NGHIÊN cứu điều TRỊ UNG THƯ vú GIAI đoạn i II BẰNG PHẪU THUẬT bảo tồn kết hợp hóa CHẤT và xạ TRỊ điều BIẾN LIỀU (IMRT MLC) tại BỆNH VIỆN k

Hiện nay các phương pháp điều trị UTVbảo tồn được áp dụng trên thế giới bao gồm: phẫu thuật, hóa trị, xạ trị, điều trịnội tiết, điều trị đích…Với xạ trị, được chỉ định sau phẫu thuật, hó

số ca ung thư Tỷ lệ mắc ở từng vùng trên thế giới khác nhau 27/100.000 dântại Trung phi và vùng Đông Á trong khi ở Bắc Mỹ tới 92/100.000 dân, tỷ lệ tửvong hàng năm khoảng 522.000 ca đứng thứ 5 trong trong số bệnh nhân chết

do ung thư [1].

Tại Việt Nam hàng năm có khoảng 11.067 ca mới mắc UTV, số tử vongvào khoảng gần 5000 bệnh nhân Chương trình khám sàng lọc phát hiện sớmbệnh UTV được triển khai rộng rãi và hiệu quả làm tỷ lệ bệnh được phát hiện

ở giai đoạn sớm nhiều hơn do vậy hiệu quả điều trị ngày càng được cải thiện

[1].

Điều trị bảo tồn UTV áp dụng cho giai đoạn sớm (giai đoạn I-II)đượctiến hànhtừ những năm 1970 (ở cả Mỹ và châu Âu), sau phẫu thuật bảo tồn vúthì xạ trị bổ trợ là chỉ định bắt buộc Hiện nay các phương pháp điều trị UTVbảo tồn được áp dụng trên thế giới bao gồm: phẫu thuật, hóa trị, xạ trị, điều trịnội tiết, điều trị đích…Với xạ trị, được chỉ định sau phẫu thuật, hóa trị chocác bệnh nhân UTV điều trị bảo tồn và không bảo tồn có nguy cơ cao Trướcđâyxạ trị UTVsử dụng máy Cobalt C60, máy gia tốc thế hệ cũ, phần mềm lập

kế hoạch điều trị 2D, 3D, thể tích điều trị là toàn bộ tuyến vú nhận liều xạ 45

-50Gy, liều bổ sung tại u từ 10 - 16Gy [2], [3] Kết quả cho thấy tỷ lệ tái phát

tại chỗ sau 05 năm từ 4.5% - 10%, tuy nhiên các biến chứng cấp tính của xạtrị như: viêm da, bỏng do xạ trị…, các tác dụng phụ muộn như xơ hóa diệnchiếu xạ, phù bạch huyết tay, loét hoại tử thành ngực do xạ trị… thường haygặp Vú được bảo tồn biến dạng: da bị xơ chai, màu sắc thay đổi, mô vú teonhỏ, mật độ cứng, thậm chí gây đau đớn ảnh hưởng đáng kể đến tâm lý của

người bệnh, chất lượng sống thấp[4], [5].

Xạ trị điều biến liều (IMRT-MLC) là kỹ thuật hiện đại dựa trên nguyên

lý chùm tia được chia thành các miền nhỏ khác nhau về cường độ, sử dụngnhiều chùm tia với hệ thống collimator đa lá linh hoạt có khả năng tối ưu hóa

kế hoạch xạ trị làm tăng độ đồng đều liều xạ tại thể tích điều trị, tăng khảnăng tập trung liều vào mô u, hạn chế tối thiểu liều tới tổ chức lành xungquanhhơn hẳn so với kỹ thuật xạ trị trước đây Hiệu quả điều trị bệnh tốt hơn,

tỷ lệ tái phát tại chỗkhoảng 4.5% - 5%, các biến chứng nặng trong và sau điềutrị giảm, hiệu quả về thẩm mỹ vú bảo tồn cải thiện rõ rệt Hiện nay ngoài kỹthuật xạ trị toàn tuyến vú với nâng liều tại vị trí u, người ta còn áp dụng các

kỹ thuật khác như: xạ trị một phần tuyến vú; sử dụng kỹ thuật xạ ngoài

(EBRT); xạ trong mổ (IORT) và xạ áp sát… [6], [7], [8].

Tại Việt Nam, điều trị ung thư vú bảo tồn đã áp dụng hơn 15 năm ởbệnh viện K nay trở thành thường quy điều trị ung thư vú giai đoạn sớm Về

xạ trị đã có những tiến bộ đáng kể bắt đầu từ việc sử dụng máy cobalt 60, máygia tốc các thế hệ với sự trợ giúp của hệ thống máy tính đã giúp cho kỹ thuật

xạ trị ngoài ngày càng hoàn thiện từ kỹ thuật lập kế hoạch điều trị 2D, 3D(3D-conventional, 3D-CRT)[5] Hiện nay bệnh viện K là một trong những cơ

sở điều trị đầu tiên áp dụng kỹ thuật xạ trị điều biến liều với collimator đa lá(IMRT-MLC) điều trị một số bệnh ung thư tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào

sử dụng kỹ thuật này điều trị ung thư vú bảo tồn giai đoạn sớm Vì vậy, với

trang thiết bị đồng bộthực hiện kỹ thuật xạ trị điều biến liều với collimator đa

lá (IMRT-MLC) của BVK cơ sở Tân Triều, chúng tôi tiến hành đề tài:

“Nghiên cứu điều trị ung thư vú giai đoạn I-II bằng phẫu thuật bảo tồn kết hợp hóa chất và xạ trị điều biến liều (IMRT-MLC) tại bệnh viện K”

Mục tiêu nghiên cứu:

1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của UTV giai đoạn I-II điều trị bảo tồn.

2. Đánh giá kết quả điều trị ung thư vú giai đoạn I-II bằng phẫu thuật bảo tồn kết hợp hóa chất và xạ trị điều biến liều (IMRT- MLC) tại bệnh viện K.

Chương 1 TỔNG QUAN1.1 GIẢI PHẪU

1.1.1 Cấu trúc tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành

Tuyến vú nữ giới khi phát triển thuộc loại đơn chế tiết, nằm trong tổchức mỡ và tổ chức liên kết trên cơ ngực lớn và trải từ xương sườn III đếnxương sườn VII Ở phía trước từ bờ xương ức tới đường nách giữa, kíchthước 10-12 cm, dày 5-7 cm

Hình 1.1: Cấu trúc tuyến vú ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản [ 9 ]

Mặt sau tuyến vú có lớp mỡ làm nó trượt dễ dàng trên bề mặt của cân

cơ ngực lớn, phía trước tuyến vú có cân xơ ngay sát dưới da gọi là dây chằngCooper Tuyến vú bao gồm từ 15-20 thùy không đều, không độc lập với nhautạo thành Giữa các thùy được ngăn cách bởi các vách liên kết, mỗi thùy chia

ra nhiều tiểu thùy được tạo nên từ nhiều nang tuyến tròn hoặc dài, đứng thànhđám hoặc riêng rẽ Cấu trúc 2-3 nang tuyến đổ chung vào các nhánh cuốicùng của ống bài xuất trong tiểu thùy Các ống này đổ vào các nhánh gian tiểuthùy và tập hợp lại thành các ống lớn hơn Cuối cùng các ống của mọi tiểu thùyđều đổ vào núm vú qua ống dẫn sữa Các lỗ tiết sữa có thể thấy rõ ở núm vú Một phần mô tuyến vú kéo dài tới tận vùng nách trước, có khi vào tận

trong nách gọi là phần đuôi nách tuyến vú [9], [10].

1.1.2 Mạch máu nuôi dưỡng và thần kinh

* Động mạch: nuôi dưỡng vú gồm 3 nguồn chính

- Động mạch vú ngoài hay động mạch ngực dưới: tách từ động mạch nách,

đi từ trên xuống dưới sát bờ trong của hõm nách đến cơ răng to, cho các nhánh:

+ Nhánh nuôi dưỡng mặt ngoài vú+ Nhánh nuôi dưỡng phần ngoài cơ ngực+ Nhánh tiếp nối với động mạch vú trong

- Động mạch vú trong: tách từ động mạch dưới đòn, nuôi dưỡng phầncòn lại của vú Động mạch vú trong đi từ trên xuống dưới đến liên sườn IItách ra 2 nhánh:

+ Nhánh xuyên chính chi phối trên trong tuyến vú

+ Nhánh phụ tuyến vú

- Động mạch liên sườn

* Tĩnh mạch: thường đi kèm động mạch, đổ vào tĩnh mạch nách, tĩnh mạch

vú trong và tĩnh mạch dưới đòn Tĩnh mạch nách ở nông tạo thành mạng tĩnhmạch Haller Mạng tĩnh mạch nông này chảy vào tĩnh mạch sâu, rồi đổ vàotĩnh mạch vú trong, tĩnh mạch vú ngoài, tĩnh mạch cùng- vai

* Thần kinh: nhánh thần kinh bì cánh tay trong của đám rối cổ nông chi phối

phần nửa ngoài của vú Các nhánh nhỏ từ thần kinh liên sườn II, III, IV, V, VI

chi phối nửa trong của vú [11] [12].

