Nghiên cứu hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu của thuốc ticagrerlor với clopidogrel ở bệnh nhân hội chứng vành cấp được can thiệp mạch qua da

Xuất phát từ những thực tiễn đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “ Nghiên cứu hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu của thuốc Ticagrerlor với Clopidogrel ở bệnh nhân hội chứng vành cấp

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày nay, bệnh tim mạch vẫn là nguyên nhân gây tử vong và tàn phế hàngđầu tại các quốc gia phát triển Tại các nước đang phát triển, bệnh cũng có xuhướng gia tăng Dù có nhiều phương pháp điều trị hữu hiệu nhưng tử vong do bệnhtim mạch vẫn còn cao, chiếm 34,2% số tử vong chung trên toàn thế giới mỗi năm[1] Theo Hiệp hội tim mạch Hoa Kỳ, cứ mỗi 1 trong 3 người Mỹ trưởng thành cóbệnh tim thiếu máu cục bộ, 16,8 triệu người với bệnh mạch máu ngoại biên, 6,5triệu người bị đột quỵ thiếu máu cấp [47] Năm 2005, có 35% bệnh nhân bệnh timthiếu máu cục bộ tử vong do mọi nguyên nhân Ở những bệnh nhân có hội chứngmạch vành cấp, tỷ lệ tử vong trong cộng đồng là 3% - 5% ở thời điểm 30 ngày và5% - 8% ở thời điểm 6 tháng sau [47] Và theo ước tính của WHO, khoảng 17 triệungười chết vì bệnh tim mạch mỗi năm [110], trong đó bệnh mạch vành chiếm 7,1triệu trường hợp tử vong

Tại Việt Nam, theo thống kê của Viện Tim Mạch Việt Nam, tỷ lệ bệnh độngmạch vành tăng dần trong những năm gần đây Trong các năm 1994, 1995, 1996, tỷ

lệ này lần lượt là 3,4%, 5,0% và 6,0%; đến năm 2003 tỷ lệ này là 11,2%, năm 2005

là 18,8% và năm 2007 lên đến 24% [15]

Can thiệp động mạch vành qua da (Percutaneous Coronary Intervention-PCI)được xem như một chiến lược tái lưu thông mạch máu hiệu quả của bệnh mạchvành từ năm 1977 Ưu điểm của phương pháp này đã làm cho số lượng thủ thuậtPCI mỗi năm gia tăng đáng kể Có khoảng 1.2 triệu ca PCI được thực hiện mỗi năm

ở Mỹ và khoảng 2 triệu ca /năm trên toàn thế giới [92] Số liệu cũng cho thấy số caPCI tăng gấp 5 lần sau mỗi thập kỷ So với điều trị nội khoa, PCI đã chứng tỏ giảm

tỷ lệ biến chứng ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp hay cơn đau thắt ngựckhông ổn định nguy cơ cao, cũng như làm giảm mức độ đau ngực và cải thiện chấtlượng cuộc sống ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định Tuy nhiên không phải tái thôngmạch xong là giải quyết được tất cả và bệnh nhân không cần phải theo dõi điều trị

gì [6]

Cho tới gần đây, phối hợp Clopidogrel với Aspirin được xem là chuẩn mựccủa liệu pháp chống tiểu cầu trong hội chứng mạch vành cấp (HCVC) [25], [26].Bản thân Clopidogrel là một tiền chất, phải qua chuyển hóa ở gan để thành dạng cóhoạt tính Chuyển hóa Clopidogrel chịu tác động của nhiều yếu tố, do đó bệnh nhân

có thể có đáp ứng khác nhau với cùng một liều Clopidogrel Những bệnh nhân đápứng kém với Clopidogrel có nguy cơ huyết khối stent và NMCT tăng cao [71] Vìvậy nghiên cứu PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) [64]

đánh dấu một bước ngoặt quan trọng trong quá trình tìm kiếm một thuốc mới thaythế cho Clopidogrel Ticagrelor là một thuốc ức chế tiểu cầu mới dùng đường uốngkhông thuộc nhóm thienopyridine, có tác dụng trực tiếp ức chế có hồi phục thụ thểP2Y12 của tiểu cầu Một số nghiên cứu hoa tiêu cho thấy Ticagrelor ức chế P2Y12nhanh hơn, mạnh hơn và ổn định hơn so với Clopidogrel [95],[62] Trong nghiêncứu PLATO, Ticagrelor giúp giảm có ý nghĩa 22% tử vong do mọi nguyên nhân vàcác biến cố huyết khối rõ rệt nhưng lại không tăng chảy máu nặng so vớiClopidogrel Hiện Ticagrelor đã được chính thức đưa vào các hướng dẫn điều trịHCVC có lẫn không có ST chênh lên [64], [88].

Tại Bệnh viện Hữu Nghi từ tháng 4/2008 đã tiến hành chụp và can thiệpđộng mạch vành (ĐMV) qua da Mỗi năm, trung bình bệnh viện đã chụp và canthiệp thành công khoảng 400 bệnh nhân Vấn đề theo dõi bệnh nhân trước và saucan thiệp mạch vành qua da hiện nay rất được các bác sỹ quan tâm, việc điều trịthuốc Ticagrelor đã được sử dụng phổ biến nhưng chưa có nghiên cứu nào trongnước đánh giá trên bệnh nhân cao tuổi

Xuất phát từ những thực tiễn đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“ Nghiên cứu hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu của thuốc Ticagrerlor với Clopidogrel ở bệnh nhân hội chứng vành cấp được can thiệp mạch qua da” với

các mục tiêu sau:

1 Đánh giá hiệu quả lâm sàng chống tái hẹp mạch vành ở bệnh nhân hội chứng vành cấp có can thiệp mạch qua da được sử dụng thuốc Ticagrelor và Clopidogrel.

2 So sánh tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu của Ticagrelor và Clopidogrel dựa trên một số chỉ số xét nghiệm đông máu.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ẢNH HƯỞNG CỦA SỰ LÃO HÓA TRÊN HỆ TIM MẠCH

1.1.1 Sự dày lên của lớp áo trong mạch máu

Các thay đổi liên quan tới tuổi về đặc tính của động mạch có thể làm gia tăngbệnh tim mạch theo hàm số mũ Các nghiên cứu cắt ngang ở người cho thấy dày vàdãn thành mạch là những thay đổi cấu trúc nổi bật xảy ra ở những động mạch có tínhđàn hồi lớn trong lúc lão hóa [72] Khảo sát các trường hợp tử thiết cho thấy thànhđộng mạch chủ dày lên theo tuổi chủ yếu là ở lớp áo trong ngay cả ở những dân số có

tỷ lệ mắc xơ vữa động mạch thấp [106] Các phương pháp đo lường không xâm lấntrong bối cảnh một vài nghiên cứu về dịch tễ học cho thấy sự dày lớp áo trong thànhđộng mạch cảnh gia tăng gần 3 lần giữa tuổi 20 và 90

Người ta cũng chưa thống nhất về sự gia tăng độ dày lớp áo trong cùng với sựlão hóa ở người được biểu hiện trong giai đoạn sớm của xơ vữa động mạch Do vậy, sựdày quá mức lớp áo trong theo tuổi có thể tiên đoán bệnh ĐMV yên lặng Từ đó, bệnhĐMV yên lặng sẽ tiến triển tới bệnh ĐMV có triệu chứng lâm sàng, và không có gìphải ngạc nhiên khi gia tăng độ dày lớp áo trong có thể tiên đoán bệnh tim mạch lâmsàng trong tương lai Một số nghiên cứu về dịch tễ học mà bước đầu chưa loại trừ đượcbệnh tim mạch tiềm ẩn đã cho thấy sự gia tăng độ dày lớp áo trong thành mạch là một

chỉ số độc lập cho biến cố tim mạch trong tương lai [50]

1.1.2 Động mạch vành tim ở người cao tuổi

Cùng với sự lão hóa, ĐMV có khuynh hướng dãn và xoắn nhiều hơn có thể

do tác động của huyết động học Tuần hoàn bàng hệ cũng gia tăng về kích thướctheo tuổi, nhưng không rõ có hay không điều này độc lập với tình trạng xơ vữa độngmạch Trong khi xơ vữa động mạch luôn luôn được xem là một tiến trình bệnh, thìvôi hóa Monckeberg (là tình trạng lắng đọng can-xi ở lớp áo giữa của thành độngmạch) có lẽ đại diện cho một tiến trình thoái hóa liên quan tới tuổi Nó được thấy rấtphổ biến gần đây ở người rất cao tuổi và độc lập với giới Ở mạch máu ngoại biên,

nó có thể góp phần làm gia tăng huyết áp tâm thu và kháng lực mạch Một hội chứngthường thấy ở người cao tuổi và ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối là bộ ba vôihóa tim mạch bao gồm vôi hóa lá van động mạch chủ, vòng van hai lá và ĐMV, đượcgọi là hội chứng vôi hóa tuổi già Ở những bệnh nhân cao tuổi này, không có bằngchứng nói lên sự thay đổi về chuyển hóa can-xi và mặc dù có mối liên hệ với sự giatăng nồng độ cholesterol trong huyết thanh nhưng nguyên nhân vẫn chưa được rõ [46].

1.2 GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ ĐỘNG MẠCH VÀNH:

1.2.1 Giải phẫu ĐMV bình thường

Có hai nhánh ĐMV chính: ĐMV trái và ĐMV phải xuất phát ở gốc độngmạch chủ qua trung gian là những xoang Valsava và chạy trên bề mặt của tim (giữa

cơ tim và ngoại tâm mạc) Những xoang vành có vai trò như một bình chứa để duytrì một cung lượng vành khá ổn định [77]

có thể có một hoặc nhiều nhánh chéo Trong 80% trường hợp, LAD chạy vòng ratới mỏm tim LAD nhìn rõ ở các tư thế chụp: chếch phải 200 - chân 300; chếch phải

100 -đầu 400; chếch trái 300 - đầu 300; chếch trái 500 - chân 300 LCX bắt nguồn từchỗ phân nhánh của LM đi xuống theo rãnh nhĩ thất trái, thường có từ 1 tới 3 nhánh

bờ LCX nhìn rõ ở các tư thế chụp: chếch phải 300, chếch phải 200-chân 300 chếch trái 100

- đầu 400 Trong trường hợp đặc biệt LAD và LCX xuất phát từ hai thân riêng biệt ở ĐMchủ, khi đó hầu như không có thân chung ĐMV trái

Hình 1.1 Hình ảnh ĐMV trái qua chụp mạch vành có cản quang

“Nguồn: Lincoff AM, 1997” [77].

1.2.1.2 ÐMV phải (RCA):

Từ xoang vành đi vào rãnh liên nhĩ phải tới mỏm tim RCA có các nhánhchính: Động mạch nón, động mạch nút xoang nhĩ, động mạch liên thất sau Khi RCAchiếm ưu thế, nó cho ra nhánh xuống sau chạy trong rãnh liên thất sau rồi phân ranhững nhánh vách nuôi phần dưới vách liên thất Sau khi cho nhánh xuống sau,RCA tiếp tục chạy trong rãnh nhĩ thất và có tên gọi là đoạn sau bên, cho ra một sốnhánh sau thất trái, tiếp tục cho ra nhánh nhĩ thất nuôi nút nhĩ thất trong 90% cáctrường hợp RCA nhìn rõ ở các tư thế: chếch trái 30◦, chếch phải 30◦, chếch trướctrái 60◦-đầu 25◦ Thuật ngữ chiếm ưu thế (trội) chỉ ĐMV nào cho ra nhánh xuốngsau và nhánh nuôi thành sau thất trái RCA chiếm ưu thế trong 85% trường hợp,LCX chiếm ưu thế trong 8% trường hợp và 7% trường hợp là cân bằng: RCA tậncùng bằng nhánh xuống sau, còn LCX sẽ cho nhánh nuôi thành sau thất trái

Hình 1.2 Hình ảnh ĐMV phải qua chụp mạch vành có cản quang

“Nguồn: Lincoff AM, 1997” [77].

