cá thể làhàng loạt hiện tượng cảm ứng xảy ra nối tiếp nhau theo một trình tự nhấtđịnh Trung tâm tổ chức là vùng phát sinh xung động tạo hình, còn tổ chức tố

là nhân tố gây ra hiện tượng cảm ứng Bản chất của hiện tượng cảm ứng phôi

là một hiện tượng làm mất sự ức chế gen trong nhân tố ứng mà hậu quả làsinh ra nhiều loại mRNA, dẫn tới sự tổng hợp những protein đặc hiệu trongnhân tố ứng Cơ chế gây ra sự biệt hóa các phôi bào, sự tạo hình các mô và cơquan là sự đóng, mở các gen được sinh ra từ hợp tử (trứng đã thụ tinh) dướitác dụng của các chất cảm ứng sản xuất bởi trung tâm tổ chức Các phôi bào

có bộ gen giống nhau nhưng trong quá trình biệt hóa chỉ một số gen hoạt động

và các gen khác bị kìm hãm [10]

Ngày nay, đã phát hiện được khá nhiều yếu tố tăng trưởng (growthfactors) trong những điều kiện bình thường của quá trình tạo cơ thể Nhữngyếu tố này được sản xuất bởi nhiều loại phôi bào và tế bào của cơ thể đãtrưởng thành Chúng có tác dụng, gây ra sự tăng sinh, di cư, biệt hóa của cácphôi bào, nảy mầm các mô và cơ quan, tạo hình và phát triển các tế bào, mô

và cơ quan Chúng là những protein được tổng hợp do sự mã hóa của các genđặc hiệu Tác động của các yếu tố này vào tế bào là nhờ có một receptor (bộphận cảm thụ, thụ thể) đặc hiệu của nó Nói chung, các receptor này là nhữngphân tử protein nằm trên mặt tế bào hoặc trong nhân tế bào, nó có thể có mộtđoạn ngoại bào, một đoạn xuyên qua màng tế bào và một đoạn nội bào Nó cótác dụng nhận những tín hiệu từ môi trường ngoại bào, truyền tín hiệu ấy vàotrong tế bào để tế bào có thể đáp ứng lại tín hiệu ấy [10]

5 Cơ chế phân tử của sự phát triển ống tiêu hóa

OTH là một cơ quan tiến hóa sớm nhất và quan trọng trong sự tiến hóacủa động vật đa bào [21] OTH phát triển theo một khuôn mẫu, cơ chế phân

tử hình thành được bảo tồn trong nhiều loài khác nhau, đó là là sự tương tácbiểu mô-trung mô, nội bì và trung bì Sự tương tác này do gen Shh (Sonic hedgehog) đảm nhiệm Ruột phát triển theo 4 trục chính: trước-sau (anterior-posterior: AP), lưng- bụng (dorsalventral: DV), trái- phải (left-right: LR), vàhướng tâm (radial: RAD) Mỗi sự phát triển theo từng trục đều có các gen

điều khiển Trong những năm gần đây, sự hiểu biết về sự hình thành OTHtheo hai trục: trước-sau và trái -phải đã được mô tả rõ, còn DV và RAD vẫnđang được nghiên cứu Mặc dù có nhiềutiến bộ trong việc tìm hiểu sự pháttriển OTH, một số vấn đề cơ bản trong sự phát triển của OTH vẫn chưa đượchiểu rõ Các nghiên cứu phát hiện ra các yếu tố đặc biệt trong điều khiển sựhình thành mô hình đường ruột có thể cung cấp những thông tin cơ bản chocác nghiên cứu tiếp theovề sự hình thành mô hình trong hệ thống nội tạng / cơquan khác [22].