1.1.3 Hạch vùng và các đường bạch mạch

Đường bạch mạch nách đổ vào 3 loại hạch gồm hạch nách, hạch vútrong, hạch trên đòn

Phân chia của Berg 1955 và xếp hạng TNM của AJCC/UICC

- Hạch nách (cùng bên) gồm hạch trong cơ ngực và các hạch chạy theotĩnh mạch nách, chia làm các tầng hạch như sau:

+ Tầng I (tầng nách thấp) gồm: các hạch nằm bên cạnh bó cơ của cơngực bé

+ Tầng II (tầng nách giữa) gồm: các hạch nằm bên trên bó giữa và bóbên của cơ ngực bé, hạch trong cơ ngực (Rotter)

+ Tầng III (tầng đỉnh nách) gồm: các hạch nằm bên trên bó cơ ngực bébao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách Nhận bạch huyết trực tiếphoặc gián tiếp từ tất cả các nhóm hạch khác nhau của nách

- Nhóm hạch vú trong (cùng bên): gồm 6- 8 hạch nằm dọc động mạch vútrong tương ứng với các khoang liên sườn 1, 2, 3 Nhóm này thu nhận bạchhuyết từ nửa trong và quầng vú, các ung thư ở trung tâm và các vị trí ở trong

thường di căn hạch vú trong hơn các vị trí khác [13], [14]

1.2 SINH LÝ TUYẾN VÚ

* Sự phát triển của tuyến vú: tuyến vú bắt đầu phát triển từ tuổi dậy thì

dưới tác dụng của hóc môn Estrogen (ER) và Progesteron (PR), hai hóc mônnày kích thích sự phát triển tuyến vú và lớp mỡ để chuẩn bị cho khả năng sinhcon.Hóc môn Estrogen làm phát triển các tuyến sữa của vú và mô đệm của

vú, khiến vú nở nang Kết hợp với thụ thể Progesteron, sự phát triển của tuyến

vú càng đầy đủ Hóc môn Progesteron làm phát triển các ống dẫn sữa, cộngđồng với Estrogen, làm phát triển toàn diện tuyến vú Ngoài Estrogen vàProgesteron, các hóc môn khác cũng có tác dụng phát triển tuyến vú nhưProlactin, yếu tố tăng trưởng giống- insulin, yếu tố tăng trưởng biểu bì, yếu tốtăng trưởng nguyên bào sợi và yếu tố tạo mạch máu

* Điều hòa hoạt động:tuyến vú là mô đích của hệ tuyến yên- buồng

trứng, phụ thuộc vào tình trạng chức năng của nó Hoạt động của tuyến vúđược điều hòa bởi hóc môn vùng dưới đồi- tuyến yên- buồng trứng Các hócmôn Estrogen, FSH, LH quyết định hình thái chức năng tuyến vú

* Thụ thể nội tiết: thụ thể nội tiết đối với Estrogen, Progesteron và một

số yếu tố tăng trưởng đã được nhận dạng và xác định tính chất bằng hóa mômiễn dịch Khoảng 66% các bệnh nhân ung thư vú có thụ thể Estrogen dươngtính trong tổ chức u, khoảng 50% trong số các bệnh nhân đó khi điều trị các u

di căn bằng nội tiết tố có đáp ứng rõ qua sự thu nhỏ kích thước u.Chỉ có một

số ít bệnh nhân không thụ thể Estrogen đáp ứng với liệu pháp nội tiết Sự hiệndiện của thụ thể hóc môn Progesteron là yếu tố dự đoán về sự đáp ứng vàsống còn mạnh mẽ hơn Estrogen Những bệnh nhân có cả thụ thể Estrogen vàProgesteron có khoảng thời gian ổn định dài hơn, thời gian sống thêm sau khi

chẩn đoán tái phát cũng dài hơn [15], [16].

1.3 MÔ HỌC

Tuyến vú nằm trong mô mỡ, mô liên kết trên cơ ngực lớn, trải từ xươngsườn III đến xương sườn VII Từ ngoài vào trong gồm có da, tuyến sữa, lớp

mỡ sau vú Lớp da bao phủ tuyến liên tục với da thành vú Ở đầu vú có nhiều

tế bào sắc tố tạo nên quầng vú có mầu sẫm Ở quanh núm vú có những tuyến

bì lồi dưới da thành những củ Morgagni Có các cơ bám da ngực nâng đỡ tạonên hình dáng vú ở phụ nữ trưởng thành có hình khối tháp Lớp mỡ dưới dathay đổi tùy theo thân người, tuổi tác.Ống dẫn sữa lớn được bao phủ bởi biểu

mô lát tầng, lớp biểu mô này nối với các tế bào hình trụ của các ống nhỏ hơn.Phần ngoại vi các ống lót bởi các tế bào hình trụ thấp, lẫn với các tế bào hìnhlập phương Ngay trong màng đáy ống dẫn có các tế bào hình sợi nhỏ chuyểndạng tế bào cơ biểu mô Mô đệm nâng đỡ các tiểu thùy giống mô liên kếttrong tiểu thùy và nối liền với các mô quanh ống dẫn sữa Các mô này có thểxem như là một phần của chủ mô, có dạng nhày, phân biệt rõ với mô dày đặcgiữa hai tiểu thùy và biến đổi theo từng thời kỳ hoạt động của tuyến vú Ngoại

trừ lúc có thai, cho con bú, phần lớn cấu trúc của tuyến là mô sợi và mỡ [17], [18], [19].

1.4 DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ GÂY UNG THƯ VÚ 1.4.1 Dịch tễ học

Theo số liệu của Globoban 2012 ung thư vú là căn bệnh ác tính hay gặpnhất ở phụ nữ trên thế giới với 1.670.000 ca mới được chẩn đoán, trong đó có883.000 ca từ các nước phát triển và 794.000 ca từ các nước đang phát triển

Tỷ lệ mắc thay đổi nhiều theo các vùng địa dư và chủng tộc, từ 27/100.000 ởkhu vực Trung Phi và Đông Á đến 92/100.000 phụ nữ ở khu vực Bắc Mỹ.Nhìn chung ung thư vú có tỷ lệ mắc cao ở các nước phát triển (trừ Nhật Bản)

và thấp hơn ở hầu hết các nước đang phát triển Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi

trên toàn thế giới là 39/100.000 phụ nữ [1], [20].

Tỷ lệ tử vong của ung thư vú lại có sự chênh lệch ít giữa các khu vực (thay đổi

từ 6% đến 19%) Tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi trên toàn thế giới là 13,5/100.000phụ nữ Với số tử vong 522.000, ung thư vú là nguyên nhân gây tử vong đứng hàngthứ 5 trong số các bệnh ung thư, nhưng nếu chỉ xét đến các ung thư ở nữ giới thìcăn bệnh này là sát thủ hàng đầu, cả ở các nước phát triển (198.000 trường hợp) và

các nước đang phát triển (324.000 trường hợp) [21], [22].

1.4.2 Các yếu tố nguy cơ

Sự thay đổi về tỷ lệ mắc của ung thư vú đã được chứng minh trên thực

tế là gắn liền với sự có mặt hoặc vắng mặt của một số yếu tố, trong số đó, có

2 yếu tố nổi trội là tuổi và các vấn đề nội tiết[18], [23], [24].