1.2.2 Sinh lý tưới máu của tuần hoàn vành:

Tim co bóp nhịp nhàng, đẩy máu đi nuôi cơ thể, đồng thời tưới máu cho hệthống mạch vành để nuôi chính nó Tưới máu mạch vành được thực hiện trong thìtâm trương Có rất ít sự thông nối giữa các mạch vành, vì vậy nếu một ĐMV bị tắcnghẽn, sự tưới máu cho vùng cơ tim đó sẽ bị ngừng trệ Bình thường lưu lượng tuần

hoàn vành khoảng 60 - 80 ml/phút/100 gam cơ tim (225 - 250 ml/ phút), chiếm4.6% lưu lượng tuần hoàn của toàn cơ thể Hiệu suất sử dụng oxy của tuần hoànvành cao nhất trong cơ thể Độ bão hòa oxy của tĩnh mạch vành chỉ còn 25-30%, sovới độ bão hoà oxy của tĩnh mạch chủ là 60-70% Dự trữ oxy của cơ tim gần nhưkhông có, nên khi cơ tim cần tăng nhu cầu oxy phải đáp ứng bằng cách tăng cunglượng vành Chuyển hóa của cơ tim chủ yếu là chuyển hóa ái khí, khi thiếu oxy,phải sử dụng con đường yếm khí và sản sinh ra một số chất như axit lactic,pyrovic gây toan hóa nội bào và kích thích thụ cảm thể thần kinh tim gây cơn đauthắt ngực [8]

Ở những người có hệ ĐMV bình thường, khi gắng sức lưu lượng tuần hoànvành có thể tăng lên gấp đôi lúc nghỉ ngơi, nên đáp ứng được mọi nhu cầu oxy của

cơ tim và thiếu máu cơ tim không xuất hiện Nhưng trên những bệnh nhân có xơvữa ĐMV, khả năng động mạch vành dãn ra để tăng cường lưu lượng vành bị hạnchế và tuỳ theo mức độ tổn thương động mạch vành mà các dấu hiệu thiếu máu cơtim có thể xuất hiện lúc gắng sức hay khi nghỉ ngơi Trên thực nghiệm và cả trênthực tế lâm sàng đã chứng minh, khi một ĐMV bị hẹp dưới 50% sẽ không ảnhhưởng đến dự trữ vành nên không có triệu chứng gì trên các phương pháp thăm dòchức năng và lâm sàng Khi ĐMV bị hẹp từ 50-70% thì có giảm dự trữ vành và cóthể có các dấu hiệu thiếu máu cơ tim khi gắng sức Vì thế, đây được coi là vùng “imlặng” về lâm sàng Khi ĐMV bị hẹp từ 70-90%, các dấu hiệu thiếu máu cơ tim sẽxuất hiện khi nghỉ ngơi Khi ĐMV bị tắc trên 90% hay tắc hoàn toàn, NMCT xuấthiện [8]

1.2.3 Bệnh hẹp động mạch vành:

1.2.3.1 Nguyên nhân hẹp động mạch vành [84]:

Nguyên nhân thường gặp nhất là do cục máu đông xảy ra ở vùng ĐMV đã bị

xơ vữa động mạch, làm giảm tưới máu ĐMV đột ngột Thường gặp nhất là do mảng

xơ vữa động mạch bị nứt, vỡ hay loét kèm theo cơ địa có yếu tố tăng đông máu, dẫnđến cục máu đông tạo lập làm nghẽn ĐMV

Một số nguyên nhân hiếm gặp: Tắc ĐMV do thuyên tắc, bất thường bẩm sinhĐMV, co thắt ĐMV, một số bệnh hệ thống làm viêm động mạch, chấn thương ĐMV,bệnh về máu (đa hồng cầu, đa tiểu cầu,…) và lạm dụng cocain.

Yếu tố nguy cơ bệnh ĐMV:

1.2.3.2 Tổn thương xơ vữa động mạch vành:

Theo Fuster [55], có thể chia sự tiến triển của các mảng xơ vữa động mạchthành 5 giai đoạn:

- Giai đoạn 1: đặc trưng bởi sang thương nhỏ gọi là dải mỡ, thường gặp ởngười dưới 30 tuổi Sang thương này tiến triển trong nhiều năm và được chialàm 3 loại là I, II, và III

- Giai đoạn 2: đặc trưng bởi mảng xơ vữa có thể không gây hẹp ĐMV, nhưng

có chứa 1 lượng lipid lớn và do đó dễ bị rạn nứt Mảng xơ vữa này được chiathành loại IV và Va

- Giai đoạn 3: có sự rạn nứt hoặc vỡ của mảng xơ vữa, có thể không gây hẹploại IV hoặc Va dẫn đến hình thành huyết khối bám trên thành không tắchoàn toàn động mạch Mảnh xơ vữa rạn vỡ có thể thay đổi hình dạng vàhuyết khối bám trên thành bị tổ chức hóa thành mô liên kết dẫn đến hìnhthành sang thương loại Vb hoặc Vc là những sang thương gây hẹp của giaiđoạn 5 Giai đoạn này thường có biểu hiện lâm sàng là đau thắt ngực và cóthể diễn tiến tắc hoàn toàn ĐMV

- Giai đoạn 4: đặc trưng bởi sang thương loại IV có biến chứng là cục huyếtkhối gây tắc hoàn toàn ĐMV Biểu hiện lâm sàng là ĐMV cấp

- Giai đoạn 5: với sang thương loại Vb hoặc Vc

Cơ chế hình thành mảng xơ vữa động mạch: Rối loạn chức năng nội mạc là

khởi đầu của xơ vữa động mạch Các tác nhân gây rối loạn chức năng nội mạc: (1)lực xé của dòng máu, (2) tăng cholesterol huyết tương, (3) các gốc tự do, (4) các sảnphẩm glycat hóa trong đái tháo đường, (5) tăng Homocystein huyết thương, (6) cácphức hợp miễn dịch và tác nhân nhiễm trùng; (7) phối hợp nhiều tác nhân Hệ quả

là sự tích tụ của lipid và bạch cầu đơn nhân, có thể chia thành 5 giai đoạn:

1 Phần lớn Lipid trong các mảng xơ vữa động mạch có nguồn gốc từ LDLtrong huyết tương xâm nhập vào thành mạch qua lớp nội mạc bị tổn thương hay rốiloạn chức năng

2 Tất cả các tế bào chính bên trong thành mạch và trong các sang thương xơvữa động mạch đều có thể oxy hóa LDL

3 LDL bị oxy hóa nhẹ bởi tế bào nội mạc kích hoạt sự biểu thị cácGlycoprotein bám dính trên bề mặt tế bào nội mạc thu hút bạch cầu đơn nhân Saukhi vào thành mạch, các bạch cầu đơn nhân biến thành đại thực bào Chúng chuyểnLDL oxy hóa nhẹ thành LDL oxy hóa nhiều, LDL này gắn vào các thụ thể thu dọncủa đại thực bào và đi vào trong đại thực bào biến tế bào này thành tế bào bọt

4 HDL ức chế sự oxy hóa LDL và bảo vệ chống lại sự tích tụ quá mức lipid bêntrong thành mạch HDL cũng góp phần vào “vận chuyển Cholesterol ngược”

5 Các đại thực bào hoặc tế bào bọt sau khi được bão hòa bởi Lipid có thểphóng thích một lượng lớn sản phẩm bao gồm cholesterol, các sản phẩm này có thểgây thêm thương tổn cho nội mạch, do đó tham gia vào sự tiến triển của sangthương xơ vữa động mạch

1.2.3.3 Sinh lý bệnh cơn đau thắt ngực:

Cơn đau thắt ngực là hậu quả của thiếu máu cục bộ cơ tim, xảy ra có thể docung cấp máu của động mạch vành không đủ cho cơ tim hoặc gia tăng nhu cầu oxy

cơ tim Năm quá trình sinh lý bệnh dẫn đến hội chứng ĐMV cấp đã được nêu ra:

- Mảng xơ vữa bị vỡ kèm huyết khối tạo lập trên đó

- Tắc nghẽn động học

- Tắc nghẽn cơ học tiến triển

- Viêm và/hoặc nhiễm trùng

- Cơn đau thắt ngực/không ổn định thứ cấp, nặng bởi tăng nhu cầu oxy cơ timhoặc giảm cung cấp [33] Ba yếu tố ảnh hưởng đến sự gia tăng nhu cầu oxy

cơ tim là tăng tần số tim, tăng lực co bóp và tăng sức căng thành tâm thu[19] Trong đó, quan trọng nhất là sự gia tăng tần số tim Sự gia tăng nhu cầuoxy cơ tim chỉ là yếu tố làm nặng dẫn đến sự xuất hiện cơn đau thắt ngực

1.3 CHẨN ĐOÁN BỆNH HẸP ĐỘNG MẠCH VÀNH:

Các thể lâm sàng đau thắt ngực:

1.3.1 Đau thắt ngực ổn định [53].

- Có cơn đau thắt ngực điển hình xuất hiện khi gắng sức hoặc xúc cảm, đỡ đau

khi nghỉ hoặc dùng thuốc giãn vành

- Điện tâm đồ (ECG): 60% ECG bình thường, ECG trong cơn đau có thể thấy

sự thay đổi với sóng T và đoạn ST

- Chụp MSCT động mạch vành, có giá trị khá chính xác trong chẩn đoán mức

độ tổn thương hẹp cũng như vôi hóa của động mạch vành

- Nghiệm pháp gắng sức dương tính.

- Siêu âm tim : Đánh giá rối loạn vận động vùng

Bảng 1.1 Đánh giá mức độ đau thắt ngực ổn định theo Hội tim mạch Canada

CCS [74]

I Những hoạt động thể lực bình

thường không gây đau thắt ngực

Đau thắt ngực chỉ xuất hiện khi hoạtđộng thể lực rất mạnh

II Hạn chế nhẹ hoạt động thể lực

thông thường

Đau thắt ngực xuất hiện khi leo cao >1tầng gác thông thường bằng cầu thanghoặc đi bộ dài hơn 2 dãy nhà

thường đều gây đau thắt ngực

Đau thắt ngực khi làm việc nhẹ, khigắng sức nhẹ

1.3.2 Đau thắt ngực không ổn định [53].

Lâm sàng có một trong ba đặc điểm sau:

- Có cơn đau ngực điển hình trên lâm sàng, xuất hiện ngay khi nghỉ, khôngliên quan đến gắng sức, ít hoặc không đáp ứng với thuốc giãn vành.

- Các biến đổi điện tim trong cơn đau, biến đổi của đoạn ST chênh xuống,sóng T đổi chiều, ST chênh lên thoáng qua Có 20% bệnh nhân đau thắt ngựckhông ổn định không có biến đổi điện tâm đồ

- Men tim không tăng

- Siêu âm tim có thể thấy hình ảnh rối loạn vận động vùng

1.3.3 Cơn đau thắt ngực Prinzmetal [53]:

Do co thắt vành

- Có thể xảy ra trên mạch vành bình thường

- Xảy ra khi nghỉ ngơi

- Lâm sàng giống cơn đau thắt ngực điển hình nhưng trầm trọng hơn

- ST chênh lên rất cao trên ECG

1.3.4 Thiếu máu cục bộ cơ tim yên lặng [53]:

- Có bệnh mạch vành nhưng không triệu chứng

- Phát hiện bởi ECG Holter hay gắng sức với biến đổi ST – T

1.3.5 Nhồi máu cơ tim:

1.3.5.1 Định nghĩa:

NMCT là tình trạng hoại tử một vùng cơ tim, hậu quả của thiếu máu cục bộ

cơ tim [17] NMCT được biểu hiện là do sự tắc nghẽn hoàn toàn một hoặc nhiềunhánh ĐMV để gây thiếu máu cơ tim đột ngột và hoại tử vùng cơ tim được tướimáu bởi nhánh ĐMV đó [100]

1.3.5.2 Nguyên nhân:

Nguyên nhân thường gặp nhất là do cục máu đông xảy ra ở vùng ĐMV đã bị

xơ vữa, làm giảm tưới máu mạch vành đột ngột Thường gặp nhất là mảng xơ vữađộng mạch bị nứt, vỡ hay loét kèm theo cơ địa có yếu tố tăng đông máu, dẫn đếncục máu đông tạo lập làm nghẽn ĐMV Huyết khối trong ĐMV thượng tâm mạcxuôi dòng gây thuyên tắc hệ thống vi tuần hoàn có thể cũng góp phần gây ra hoại tử

cơ tim, đặc biệt ở những bệnh nhân có tình trạng bán tắc lòng ĐMV [20], [29]