Nghiên cứu di truyền đã cho thấy rằng các thành viên của gia đìnhGATA (cần có chú giải GATA và HNF) và HNF3/fork head là yếu tố phiên mãtrung gian rất cần thiết cho sự hình thành và biệt hóa của các mô nội bì ruột ởgiun, ruồi, và động vật có vú Một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằngGATA và HNF3 có vị trí liên kết nằm trong nhiễm sắc thể đang chiếm mộtgene im lặng trong nội bì và có khả năng được kích hoạt bởi lớp mầm [23].Các thành viên của gia đình GATA, là các yếu tố phiên mã trung gian của: quátrình phát triển, sự khác biệt, và biểu hiện gen trong nhiều mô và loại tế bào.Sáu yếu tố GATA được bảo tồn trong tất cả các loài có xương sống [21].GATA-1, 2, 3 quan trọng trong việc tạo máu trong vật có xương sống, trongkhi đó GATA-4, 5, 6 rất quan trọng trong phát triển tim và đường ruột Chứcnăng của các yếu tố trong phát triển ruột là rất quan trọng GATA-4 được thểhiện trong giai đoạn rất sớm của nội bì để điều tiết sự hình thành vùng miệng(AIP) và gấp hai bên sườn của phôi Nếu đột biến vô hiệu hóa GATA-4(GATA -4 -/), có rất nhiều dị thường: không có ruột trước, miệng bất thường,

cơ thể thiếu bình thường khi gấp bên-bụng, phôi phát triển mà không có vị tríbình thường của các túi noãn hoàng HNF3b, một forkhead domain/cánh xoắncủa yếu tố phiên mã được thể hiện trong các giai đoạn nguyên thủy ở giaiđoạn muộn để hình thành nội bì cuối cùng chuyên biệt cho từng phần Đột

biến vô hiệu hóa HNF3b (HNF3b - / - ) ở chuột không phát triển nội bì ruộttrước hoặc ruột giữa Lúc đầu ống ruột nguyên thủy hình trụ trong lót một lớpnội bì (biểu mô) hình khối, ở ngoài bao quanh một lớp mỏng trung bì (trungmô) Trung bì sau này phát triển thành cơ trơn, ống ruột phát triển thay đổihình thái; kết quả phân chia rõ ràng ranh giới giữa ruột trước, ruột giữa, ruộtsau có sự khác biệt về hình thái, mô học, chức năng và có phân định ranh giớicấu trúc riêng biệt từng khu vực [22].

Hình 15 sơ đồ mô hình phát triển

trước - sau trong ruột

Cửa khẩu phía đầu ruột (anterior intestinal

portal: AIP), cửa khẩu phía cuối của ruột

(caudal intestinal portal: CIP) và các cực đối lập

của phôi thai

Ba phần: ruột trước (thực quản, dạ dày); ruột

giữa (ruột non), ruột sau (ruột già) tương ứng

với biểu mô gần trưởng thành (hướng tâm:

radial) chuyên biệt của từng phần [22]

Hình 16 Giai đoạn sớm của ống

tiêu hóa

Ruột trước (hầu họng, khí quản, thực quản, dạ

dày) ở ngực Ruột giữa (tá tràng) ở bụng Ruột

sau (đại tràng, ổ nhớp) ở vùng chậu [22]

5.1 Trục trước -sau (anterior-posterior: AP)

Trong quá trình phát triển, trục trước -sau có hình thái học rõ ràng ngay

từ thời điểm đầu của phôi vị Tại thời điểm này, lớp tế bào phía mặt (epiblast)

ở sau cuối của phôi thai hình thành một cấu trúc được gọi là đường nguyênthủy Các tế bào ở đường này phân lớp và di chuyển về phía trước và hai bên