* Các yếu tố nguy cơ liên quan đến sự phát triển của ung thư vú

Nguy cơ cao

oĐột biến gen BRCA1, BRCA2, Hội chứng Li-Fraumeni

oTuổi cao

oLối sống kiểu Phương Tây

oTiền sử ung thư vú, ung thư buồng trứng (thế hệ thứ nhất)

oBệnh tăng sinh lành tính của tuyến vú với quá sản không điển hình

oPhơi nhiễm với bức xạ ion hóa

oĐược chẩn đoán ung thư vú từ trước

Nguy cơ trung bình

oCó kinh sớm

oMãn kinh muộn

oKhông sinh đẻ hoặc có thai (đủ thời gian) lần đầu sau 30 tuổi

oTình trạng kinh tế - xã hội cao

oUống rượu

oBéo phì (đối với phụ nữ mãn kinh)

oKết quả chụp film vú phần nhu mô không thuận lợi

oCon mắc phải ung thư mô mềm

oTiền sử ung thư tử cung, buồng trứng, hoặc đại tràng

oBệnh tăng sinh lành tính của vú nhưng không có quá sản không điểnhình

oDùng thuốc tránh thai trên 10 năm

oDùng nội tiết thay thế sau mãn kinh

o Luyện tập thể dục đều đặn, đăc biệt là ở tuổi trẻ và vị thành niên

o Đa u xơ tuyến

o Phơi nhiễm với các trường điện từ có tần số thấp

Các yếu tố không có tác động

o Kích cỡ của vú

o Bệnh xơ nang không có các thay đổi tân sinh

o Hút thuốc

o Phơi nhiễm organochlorine

1.4.3 Quan điểm hiện đại về các phân nhóm của ung thư vú

Gần đây, dựa trên các nghiên cứu sinh học phân tử cũng như kết quả từcác thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả điều trị, người ta phân chia ungthư vú thành các phân nhóm khác nhau căn cứ theo các dấu ấn về sinh họcphân tử và hóa mô miễn dịch Quan điểm phân loại mới này cho thấy 2 vấn đề

cơ bản về bệnh học ung thư vú: (1) thêm một lần khẳng định khía cạnh toànthân của bệnh ung thư vú và (2) cho thấy cở sở của những khác biệt về tiênlượng trên lâm sàng và đưa ra các chỉ dẫn điều trị sâu sát hơn với từng bệnh

nhân Các phân nhóm của ung thư vú cụ thể như sau [14] [19] [25] [26]:

- Phân nhóm lòng ống loại A (Luminal A): ER và/hoặc PR dương tính,Her2 âm tính, khả năng tăng sinh yếu với tỷ lệ Ki-67 dưới 14% Nếu không

có xét nghiệm Ki-67 thì có thể sử dụng thông tin khác như đánh giá độ môhọc Chỉ định điều trị hệ thống cho các bệnh nhân thuộc nhóm này là dùng nộitiết đơn thuần

- Phân nhóm lòng ống loại B (Luminal B): ER và/hoặc PR dương tính,Her2 âm tính, khả năng tăng sinh mạnh với tỷ lệ Ki-67 trên 14% Chỉ địnhđiều trị hệ thống cho các bệnh nhân thuộc nhóm này là dùng nội tiết có thể kếthợp với hóa chất

- Phân nhóm lòng ống loại C (Luminal C): ER và/hoặc PR dương tính,Her2 dương tính, Ki-67 bất kỳ Chỉ định điều trị hệ thống cho các bệnh nhânthuộc nhóm này là dùng hóa chất kết hợp với kháng thể chống Her2 và nội tiết

Ba phân nhóm này nằm trong nhánh thụ thể nội tiết dương tính và cótiên lượng tốt hơn

- Phân nhóm Her2 dương tính: bao gồm các trường hợp có Her2 dươngtính nhưng không thuộc nhóm Luminal C Chỉ định điều trị hệ thống cho cácbệnh nhân thuộc nhóm này là dùng hóa chất kết hợp với kháng thể chống Her2

- Phân nhóm giống với tế bào đáy (Basal-like): bao gồm các trường hợp

có các thụ thể nội tiết ER và PR âm tính và Her2 âm tính, nhóm này còn đượcgọi dưới tên khác là “triple negative” (TNBC) rất kháng với điều trị Chỉ địnhđiều trị hệ thống cho các bệnh nhân thuộc nhóm này là dùng hóa chất

Hai phân nhóm sau nằm trong nhánh thụ thể nội tiết âm tính và có tiênlượng xấu hơn

ER và/hoặc PR Her-2/neu Ki-67

Triệu chứng lâm sàng của ung thư vú rất đa dạng.

+ Khối u ở vú: khoảng 90% triệu chứng đầu tiên của bệnh ung thư vú là

có khối u Ung thư vú mới phát hiện triệu chứng rất nghèo nàn Thường chỉthấy có khối u nhỏ ở vú, bề mặt gồ ghề không đều, mật độ cứng chắc, ranhgiới không rõ ràng Ở giai đoạn sớm khi u chưa xâm lấn lan rộng thì di động

rễ ràng Giai đoạn cuối u đã xâm lấn rộng ra xung quanh, vào thành ngực thì

di động hạn chế thậm chí không di động

+ Thay đổi da trên vị trí khối u: thay đổi da do ung thư vú có một số

biểu hiện Thường gặp nhất là dính da, co rút da có dạng dính như “lúm đồngtiền” Dính da ở thời kỳ đầu rất khó phát hiện, thường chỉ bác sỹ có kinhnghiệm mới phát hiện Dính da là một thể đặc trưng trong lâm sàng quantrọng để chẩn đoán ung thư vú [27] Khi khối u phát triển lớn có thể xuất hiệnnổi tĩnh mạch dưới da Khối u xâm lấn ra ngoài da gây sần da cam, gây vỡloét chảy máu Ung thư vú thể gây xuất hiện trên da vú ở vị trí trên khối u đỏlên và nóng tại chỗ, có thể có phù da, sần da như vỏ cam (gọi là sần da cam)

+ Thay đổi hình dạng núm vú:khối u xâm lấn gây co kéo tổ chức xung

quanh Khi khối u ở gần núm vú có thể gây tụt núm vú, lệch núm vú Một sốtrường hợp ung thư vú gây loét núm vú, lúc đầu thường chẩn đoán nhầm là

chàm Nếu không được chẩn đoán và điều trị sớm, tổ chức ung thư phát triểngây lở loét mảng lớn ở núm vú, bầu vú cũng có thể gây mất núm vú.

+ Chảy dịch đầu vú: ung thư vú đôi khi gây chảy dịch đầu vú Một số

trường hợp bệnh nhân đến bệnh viện vì do lý chảy dịch đầu vú Dịch chảy cóthể là dịch không màu, dịch nhày, nhưng thường là dịch máu Làm xét nghiệm

tế bào dịch đầu vú, chụp ống tuyến vú có bơm thuốc cản quang, nội soi ốngtuyến sữa, lấy tổ chức gây chảy dịch làm giải phẫu bệnh là phương pháp chủyếu để chẩn đoán chính xác

+ Hạch nách sưng to: giai đoạn đầu hạch nách thường nhỏ mềm khó

phát hiện trên lâm sàng Giai đoạn muộn hạch nách to, cứng chắc, đôi khidính nhau, dính tổ chức xung quanh nên di động hạn chế Tổ chức ung thư dicăn tới hạch nách phá vỡ vỏ hạch, xâm lấn ra ngoài da, gây vỡ loét da vùngnách Đôi khi hạch nách sưng to là triệu chứng đầu tiên phát hiện ung thư vú

+ Đau vùng vú: thường ung thư vú giai đoạn đầu không gây đau, đôi

khi có thể bị đau vùng vú, nhấm nhứt không thường xuyên

+ Biểu hiện ung thư vú giai đoạn cuối: ung thư vú giai đoạn cuối tại

chỗ có thể xâm lấn gây lở loét, hoại tử ra ngoài da gây chảy dịch, mùi hôithối, xâm lấn thành ngực gây đau nhiều Có thể di căn hạch nách, hạch thượngđòn, xương, não, phổi, gan gây gày sút, mệt mỏi, đau nhiều, khó thở, liệt

[27], [28], [29].

1.5.2 Cận lâm sàng

+ Chẩn đoán tế bào học: tế bào học được làm từ những tổn thương loét

ở vú hay tiết dịch ở núm vú, khối u hay mảng cứng ở vú

+ Chụp X - quang tuyến vú (Mammography): vai trò đầu tiên của chụp

tuyến vú là phát hiện các tổn thương còn tiềm ẩn Là phương tiện cho phép

khám phá tổn thương mà khám lâm sàng không thấy được Giúp cho khẳngđịnh chẩn đoán, giảm bớt bỏ sót những tổn thương ác tính Làm cơ sở choviệc quyết định phẫu thuật bảo tồn tuyến vú trong điều trị ung thư vú.