Một số nguyên nhân hiếm gặp của NMCT: Tắc ĐMV do thuyên tắc, bấtthường bẩm sinh ĐMV, viêm ĐMV, co thắt ĐMV, chấn thương ĐMV, bệnh lý về

máu (đa hồng cầu, đa tiểu cầu,…), bóc tách động mạch chủ lan rộng đến ĐMV, hẹpvan động mạch chủ vôi hóa và lạm dụng cocaine

Có một tỷ lệ nhỏ NMCT mà ĐMV không bị tổn thương Có thể do co thắtkéo dài hoặc huyết khối tự ly giải: thường gặp ở người trẻ, nghiện hút thuốc lá hoặc

có bệnh lý về đông máu [56], [57], [91]

1.3.5.3 Chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp:

Tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp

Theo tiêu chuẩn kinh điển của Tổ Chức Y Tế Thế Giới, chẩn đoán xác địnhNMCT cấp ST chênh lên khi có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn sau:

- Cơn đau thắt ngực điển hình kéo dài > 30 phút

- ST chênh lên ≥ 1 mm ở 2 chuyển đạo ngoại biên, hoặc ≥ 2 mm ở ít nhất 2chuyển đạo trước ngực liên tiếp và/ hoặc blốc nhánh trái mới xuất hiện

- Men tim tăng có động học

Theo Liên hiệp các tổ chức chuyên môn - Ủy ban liên kết Hội Tim Châu Âu/Trường môn Tim và Hội Tim Hoa Kỳ/ Liên đoàn Tim thế giới/ Tổ chức y tế thế giới(ESC/ACC/AHA/WHF/WHO) đã đưa ra bảng tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT mới(bảng 1.2 và 1.3) [9], [29], [27], [68], [101]

Bảng 1.2 Định nghĩa NMCT cấp được sửa đổi.

Tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp, tiến triển hay gần đây

Chẩn đoán NMCT cấp, tiến triển hay gần đây nếu thoả một trong các tiêu chuẩn sau:

- Tăng và/hoặc giảm điển hình các dấu ấn sinh học của hoại tử tế bào cơ timvới ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau:

 Triệu chứng thiếu máu cục bộ cơ tim

 Xuất hiện sóng Q bệnh lý trên điện tim đồ

 Các thay đổi trên điện tim đồ cho thấy có tình trạng thiếu máucục bộ ( STchênh lên hay chênh xuống)

 Có bằng chứng hình ảnh học của mất tế bào cơ tim mới hay có rối loạn vậnđộng vùng mới

- Những phát hiện về bệnh học của nhồi máu cơ tim

Bảng 1.3 Các phương pháp chẩn đoán NMCT trên các kỹ thuật khác nhau.

Sinh học Các chất đánh dấu hoại tử tế bào cơ tim được phát hiện trong các

mẫu xét nghiệmĐiện tim đồ Bằng chứng thiếu máu cục bộ cơ tim (bất thường ST và T)

Bằng chúng về mất mô cơ tim có chức năng điện học (sóng Q)Hình ảnh Giảm hay mất tưới máu mô cơ tim

Rối loạn vận động thành cơ tim

1.3.5.4 Biểu hiện lâm sàng nhồi máu cơ tim cấp ở bệnh nhân cao tuổi:

Chẩn đoán cần nhanh chóng, chính xác là bắt buộc khi đánh giá các bệnhnhân cao tuổi nghi ngờ bị NMCT cấp Đánh giá bệnh nhân ban đầu bao gồm hỏibệnh sử, thăm khám, điện tâm đồ, cố gắng thực hiện trong 10 phút đầu Biểu hiệnlâm sàng của NMCT cấp có thể không điển hình ở người cao tuổi nên thường chẩnđoán bị chậm trễ, do đó ảnh hưởng đáng kể đến điều trị tái tưới máu và tiên lượngbệnh Trong một vài trường hợp bệnh nhân cao tuổi NMCT bị chẩn đoán sai Có ítnhất 25% tất cả trường hợp NMCT cấp không được chẩn đoán (Framinghamcohort) và tăng lên 60% ở người trên 85 tuổi Nguyên nhân hoặc là do bệnh nhânkhông có triệu chứng hoặc là triệu chứng này không được ghi nhận [34], [58]

Tỷ lệ bệnh nhân NMCT có đau ngực giảm theo tuổi, <50% bệnh nhân trên 80tuổi bị NMCT cấp có đau ngực Mặt khác, vã mồ hôi cũng ít thường thấy ở bệnh nhâncao tuổi, có lẽ liên quan đến giảm đáp ứng với kích thích giao cảm khi tuổi cao Ngượclại, khó thở là triệu chứng thường gặp và là biểu hiện đầu tiên thường nhất của nhữngngười trên 80 tuổi bị NMCT cấp Tần suất các triệu chứng không điển hình (rối loạntiêu hóa, mệt, choáng váng, ngất, lú lẩn và đột quỵ) cũng gia tăng theo tuổi và tới 20%bệnh nhân trên 85 tuổi bị NMCT cấp có các dấu hiệu về thần kinh [67], [81]

Biểu đồ 1.1 Những triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân cao tuổi bị NMCT cấp.

1.3.5.6 Các chất đánh dấu tim trong chẩn đoán NMCT cấp:

Với những trường hợp NMCT yên lặng cũng như điện tâm đồ khó chẩn đoán,các chất đánh dấu tim có vai trò chủ yếu để giúp chẩn đoán hay loại trừ NMCT Cácchất đánh dấu tim kinh điển như Myoglobin, Creatine Kinase, CK-MB, AST và LDHkhông hoàn toàn chuyên biệt cho tim Do đó, từ đầu thập kỷ 90, với sự ứng dụng chấtđánh dấu tim mới - Troponin I hoặc Troponin T- protein cấu trúc trong tế bào cơ tim,

và gần đây là Troponin T có độ nhạy cao (Troponin T- hs) - đã giúp gia tăng độ nhạycảm cũng như độ chuyên biệt trong chẩn đoán tổn thương cơ tim

Bảng 1.5 Các chất đánh dấu tim cho chẩn đoán NMCT cấp.

Thời gian bắt đầu biến đổi (giờ)

Thời gian có giá trị cao nhất (giờ)

Thời gian trở về bình thường

Độ nhạy (%)

Độ đặc hiệu (%)

-Troponin T 2 – 6 10 – 24 10-15 ngày 50 – 59 74 – 96Troponin I 2 – 6 12 – 24 7-10 ngày 6 – 44 93 – 99Myoglobin 1 – 3 6 - 10 24 – 36 50 – 100 77 – 95

Chú thích: CK-MB, Creatine kinase-myocardial band; LDH; Lactatedehydrogenase.

mô tả là suy giảm khả năng dự trữ sinh lý và sức mạnh cơ Do đó cần phân biệt suyyếu với bệnh lý tim mạch, mất chức năng hay bệnh phối hợp Có khoảng 6,9%người >65 tuổi bị suy yếu; lứa tuổi từ 75-79 là 9,5% và 80-84 tuổi là 16,3% và ≥85tuổi là 25% Với bệnh cảnh đi kèm như đái tháo đường, tăng huyết áp… thì ngườicao tuổi suy yếu sẽ bị rối loạn hệ thống viêm làm tăng chất chỉ điểm như CRP, IL-6

Mục tiêu điều trị trong giai đoạn cấp:

- Sàng lọc các bệnh nhân có chỉ định điều trị tái tưới máu

- Giảm đau

- Giảm nhu cầu và tăng cung cấp Oxy cho cơ tim

- Chẩn đoán và điều trị kịp thời các biến chứng nguy hiểm như tụt huyết áp,phù phổi, rối loạn nhịp tim

* Điều trị tái tưới máu

Nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên:

Can thiệp mạch vành qua da so với điều trị tiêu sợi huyết:

PCI hiệu quả hơn tiêu sợi huyết trong việc mở thông mạch máu và phục hồidòng chảy mạch vành PCI làm giảm tỷ lệ thiếu máu cơ tim cục bộ tái phát và tái tắcnghẽn mạch vành do huyết khối hơn so với điều trị tiêu sợi huyết Nhìn chung, PCIthì an toàn và có tỷ lệ xuất huyết nội sọ thấp hơn Sau cùng, PCI còn làm cải thiện

cả sự sống còn ngắn hạn và lâu dài cho bệnh nhân cao tuổi bị NMCT cấp có đoạn

ST chênh lên [116]

Dữ liệu từ thử nghiệm GUSTO IIB cho thấy rằng PCI tiên phát vượt trội hơnhẳn điều trị tiêu sợi huyết ở tất cả các nhóm tuổi, và với bệnh nhân cao tuổi nhậnđược nhiều lợi ích hơn [98] Một phân tích tổng hợp bao gồm 10 thử nghiệm sosánh tiêu sợi huyết với PCI cho thấy tỷ lệ tử vong tại thời điểm 30 ngày ở bệnh nhântrên 70 tuổi giảm một nửa ở nhóm PCI so với nhóm điều trị tiêu sợi huyết Một lầnnữa, người cao tuổi nhận được lợi ích lớn hơn so với bệnh nhân trẻ tuổi Trong haiphân tích hồi cứu của chương trình chính phủ Hoa Kỳ về chăm sóc cho người trên 65tuổi (Medicare) bị NMCT cấp ST chênh lên, PCI tiên phát vượt trội hơn cả tiêu sợihuyết và điều trị nội khoa trong giảm cả tỷ lệ tử vong tại thời điểm 30 ngày và 1 năm[35], [36] Nguy cơ xuất huyết nặng bao gồm xuất huyết nội sọ gia tăng ở nhóm điềutrị tiêu sợi huyết so với nhóm PCI

PCI có đặt stent thì tốt hơn PCI không có đặt stent ở tất cả các nhóm tuổi,bao gồm người cao tuổi [60], [94] Dữ liệu từ thử nghiệm CADILLAC cho thấyrằng PCI có đặt stent cải thiện tiêu chí tử vong, tái nhồi máu, đột quỵ gây tàn phế vàtái tưới máu mạch máu thủ phạm tại thời điểm 6 tháng [94] và 12 tháng [60] Lợiích của đặt stent chủ yếu từ giảm tỷ lệ tái tưới máu cho mạch máu thủ phạm trongquá trình theo dõi (7,0% so với 7,6%)

Tiêu sợi huyết, dù cho ít thích hợp hơn so với PCI, cải thiện dự hậu cho bệnhnhân cao tuổi bị NMCT cấp ST chênh lên khi so với không điều trị tái tưới máu[35], [93] Một phân tích tổng hợp trên 28.896 bệnh nhân từ thử nghiệm GISSI-1 vàISIS-2 cho thấy điều trị tiêu sợi huyết có liên quan tới lợi ích sống còn ở bệnh nhâncao tuổi bị NMCT cấp ST chênh lên [44] Theo khuyến cáo của ACC/AHA, tiêu sợi

huyết nên được dùng cho người cao tuổi bị NMCT cấp ST chênh lên trong trườnghợp không có chống chỉ định và nếu PCI không được thực hiện ngay [29].