để tạo thành trung bì và nội bì Ở cuối giai đoạn phôi vị, cấu trúc cơ thể nhưđầu, thân, tay chân và đuôi được quy định theo trục trước - sau Hai bướcchính trong quá trình phát triển ống tiêu hóa là: quá trình tạo ống tiêu hóa vàquá trình hình thành chức năng riêng biệt của mỗi bộ phận, mỗi quá trình gồmrất nhiều gen đặc biệt điều khiển Gen hox là gen mã hóa quan trọng tronghình thành khuôn mẫu của toàn thể cơ thể Nó được thể hiện trong ruột củavật có xương sống cũng như trong ruột của tất cả các loài động vật, trong đó

sự hình thành ruột đã được rập khuôn theo mẫu và chức năng của gen Hox đốivới hình thành mô hình ruột được bảo tồn giữa các loài Nó thiết lập phân chiaranh giữa các khu vực Ở một số vùng, cơ vòng rất quan trọng trong việc hìnhthành mô hình đường ruột Trong động vật có vú, Gen Hox được đại diện bởi

hệ thống Hox1 gồm bốn cụm: Hox-a, hox-b, hox-c, và hox-d [24]

Hình 10 Giản đồ đại diện của các HOM-C trong ruồi giấm và nó tương đồng phát sinh ở các loài (động vật có vú: chuột) trong các hình thức bốn

hox paralogues [24]

Hình 17 Biểu hiện của gen theo từng phần dọc theo trục AP và tương tác

biểu mô và trung mô trong phát triển cơ quan

Các tín hiệu phức tạp giữa trung bì và nội bì đóng góp vào giai đoạn sớm tạo hình và biệt hóa các cơ quan Đường màu đen chỉ tác động kích thích và đường màu xám chỉ

ức chế Shh (sonic hedgehog); Sox2, SRY (sex determinging region Y)-box2; Sox9, SRY-box9; Hox (homeobox members); Nkx2.1, NK2 homeobox 1; Nkx2.5, NK2 homeobox 5; BMP (bone morphogenetic protein; FGF 10 (fibroblast growth factor 10); FGF4(fibroblast growth factor 4); Pdx1 (pancreatic and duodenal homeobox 1; Cdx (caudal type homeobox); Bapx (bagpipe homeobox) [12].

Sự phát triển và ổn định nội môi của OTH, trong tất cả các sinh vật đabào phụ thuộc vào một tương tác phức tạp giữa các quá trình tham gia vàophát triển tế bào, di cư, biệt hóa, bám dính, và chết Số lượng nhỏ các tín hiệugiữa các tế bào, trong đó bao gồm BMP (bone morphogenetic protein), TGF(Fibroblast growth factor), Notch, Hh, và đường Wnt (Wingless) Tín hiệuquan trọng nhất quyết định số phận của tế bào trong cả hai quá trình hìnhthành và tạo hình thái các trục A-P là nhóm Wnt / Wg của yếu tố tiết Wntstạo nên một “gia đình lớn” gồm các glycoprotein giàu cystein kích hoạt cácđợt tín hiệu, gây ra phản ứng tế bào chất và / hoặc mã hóa của các gen đích.Wnts phát huy tác dụng sinh học của nó; một phần, bởi kích hoạt các gen đích

cụ thể thông qua các thành viên nhóm TCF / LEF (bao gồm TCF1, LEF,TCF3, TCF4) của các yếu tố phiên mã [25]

Hinh 18 Giai đoạn sớm của phát triển ruột theo trục AP: sự tương tác giữa

trung bì-nội bì

Trong giai đoạn này, nội bì nhận cả 2 tín hiệu kích thích và ức chế từ trung bì cận

bên điều hòa theo khuôn mẫu chung và có sự biệt hóa riêng cho từng phần Hhex

(Hematopolitically expressed homeobox), Wnt (Wingless), Pdx1 (pancreatic and

duodenal homeobox1), Vent2 (VENT homeobox 2), Foxa2 (Forkhead bos A2), Cdx

(Caudal type homeobox), FGF (Fibroblast growth factor, BMP4 (bone

morphogenetic protein 4) [12]