+ Chụp X - quang tuyến sữa (Galactography): được sử dụng trong

trường hợp chảy dịch đầu vú mà lâm sàng không phát hiện thấy khối u

+ Sinh thiết kim (Core Biopsy): để chẩn đoán mô bệnh học, giúp xác

định hình ảnh mô bệnh học của tổn thương, tránh được việc lấy mẫu khôngđảm bảo

+ Sinh thiết định vị: sử dụng nguyên tắc song song để xác định vị trí tổn

thương của tuyến vú trong không gian 3 chiều thông qua các phim chụp từnhiều phía khác nhau

+ Sinh thiết bằng kim hút chân không (Mammotone Biosy System): là một

phương pháp mới, gây tổn thương tối thiểu so với phương pháp sinh thiết mở

+ Sinh thiết tức thì, sinh thiết 48 giờ: là một phương pháp kinh điển tới

nay vẫn là một phương pháp đơn giản, thuận tiện và lợi ích nhất Đảm bảocho chất lượng chẩn đoán mô bệnh học cao nhất, có thể tiến hành ở những nơi

có cơ sở ngoại khoa

+ Sinh thiết mở: vẫn được coi là “tiêu chuẩn vàng” để khẳng định ung

thư vú

+ Sinh thiết mở kết hợp chụp X- Quang định vị bằng kim dây

+ Siêu âm tuyến vú: có giá trị chủ yếu để phân biệt tổn thương là nang

với những tổn thương đặc của vú

+ Các xét nghiệm đánh giá bilan

- Chụp phổi: phát hiện tổn thương, di căn ở phổi,

- Siêu âm gan: tìm tổn thương ở gan,

- Chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ hạt nhân,

- Chất chỉ điểm khối u CA 15- 3: có giá trị theo dõi và tiên lượng

- Các xét nghiệm khác: để đánh giá toàn trạng bệnh nhân và khả

năng chịu đựng các phương pháp điều trị

1.6 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ VÚ

1.6.1 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định nhất thiết phải có sự khẳng định của giải phẫu bệnhhọc Giải phẫu bệnh được coi như “một tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đoán ungthư vú Hiện tại Bệnh viện K được chẩn đoán xác định dựa vào 3 phương pháp:

1.6.2 Chẩn đoán phân biệt

- U xơ tuyến vú: thường gặp ở phụ nữ trẻ u thường tròn nhẵn, ranh giới

rõ ràng, di động để chẩn đoán phân biệt cho chụp X- quang tuyến vú, làm xétnghiệm tế bào

- Viêm xơ tuyến vú nang hóa: có thể gặp một nang đơn độc hoặc nhiều

nang to nhỏ rải rác cả hai bên vú Kích thước có thể to từ vài mm đến 10 cmkhi khám có cảm giác căng phải chẩn đoán phân biệt nhờ vào siêu âm

- Viêm giãn tuyến vú: chảy dịch đầu vú dai dẳng lúc đầu là dịch vàng

trong sau đó có thể bội nhiễm thành dịch vàng mủ hoặc chất bã có mùi hôi,một số khác chảy dịch máu

- Áp xe tuyến vú: có triệu chứng sưng, nóng, đỏ, đau.

- Nang sữa: hình thành sau quá trình viêm tắc ống dẫn sữa, nang sữa có

thể lỏng nhưng có thể đặc sền sệt

- U nhú nội ống: là những tổn thương trong lòng ống dẫn sữa thường

gặp ở những ống dẫn sữa chính, tính chất u tròn, mềm có thể gây chảy dịch,máu qua núm vú

- U mỡ hoặc hoại tử mỡ ở vú: hiếm gặp

- U phyloide lành tuyến vú

- Bệnh Mondor

1.6.3 Phân loại mô bệnh học

Hình thái vi thể của ung thư vú rất đa dạng, hiện nay có nhiều hệ thốngphân loại trong loại bệnh lý này Có thể kể ra các bảng phân loại được công

bố sau [30], [31].

Hệ thống phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 1968

Phân loại của Azzopardi và CS năm 1979

Hệ thống phân loại của WHO có cải tiến năm 1981

Phân loại AJCC năm 1993

Hệ thống phân loại của Rosen và Oberman năm 1993

Hệ thống phân loại của WHO và của Azzopardi được dùng nhiều nhất

* Phân loại của tổ chức Y tế thế giới năm 1981: thể giải phẫu bệnh ung thư

vú được chia làm 2 loại chính

- Loại không xâm nhập bao gồm

+ UT biểu mô nội ống

+ UT tiểu thùy tại chỗ

- Loại xâm nhập bao gồm

+ UT biểu mô ống xâm nhập

+ UT biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội

+ UT biểu mô tiểu thùy xâm nhập

+ UT biểu mô thể nhầy

+ UT biểu mô thể tuỷ

+ UT biểu mô thể nhú

+ UT biểu mô thể ống nhỏ

+ UT biểu mô tuyến nang

+ UT biểu mô chế tiết

+ UT biểu mô bán huỷ

+ UT biểu mô dị sản

Dị sản vảy Dị sản tế bào hình thoi Dị sản dạng sụn và dạng xương Loại hỗn hợp

Các loại khác: bệnh Paget

* Xác định giai đoạn bệnh: xếp giai đoạn TNM theo Hiệp hội Phòng chống

Ung thư Quốc tế (UICC) 2009 [14].

T: u nguyên phát

Tx: không xác định được u nguyên phát

To: không có dấu hiệu về u nguyên phát

Tis: ung thư biểu mô tại chỗ/ không xâm nhập (thùy, ống, bệnh Paget)T1: đường kính lớn nhất ≤ 2 cm

T3: đường kính lớn nhất > 5 cm

T4: khối u bất kỳ kích thước nhưng có xâm lấn thành ngực hoặc da gồm

.T4a: u xâm lấn thành ngực.T4b: u xâm lấn da bao gồm sần da cam hoặc loét da vú, hoặcnhiều khối u dạng vệ tinh ở da

.T4c: bao gồm T4a và T4b nhưng giới hạn ở một bên vúChú giải: thành ngực bao gồm xương sườn, cơ liên sườn và cơ răngtrước không tính cơ ngực lớn

.T4d: ung thư vú thể viêm

Mx: không xác định được di căn xa

Mo: không có di căn xa

M1: di căn xa bao gồm cả di căn tới hạch bạch huyết thượng đòn cùng bên Trên thực tế lâm sàng, nhất là trong nghiên cứu khoa học người ta hay

áp dụng T và N sau phẫu thuật khi đã có kết quả chính xác của giải phẫu bệnhnhư: pTNM để đánh giá chính xác tổn thương

Phân loại giai đoạn của Hiệp hội Phòng chống Ung thư Quốc tế 2009) [14].

* Độ mô học: một số đặc điểm hình thái vi thể của ung thư vú cũng có giá trị

về cung cấp thông tin về tiên lượng bệnh và mức độ di căn

Áp dụng phân loại mô học theo Scarff- Bloom – Richardson áp dụng choung thư biểu mô thể ống xâm nhập Phân độ này dựa vào 3 yếu tố: sự hìnhthành các ống nhỏ, mức đa hình thái nhân và hoạt động phân chia Mỗi yếu tốcho từ 1-3 điểm Độ mô học được xếp là tổng số điểm của 3 yếu tố cộng lại vàđược xếp trình tự như sau:

- Độ I: Biệt hóa rõ: 3-5 điểm

- Độ II: Biệt hóa vừa: 6- 7 điểm

- Độ III: Biệt hóa kém : 8 -9 điểm

1.7 ĐIỀU TRỊ

1.7.1 Lịch sử điều trị UTV

Bệnh ung thư vú đã được biết khá lâu, những hiểu biết về mặt lý luận,quan niệm đi liền với thành quả điều trị cũng như đóng góp nhiều ngành khoahọc Có thể chia lịch sử nghiên cứu trên thế giới ra các thời kỳ

Người Ai Cập cổ đại ghi nhận 45 trường hợp, đến Hypocrate 370TCN) lần đầu tiên mô tả về dấu hiệu của bệnh này Ông cho rằng khôngnên điều trị khối u nằm sâu vì dù có điều trị thì cũng chỉ đẩy nhanh tới cái

(460-chết [32], [33].

Thế kỷ I sau công nguyên, Leonides người Hy lạp lần đầu tiên mô tảcắt bỏ vú Trải qua một thời gian dài đến thế kỷ XI, Albucassis (Tây Ban Nha)viết quyển chuyên luận “ Tập hợp các công trình- Collection” và cho rằng chỉnên cắt bỏ khối u khi còn nhỏ, nằm trong vú nhưng không thể chữa khỏiđược

Ambrose (1510-1590) ghi nhận rằng ung thư vú gây “sưng vùng nách”,Michael Servetis (1509-1533), người Pháp cho rằng nên cắt cả phần dưới vú

vì nhiều khả năng ảnh hưởng đến bệnh [17].

Jean Louis Petit (1674-1750) cho rằng nên cắt bỏ vú, cơ ngực và hạchnách

Năm 1869, Richard Sweeting (Anh) đề cập tới cắt một phần cơ ngực

lớn và cắt rộng da trong phẫu thuật ung thư vú [18].

William Stewart Halsted (1852-1922), một nhà ngoại khoa người Mỹ,đưa ra phương pháp phẫu thuật điều trị ung thư vú bao gồm cắt tuyến vú với

vạt da rộng cùng với cơ ngực lớn và vét hạch nách [18].