Cơn đau thắt ngực không ổn định và NMCT cấp không có đoạn ST chênh lên:

Chiến lược can thiệp sớm so với điều trị bảo tồn:

Đối với cơn đau thắt ngực không ổn định và NMCT cấp không ST chênh lên,điều trị tùy thuộc vào nguy cơ của bệnh nhân và có thể chia thành chiến lược điềutrị can thiệp sớm hoặc điều trị bảo tồn Chiến lược điều trị can thiệp sớm là thôngtim thường quy trong vòng 48 giờ kể từ lúc nhập viện Chiến lược điều trị bảo tồnđược chuyển thành điều trị can thiệp sớm khi có sự hiện diện của test dương tínhhoặc triệu chứng thiếu máu cơ tim tái phát [21], [22] Khuyến cáo của ACC/AHA

đề nghị một chiến lược điều trị can thiệp sớm ở bệnh nhân bị HCVC có nguy cơcao Sau khi cân nhắc kỹ, chiến lược điều trị can thiệp sớm cho thấy được lợi íchtuyệt đối và tương đối lớn hơn ở bệnh nhân cao tuổi so với những bệnh nhân trẻtuổi, mặc dù có nguy cơ cao liên quan tới xuất huyết nặng

* Điều trị nội khoa:

Điều trị ban đầu bệnh nhân cao tuổi NMCT cấp nhằm giảm bớt đau ngực,khó chịu và điều trị các biến chứng bao gồm hạ huyết áp, rối loạn nhịp tim và suytim cấp Điều trị ban đầu bao gồm bổ sung oxy thường qui; tiêm tĩnh mạch morphinsulfat Nitroglycerin có tác dụng giảm đau ngực được dùng dạng dưới lưỡi, dán qua

da hoặc truyền tĩnh mạch, ngoài ra, ở một số nghiên cứu [114] đã chứng minh có sựcải thiện và giảm nhu cầu oxy cơ tim Theo các khuyến cáo gần đây của TrườngMôn Tim/ Hội Tim Hoa Kỳ/ Hội Tim châu Âu (ACC/AHA/ESC) trong điều trịHCVC thì các thuốc như aspirin, ức chế beta, ức chế canxi, statin, nitrate, khángđông và kháng kết tập tiểu cầu có hiệu quả và độ an toàn trên người cao tuổi như là

ở những người trẻ [24], [29]

1.4 THUỐC CHỐNG NGƯNG TẬP TIỂU CẦU:

Tiểu cầu có khả năng kết dính lẫn nhau tạo nên các cụm tiểu cầu, gọi là hiệnngưng tập tiểu cầu Đây là một khả năng rất đặc biệt của tiểu cầu, thông qua hiện

tượng này mà tiểu cầu thực hiện chức năng của mình Hiện tượng này xảy ra đồngthời với hiện tượng dính để đưa đến kết quả là hình thành cục fibrin- tiểu cầu vữngchắc, bít thành mạch bị tổn thương, giúp cho việc cầm máu [13].

1.4.1 Cơ chế gây ngưng tập tiểu cầu [13].

Cyclo - Oxygenase

(của tiểu cầu và tế bào nội mạc)

Prostacylin synthetase Thromboxan synthetase

(của tế bào nội mạc) (của các tiểu cầu)

Adenylate cyclase

AMP vòng

AMP vòng

NGƯNG TẬP TIỂU CẦU NGƯNG TẬP TIỂU CẦU

CẦM MÁU CẦM MÁU

CÁC ENDOPEROXYD

E

AMP

AMP

ACID

- Màng tiểu cầu phải nguyên vẹn, không bị tổn thương (vì là nơi cung cấpphospholipid, yếu tố 5, GPIIb/IIIa, yếu tố v-WF ).

- Có mặt một số yếu tố huyết tương, đặc biệt là fibriogen

Chú ý: Sự ngưng tập tiểu cầu là một hiện tượng có thể phục hồi tự nhiên.Trong quá trình phục hồi này là do sự có mặt của một hệ thống men ở trong huyếttương và trong tiểu cầu, trong đó adenylat kinase đóng vai trò quan trọng nhất

1.4.3 Các chất gây ức chế ngưng tập tiểu cầu [13].

- Các thuốc như: aspirin (một chất gây ức chế ngưng tập tiểu cầu rất mạnh),phenybutazol, clopromazin

- Các sản phẩm do thoái hóa fibrinogen, fibrin (FDP)

- Các chất ức chế sinh lý: những chất chuyển hóa của ADP, AMP, và adenosindưới tác dụng của các men adenylatkinase

- Các chất ức chế không sinh lý:

+ Các chất ức chế vận chuyển Ca++, Mg++

+ Các chất cyanua kali

+ Monoiodoacetat

+ Các chất gây tê tại chỗ

1.4.4 Vai trò của các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu:

1.4.4.1 Quá trình hình thành huyết khối:

Quá trình hình thành huyết khối gồm 3 giai đoạn [2], [48], [83]

- Bám dính của tiểu cầu với thành mạch: Khi nội mạc thành mạch bị tổn

thương, tiểu cầu dính vào bằng 2 đường: Ðầu tiên, tiểu cầu bám dính với yếu tố vonWillebrand được phóng thích từ nội mạc Thứ đến, tiểu cầu gắn dính với các sợicollagen được phơi bầy từ các lớp sâu hơn của nội mạc thành mạch bị tổn thương

- Thụ thể tiểu cầu và hoạt hóa: Sau khi bám dính, tổn thương bề ngoài tiểu

cầu, làm hoạt hóa các thụ thể tiểu cầu glycoprotein GP IIb/IIIa Các thụ thể này giúphoạt hóa tiểu cầu bằng cách phóng thích calcium từ mô lưới nội bào tương

(endoplasmic reticulum) và cho phép yếu tố Von Willebrand (một protein có khốilượng phân tử cao) nối kết các thụ thể với nhau và làm tăng kết dính tiểu cầu.

- Kết dính tiểu cầu: Nhiều chất trung gian như collagen, ADP, thromboxan

A2, thrombin, epinephrin hoặc serotonin kích thích sự thành lập inositol triphosphat(IP3) Thromboxan A2, tổng hợp từ thành mạch bị tổn thương, ức chế sự thành lậpAMP vòng là chất kìm hãm sự sản xuất IP3 IP3 huy động calcium từ mô lưới nộibào tương làm nồng độ calcium trong tiểu cầu tăng lên gây nên sự kích hoạt actin

và myosin tiểu cầu làm tiểu cầu co lại Khi tiểu cầu co lại, các thụ thể glycoprotein

GP IIb/IIIa được lộ ra, đây là các thụ thể glycoprotein màng đặc hiệu có ái tínhmạnh với đoạn peptid RGD của fibrinogen Fibrinogen nối kết các tiểu cầu vớinhau, tạo thành sự kết dính tiểu cầu và thành lập huyết khối

1.4.4.2 Vai trò của tiểu cầu trong HCVC và sự quan trọng của liệu pháp kháng tiểu cầu:

Ngưng tập tiểu cầu đã được xác định là một yếu tố quan trọng trong sinh bệnhhọc của bệnh động mạch vành, từ đó dẫn đến sự phát triển của các thuốc ức chế sựngưng tập tiểu cầu có hiệu quả mà hiện nay được coi là điều trị nền tảng việc phòngthiếu máu cục bộ cấp tính Hai nhóm thuốc (Aspirin và thuốc ức chế thụ thể P2Y12) ứcchế 2 vị trí khác nhau của quá trình ngưng tập tiểu cầu, là hai thuốc chủ yếu được lựachọn để dự phòng tiên phát và thứ phát các bệnh lý mạch vành [5], [45], [79]

Khi mảng xơ vữa nứt-vỡ, tiểu cầu được kích hoạt, phóng thích ADP, TXA2,thrombin tiểu cầu được kích hoạt đến kết dính vào vị trí tổn thương của mảng xơvữa và được kết tập thông qua cầu nối fibrinogen của thụ thể GPIIb/IIIa cuả tiểucầu, đồng thời tiểu cầu phóng thích yếu tố 3, khởi phát con đường đông máu vàhình thành huyết khối (hình 1.3)

Hình 1.3 Tiểu cầu và sự hình thành huyết khối

Các biểu hiện của hội chứng mạch vành cấp sẽ tùy theo sự tiến triển củahuyết khối trên mảng xơ vữa: huyết khối gây bán tắc lòng mạch thì biểu hiện lâmsàng bằng hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên, nếu huyết khối gây tắclòng mạch thì lâm sàng có hội chứng mạch vành cấp ST chênh lên [38], [39]

Nhiều thử nghiệm mang tính bước ngoặt của aspirin và thienopyridines đãxác lập vai trò của thuốc kháng tiểu cầu đường uống trong điều trị HCVC Aspirin

là loại thuốc kháng tiểu cầu lâu đời nhất và đã được kiểm chứng qua thời gian, hiệnAspirin được công nhận như một phần của điều trị nền tảng trong HCVC [42],[108] Việc sử dụng thienopyridines, hoạt động bằng cách ức chế thụ thểP2Y12 trên bề mặt tiểu cầu, đã cho thấy lợi ích rõ rệt khi được bổ sung với aspirintrong bối cảnh này [51], [109] Vì vậy, liệu pháp kháng tiểu cầu kép được khuyếncáo là tiêu chuẩn hiện hành về điều trị cho các bệnh nhân HCVC trong thời gian ítnhất là 1 năm Tuy nhiên, mặc dù đã có điều trị kháng tiểu cầu, nguy cơ huyết khốiđộng mạch và tỷ lệ tử vong sau HCVC vẫn không ngừng tăng lên trong thời gianqua Do đó có nhu cầu cần một thuốc kháng tiểu cầu mới có thể vượt qua những hạnchế của phương pháp điều trị kháng tiểu cầu hiện nay như khởi đầu tác động chậm,mức độ ức chế kết tập tiểu cầu thấp, biến thiên nhiều giữa các bệnh nhân với cácbiến cố chảy máu chấp nhận được về lâm sàng

1.4.4.3 Các thuốc kháng tiểu cầu:

Có thể chia làm 2 nhóm: Thuốc chống kết dính tiểu cầu và thuốc chống kíchhoạt tiểu cầu [3], [14]:

Thuốc chống kết dính tiểu cầu: Những chất gắn lên phức hợp GP IIb/IIIa để

ngăn cản nó gắn với fibrinogen là thuốc chống kết dính tiểu cầu thực sự trực tiếpđược gọi là thuốc kháng GP IIb/IIIa gồm có nhiều loại:

- Kháng thể đơn dòng: Abciximab

- Kháng GPIIb/IIIa tự nhiên: nọc rắn

- Kháng GPIIb/IIIa tổng hợp:

+ Peptid: Epifibatid

+ Không Peptid: Tirofiban Lamifiban, Roxifiban

Thuốc chống kích hoạt tiểu cầu: Thuốc làm chậm sự kích hoạt, đưa đến sự

ức chế các chức năng của tiểu cầu Tất cả những chất ngoài thuốc kháng GPIIb/IIIa- đều thuộc nhóm này, bao gồm:

+ Aspirin và thuốc kháng viêm không steroid (flurbiprofen) ức chế sự tổnghợp thromboxan

+ Ticlopidin, Clopidogrel và Prasugrel phân tử tương tự thuộc nhóm có tênthienopyridin ức chế sự đáp ứng với ADP

+ Dipyridamol làm tăng nồng độ adenosin là chất ức chế sự kích hoạt tiểucầu thông qua adenylat cyclase, enzym tạo ra AMP vòng, yếu tố căn bản của hệthống chống kích hoạt

+ Ticagrelor là thuốc kháng kết tập tiểu cầu không thuộc nhóm thienopyridines

nó gắn kết tại một điểm khác biệt với vị trí gắn kết ADP, khóa các thụ thể P2Y12 ởtrong trạng thái không hoạt động do đó ức chế tín hiệu ADP và những thay đổi hìnhdạng của thụ thể, và sự ức chế thụ thể P2Y12này có thể hồi phục khi ticagrelorphân ly khỏi vị trí gắn kết với thụ thể

Hình thành huyết khối động mạch là nguyên nhân chính dẫn đến hội HCVC

và tiểu cầu đóng vai trò trung tâm trong việc hình thành huyết khối Kích hoạt tiểucầu bởi ADP là tâm điểm cho sự phát triển của huyết khối trên mảng xơ vữa bị nứt-

vỡ Vì vai trò quan trọng của tương tác ADP-thụ thể P2Y12, nên trong các hướngdẫn thực hành lâm sàng về điều trị hội chứng mạch vành cấp có hay không có STchênh lên đều khuyến cáo điều trị kháng kết tiểu cầu kép gồm aspirin và một thuốc

thuộc nhóm ức chế thụ thể P2Y12 Clopidogrel, thuốc ức chế thụ thể P2Y12, thuộcnhóm Thienopyridine, đóng một vai trò quan trọng và đã được sử dụng rộng rãitrong điều trị HCVC trong thập kỷ qua Tuy nhiên, Clopidogrel vẫn bộc lộ một vàihạn chế: thời gian khởi phát tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu chậm, là 1 tiền thuốccần phải được chuyển hóa ở gan để thành dạng hoạt động có tác động và nó gây ứcchế không hồi phục thụ thể P2Y12 Các dữ liệu nghiên cứu về Clopidogrel ghi nhận

có khoảng 15%-30% bệnh nhân không đáp ứng với clopidogrel, làm tăng nguy cơnhồi máu cơ tim tái phát, tỷ lệ tử vong sau HCVC và huyết khối trong stent gia tăng[61] Prasugrel, 1 thuốc mới thuộc nhóm thienopyridine, cũng là 1 tiền thuốc, cóhiệu lực ức chế kết tập tiểu cầu mạnh hơn, làm giảm tỉ lệ NMCT và huyết khốitrong stent nhiều hơn so với clopidogrel, nhưng lại liên quan với nguy cơ cao xuấthuyết nặng đối với nhóm bệnh nhân HCVC được thực hiện PCI [63]