5.2 Trục lưng-bụng

Giai đoạn đầu ống tiêu hóa là ống tròn, đối xứng, không có phân cựclưng-bụng Nkx2.1 được giới hạn trong ruột phía bụng ở khu vực của nội bìruột trước, tại điểm nơi tuyến giáp và phổi sẽ hình thành Nếu thiếu genchuyển mã này sẽ gây bất sản phổi, tuyến giáp có hình thành nhưng khôngtách đôi và tạo các tuyến, vách khí -thực quản không có, ruột trước tạo thànhmột ống mà hỗn hợp bao gồm các yếu tố cả 2 loại khí quản và thực quản.Trong sự phát triển này của trục DV, các biểu hiện của Shh nội bì được giớihạn trong các bên nội bì không thể hiện Pdx1 Pdx1, một yếu tố phiên mã(homeobox-containing), được thể hiện trong nội bì của ruột trước trong nội bì

tá tràng và tại các khu vực mà nụ tụy bụng và lưng sẽ hình thành Những pháthiện này cho thấy rằng biểu hiện Pdx1là cần thiết cho sự phát triển biểu môtụy bình thường nhưng không cho phát triển trung mô tụy cụ thể Các mô hình

trung mô tụy xuất hiện cần có sự vắng mặt của Shh Ở những con chuột độtbiến không có Pdx1, có hình thức nụ bụng nhưng không phát triển, nụ lưngmọc nhưng bị ngừng lại và không bao giờ hình thành một tuyến tụy hoạtđộng Các nội bì tụy không phân biệt hoàn toàn, nhưng trung bì phát triểndường như bình thường [22].

5.3 Trục trái-phải

Quá trình phát triển của OTH, các cơ quan nội tạng và hệ thống mạchmáu, đều biểu hiện sự bất đối xứng ở mọi động vật có xương sống, như mộttrái tim bên trái; lá lách, dạ dày bên trái và gan, túi mật bên phải Ngoài ra,phổi có sự khác biệt giữa thùy trái và thùy phải [12] Cơ chế phân tử hìnhthành bất đối xứng trái - phải của dạ dày được biết rất rõ trong phát triển ruột

Dạ dày xoay 90o, trở thành đặt ở phía trên bên trái của bụng, buộc ruột giữaxoay 2700 trong một chiều kim đồng hồ để phù hợp với chiều dài của nó vàobụng Các quai ruột là điển hình phát triển bất đối xứng trong nhiều vị trí nộitạng, nhưng ít được nghiên cứu Gen kiểm soát tổng thể phát triển theo trụctrái - phải của ruột bao gồm Shh và Activin [22]

Trên mô hình ở chuột và gà, quá trình phát triển theo trục trái - phải do

sự điều khiển của Nodal và Hh (Hedgehog) truyền tín hiệu đảo ngược củaphức hợp các phân tử trong tấm trung bì cận bên (LPM: lateral platemesoderm) ở bên trái, kết quả là trung mô bên trái phát triển tập trung và nội

mô hình trụ, còn bên phải trung mô thưa thớt, nội mô hình hộp phẳng [12]

Hình 19 Phát triển theo trục trái-phải

ở giai đoạn sớm của phát triển phôi

chuột.

Hh là ngược của con đường FOXF1-BMP4 ở cả

tấm trung bì kế bên (LPM) ở cả trái và phải Tin

hiệu GDF1 trong LPM trái và biểu hiện bất đối

xứng của Lefty trong hạch hoạt hóa nguyên sống

trái trong LPM Biểu hiện của Nodal được điều

khiển bởi các vòng tự động, ức chế bởi Lefty Mức

độ hạch duy trì cho phép hoạt động của Pitx2 và

Islet, mà gây ra sự phát triển mạnh của trung mô ở

bên trái Bên phải, không có Pitx2 và Islet, nên nội

mô biến đổi thành hình hộp và trung mô thưa thớt.

ISLET1, ISL LIM homeobox 1, PITX2, paired-like

homeodomain 2; LEFTY2, left-right determination

factor 2; NODAL, nodal growth differentiation

factor; BMP4; FOXF1; GLI3R, gli family zinc

finger 3 repressor; IHH, Indian hedgehog; SHH,

sonic hedgehog; GDF1 [12].