Năm 1913, Salmon so sánh X- quang với Giải phẫu bệnh

Năm 1937, Gerhon Cohen thông báo chụp vú chẩn đoán sớm ung thư

vú Từ hiểu biết về lịch sử tự nhiên của bệnh và biện pháp sàng lọc, các nhàung thư học thấy rằng đây là bệnh có thể sàng lọc phát hiện sớm, có thể nóiđây là bước tiến lớn trong quản lý ung thư vú

Trong điều trị, Fisher (1928), Keynes (1938) cắt bỏ tuyến vú đơn thuầnphối hợp xạ trị cũng mang kết quả cao D.H.Patey (1889-1977) và Dysonnhận thấy trong trường hợp u chưa xâm lấn tới cơ ngực lớn, việc cắt bỏ cơnày là không cần thiết và gây nên sự tàn phá nặng nề cho người bệnh Ông đã

đề xuất phương pháp cắt tuyến vú triệt căn kết hợp với nạo vét hạch náchnhưng bảo tồn cơ ngực lớn

Từ năm 1963- 1968 Viện Gustave Roussy áp dụng phương pháp phẫuthuật Patey (Modified radical mastectomy) bao gồm cắt bỏ tuyến vú và véthạch nách cùng bên thành một khối bảo tồn cơ ngực lớn

Zafrani (1989), Boyage (1990), Baillet (1994) tiến hành phẫu thuật bảotồn tuyến vú: cắt bỏ rộng khối u hoặc cắt 1/4 tuyến vú với u nhỏ hơn hoặcbằng 3 cm phối hợp xạ trị, nội tiết mang lại kết quả cao Trong những nămgần đây, việc tái tạo lại tuyến vú sau điều trị được chú trọng

F Kenney và Fisher là người đầu tiên đề xuất xạ trị trong ung thư vú.Ngày nay, xạ trị là một phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng đối với ung thư

vú Xạ trị được sử dụng cho tất cả các bệnh nhân được điều trị phẫu thuật bảotồn và cũng khuyên dùng sau khi phẫu thuật cắt tuyến vú cải biên cho nhữngtrường hợp khối u lớn, bao gồm cả hạch nách hoặc vị trí khối u gần rìa sauphẫu thuật Xạ trị đặc biệt quan trọng để chống nguy cơ tái phát tại chỗ Một

số tác giả khuyên xạ trị hậu phẫu trong một số các trường hợp: còn tế bào ungthư ở bờ cắt sau mổ, có nhiều hạch nách bị di căn, u nguyên phát lớn hơn 3

cm, hoặc có dấu hiệu khác chứng tỏ ung thư đã tiến triển tại chỗ như: xâm lấn

da, xâm lấn cơ ngực lớn [17], [18].

Quan niệm về ung thư vú thay đổi theo thời gian (Kuhn, 1977) [17], [18].1891: Quan niệm ung thư vú là một bệnh tại chỗ - vùng

1891: Phẫu thuật Halsted - cắt tuyến vú triệt căn

1948: Phẫu thuật Patey - cắt tuyến vú cải biên

1960: Cắt phân thùy vú+ tia xạ + vét hạch nách

1970: Phẫu thuật tại chỗ - vùng + điều trị toàn thân

1975: Coi ung thư vú là một bệnh hệ thống

1.7.2 Các phương pháp điều trị

Phẫu thuật UTV

Phẫu thuật trong ung thư vú cơ bản vẫn là cắt tuyến vú triệt căn cảibiên, vét hạch nách liền khối với tuyến vú Đối với các trường hợp ở giai đoạnsớm nếu đáp ứng đầy đủ các yêu cầu về chỉ định thì có thể tiến hành làm phẫuthuật bảo tồn tuyến vú và vét hạch nách Từ năm 2003 đến nay, việc khôngnạo vét hạch nách khi sinh thiết hạch cửa âm tính cho các ung thư vú giai

đoạn sớm đã chính thức được coi là điều trị tiêu chuẩn[ 18 ],[ 34 ].

(*) Phẫu thuật bảo tồn UTV

Từ những năm 80 của thế kỷ XX, phẫu thuật bảo tồn bắt đầu được thựchiện Từ đó đến nay, hầu hết các thử nghiệm lâm sàng về điều trị ung thư vúgiai đoạn sớm, phẫu thuật bảo tồn mang lại tỷ lệ sống thêm tương đương sovới phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi Phẫu thuật bảo tồn vú (cắt mộtphần tuyến vú) là phẫu thuật cắt bỏ u rộng rãi cùng với mô lành từ 1- 2 cmquanh khối u, tùy theo từng trường hợp cụ thể mà phẫu thuật cắt bỏ u rộnghoặc cắt 1/4 tuyến vú đồng thời vét hạch nách cùng bên Hiện nay, phẫu thuậtbảo tồn vú kết hợp với xạ trị, thậm chí cả hóa trị tùy từng trường hợp đối vớiung thư vú giai đoạn sớm là một lựa chọn điều trị được chấp nhận rộng rãi ở

các nước phát triển [2], [17], [21], [32].

+ Khối u vú vùng trung tâm

+ Đã điều trị bảo tồn tuyến vú thất bại

- Chống chỉ định tương đối

+ U vú lớn trên tuyến vú nhỏ

+ Vú lớn thõng xuống quá nhiều (gây khó khăn cho xạ trị)

+ Có tiền sử bệnh Collagen mạch máu (có biến chứng xơ hóa và hoại tử mô) + Hạch nách lớn

* Kỹ thuật phẫu thuật bảo tồn

- Phương pháp gây mê: gây mê nội khí quản

- Tư thế: bệnh nhân nằm ngửa, tay bên phẫu thuật dang một góc 90˚

- Kỹ thuật cắt một phần tuyến vú: đường rạch da để cắt một phần tuyến

vú nên tách biệt với đường rạch để vét hạch nách trừ tổn thương nằm ở đuôinách của tuyến vú Hai đường rạch tách biệt làm hạn chế khả năng co kéotuyến vú về phía nách sau xạ trị và cho phép các bác sỹ xạ trị có lựa chọn đểnâng liều chiếu vào diện u nếu cần Đường rạch da nên là đường trực tiếp trênmặt u Cắt u kèm theo một vành mô lành xung quanh khoảng 2 cm cùng mộtkhối Không nên lấy qúa nhiều tổ chức tuyến vú vì cũng không làm tăng tỉ lệsống thêm mà còn ảnh hưởng đến thẩm mỹ Đối với những khối u được lấysinh thiết trước mổ bằng kim sinh thiết hoặc sinh thiết mở, đường rạch da phải

bao trùm đường rạch sinh thiết từ 1- 2 cm [17], [18].

Phẫu thuật viên nên định hướng cho Nhà giải phẫu bệnh xét nghiệmđối với từng bệnh phẩm và yêu cầu kiểm tra bằng sinh thiết tức thì các diệncắt gần để đảm bảo đã lấy rộng u Nên đặt các clip đánh dấu vị trí u giúp choviệc xạ trị về sau

Những vị trí đặc biệt như u nằm gần đuôi nách của tuyến vú có thểdùng một đường rạch cho cả lấy rộng u và vét hạch nách Cũng có nhữngtrường hợp dùng những vạt da tại chỗ để lấp đầy khoảng rỗng khuyết sau khilấy u kết hợp với vét hạch nách Sau khi lấy bỏ toàn bộ khối u và tổ chứctuyến vú quanh khối u, cầm máu kỹ Đặt dẫn lưu tại chỗ, khâu da

- Kỹ thuật nạo vét hạch nách trong phẫu thuật bảo tồn:

+ Tư thế chuẩn bị mổ:

Bệnh nhân nằm ngửa, cánh tay cùng bên dang 90˚ so với thân Rạch datheo hình chữ S hoặc đường rạch nằm ngang cách nếp lằn của nách 3- 4 cm.Điểm đầu của đường rạch hình chữ S là bờ trên cơ ngực lớn Điểm cuối củađường rạch hình chữ S là bờ trước cơ lưng to Đầu tiên, các vạt da được lật

lên bằng dao điện, kéo căng bằng các móc nhỏ đầu nhọn hoặc các vanFarabeuf Bề dày vạt da phẫu tích thường khoảng 5 mm dưới da để đảm bảo

sự cấp máu cho da hợp lý, không bị thiểu dưỡng Phần đầu của cơ ngực lớnđược bộc lộ và sử dụng như là mốc giải phẫu đầu tiên để xác định vị trí củatĩnh mạch nách Sau đó, vạt da dưới được lật xuống ít nhất đến khoang liênsườn V Phẫu tích bộc lộ bờ bên ngoài của cơ ngực lớn ở phía trong và bờtrước của cơ lưng to ở phía sau ngoài trường mổ Vét hạch dọc theo dải cân

cơ lưng to đến tĩnh mạch nách Mở cân đòn - ngực – nách, lúc này nằm ngaygiữa bờ trước cơ lưng to, để bộc lộ bó mạch ngực lưng Cắt bỏ lá cân nằm ởmặt ngoài khi kéo bệnh phẩm vào phía trong Một nhánh vuông góc xuất phát