Do đó, có một nhu cầu về thuốc kháng tiểu cầu mới có thể khắc phục một sốhạn chế của phương pháp điều trị kháng tiểu cầu hiện tại Ticagrelor là một thuốckháng tiểu cầu mới, có sự khởi phát tác động nhanh hơn, tạo ra ức chế tiểu cầu mức

độ cao hơn với biến đổi tối thiểu giữa các bệnh nhân

1.5 THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ P2Y12 KHÔNG THUỘC NHÓM THIENOPYRIDINE: “Ticagrelor”

1.5.1 Công thức phân tử:.

Adenosine triphosphate (ATP) đối kháng cạnh tranh kết tập tiểu cầu do ADP.Nhưng ATP có hiệu lực tác động thấp và thiếu ổn định nên việc sử dụng nó như mộtchất đối kháng thụ thể P2Y12 cho thấy không thuận lợi Nhiều nghiên cứu đã đượctiến hành nhằm phát minh một chất tương tự như ATP với hiệu lực tác động cao và

ổn định hơn Tuy nhiên do có sự hiện diện của nhóm triphosphate trong công thứchóa học của thuốc, nên các thuốc này có thời gian bán hủy trong huyết tương rấtngắn và vì vậy, chúng cần phải được tiêm tĩnh mạch liên tục Bằng việc thay đổi cácgốc hóa học trong công thức hoạt chất của ATP, các nhà khoa học đã phát hiện ramột chất đối kháng thụ thể P2Y12 không chứa phosphate có đặc tính chọn lọc và ổnđịnh hơn, đó chính là Ticagrelor (AZD6140) thuộc về một nhóm phân loại hóa họcmới là Cyclo pentyl Triazolo Pyrimidine (CPTP) Mặc dù cấu trúc ATP đã

được sử dụng làm cơ sở cho việc phát minh ra công thức thiết kế của ticagrelor, nhưngticagrelor không chứa một nhóm adenosine và đây chính là sự khác biệt với Cangelor,một chất tương tự như ATP đã được đề cập ở trên [96].

Hình 1.4 Công thức hóa học của Ticagrelor

1.5.2 Cơ chế tác động:

Ticagrelor là thuốc kháng kết tập tiểu cầu đường uống, khác vớithienopyridines, ticagrelor không phải là 1 tiền thuốc nên không cần phải đượcchuyển hóa để thành dạng có hoạt tính, nó gắn kết tại một điểm khác biệt với vị trígắn kết ADP, khóa các thụ thể P2Y12 ở trong trạng thái không hoạt động do đó ứcchế tín hiệu ADP và những thay đổi hình dạng của thụ thể, và sự ức chế thụ thểP2Y12 này có thể hồi phục khi ticagrelor phân ly khỏi vị trí gắn kết với thụ thể Vìvậy, ticagrelor khởi phát tác động nhanh, mạnh, tạo ra hiệu quả ức chế kết tập tiểucầu cao và đồng nhất, cho thấy sự biến thiên về mức độ đáp ứng với thuốc rất ítgiữa các cá thể sử dụng thuốc [95] Không giống như các thuốc thienopyridine,ticagrelor là thuốc đối kháng không cạnh tranh của thụ thể P2Y12 nên mặc dù nồng

độ ADP có tăng nhưng vẫn không kích hoạt thụ thể

Hình 1.5 Cơ chế hoạt động

1.5.3 Dược lí học:

Ticagrelor khi uống được hấp thu nhanh chóng ở ruột non, sự hấp thu thuốckhông bị ảnh hưởng đáng kể bởi thức ăn Tmax của ticagrelor là 1.3-2 giờ và thời

gian bán hủy trong huyết tương (T1/2) là 7-12 giờ [105] Thuốc được chuyển hóatrong gan bởi men CYP3A4, và tạo ra chất chuyển hóa có hoạt tính: AR-C124910XX Chất chuyển hóa có hoạt tính này đạt hiệu lực tác động tương tự nhưticagrelor trên thụ thể P2Y12và hiện diện trong tuần hoàn khoảng 1/3 nồng độ củathuốc gốc [40] Vì ticagrelor được chuyển hóa bởi CYP3A4, cần phải tránh việc chỉđịnh thuốc đồng thời với các chất ức chế mạnh CYP3A4 Ticagrelor và AR-C124910XX được thải trừ chủ yếu thông qua chuyển hóa ở gan và bài tiết mật, códưới 1% lượng thuốc được thải trừ ra nước tiểu Do đó không cần thiết điều chỉnhliều cho bệnh nhân bệnh thận.

1.5.4 Nghiên cứu lâm sàng:

Tính an toàn và khả năng dung nạp của ticagrelor đã được kiểm định trongcác thử nghiệm giai đoạn I và giai đoạn II Trong thử nghiệm giai đoạn I, ticagrelor

đã được kiểm định ở người tình nguyện khỏe mạnh ở liều 50-600 mg mỗi ngày mộtlần hoặc 50-300 mg hai lần mỗi ngày Kết quả của giai đoạn I đã cho thấy rằng dượcđộng học của ticagrelor dự đoán được và có liên quan đến sự ức chế đồng nhất hoạtđộng tiểu cầu Hiệu lực ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) của ticagrelor đạt được nhiềuhơn và tốt hơn, đồng thời được duy trì ở mức cao hơn khi dùng ticagrelor hai lầnmỗi ngày so với phác đồ một lần mỗi ngày [41]

Kết quả của nghiên cứu giai đoạn II: nghiên cứu DISPERSE cho thấyticagrelor 100 mg và 200 mg, hai lần mỗi ngày, có đặc tính an toàn và dung nạp cólợi hơn và do đó hai liều này đã được quyết định tiếp tục đưa vào nghiên cứu vàphát triển ở các thử nghiệm tiếp theo sau đó [62] DISPERSE II là một nghiên cứutiếp nối với DISPERSE nhằm xác nhận liều điều trị và tính an toàn của các mức liều

ở những bệnh nhân NMCT cấp không ST chênh lên Kết quả của DISPERSE II đãchứng minh rằng tình trạng xuất huyết nặng hoặc nhẹ lúc 4 tuần, là không khácnhau giữa các nhóm ticagrelor 90 mg hai lần mỗi ngày, ticagrelor 180 mg hai lầnmỗi ngày và clopidogrel 75 mg một lần mỗi ngày Tuy nhiên ticagrelor 180 mg hailần mỗi ngày làm gia tăng chảy máu nhẹ và chảy máu tối thiểu (theo định nghĩa củanghiên cứu) Dựa trên đặc tính an toàn và hiệu quả, ticagrelor 90 mg hai lần mỗingày đã được lựa chọn cho nghiên cứu giai đoạn III [43] Nghiên cứuONSET/OFFSET [61] cho thấy rằng hiệu lực ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) với liềutải khởi đầu của ticagrelor 180 mg mạnh hơn và lớn hơn so với liều tải khởi đầu củaclopidogrel 600 mg ở tất cả các thời điểm

Hình 1.6 Kết quả nghiên cứu Onset/ Offset

Hiệu lực và mức độ đáp ứng của ticagrelor ở những người không đáp ứngvới clopidogrel đã được khảo sát trong nghiên cứu RESPOND Kết quả cho thấyrằng điều trị với ticagrelor đem lại IPA cao hơn và đồng nhất bất kể tình trạng đápứng Nghiên cứu cũng đã phát hiện ticagrelor có hiệu quả trong việc khắc phụcphản ứng tiểu cầu cao bên dưới điểm giới hạn thiếu máu cục bộ trong cả nhữngngười đáp ứng và không đáp ứng với điều trị clopidogrel Nghiên cứu này cũng chothấy việc chuyển bệnh nhân từ clopidogrel qua ticagrelor đem lại IPA nhanh, caohơn và đồng nhất [61]

1.5.5 Bằng chứng Ticagrelor trong HCVC: Nghiên cứu PLATO

Thử nghiệm PLATO là một nghiên cứu giai đoạn III, ngẫu nhiên, mù đôi, giảdược đôi, đa trung tâm, đa quốc gia, theo biến cố, nhóm song song so sánh tính hiệuquả và tính an toàn của ticagrelor so với clopidogrel ở những bệnh nhân HCVC.Nghiên cứu được tiến hành trên 43 quốc gia, tại 862 trung tâm với 18.624 bệnhnhân đã được tuyển chọn Tất cả các bệnh nhân được điều trị ban đầu bằng aspirin ởliều chuẩn theo quy định thực tế tại trung tâm tham gia nghiên cứu Trong nhómticagrelor, bệnh nhân được dùng liều tải khởi đầu 180 mg, tiếp theo với liều duy trì

90 mg hai lần mỗi ngày Trong nhóm clopidogrel, những bệnh nhân chưa dùngclopidogrel được điều trị liều tải 300 mg như liều khởi đầu và 75 mg là liều duy trìtrong khi ở những bệnh nhân đã có sử dụng clopidogrel thì không có liều tảiclopidogrel Bệnh nhân được phép bổ sung thêm 300 mg Clopidogrel trước PCI dựatrên quyết định của bác sĩ Điều trị ngẫu nhiên tiếp tục từ ít nhất là 6 tháng đến tối

đa là 12 tháng Điểm nhấn quan trọng của thiết kế thử nghiệm PLATO là đưa vàodân số HCVC mở rộng, bao gồm các bệnh nhân trước đó được điều trị bằngclopidogrel và cho phép liều tải khởi đầu clopidogrel lớn hơn 300 mg [63] Tiêu

chuẩn nhận bệnh quan trọng cho NMCT cấp không ST chênh lên đạt hai trong số batiêu chí: ST thay đổi cho thấy thiếu máu cục bộ cơ tim; chỉ dấu sinh học hoại tử cơtim dương tính, hoặc một trong những các yếu tố nguy cơ Đối với bệnh nhânNMCT cấp ST chênh lên, hai tiêu chí phải được đáp ứng: ST chênh lên hằng định

và dự định thực hiện PCI tiên phát Tiêu chuẩn loại trừ chính là điều trị tiêu sợihuyết trong vòng 24 giờ trước khi phân ngẫu nhiên, nhu cầu điều trị chống đôngđường uống, tăng nguy cơ nhịp tim chậm, và điều trị đồng thời với một chất ức chếmạnh hoặc chất nhạy cảm với CYP3A4 Đặc điểm cơ bản ban đầu cân bằng tốt giữahai nhóm bệnh nhân Đại diện đầy đủ cho dân số nữ với 28% phụ nữ ở cả hai nhóm.Không giống như các thử nghiệm về HCVC khác, PLATO có cỡ mẫu đáng chú ý ởngười lớn tuổi với 15,5% số bệnh nhân được phân ngẫu nhiên trong độ tuổi >75.Vào thời điểm cuối sau 12 tháng điều trị, ticagrelor giảm đáng kể tỷ lệ tiêu chí gộpchính của tử vong do tim mạch, NMCT và đột quỵ so với clopidogrel (giảm nguy

cơ tương đối 16%, giảm nguy cơ tuyệt đối 1,9%; P= 0,0003) [107]