5.4 Trục hướng tâm (radial: RAD)

Hình 20.Trục hướng tâm đảm bảo cho cấu tạo của ống ruột gồm các lớp

tập trung vào trong

Điều quan trọng cấu tạo hướng tâm trong OTH ở tất cả các bộ phận dọc theo trục đầu –đuôi Lòng ống được lót bởi biểu mô, bao xung quang bởi trung mô, tế bào miễn dịch ( tập hợp lại như những mảng Peyer ở đại tràng

và hỗng tràng), đám rối thần kinh, lớp cơ bao gồm 2-3 lớp của cơ trơn [12].

Các lớp lót nội bì của ruột được rập khuôn theo lớp trung bì liên quanđến vùng phát triển của mình Nhìn chung các biểu mô phát triển là duy nhất

và cụ thể cho vị trí của nó dọc theo trục trước - sau của ruột Nhìn vào ruộtnhư là một ống và mặt cắt ngang tại bất kỳ khu vực trước - sau, các tế bàobiểu mô và trung bì chứa một trục xuyên tâm theo khuôn mẫu từ bên ngoàiđến bên trong (thanh mạc, lớp cơ, lớp dưới niêm mạc, niêm mạc)

Các mô hình phát triển trung bì theo trục có vai trò của Shh và Bmp4trong phát triển cơ trơn Mô hình của biểu mô trong trục hướng tâm là bằngchứng phân biệt nội bì và hình dạng cấu trúc Như ở dạ dày, nội bì lõm vàodưới niêm mạc để tạo thành hốc, khe và các tuyến nhỏ; ở ruột non nội bì lộn

từ trong ra ngoài tạo thành các nhung mao; ở đại tràng xuất hiện cả hốc vànhung mao [22]

Hình 21 Chức năng khu vực và sự biệt hóa biểu mô ruột non của chuột

được kiểm soát chặt chẽ bởi nhiều protein điều hòa

A: các chức năng cụ thể của ruột non B: Cơ cấu các tuyến (Crypt) cho phép các tế bào biểu mô ruột non tái tạo chính nó C: tế bào gốc / tổ tiên trong tuyến trải qua một loạt các quá trình Các Protein điều hòa được hiển thị bên cạnh các tế bào, có một vai trò trong quá trình biệt hóa HES1, hairy and enhancer of split 1; ATOH1, atonal homolog 1; DLL1, delta-like 1; GF1, growth factor- independent 1; SPDEF, sam pointed domain-containing Ets transcription factor; SOX9, SRY box-

containing gene 9; EPHB3, ephrin type B receptor 3; NEUROG3, neurogenin 3; BMP, bone morphogenetic protein [21]

Ruột non của các động vật có vú trưởng thành được lót bởi một lớpbiểu mô chuyên biệt cao, chức năng đa dạng, quy định chặt chẽ theo trục dọccủa nó mang lại hiệu quả cao trong hấp thụ các chất dinh dưỡng Sự đa dạngchức năng được liên kết với một quá trình đổi mới liên tục trong đó các tế bàogốc nằm tại hoặc gần tuyến Lieberkühn, sản xuất tăng sinh ra tế bào tiền thânkhuyếch đại-di chuyển (proliferating transit-amplifying progenitor cells) vàcuối cùng phân chia thành năm loại tế bào nguyên phân chính gồm: một loại

tế bào hấp thụ (absorptive enterocytes) và bốn loại tế bào tiết: tế bào nội tiếtruột (enteroendocrine), tế bào hình trụ (goblet), Paneth, và tế bào chùm (tuftcells) Các tế bào này di chuyển lên từ các tuyến để cư trú tại các nhung mao,

có cấu trúc giống hình ngón tay nhô ra vào trong lòng để tăng diện tích bề mặthấp thu, trong khi đó các tế bào Paneth di chuyển đến các tuyến Các tế bàocủa biểu mô liên tục được sinh ra và đổi mới trong 3-4 ngày, trong khi các tếbào Paneth tại tuyến được đổi mới trong 3-6 tuần Có rất nhiều gen chi phối

sự biệt hóa của các tế bào nội bì [21]