từ bờ trong của các mạch ngực lưng thường là vị trí của thần kinh ngực dàicho phép kéo thêm bệnh phẩm vào phía trong Sau đó, bệnh phẩm được lấy

bỏ khỏi mặt bên của cơ ngực lớn, bộc lộ cơ ngực nằm dưới Rạch bao cân cơngực lớn, tránh làm tổn thương bó mạch thần kinh cơ ngực bé Bảo tồn nhánhthần kinh đi qua hố này để chống lại sự teo nhỏ của 1/3 bên của cơ ngực lớn.Lấy cơ ngực bé làm mốc định vị các tầng hạch nách trong khi tiến hành nạovét hạch vùng này Tổ chức hạch được phẫu tích ra khỏi hố nách, cặp và buộccác nhánh lớn từ tĩnh mạch nách Tại mặt trong của trường mổ, dùng dụng cụ(farabeuf) nâng cơ ngực bé để chặng 2 hạch nách Cố gắng bảo tồn các nhánhthần kinh liên sườn da Bệnh phẩm lấy ra khỏi thành ngực và hố nách để lộ ra

lá cân nguyên phủ lên cơ răng trước Thực tế gặp nhiều hạch nách nằm ở phíatrước hoặc ở phía trên của tĩnh mạch nách, những hạch này cũng cần được vét

bỏ [35] Sau khi vét hạch xong, kiểm tra kỹ cầm máu Đặt 1 dẫn lưu vào phầndưới tĩnh mạch nách, khâu da

Điều trị hóa chất

+Hóa trị: là dùng thuốc chống tế bào ung thư được đưa vào cơ thể, ápdụng lần đầu tiên ở thập kỷ 50 đem lại kết quả cao B.Saradour vàM.Thomas (1971) áp dụng điều trị bổ trợ Mặc dù khối u được lấy bỏ bằngphẫu thuật, nhưng luôn luôn có nguy cơ tái phát vì có thể có nhiều ổ tế bàoung thư nhỏ vi thể, có thể lan tỏa tới các vị trí khác trong cơ thể Để làmgiảm nguy cơ tái phát, di căn nhiều bệnh nhân ung thư vú phải hóa trị Ungthư vú giai đoạn muộn cần hóa trị vì tế bào ung thư đã xâm lấn lan rộng, lantràn Dùng đa hóa trị liệu là sự lựa chọn đầu tiên cho các trường hợp ung thư

vú giai đoạn muộn có thụ thể nội tiết âm tính và ung thư đã lan tràn tới nhiều

cơ quan Tuy nhiên, một số trường hợp ung thư vú giai đoạn sớm cũng cầnhóa trị Một số trường hợp hóa trị trước phẫu thuật gọi là hóa trị tân bổ trợkhi tế bào ung thư đã lan ra ngoài vú Mục đích của hóa trị tân bổ trợ là giúp

cho phẫu thuật làm triệt để hơn [21 ], [35 ], [36 ].

Ngày nay, có nhiều phác đồ điều trị hóa chất được sử dụng Tuy nhiên,phác đồ phổ biến hiện nay vẫn là phác đồ CMF, CAF hay phối hợp 4 đợt hóachất AC (Doxorubicin, Cyclophosphamid) và 4 đợt Taxanes (Taxol, Taxotere,Paclitaxel,….) Tại Bệnh viện K Hà Nội các phác đồ hóa chất thường dùngtrong ung thư vú là CMF, CAF, AC, FAC và bước đầu dùng nhóm Taxanes ởbệnh nhân ung thư vú giai đoạn muộn hoặc tái phát

- Phác đồ điều trị: mục đích là loại bỏ vi di căn và phòng tái phát, di

căn và kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thư vú Một số phác đồhóa chất [36]:

Điều trị nội tiết

Từ năm 1920, cắt buồng trứng điều trị ung thư vú ở phụ nữ còn trẻ,P.Ulrich (1939) cho thấy việc điều trị Testosterone có lợi Mc Guire (1973)tìm ra thụ thể nội tiết Progesteron Ngày nay, điều trị nội tiết được lựa chọn

là liệu pháp điều trị toàn thân ban đầu cho bệnh nhân nữ mãn kinh có thụthể nội tiết Estrogen, Progesteron dương tính ở tổ chức u Đối với bệnhnhân tiền mãn kinh, cắt buồng trứng hai bên cũng là một sự lựa chọn, trongtrường hợp bệnh nhân từ chối có thể chọn phương pháp điều trị nội tiếtbằng thuốc

Các dẫn chất Leuprolide có tác dụng tương đương với cắt buồng trứng,

có thể phối hợp phương pháp điều trị này với Tamoxifen Nếu điều trị bằngTamoxifen thất bại có thể chuyển sang điều trị nội tiết bậc hai gồm có tácnhân chặn Aromatase (Anastrozole hoặc letrozol)

Hiện nay tại Bệnh viện K Hà Nội, các bệnh nhân ung thư vú đều đượclàm xét nghiệm thụ thể nội tiết, làm cơ sở cho việc điều trị nội tiết

Lựa chọn điều trị dựa vào kích thước u nguyên phát, tình trạng hạchvùng, tình trạng kinh nguyệt, tình trạng thụ thể nội tiết và các yếu tố khác

[26], [37].

Điều trị đích

Liệu pháp điều trị đích được xem là “vũ khí” điều trị hỗ trợ trong ungthư vú giai đoạn muộn Không giống như thuốc hóa trị, liệu pháp điều trị đích

là sử dụng thuốc để tiêu diệt tế bào ung thư và gần như không làm hại gì đến

tế bào khỏe mạnh khác Sử dụng Trastuzumab chỉ tấn công các tế bào có sựhiện diện của thụ thể her-2/neu trên bề mặt, ngược lại thuốc không tác độngtrên những tế bào ung thư không có thụ thể này Do vậy, không phải bệnhnhân nào cũng thích ứng với phương pháp điều trị này.Trên thực tế chỉ cókhoảng 15% đến 20% bệnh nhân ung thư vú dương tính với her-2/neu là có

thể tiếp nhận liệu pháp nhắm trúng đích bằng Trastuzumab.Điều trị bằngTrastuzumab với trường hợp ung thư vú dương tính với her-2/neuCác nghiên cứu cho thấy hóa trị kết hợp với Trastuzumab sẽ giúp giảm mộtnửa nguy cơ tái phát ung thư vú so với chỉ sử dụng hóa trị riêng lẻ ở những

bệnh nhân mắc ung thư vú dương tính với her-2/neu[ 36 ].

Trước hết, bệnh nhân được thực hiện xét nghiệm tình trạng her-2/neuTình trạng her-2/neu trong khối u được xác định bằng xét nghiệm mô lấy từkhối bướu khi sinh thiết

Sử dụng Trastuzumab là một phương pháp điều trị mang tính cáchmạng đối với những bệnh nhân ung thư vú dương tính với her-2/neu Trongmột số trường hợp ung thư vú thì lượng protein her-2/neu trên bề mặt tế bàoung thư vú (her-2/neu dương tính) là rất cao Protein her-2/neu đóng vai tròquan trọng thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư Trastuzumab là một loạikháng thể đặc biệt, tấn công vào tế bào ung thư có her-2/neu dương tính Khibám vào protein v, Trastuzumab có thể làm chậm hoặc làm ngưng sự phát

triển của các tế bào ung thư này [ 18 ], [ 36 ].

Xạ trị vú UTV

Xạ trị có lịch sử lâu dài trong điều trị ung thư vú hơn 1 thế kỷ chỉ mộtthời gian ngắn ngay sau khi Roentgen phát minh ra tia X năm 1895, MaryCurie tìm ra Radium 226 năm 1898, các nhà khoa học đã sử dụng xạ trị đểđiều trị cho các bệnh nhân ung thư vú giai đoạn muộn hoặc ung thư vú táiphát Năm 1937 G.Keynes, một bác sỹ phẫu thuật người Anh công bố kết quảđiều trị bảo tồn cho bệnh nhân ung thư vú còn mổ được, kết quả tái phát tạivùng và sống thêm ngang bằng với phẫu thuật triệt căn Xạ trị trở thànhnguyên tắc điều trị chính cho tất cả các bệnh nhân ung thư vú phẫu thuật bảotồn Hiện nay xạ trị được sử dụng cho tất cả các bệnh nhân được điều trị phẫuthuật bảo tồn và cũng khuyên dùng sau khi phẫu thuật cắt tuyến vú cải biêncho những trường hợp khối u lớn, bao gồm cả hạch nách hoặc vị trí khối ugần rìa sau phẫu thuật Xạ trị đặc biệt quan trọng để chống nguy cơ tái phát tại

chỗ Một số tác giả khuyên xạ trị hậu phẫu trong một số các trường hợp: còn

tế bào ung thư ở bờ cắt sau mổ, có nhiều hạch nách bị di căn, u nguyên phátlớn hơn 3 cm, hoặc có dấu hiệu khác chứng tỏ ung thư đã tiến triển tại chỗ

như: xâm lấn da, xâm lấn cơ ngực lớn [17], [38].