Phân tích các tiêu chí hiệu quả phụ cho thấy điều trị ticagrelor dẫn đến giảm

có ý nghĩa thống kê trong cả tử vong tim mạch (4,0 % so với 5,1% ; HR = 0.79,KTC95%: 0.69-0.91) và tử vong do mọi nguyên nhân (4,5% so với 5,9%; HR =0.78 , KTC95%: 0,69-0,98 ; P = 0,001) Dữ liệu trong nghiên cứu PLATO cũng chothấy ticagrelor làm giảm tỷ lệ huyết khối trong stent so với clopidogrel (1,3% so với1,9%; HR = 0,68, KTC 95%: 0,50-0,91; p = 0,009)

Kết quả của nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ xuất huyết nặng ở nhóm điều trị vớiticagrelor không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm được điều trị bằngclopidogrel (ticagrelor là 11,6% và 11,2% ở nhóm clopidogrel, p = 0,43) Và cũngkhông có khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ xuất huyết gây tử vong hay xuất huyết đe dọatính mạng giữa hai nhóm điều trị (5,8% ở cả hai nhóm, p = 0,70) Tuy nhiên, ở nhómđiều trị với ticagrelor có tăng xuất huyết nội sọ gây tử vong so với clopidogrel (11[0,1%] ở nhóm ticagrelor so với 1 [0.01%] ở nhóm clopidogrel, p = 0,02) Dù rằng,

có ít hơn những đợt xuất huyết tiêu hóa gây tử vong và các tình trạng xuất huyếtkhác gây tử vong khác trong nhóm ticagrelor so với nhóm clopidogrel (9 [0,1%], vs

21 [0,3%], p = 0,03) Không có khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ xuất huyết nặng liênquan CABG giữa hai nhóm điều trị Tuy nhiên, ở nhóm không liên quan CABG,ticagrelor gây xuất huyết nặng nhiều hơn so với clopidogrel (4,5% so với 3,8%, p =0,03) Biến cố khó thở cũng xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm ticagrelor so vớinhóm clopidogrel (13,8% so với 7,8%) [107] Kết quả của nghiên cứu PLATO đã

chứng minh rằng ticagrelor có hiệu quả vượt trội hơn clopidogrel về việc giảm tửvong do tim mạch so với clopidogrel mà không có sự gia tăng xuất huyết nặng Cáckết quả của thử nghiệm PLATO cho thấy điều trị 1.000 bệnh nhân trên 12 tháng vớiticagrelor thay vì clopidogrel sẽ giảm được 14 trường hợp tử vong, giảm 11 trườnghợp nhồi máu cơ tim, hoặc giảm 6 trường hợp huyết khối trong stent.

1.5.6 Khuyến cáo hướng dẫn về việc sử dụng kháng kết tập tiểu cầu trong HCMV cấp:

Bảng 1.6: Tóm lược các khuyến cáo về việc sử dụng Ticagrelor trong HCMV cấp

khuyến cáo

ESC_2011: HCMV cấp

không ST chênh lên

Khuyến cáo Ticagrelor cho tất cả bệnh nhân

có nguy cơ trung bình đến cao của biến cốTMCT, bất chấp đã điều trị trước đó vớiclopidogrel

ít nhất 1 năm ở bệnh nhân nhận stent BMShoặc DES

IB

ACCP_2012:HCMVcấp

Ticagrelor được khuyến cáo sử dụng hơnclopidogrel dù bệnh nhân có đặt stent haykhông đặt stent

IB

ESC/EACTS 2014

Thuốc ức chế thụ thể P2Y12 nên được dùngngay tại thời điểm tiếp xúc y tế đầu tiên ởbệnh nhân STEMI

IB

Hướng dẫn 2013 của Trường Môn Tim/Hiệp hội Tim Hoa Kỳ [63]

TÌNH HUỐNG LIỆU PHÁP KHÁNG TIỂU CẦU

Can thiệp mạch vành

qua da thì đầu

- Aspirin liều nạp 162-325 mg trước can thiệp

- Aspirin kéo dài vô thời hạn sau can thiệp (liều 81 mg/ngàyđược ưu tiên)

- Liều nạp thuốc ức chế P2Y12 càng sớm càng tốt hoặc vàothời điểm can thiệp (clopidogrel 600 mg hoặc prasugrel 60 mghoặc ticagrelor 180 mg)

- Thuốc ức chế P2Y12 dùng 1 năm sau can thiệp mạch vànhqua da có đặt stent (trần hoặc phủ thuốc) với liều duy trì nhưsau: Clopidogrel 75 mg/ngày; Prasugrel 10 mg/ngày;Ticagrelor 90 mg x 2/ngày

1.6 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU.

1.6.1 Nghiên cứu trong nước

Lê Tùng Lam, Lê Văn Thạch “Nghiên cứu độ ngung tập tiểu cầu ở bệnhnhân trước và sau can thiệp đặt Stent động mạch vành” 51 bệnh nhân đau thắt ngực

ổn định được chụp và can thiệp ĐMV qua da từ tháng 3 năm 2011 đến tháng 9 năm

2011 tại Bệnh viện Hữu Nghị Kết quả: Độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân cơn đauthắt ngực ổn định có tổn thương động mạch vành được can thiệp đặt stent tăng có ýnghĩa thống kê so với nhóm chứng (p < 0,05), có mối tương quan thuận tương đối chặtchẽ với hàm lượng fibrinogen huyết tương (r = 0,446), có xu hướng tăng theo số lượngyếu tố nguy cơ nhưng không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05 ) Hiệu quả của thuốcchống ngưng tập tiểu cầu ở nhóm bệnh nhân được can thiệp đặt stent động mạchvành: Phối hợp 2 thuốc clopidogrel và aspegic làm giảm rõ rệt độ ngưng tập tiểu cầusau điều trị so với trước điều trị Với liều clopidogrel 75 mg/ngày: 12,82 % bệnhnhân không đáp ứng; 41,03 % bệnh nhân đáp ứng trung bình và 46,15 % bệnh nhânđáp ứng tốt Nếu tăng liều clopidogrel 150 mg/ngày: 16,67 % bệnh nhân đáp ứngtrung bình, 83,33 % bệnh nhân đáp ứng tốt [7]

Nguyễn Thị Nữ, Cung Thị Tý và Đỗ Trung Phấn (1997) đã nghiên cứu " Chỉ

số ngưng tập tiểu cầu ở người Việt nam bình thường" với chất kích tập collagennồng độ 1mg/ml là 65,5 ± 6,7%; với chất kích tập ADP nồng độ 10 àM là 67 ± 6,5%[10] Sự khác biệt giữa hai giới nam và nữ là không có ý nghĩa thống kê Kết quảnày cũng tương tự tác giả Đỗ Trung Phấn và cộng sự trong nghiên cứu" Các giá trịsinh học người Việt nam bình thường thập kỷ 90-thế kỷ XX" [10]

Trong nghiên cứu của Vũ Hồng Điệp đo độ NTTC ở người cao tuổi không cótăng huyết áp với chất kích tập ADP nồng độ 10 àM là 62,03 ± 9,95%, còn ở ngườicao tuổi có tăng huyết áp là 67,18 ± 9,95% [4]

Nghiên cứu “Nhận xét một số đặc điểm về bệnh nhồi máu cơ tim cấp ởngười lớn tuổi” của tác giả Nguyễn Hữu Tùng [16] thực hiện năm 2004 tại bệnhviện Thống Nhất thành phố Hồ Chí Minh (hồi cứu tất cả các trường hợp NMCT cấp

từ tháng 3/1999- 3/2004) trên 167 bệnh nhân cho thấy lâm sàng của NMCT cấp ởngười cao tuổi (≥ 65 tuổi) thường không điển hình, trong đó khó thở là triệu chứngthường thấy nhất (88,7%); nồng độ men trong NMCT cấp tăng cao hơn; nhồi máuvùng trước rộng và nhiều vùng kết hợp, nhồi máu không sóng Q chiếm tỷ lệ cao;các biến chứng và suy tim sau nhồi máu cũng chiếm tỉ lệ cao hơn so với người nhỏtuổi (<65 tuổi)

Nghiên cứu “Sự khác biệt về lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị nhồi máu cơtim cấp ở bệnh nhân trên và dưới 65 tuổi” của tác giả Nguyễn Văn Tân [12] thựchiện tại Bệnh viện Thống Nhất năm 2012 Thiết kế nghiên cứu là đoàn hệ tiến cứu

có so sánh, không can thiệp trên 222 bệnh nhân NMCT cấp tại Bệnh viện ThốngNhất từ năm 2009 đến 2012 Kết quả nghiên cứu cho thấy nhóm bệnh nhân < 70tuổi nhập viện đa số ở thể NMCT cấp có đoạn ST chênh lên (76,4%), trong khi đó ởnhóm ≥70 tuổi thì chỉ có 63,2% (p=0,032) Phân suất tống máu thất trái (EF) thấphơn ở nhóm ≥70 tuổi (49,8 ± 13,5 so với 56 ± 10,3; p<0,0001) và Killip ở nhóm

≥70 tuổi cao hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm < 70 tuổi (16,5% so với 21%,p=0,026) Phân độ tổn thương mạch vành theo AHA thì ở nhóm ≥70 tuổi đa số ởdạng típ B và C (48,5% và 43,9%), típ A chỉ chiếm 7,6%; trong khi đó ở nhóm <70tuổi thì đa phần là ở dạng típ B (40,2%) nhưng típ A chiếm tỷ lệ tới 28,2%

(p=0,004) Có sự khác biệt về mặt thống kê giữa nhóm <70 tuổi và nhóm ≥70 tuổitrên tỷ lệ các biến cố tim mạch nặng và tử vong tại thời điểm xuất viện, 30 ngày và

6 tháng

1.6.2 Nghiên cứu nước ngoài.

Nghiên cứu TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in TherapeuticOutcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel - Thrombolysis inMyocardial infarction - 38) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên mùđôi so sánh hiệu quả và tính an toàn của prasugrel với clopidogrel trong điều trị hộichứng mạch vành cấp Prasugrel là thuốc mới nhất thuộc nhóm thienopyridine, cótác dụng ức chế kết tập tiểu cầu mạnh hơn, nhanh hơn và ổn định hơn so vớiclopidogrel.TRITON-TIMI 38 tuyển được 13.608 bệnh nhân hội chứng mạch vànhcấp có nguy cơ từ trung bình đến cao được lên chương trình can thiệp mạch vànhqua da Kết quả TRITON-TIMI 38 cho thấy prasugrel (liều nạp 60 mg, duy trì 10mg/ngày) giảm có ý nghĩa các biến cố tim mạch nặng (tử vong do nguyên nhân timmạch, NMCT không tử vong, đột quị không tử vong) so với clopidogrel (liều nạp

300 mg, duy trì 75 mg/ngày) Mức giảm biến cố tim mạch nặng bởi prasugrel là19% (P < 0.001) Xét về tính an toàn, prasugrel gây tăng có ý nghĩa tần suất chảymáu nặng (2.4% so với 1.8% ở nhóm clopidogrel; P = 0.03), bao gồm chảy máu đedọa tính mạng (1.4% so với 0.9% ở nhóm clopidogrel; P = 0.01) và chảy máu gây tửvong (0.4% so với 0.1% ở nhóm clopidogrel; P = 0.002) [112]

Nghiên cứu PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) được

công bố [107]PLATO là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi,

đa trung tâm thực hiện trên những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp có hoặckhông có ST chênh lên với triệu chứng bắt đầu trong vòng 24 giờ trước: Ticagrelorđược dùng với liều nạp 180 mg, sau đó duy trì 90 mg x 2/ngày Bệnh nhân ở nhómclopidogrel chưa được dùng liều nạp và không có dùng clopidogrel ít nhất 5 ngàytrước khi phân nhóm ngẫu nhiên được cho dùng liều nạp 300 mg, sau đó duy trì 75mg/ngày Sau khi phân nhóm ngẫu nhiên, những bệnh nhân được can thiệp mạchvành qua da được cho dùng kiểu mù đôi thêm một liều thuốc bổ sung vào lúc canthiệp: 300 mg clopidogrel hoặc 90 mg ticagrelor (nếu can thiệp hơn 24 giờ sau phânnhóm ngẫu nhiên) Tổng cộng có 18 624 bệnh nhân được tuyển vào PLATO từ 862trung tâm ở 43 quốc gia Bệnh nhân có tuổi trung vị 62, nữ chiếm tỉ lệ 28%, tỉ lệ