5.5 Sự tương tác giữa nội bì -trung bì trong phát triển OTH

Tương tác biểu mô-trung mô trung gian bởi các con đường SonicHedgehog (Shh) trong ruột Shh báo hiệu giữa các tế bào biểu mô và trung mô

ở vùng dạ dày-ruột, tác động gián tiếp qua Foxf1 và các thụ thể của nó [26]

Hình 22 Tương tác biểu mô-trung

B mô hình tác động của Hh trong phát triển ruột, vai trò của Foxf1 và Foxl1 Endo, nội bì; Meso, trung bì [27]

5.6 Cơ chế của quá trình quay của ruột

Mạc treo lưng là bộ phận của tấm trung bì bên được hình thành tuầnthứ 3 -4 thai kỳ Các yếu tố phiên mã forkhead Foxf1 đóng vai trò quan trọngtrong quá trình hình thành mạc treo lưng Gần đây, sự quay của ruột đã đượcchứng minh có liên quan đến những thay đổi siêu cấu trúc quan trọng trongmạc treo lưng Tế bào trung mô ở phía bên phải của mạc treo trở nên thưa thớthơn và trở thành hình hộp, trong khi những trung mô ở bên trái trở nên dàyđặc hơn trở thành hình trụ Như vậy, mạc treo lưng sẽ nghiêng sang bên trái.Quá trình này diễn ra từ tuần thứ 5- 10 của thai kỳ cùng với sự phát triểnnhanh, thụt vào và xoay của ruột Trình tự của sự kiện này dưới sự kiểm soátphân tử của các yếu tố phiên mã là Pitx2, Isl1 ở bên trái và Tbx18 ở bên phải.Những gen này là gen không đối xứng thể hiện ở phía bên trái của mạc treo,dưới sự kiểm soát của Nodal ở bên trái tấm trung bì bên [18]

Hình 24 Mô hình quá trình quay của ruột [18]

Như vậy, sự hình thành OTH theo khuôn mẫu phức tạp, gồm 4 trụcquan trọng khác nhau, về mức độ di động, không gian, thời gian và sự phânhóa tế bào, do một số gen kiểm soát

6 Cơ chế phát sinh dị tật bẩm sinh

6.1 Tác động của các tác nhân gây đột biến, quái thai

Thường có ba loại tác nhân gây đột biến, gây quái thai và gây ung thưdẫn đến:

- Rối loạn cấu trúc của vật liệu di truyền

- Rối loạn quá trình phân bào

- Chết tế bào có định hướng

Ba loại tác nhân gây bất thường bẩm sinh có liên quan với nhau, cónhững tác nhân vừa gây đột biến, vừa gây quái thai; có tác nhân chỉ gây độtbiến hoặc chỉ gây quái thai Việc xuất hiện các bất thường bẩm sinh còn phụthuộc vào khả năng tự sửa chữa của các tế bào của cơ thể bị tác động

6.2 Cơ chế cảm ứng phôi

Trên lý thuyết có thể xảy ra các cơ chế phát sinh DTBS và quái thainhư sau:

Không có cảm ứng, kết quả là không có sự tạo ra các mô hay cơ quan

do cảm ứng Nhân tố ứng bị phân chia, kết quả là sinh ra các bộ phận thừa

Kích thích nhân tố ứng xảy ra ở ngoài nơi thường gặp, quá trình này tạo ra các

cơ quan lạc chỗ Sát nhập nhiều nhân tố cảm với nhau gây tật dính ngón, dínhchi, quái thai một mắt Tác động hỗn loạn của nhiều nhân tố cảm: tạo ra khối

mô có nhiều nguồn gốc khác nhau gây u quái, u phôi Tồn tại những cấu trúcđáng lẽ phải teo đi trong quá trình phát triển bình thường của cá thể: tật cònống động mạch, tật rò rốn-bàng quang, u nang noãn hoàng…[10]