Điều trị bảo tồn ung thư vú giai đoạn sớm đang là xu hướng thịnh hànhtrên thế giới ngày càng nổi trội hơn so với phương pháp cắt tuyến vú, các kếtquả nghiên cứu cho thấy xạ trị sau phẫu thuật bảo tồn đem lại tỉ lệ kiểm soát

tại vùng và sống thêm ngang bằng với phẫu thuật cắt tuyến vú [11], [39], [40].

Các kỹ thuật xạ trị trong điều trị UTV bảo tồn được áp dụng rộng rãi trêntoàn thế giới bao gồm: xạ toàn bộ tuyến vú, xạ một phần tuyến vú, xạ từ ngoài xạ

áp sát Ngày nay với tiến bộ về kỹ thuật và máy tính với các hệ thống máy giatốc xạ trị hiện đại đã giúp cho kỹ thuật xạ trị từ ngoài ngày càng hoàn thiện đi từ

kỹ thuật 2D (Máy Co 60, tia X nông), 3D (3Dconventional, 3DCRT, 3D IMRT) đến kỹ thuật 4D (IGRT, Tomotherapy…) [41], [42]

-+ Chỉ định: tuyệt đối cho các trường hợp phẫu thuật bảo tồn, góp phầnlàm giảm tái phát tại chỗ sau điều trị nhưng không cải thiện được thời gian sốngthêm cho bệnh nhân Xạ trị được áp dụng như một điều trị bổ trợ sau phẫu thuậtbảo tồn, được thực hiện khi sẹo mổ ổn định Việc xác định chính xác vị trí khối ulúc đầu có giá trị quan trọng để nâng liều tại chỗ Xác định chính xác trường

chiếu diện vú, định vị và đánh dấu giới hạn các trường chiếu [5], [43], [44] (*) Kỹ thuật xạ trị điều biến liều trong điều trị ung thư vú bảo tồn

Xạ trị điều biến liều (IMRT-MLC) là kỹ thuật hiện đại dựa trên nguyên

lý chùm tia được chia thành các miền nhỏ khác nhau về cường độ, sử dụngnhiều chùm tia với hệ thống collimator đa lá linh hoạt có khả năng tối ưu hóa

kế hoạch xạ trị làm tăng độ đồng đều liều xạ tại thể tích điều trị, tăng khảnăng tập trung liều vào mô u, hạn chế tối thiểu liều tới tổ chức lành xungquanhhơn hẳn so với kỹ thuật xạ trị trước đây (Hình 1.2; Hình 1.3)

Hình 1.2 So sánh phân bố liều lượng trong thể tích điều trị (toàn bộ mô vú và

vùng tumor bed của kỹ thuật IMRT-MLC và 3D-Wedges)

(*)Nguồn:Intensity- Modulated Radiotherapy in the treament of Breast

Cancer Michigan - 2005[45]

Hiệu quả điều trị bệnh tốt hơn, tỷ lệ tái phát tại chỗkhoảng 4.5% - 5%,các biến chứng nặng trong và sau điều trị giảm, hiệu quả về thẩm mỹ vú bảotồn cải thiện rõ rệt Hiện nay ngoài kỹ thuật xạ trị toàn tuyến vú với nâng liềutại vị trí u, người ta còn áp dụng các kỹ thuật khác như: xạ trị một phần tuyếnvú; sử dụng kỹ thuật xạ ngoài (EBRT); xạ trong mổ (IORT) và xạ áp sát…

[6], [7], [8].

Hình1.3 So sánh phân bố liều lượng trong thể tích điều trị (toàn bộ mô vú

của kỹ thuật IMRT-MLC và 3D-Wedges) (*)Nguồn:Intensity- Modulated Radiotherapy in the treament of Breast

Cancer Michigan - 2005[45]

- Phương tiện:

+ Máy CT SIM (chụp cắt lớp mô phỏng)

+ Máy gia tốc với collimator đa lá có chức năng thực hiện kỹ thuật xạtrị điều biến liều (IMRT-MLC),có phần mềm tính liều: bản quyền, bản đầy đủ

có tính năng tính liều nghịch đảo (inverse planning treatment)

+ Dụng cụ cố định ngực, thân

+ Máy xăm da để đánh dấu trên da

+ Hệ thống đo, chuẩn liều kiểm soát chất lượng điều trị (QA&QC):Matrix phantom, thiết bị port film điện tử (EPID)…

- Kỹ thuật xạ trị: Điều biến liều (IMRT-MLC)

+ Phân bố liều lượng xạ trị IMRT-MLC

Giới hạn trường chiếu: Diện chiếu xạ là toàn bộ mô vú, các tổ chức

+ Giới hạn trong: là đường giữa xương ức

Các vùng thể tích xạ trị, phân liều điều trị được dựa theo khuyến cáo

của ICRU 50 và ICRU 62 đối với xạ trị từ ngoài [46]

Lập kế hoạch điều trị:

+ Xác định các thể tích điều trị:

Thể tích bia lâm sàng (CTV) nhận liều 50Gy là toàn bộ tuyến vú, kỹthuật trường chiếu trong trường chiếu (forward treatment planning-field infield technique)

Thể tích bia lâm sàng (CTV) nhận liều tăng cường 16Gy: là thể tíchvùng quanh u (tumor bed), được xác định cách 1.5cm về các phía từ các vị trí

đã xác định (dựa vào các clips đánh dấu và sẹo mổ) và cách da và phổi 5mm,

kỹ thuật tính liều nghịch đảo (inverse treatment planning) Liều 02Gy/lần, 01lần/ngày, 5 ngày/tuần

PTV (thể tích lập kế hoạch điều trị) mở rộng từ CTV 5mm

Hình 1.4 Các vùng thể tích điều trị xạ trị (*)Nguồn: Coen Hukmans, et al IMRT for Breast Cancer - The new

Standard The Netherlands - 2006 [46]

+ Xác định vùng tổ chức nguy cấp: phổi, tim, tủy sống.

Sử dụng hệ thống tính liều phần mềm lập kế hoạch điều trị để tính liềuIMRT lập kế hoạch xạ trị, dùng kỹ thuật trường chiếu trong trường chiếu(field in field) để tối ưu kế hoạch điều trị, lập kế hoạch nghịch đảo khi tăngliều tại vị trí u (nhập tham số liều tối đa, liều tối thiểu, liều giới hạn đối với

tổ chức nguy cấp) Phần mềm tính liều sẽ tối ưu hóa và đưa ra kế hoạch xạtrị tối ưu nhất phù hợp với các tham số nêu trên

Kế hoạch xạ trị được chấp nhận với 95% thể tích PTV nhận ≥ 95% liềuchỉ định, liều tại timV20<30%, V30 <20%, 70% <15Gy Phổi V20 < 40%,V20 < 35% (Che)

Kiểm tra lại để đảm bảo chuẩn chất lượng trước điều trị và trong quátrình điều trị (QA)

50Gy

+ 16Gy

Thời điểm xạ trị: Thực hiện sau phẫu thuật bảo tồn 3- 4 tuần đảm bảocho quá trình lành vết thương và giảm tiết dịch Trường hợp sau phẫu thuậtbảo tồn vú có chỉ định thì điều trị hóa chất theo phác đồ sau đó mới tiến hành

xạ trị

Nghiên cứu thực hiện tại Canada (2008): nghiên cứu trên 331 bệnhnhân UTV giai đoạn I-II, tất cả bệnh nhân được điều trị phẫu thuật bảo tồnđược lựa chọn ngẫu nhiên tia xạ ngoài theo kỹ thuật chuẩn truyền thống vànhóm điều trị bằng thuật xạ trị điều biến liều (IMRT-MLC) liều toàn bộ tuyến

vú 50Gy, bổ sung thêm liều tại vị trí u 16Gy Kết quả cho thấy nhóm điều trị(IMRT-MLC) có phân bố liều đồng đều hơn hẳn nhóm xạ trị thường, không

có các vùng quá liều trên da đặc biệt vùng nếp vú do vậy tỷ lệ tác dụng phụsớm là viêm bong da ướt chỉ là 26% so với 43% ở nhóm không dùng IMRT,p<0.002, còn với toàn bộ vú thì tỷ lệ này lần lượt là 31% ở nhóm IMRT so với48% nhóm không IMRT, tỷ lệ tái phát tại chỗ sau 5 năm của hai nhóm không

có sự khác biệt [4], [7], [47].