NMCT có ST chênh lên, NMCT không ST chênh lên và đau thắt ngực không ổnđịnh lần lượt là 38%, 43% và 17% Có 64% bệnh nhân được can thiệp mạch vànhqua da và 10% được mổ bắc cầu mạch vành Thời điểm trung vị bắt đầu dùng thuốcnghiên cứu là 11,3 giờ sau khi bắt đầu đau ngực Kết quả PLATO như sau:Ticagrelor giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính so vớiclopidogrel (9,8% so với 11,7% sau 12 tháng; P < 0,001) Có một điểm rất đáng lưu

ý là tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở nhóm ticagrelor thấp hơn có ý nghĩa so với

ở nhóm clopidogrel (4,5% so với 5,9%; P < 0,001) Điều trị bằng ticagrelor cũnggiúp giảm có ý nghĩa biến cố huyết khối stent (1,3% so với 1,9%; P = 0,009) Xét vềtính an toàn, tỉ lệ chảy máu nặng của 2 nhóm không khác biệt (11,6% ở nhómticagrelor và 11,2% ở nhóm clopidogrel; P = 0,43) Tỉ lệ chảy máu nặng không liênquan với phẫu thuật bắc cầu mạch vành của nhóm ticagrelor cao hơn (4,5% so với3,8% ở nhóm clopidogrel; P = 0,03) Ở nhóm ticagrelor tỉ lệ chảy máu nội sọ gâychết cao hơn (0,1% so với 0,01%; P = 0,02), bù lại tỉ lệ các loại chảy máu gây chếtkhác thấp hơn (0,1% so với 0,3%; P = 0,03)

ATLANTIC [31] (Administration of Ticagrelor in the Cath Lab or in theAmbulance for New ST Elevation Myocardial Infarction to Open the CoronaryArtery, Am Heart J 2013) là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, đa quốcgia, tiến hành trên 1862 bệnh nhân STEMI khởi phát triệu chứng trong vòng 6 giờ,

so sánh việc sử dụng Ticagrelor/giả dược trước nhập viện (trong xe cứu thương) vớitrong bệnh viện (tại phòng thông tim, cath-lab) Kết quả:

- Không có sự khác biệt ý nghĩa ở 2 tiêu chí chính về khả năng tái tưới máumạch vành trước PCI

- Tiêu chí an toàn: tỷ lệ biến cố xuất huyết nặng tại thời điểm 48 giờ và 30 ngày đềuthấp và tương đồng giữa 2 nhóm bất kể loại định nghĩa xuất huyết được sử dụng.

Kết luận: việc sử dụng Ticagrelor cho bệnh nhân STEMI trước nhập viện là antoàn nhưng không cải thiện tiên lượng tái tưới máu mạch vành trước PCI, tuy nhiên tỉ

lệ huyết khối trong stent giảm đáng kể tại thời điểm 24 giờ và 30 ngày ở những bệnhnhân được dùng ticagrelor trong xe cấp cứu so với được dùng tại cath-lab

Nghiên cứu DISPERSE: DISPERSE [62] là một thử nghiệm lâm sàng phânnhóm ngẫu nhiên, mù đôi thực hiện trên 200 người có bệnh tim mạch do xơ vữađộng mạch (bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não hoặc bệnh động mạch ngoạivi) Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng ticagrelor 50 mg x 2/ngày, 100 mg x2/ngày, ticagrelor 200 mg x 2/ngày, ticagrelor 400 mg hoặc clopidogrel 75 mg/ngàytrong 28 ngày Tất cả bệnh nhân đều được dùng aspirin 75-100 mg/ngày Hiệu quảcủa thuốc được đánh giá bằng sự ức chế kết tập tiểu cầu kích hoạt bởi ADP, đo bằngphương pháp quang học (optical aggregometry) trên huyết tương giàu tiểu cầu củacác mẫu máu lấy trước khi uống thuốc, sau khi uống thuốc 2, 4, 8 và 12 giờ vàongày 1, 14 và 28, và 24 giờ sau uống thuốc vào các ngày 14 và 28 Ức chế kết tậptiểu cầu mức cuối được xác định 6 phút sau khi thêm vào 20 mM ADP (Ức chế kếttập tiểu cầu mức cuối xảy ra chủ yếu qua trung gian thụ thể P2Y12) Kết quảDISPERSE cho thấy vào ngày 1, ức chế kết tập tiểu cầu mức cuối đạt đỉnh 2-4 giờsau khi uống ticagrelor, trong khi clopidogrel chỉ ức chế kết tập tiểu cầu một cáchtối thiểu vào mọi thời điểm Vào thời điểm 4 giờ sau uống thuốc ở trạng thái ổnđịnh, ticagrelor ở 3 liều cao giúp ức chế kết tập tiểu cầu ở mức cuối tương đươngnhau (khoảng 90-95%) và mạnh hơn so với ticagrelor ở liều 50 mg x 2/ngày và sovới clopidogrel (khoảng 60%) Ticagrelor được dung nạp tốt và không có biến cốchảy máu nặng ở tất cả các nhóm Đây là nghiên cứu đầu tiên chứng minh đặc tínhdược lý ưu việt của ticagrelor so với clopidogrel

Nghiên cứu DISPERSE-2: [43] Sau kết quả khả quan của DISPERSE, cácnhà nghiên cứu tiếp tục thực hiện DISPERSE-2 trên đối tượng là những bệnh nhânhội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên Tổng cộng 990 bệnh nhân hội chứngmạch vành cấp không ST chênh lên (tuổi trung bình 63, nữ chiếm tỉ lệ 35%, chẩnđoán NMCT cấp không ST chênh lên 62%) được phân ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1:1cho dùng ticagrelor 90 mg x 2/ngày, ticagrelor 180 mg x 2/ngày hoặc clopidogrelliều nạp 300 mg sau đó duy trì 75 mg/ngày, thời gian điều trị 12 tuần Tất cả bệnh

nhân được điều trị chuẩn, bao gồm aspirin liều nạp 325 mg sau đó duy trì 75-100mg/ngày Tiêu chí đánh giá chính là toàn bộ các biến cố chảy máu, cả nặng lẫn nhẹ.Kết quả DISPERSE-2 (công bố 2007) cho thấy tần suất chảy máu của 3 nhómkhông khác biệt: 8,1% ở nhóm clopidogrel, 9,8% ở nhóm ticagrelor 90 mg x 2/ngày

và 8,0% ở nhóm ticagrelor 180 mg x 2/ngày (trị số p so sánh từng liều ticagrelor vớiclopidogrel lần lượt là 0,43 và 0,96) Tần suất chảy máu nặng là 6,9% ở nhómclopidogrel, 7,1% ở nhóm ticagrelor 90 mg x 2/ngày và 5,1% ở nhóm ticagrelor 180

mg x 2/ngày (trị số p so sánh từng liều ticagrelor với clopidogrel lần lượt là 0,91 và0,35) Tần suất NMCT vào lúc chấm dứt nghiên cứu ở 2 nhóm ticagrelor thấp hơn sovới ở nhóm clopidogrel, tuy là khác biệt chưa đạt mức có ý nghĩa thống kê: 5,6% ởnhóm clopidogrel, 3,8% ở nhóm ticagrelor 90 mg x 2/ngày (p = 0,41 so vớiclopidogrel) và 2,5% ở nhóm ticagrelor 180 mg x 2/ngày (p = 0,06 so với clopidogrel).Kết quả DISPERSE-2 cho phép khẳng định tính an toàn của ticagrelor và gợi ý thuốcnày có thể giảm nguy cơ NMCT ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không STchênh lên so với clopidogrel (điều sau đó đã được khẳng định trong PLATO)

Nghiên cứu ONSET/OFFSET [61]: Sau khi kết quả PLATO được công bố,Gurbel và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu ONSET/OFFSET nhằm so sánhticagrelor với clopidogrel về thời điểm bắt đầu tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu saukhi uống thuốc và chấm dứt tác dụng này sau khi ngưng thuốc Tổng cộng 123người bệnh mạch vành ổn định đang dùng aspirin (75-100 mg/ngày) được phân mộtcách ngẫu nhiên, mù đôi cho dùng ticagrelor (liều nạp 180 mg, duy trì 90 mg x2/ngày) hoặc clopidogrel (liều nạp 600 mg, duy trì 75 mg/ngày) hoặc placebo Kếtquả nghiên cứu cho thấy vào thời điểm 0,5, 1, 2, 4, 8 và 24 giờ sau liều nạp và sau 6tuần ticagrelor tạo nên một sự ức chế kết tập tiểu cầu kích hoạt bởi ADP (ở mức cuối)mạnh hơn có ý nghĩa so với clopidogrel (p < 0,0001 ở mọi thời điểm) Đặc biệt ở thờiđiểm 2 giờ sau khi uống liều nạp, tỉ lệ bệnh nhân đạt được mức ức chế kết tập tiểucầu hơn 50% là 98% ở nhóm ticagrelor và 31% ở nhóm clopidogrel (p < 0,0001), tỉ lệbệnh nhân đạt được mức ức chế kết tập tiểu cầu hơn 70% là 90% ở nhóm ticagrelor

và 16% ở nhóm clopidogrel (p < 0,0001) Sau khi ngưng thuốc, tác dụng ức chế kếttập tiểu cầu của ticagrelor giảm nhanh hơn so với clopidogrel Mức ức chế kết tậptiểu cầu ngày thứ 3 sau liều cuối ticagrelor tương đương với mức ức chế kết tập tiểucầu ngày thứ 5 sau liều cuối clopidogrel Trên hình 2 là tỉ lệ ức chế kết tập tiểu cầu(kích hoạt bởi ADP, ở mức cuối) ở 3 nhóm ticagrelor, clopidogrel và placebo trongsuốt thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu RESPOND [61]: Nghiên cứu này được thiết kế nhằm đánh giáhiệu quả của ticagrelor (ở liều đã được dùng trong PLATO) trên những bệnh nhânđáp ứng kém với clopidogrel Bệnh nhân mạch vành ổn định đang dùng aspirin (75-

100 mg/ngày) được cho dùng liều nạp clopidogrel 300 mg Mức độ ức chế kết tậptiểu cầu được đo bằng kỹ thuật dẫn truyền quang học (light transmittanceaggregometry) và bệnh nhân được xem là đáp ứng kém với clopidogrel nếu thay đổituyệt đối của kết tập tiểu cầu (ở mức tối đa) giữa 2 thời điểm trước khi uống liềunạp và 6-8 giờ sau khi uống liều nạp không quá 10% Những bệnh nhân đáp ứngkém với clopidogrel (n = 41) được phân ngẫu nhiên cho dùng clopidogrel (600 mg /

75 mg một lần/ngày) hoặc ticagrelor (180 mg /90 mg x 2/ngày) trong 14 ngày, vàtrong 14 ngày kế tiếp bệnh nhân được chuyển kiểu bắt chéo sang dùng thuốc cònlại Những bệnh nhân đáp ứng tốt với clopidogrel (n = 57) cũng được phân ngẫunhiên cho dùng clopidogrel (600 mg /75 mg một lần/ngày) hoặc ticagrelor (180

mg /90 mg x 2/ngày) trong 14 ngày, và trong 14 ngày kế tiếp một nửa số bệnh nhântiếp tục thuốc đang dùng, còn một nửa số bệnh nhân được chuyển sang dùng thuốccòn lại Kết quả RESPOND cho thấy ở những bệnh nhân đáp ứng kém vớiclopidogrel, sự kết tập tiểu cầu bị ức chế bởi ticagrelor mạnh hơn có ý nghĩa so vớibởi clopidogrel Ở những người này tỉ lệ giảm kết tập tiểu cầu > 10%, > 30% và >50% so với ban đầu sau khi dùng ticagrelor lần lượt là 100%, 75% và 13% Kết tậptiểu cầu giảm từ 59±9% xuống 35±11% ở những bệnh nhân được chuyển từclopidogrel sang ticagrelor và tăng từ 36±14% lên 56±9% ở những bệnh nhân đượcchuyển từ ticagrelor sang clopidogrel (p < 0,0001 trong cả 2 trường hợp) Phản ứngtính tiểu cầu giảm xuống thấp hơn ngưỡng có liên quan với nguy cơ thiếu máu cục

bộ (xác định bằng kỹ thuật dẫn truyền quang học, test VerifyNow P2Y12 và phươngpháp phosphoryl hóa VASP) ở khoảng 98-100% bệnh nhân sau khi dùng ticagrelor

và 44-76% bệnh nhân sau khi dùng clopidogrel Như vậy, RESPOND đã chứngminh là ticagrelor (ở liều được dùng trong PLATO) có hiệu quả ức chế kết tập tiểucầu rất mạnh ở những bệnh nhân đáp ứng kém với clopidogrel

Nói tóm lại, hiện có những chứng cứ cực kỳ thuyết phục về hiệu quả ức chếtiểu cầu vượt trội của ticagrelor so với clopidogel (cũng như tính an toàn không hềthua kém) cho phép xác lập một chuẩn mực mới trong điều trị kháng tiểu cầu ởbệnh nhân hội chứng mạch vành cấp

Chương 2 ĐỐI TƯỌNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU:

2.1.1 Đối tượng:

Đối tượng là các bệnh nhân được chẩn đoán có hội chứng mạch vành cấpdựa theo tiêu chuẩn chẩn đoán ESC/ ACC/ AHA/ WHF/ WHO năm 2007 và có chỉđịnh chụp và can thiệp mạch vành qua da

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Chẩn đoán xác định hội chứng mạch vành cấp

- Các trường hợp được chụp can thiệp mạch vành qua da

- Các bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Những trường hợp không đồng ý tham gia vào nghiên cứu.