6.3 Cơ chế phân tử

Trong trường hợp phát triển bình thường: Cấu tạo của gen của phôi

bình thường dẫn đến sự phiên mã và dịch mã xảy ra bình thường mRNAđược dịch mã và có sự tạo ra enzyme bình thường đóng vai trò quan trọngtrong các quá trình chuyển hóa một mầm mô hay cơ quan

Trong trường hợp bất thường: có thể có hai khả năng

- Yếu tố gây quái thai tác động trực tiếp vào enzym: hoạt tính enzym bị

ức chế do đó chuyển hóa của mầm mô hay cơ quan bị rối loạn, kết quả

là sự phát triển của các mầm ấy bị ức chế toàn bộ hay một phần ví dụtật thiếu một chi hay toàn bộ

- Yếu tố gây quái thai tác động trực tiếp vào gen: cấu trúc của gen bị biếnđổi, kết quả là sự phiên mã và dịch mã di truyền bị sai lệch hay không

có và kết quả cuối cùng cũng giống như trên

7 Thời điểm có khả năng gây phát triển bất thường phôi thai

7.1 Giai đoạn tạo giao tử:

Mặc dù tỉ lệ tinh trùng bất thường ở người khá cao, có thể lên tới 70%nhưng tần xuất DTBS của phôi thai do giao tử bất thường lại không cao vì cácgiao tử bất thường không có hoặc ít có khả năng tham gia thụ tinh [28] Cácgiao tử đa bội (2n), các giao tử đột biến NST (n±1, n±2), các giao tử mang cácloại đột biến cấu trúc NST, đột biến gen khi thụ tinh thì tùy theo mức độ nặngnhẹ của giao tử đột biến mà phát triển thành các hợp tử không phát triển hoặcphôi thai sảy sớm Các giao tử mang đột biến cấu trúc NST, đột biến gen nhẹ

hơn thì có thể tạo thành các hợp tử, phôi thai mang các bệnh DTBS nặng nhẹsau này [10].

7.2 Giai đoạn tiền phôi:

Các phôi bào còn ít hay chưa biệt hóa, một yếu tố gây quái thai tácđộng vào phôi trong giai đoạn này có thể gây tổn thương toàn bộ hoặc một sốlớn hay nhỏ phôi bào Nếu tác động đó quá mạnh có thể gây tử vong cho phôi

và sảy thai Trường hợp phôi còn sót lại một số phôi bào, do tiềm năng điềuhòa của các phôi bào đó, ở giai đoạn này, phôi có thể bù đắp lại sự hao hụtphôi bào đã bị hủy bằng cách tăng sinh và sự bù đắp đó có thể đạt tới mứckhông một DTBS nào xuất hiện Những yếu tố gây quái thai có thể tác độngvào phôi ở những thời kỳ rất sớm của giai đoạn này, ngay cả trước khi trứnglàm tổ Một số thuốc đưa vào cơ thể mẹ được bài tiết qua các tuyến của đườngsinh dục và được trứng thụ tinh hấp thụ Một vài yếu tố gây quái thai như thừavitamin A, phóng xạ, các yếu tố tác động mạnh ở các giai đoạn sau lại không

có tác động ở giai đoạn này [10]

7.3 Giai đoạn phôi:

Các phôi bào tích cực biệt hóa và phần lớn các yếu tố gây quái thai tácđộng vào phôi rất hiệu lực và quyết định sự xuất hiện của nhiều dị tật Kiểuxuất hiện dị tật tùy theo tính dễ bị tổn thương và thời gian biệt hóa của môhay cơ quan Hình như mỗi mô hay cơ quan, trong quá trình phát triển đều trảiqua những thời kỳ dễ bị tổn thương tới mức tối đa [10]