Một nghiên cứu khác tác giả Royal Marsden (2007)thực hiện trên 306bệnh nhân UTV điều trị bảo tồn, u có kích thước u < 3cm, được lựa chọnngẫu nhiên tia xạ ngoài theo kỹ thuật chuẩn truyền thống và nhóm điều trịbằng thuật xạ trị điều biến liều (IMRT-MLC) liều toàn bộ tuyến vú 50Gy, bổsung thêm liều tại vị trí u 10Gy Bệnh nhân được theo dõi 05 năm Kết quảcho thấy nhóm điều trị (IMRT-MLC) có tỷ lệ ở tái phát là 3.6% so với 4.5% ởnhóm không điều trị IMRT Tỷ lệ về kết quả thẩm mỹ vú sau điều trị ở nhómđiều trị IMRT là 60% ở mức tốt và rất tốt trong khi nhóm không IMRT chỉ là42%, p<0.01, trong đó các biến đổi về thẩm mỹ nặng như da bị chai cứng, mô

vú bảo tồn teo nhỏ với thể tích vú còn <50% không gặp ở nhóm điều trị IMRT

[48], [49].

Một nghiên cứu thử nghiệm pha III của Donovan và cộng sự năm 2007

đã thực hiện kỹ thuật xạ trị toàn tuyến vú điều biến liều (IMRT) cho thấy sựphân bố liều trong thể tích điều trị đồng đều hơn hẳn so với kỹ thuật xạ trị 3Dthông thường Các điểm nhận quá liều (hot points) chỉ từ 105-107% ở nhóm

IMRT trong khi nhóm không IMRT là 116-120% [47].

Nghiên cứu khác trên 172 bệnh nhân của Harsolia et al (IJROBP 5/2007) cho thấy tỷ lệ viêm da từ độ 2 ở nhóm điều trị IMRT-MLC chỉ là 41%

68-so với 85% của nhóm sử dụng kỹ thuật 2D-Wedges, biến chứng phù vúIMRT là 1%, trong khi 2D-Wedges 28% với p<0.001, tác dụng phụ muộn:

xạm da thì IMRT là 7%, trong khi 2D-Wedges 17% với p<0.05 [50] [ 52 ].

Tại bệnh viện K, xạ trị cho ung thư vú bảo tồn đang được áp dụngthường quy, với kỹ thuật xạ trị từ ngoài 3D-conventional có hiệu quả caotrong kiểm soát tại chỗ tại vùng Hiện nay BV K được trang bị đang khai thác

hệ thống máy gia tốc xạ trị với collimator đa lá (MLC) cùng với phần mềmbản quyền của hãng sản xuất, các thiết bị đi kèm đồng bộ, hệ thống cố địnhbệnh nhân, các thiết bị phục vụ đảm bảo chất lượng điều trị (QA&QC) có thểtriển khai kỹ thuật IMRT-MLC (Intensity Modulated Radiation Therapy)

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Gồm các bệnh nhân nữ UTV giai đoạn I-II được điều trị phẫu thuật bảotồn tại bệnh viện K Hà Nội từ năm 06/2016 đến tháng 06/2019

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

+ Bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTV:

- Lâm sàng: u có một ổ, kích thước <3cm, hạch: 0-3 dương tính

- Cận lâm sàng: Chụp mammography, MRI,mô bệnh học, đánh giá bilan

- Giải phẫu bệnh là ung thư biểu mô tuyến vú

+ Bệnh nhân tự nguyện tham gia vào nghiên cứu (có ký cam kết)

+ BN được phẫu thuật bảo tồn tại bệnh viện K

+ BN được xếp giai đoạn sau phẫu thuật là giai đoạnI-II (T1-2N0M0)

- Kích thước u <3cm, N0, M0

- Mammography/MRI: không tổn thương đa ổ, không có vi vôi hóa lantỏa, không dính da, cơ ngực

+ Chỉ số toàn trạng (Performance status-PS): 0-2

+ Không có bệnh mạn tính trầm trọng đe dọa tính mạng trong thời gian tiếnhành nghiên cứu

+ Điều trị hóa chất khi có chỉ định

+ Xạ trị bằng kỹ thuật IMRT-MLC’

+ Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

+ Có thông tin địa chỉ liên lạc của bệnh nhân sau điều trị

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

+ Tuyệt đối:

- Giải phẫu bệnh không phải là ung thư biểu mô tuyến vú

- Có nhiều u (đa ổ)

- Canci hóa lan tỏa trên phim chụp

- Có tiền sử chiếu xạ vào vùng vú

- Có thai hoặc cho con bú

- Có bệnh mạn tính trầm trọng đe dọa tính mạng trong thời giantiến hành nghiên

+ Tương đối:

- U vú lớn trên thể tích tuyến vú quá nhỏ (>25%)

- Vú chảy thõng xuống quá nhiều gây khó khăn cho xạ trị

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

Phương pháp nghiên cứu: Mô tả

2.2.2 Cỡ mẫu

Cỡ mẫu dự kiến được tính theo công thức sau :

2

2 2 / 1

) (

) 1

p: tỷ lệ UTV giai đoạn I-II có chỉ định điều trị bảo tồn ( p= 0,8)

ε: độ chính xác theo p, lấy ε = 0,15

α: mức nghĩa thống kê

Qua tính toán chúng tôi xác định cỡ mẫu dự kiến là 42 bệnh nhân

2.3 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH

2.3.1 Nghiên cứu về lâm sàng

- Tất cả bệnh nhân được thu thập thông tin về bản thân như tuổi, nghềnghiệp…

- Lý do đến viện: lý do chính mà bệnh nhân phải đến bệnh viện

+ Tuổi sinh con đầu lòng

+ Số lần đẻ

- Tiền sử bệnh tật bệnh mãn tính: bệnh kéo dài và ổn định khó chữa

- Tiền sử gia đình

+ Mẹ, dì, chị em gái, con gái có bị ung thư vú hay không

- Thể trạng: được tính theo trọng lượng cơ thể (P)

Chỉ số Q= (chiều cao (cm) – 100)

+ Đánh giá số lượng khối u, trường hợp có nhiều u nếu cũng thuộc một

vị trí thì xếp vào nhóm vị trí cơ bản trên, còn thuộc 2 vị trí khác nhau thì xếpvào nhóm vị trí không điển hình để phân tích

Hình 2.1 Phân chia vị trí khối u

+ Đánh giá về kích thước khối u: dựa vào hồ sơ bệnh án hay dùng

compa điểm đo có chia khoảng cách đo trên bình diện mặt vú xác định dựa trênmật độ (sự thay đổi mật độ xác định ranh giới để tính) khi khám lâm sàng

+ Đánh giá đặc điểm khối u:

Mật độ khối u: mềm là có tính chất gần giống như tổ chức của tuyến vú

bình thường, cứng chắc là tổ chức u cứng hơn hẳn tổ chức tuyến vú lành

Ranh giới khối u: so với tổ chức xung quanh

- Rõ ràng tức tính chất của bờ khối u so với tổ chức tuyến vú xungquanh có sự thay đổi rõ rang

- Không rõ ràng: bờ khối u với tổ chức tuyến vú xung quanh khó xácđịnh

- Tương đối rõ: bờ khối u với tổ chức lành có thể phân biệt được

Hình dạng khối u: khối u hình cầu khi khám chạm vào u có cảm giác u

tròn; có thùy, múi khi khám chạm vào khối u có cảm giác có nhiều múi nhỏ;hình dẹt lan tỏa khi khám chạm vào thấy khối u trải rộng, bờ không rõ ràng

Bề mặt khối u:

- Nhẵn, đều: tổ chức bề mặt khối u đồng nhất

- Gồ ghề : tổ chức bề mặt khối u không đồng nhất, lồi lõm

Đánh giá tình trạng hạch nách lâm sàng:

- Có sờ thấy hay không sờ thấy hạch nách

- Nếu có: kích thước, số lượng, độ di động…

2.3.2.Nghiên cứu về cận lâm sàng

+ Đánh giá kết quả xét nghiệm tế bào học: sử dụng kim và bơm tiêm

chọc vào khối u để lấy ra một ít dịch u Dịch u được lấy ra, phết trên lamkính, cố định, nhuộm và đọc kết quả trên kính hiển vi quang học

+ Đánh giá kết quả chụp tuyến vú (mammography): chụp vú với hai

tư thế chếch trong ngoài (MLO) và tư thế đầu chân (CC) Kết quả được đánhgiá bởi bác sỹ chuyên ngành X- quang

+ Đánh giá kết MRI tuyến vú:Kết quả được đánh giá bởi bác sỹ có

kinh nghiệm chuyên ngành chẩn đoán hình ảnh

+ Sinh thiết:

- Sinh thiết kim: sử dụng súng lắp kim (Add on unit) để lấy mẫu bệnhphẩm Sau đó bệnh phẩm được xử trí như là các sinh thiết mở khác