- Có chống chỉ định dùng các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu

- Mới bị tai biến mạch não hoặc xuất huyết tiêu hóa trong vòng 3 tháng

- Các bệnh nhân có bệnh toàn thân nặng: Ung thư giai đoạn cuối, hôn mê dođái tháo đường

- Bệnh nhân có sử dụng các thuốc chống đông khác trước đó

- Bệnh nhân có kèm các bệnh sau:

 Bệnh lý về máu và cơ quan tạo máu

 Bệnh lý bẩm sinh và mãn tính của hệ thống đông cầm máu

 Nhiễm trùng cấp và mãn tính

 Các bệnh lý mãn tính ảnh hưởng đến chức năng ngưng tập tiểu cầu

 Suy thận nặng, suy gan nặng

 Cường giáp

2.1.4 Tiêu chuẩn loại ra khỏi nghiên cứu:

- Được điều trị tái tưới máu bằng phẫu thuật bắc cầu động mạch vành

- Được dùng thuốc tiêu sợi huyết qua đường tĩnh mạch

- Bệnh nhân được chụp can thiệp mạch vành qua da không đặt stent

2.2 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thời gian nghiên cứu:

Từ năm 2015 đến năm 2017

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu:

Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Hữu Nghị

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu.

Nghiên cứu thuần tập thử nghiệm lâm sàng tiến cứu, theo dõi dọc có so sánh

2.3.2 Cỡ mẫu:

Ước tính cỡ mẫu so sánh hai tỷ lệ cho nghiên cứu:

2 2 1

2 2 2

1 1

2 /

)(

)1()1()

1(2

p p

p p

p p

z p p z

n: Cỡ mẫu cho nhóm nghiên cứu

p1, p2: Tỷ lệ tương ứng ở hai nhóm nghiên cứu

p1: Tỷ lệ giảm kết tập tiểu cầu của nhóm được điều trị clopidogrel

p1 = 0,59 theo nghiên cứu RESPOND [61]

p2: Tỷ lệ giảm kết tập tiểu cầu của nhóm được điều trị ticagrelor

p2 = 0,35 theo nghiên cứu RESPOND [61]

p = ( p1 + p2)/2

Zx: Giá trị của phân phối chuẩn tại phân vị x

α: Mức ý nghĩa hay ngưỡng xác suất sai lầm loại 1, Zα/2 là trị số z của phânphối chuẩn cho xác suất α/2 Cho α=0,05 thì Zα/2 = 1.96

β: Mức ý nghĩa hay ngưỡng xác suất sai lầm loại 2, Zβ là trị số z của phânphối chuẩn cho xác suất β Cho β=0,20 thì Zβ = 0,842.

Thay vào công thức trên ta đuợc:

2

2

)35,059,0(

)35,01(35,0)59,01(59,0842,0)47,01(47,0296

Như vậy số bệnh nhân cần ít nhất cho nghiên cứu là: 132 bệnh nhân

2.3.3 Các bước tiến hành nghiên cứu

Thu thập dữ liệu từ bệnh nhân:

Khi bệnh nhân vào viện sẽ đươc đánh giá các triệu chứng lâm sàng, cận lâmsàng và số liệu được điền vào mẫu thu thập số liệu được thiết kế

Hỏi bệnh: Bệnh nhân được hỏi bệnh kỹ theo mẫu thu thập số liệu riêng, tiền

sử bản thân và gia đình về các yếu tố nguy cơ (tăng huyết áp, đái tháo đường, hútthuốc lá, bệnh động mạch vành, tai biến mạch máu não, bệnh mạch máu ngoại biên,rối loạn lipid máu, các bệnh lý liên quan đến tiêu chuẩn loại trừ ); các dấu hiệu cơnăng của hội chứng mạch vành như cơn đau thắt ngực, khó thở, các dấu hiệu kháckèm theo

Khám lâm sàng: Nhằm đánh giá tình trạng chung, dấu hiệu sinh tồn, tình trạng ý

thức, bệnh tim mạch, hô hấp, đánh giá mức độ suy tim theo phân độ Killip [74]

Xét nghiệm cận lâm sàng: Bệnh nhân được làm đầy đủ một số xét nghiệm cơ

bản như: Điện tim đồ, X-quang tim phổi, siêu âm tim, men tim, sinh hoá, công thứcmáu, đông máu, đo độ ngưng tập tiểu cầu ADP

Điều trị:

Theo khuyến cáo ESC/EACTS 2014, AHA/ACC 2014:

Aspirin liều nạp 162mg trước can thiệp

Aspirin 81 mg/ngày được duy trì lâu dài

Nhóm 1: Liều nạp Ticagrelor 180mg trước khi làm PCI, sau đó duy trì liều

90mg x 2 lần/ngày.

Nhóm 2: Liều nạp Clopidogrel 300mg trước khi làm PCI, sau đó duy trì liều

75mg/ngày

Theo dõi bệnh nhân trong quá trình điều trị:

Tất cả bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da đều được điều trị và theodõi nôi trú tại bệnh viện theo khuyến cáo hiện nay của Hội Tim Mạch Việt Nam vàTrường Môn Tim/ Hội Tim Hoa Kỳ, Hội Tim Châu Âu [88], [21], [44], [57], [55],[61], [62], [65], [68], [69]

Bệnh nhân được theo dõi lâm sàng, các biến chứng tim mạch chính, các biếnchứng của thủ thuật ( xuất huyết, chảy máu, tụ máu, co thắt mạch, suy thận do thuốccản quang )

Làm các xét nghiệm điện tim đồ, men tim, sinh hóa, chức năng đông máu, độngưng tập tiểu cầu ADP sau thủ thuật hoặc bất cứ khi nào có các biểu hiện bấtthường trên lâm sàng: Đau thắt ngực, khó thở, tụt huyết áp, cháy máu

Tiêu chuẩn đánh giá triệu chứng lâm sàng:

Hội chứng mạch vành cấp: Nhồi máu cơ tim cấp không ST chênh lên, nhồimáu cơ tim cấp ST chênh lên và cơn đau thắt ngực không ổn định

Tiêu chuẩn chẩn đoán theo ESC/ ACC/ AHA/ WHF/ WHO

Tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp, tiến triển hay gần đâyChẩn đoán NMCT cấp, tiến triển hay gần đây nếu thoả một trong các tiêu chuẩnsau:

- Tăng và/hoặc giảm điển hình các dấu ấn sinh học của hoại tử tế bào cơ timvới ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau:

 Triệu chứng thiếu máu cục bộ cơ tim

 Xuất hiện sóng Q bệnh lý trên điện tim đồ

 Các thay đổi trên điện tim đồ cho thấy có tình trạng thiếu máu cục bộ ( STchênh lên hay chênh xuống)

 Có bằng chứng hình ảnh học của mất tế bào cơ tim mới hay có rối loạn vậnđộng vùng mới

- Những phát hiện về bệnh học của nhồi máu cơ tim

- Tiêu chuẩn cơn đau thắt ngực không ổn định: Thay đổi động học của ECGkèm với đau ngực điển hình và không kèm tăng men tim.

- Tăng huyết áp: gọi là có tăng huyết áp khi bệnh nhân có huyết áp tâm thu

≥140 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥90 mmHg, hoặc bệnh nhân đang dùngthuốc hạ huyết áp Phân chia mức độ tăng huyết áp theo JNC VII [66]

- Chỉ số khối cơ thể (BMI): gồm có 4 giá trị (theo phân loại BMI dùng chẩnđoán béo phì cho người châu Á trưởng thành) [87] Gọi là gầy khi BMI <18,5;bìnhthường khi BMI từ 18,5- <23; thừa cân khi BMI từ 23- <25; béo phì khi khiBMI ≥ 25

- Để đánh giá cơn đau thắt ngực ở các bệnh nhân NMCT cấp trong nghiêncứu này, chúng tôi sử dụng các tiêu chuẩn của Antman EM [30] Đau thắt ngực ởbệnh nhân NMCT cấp dựa trên 3 đặc điểm chính: đau thắt ngực vùng sau xương ức,kéo dài ≥30 phút, không giảm khi nằm nghỉ hoặc ngậm nitroglycerin Các bệnhnhân NMCT cấp được chia thành 3 nhóm: đau thắt ngực điển hình khi có cả 3 tiêuchuẩn trên, đau thắt ngực không điển hình khi thiếu 1 trong 3 tiêu chuẩn trên, khôngđau ngực [30]

- Thời gian nhập viện (giờ): tính từ lúc khởi phát triệu chứng đến khi bệnhnhân nhập khoa cấp cứu

- Thời gian đến phòng can thiệp mạch vành (giờ): tính từ lúc bệnh nhân cótriệu chứng đến khi bệnh nhân đến phòng can thiệp mạch vành

- Thời gian cửa-bóng (phút): tính từ lúc bệnh nhân nhập khoa cấp cứu đếnthời điểm mở thông dòng chảy mạch vành bị tắc nghẽn Thời gian cửa-bóng chỉđược tính cho những trường hợp NMCT cấp ST chênh lên được can thiệp mạchvành cấp cứu

- Triệu chứng khó thở khi nhập viện gồm có hai biến là có và không khó thở.Các triệu chứng đi kèm như vã mồ hôi (có và không), ngất (có và không), hồi hộp (có

và không), rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng (có và không)

- Suy tim: theo tiêu chuẩn chẩn đoán của Framingham [89]

Tiêu chuẩn chính Tiêu chuẩn phụ Tiêu chuẩn phụ

- Cơn khó thở kịch phát về đêm hoặc khó

Tiêu chuẩn chính hay phụ: Giảm 4,5 kg/5 ngày điều trị suy tim.

Chẩn đoán xác định suy tim:

2 tiêu chuẩn chính hoặc 1 tiêu chuẩn chính kèm 2 tiêu chuẩn phụ

- Bảng đánh giá mức độ suy tim theo phân độ Killip [74]

I Không có ran ở phổi hay T3

I Ran ở dưới 50% phế trường, có hay không có T3

III Ran ở nửa trên phế trường và có T3

- Mạch: lấy trị số mạch lúc nhập khoa cấp cứu

- Huyết áp tâm thu: lấy trị số huyết áp tâm thu lúc nhập khoa cấp cứu

- Huyết áp tâm trương: lấy trị số huyết áp tâm trương lúc nhập khoa cấp cứu

- Bệnh nhân được xác định là sốc tim khi lâm sàng có các triệu chứng củasốc, huyết áp tâm thu <90 mmHg kéo dài >1 giờ, không đáp ứng với truyền dịch vàcác thuốc vận mạch bình thường [88]

- Điểm nguy cơ TIMI cho NMCT cấp ST chênh lên [85] và không ST chênh lên [28] được dùng để phân tầng nguy cơ