7.4 Giai đoạn thai:

Đặc trưng bởi sự phát triển của cơ quan Tính cảm thụ của thai đối với tácđộng của yếu tố gây quái thai giảm mau trong giai đoạn này Tuy vậy, còn một số

cơ quan như tiểu não, vỏ não, các cơ quan sinh dục vẫn còn đang biệt hóa Bởivậy trong giai đoạn này những dị tật của các cơ quan ấy vẫn còn có thể xuất hiện

Phân chia trứng, trứng làm tổ, đĩa phôi lưỡng bì

Thời kỳ thai (tuần) Đủ tháng

Vị trí thường gặp tác động của yếu tố gây quái thai

Chú thích Kém nhạy cảm với yeus tố quái thai

tuy rằng chúng đã bị tác động bởi các yếu tố gây quái thai từ những giai đoạn rấtsớm và tới giai đoạn này, các tác động đó mới có hiệu lực [10]

Hình 25 Những thời kỳ phát triển của phôi thai người nhạy cảm với tác

động của các yếu tố gây quai thai [10]

Mỗi cơ quan hay bộ phận của cơ thể có một thời kỳ dễ nhạy cảm vớitác động của các yếu tố gây DTBS Cùng một yếu tố gây DTBS có thể gâynhiều dị tật trong cùng một thời gian, đó là vì nhiều cơ quan phát triển đồngthời với nhau Nhưng nhiều khi cùng một yếu tố tác động vào phôi thai ởnhững giai đoạn phát triển khác nhau gây ra nhiều dị tật khác nhau

8 Cơ chế hình thành dị tật ống tiêu hóa

8.1 Teo thực quản

Các bệnh lý thực quản bẩm sinh được cho là có liên quan mật thiết tới:

sự lệch hướng của vách khí-thực quản trong quá trình phân chia giữa khí quản

và thực quản của ruột trước; sự hình thành không hoàn toàn của lòng thựcquản trong quá trình lòng hóa thực quản [13].

Hẹp thực quản có hoặc không có dò khí-thực quản là một dị tật tươngđối phổ biến, xảy ra ở khoảng 1 trong 3500 ca sinh Trong khoảng một nửa sốtrường hợp dị tật teo thực quản là do nguyên nhân di truyền được biết nhưtrong các: hội chứng CHARGE [OMIM 214.800], hội chứng Feingold[OMIM 164.280], hội chứng AEG [OMIM 206.900] và hội chứng VACTERL[OMIM 192.350] Ứng dụng các phương pháp sinh học phân tử microarray có

độ phân giải cao (high-resolution microarrays) cho bệnh nhân có các dị tậtbẩm sinh, đã phát hiện được các gen tham gia vào quá trình phát triển quantrọng, chẳng hạn như sao chép và truyền tin, liều nhạy cảm Ví dụ ở ngườibao gồm Sox2 [OMIM 184.429] có vai trò quan trọng trong phát triển mắt vàruột trước, N-MYC [OMIM 164.840] và gần đây nhất là các thành viên củacác nhóm gen yếu tố phiên mã FOX ở 16q24.1 trong phát triển ruột trước vàphổi. Mối tương quan kiểu gen-kiểu hình trên bệnh nhân xóa bao trùm toàn

bộ cụm gen FOX (FOXF1, MTHFSD, FOXC2và FOXL1) tại 16q24.1 (đượcgọi tắt là " xóa bỏ toàn bộ cụm ') biểu hiện: ACD / MPV (Phế nang mao mạch

dị sản với sai lệch của tĩnh mạch phổi), hẹp thực quản, rò khí-thực quản, hẹpđường dạ dày-ruột (hẹp tá tràng và hậu môn), dị tật tim bẩm sinh, các dị tậtđường tiết niệu, dị tật xương cột sống hoặc trục và động mạch rốn duy nhất,triệu chứng giống với VACTERL [26].Đột biến (giảm liều) Sox2 có thể dẫnđến sự thất bại của tách vách khí thực quản [29]