SO SÁNH HIỆU QUẢ VÔ CẢM VÀ CÁC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN KHI GÂY MÊ BẰNG PROPOFOL TCI KẾT HỢP KETAMIN VỚI GÂY MÊ BẰNG ETOMIDAT KẾT HỢP SEVOFLURAN Ở NGƯỜI CAO TUỔI

Mặc dù nhiềunghiên cứu chỉ ra rằng gây mê bằng propofol TCI là cách thức ít gây thay đổihuyết động nhất đối với việc sử dụng propofol, tuy nhiên theo nghiên cứu của Đỗ Ngọc Hiếu 2012 khi

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tổ chức Y tế thế giới (WHO) xếp những người có tuổi trên 60 là ngườicao tuổi Tuổi thọ trung bình của con người trên thế giới ngày càng tăng, từ46,4 tuổi năm 1950 đến 66,0 tuổi năm 2000, tăng lên 71,5 tuổi năm 2013 vàước tính khoảng 20% dân số thế giới trên 60 tuổi vào năm 2050 Ở nước ta,tuổi thọ trung bình là 69 (2004), tăng lên đến 73,2 (2014) và hiện nay sốngười trên 60 tuổi chiếm 10,1% dân số Số người cao tuổi tăng đi kèm với sựtăng về nhu cầu chăm sóc y tế cũng như chi phí cho dịch vụ y tế

Gây mê hồi sức ở người cao tuổi gặp nhiều khó khăn hơn người trẻ bởinhững biến đổi về sinh lý và bệnh lý Đa số người cao tuổi có bệnh lý phốihợp Tần suất những tai biến cao, có thể gặp trước, trong hay sau gây mê phẫuthuật Giai đoạn khởi mê là giai đoạn có nhiều biến động Sự thay đổi huyếtđộng trong giai đoạn khởi mê và đặt ống NKQ khi chưa có đủ điều kiện thíchhợp ở người cao tuổi làm tăng tỷ lệ tai biến, đôi khi kéo theo nhiều hậu quảnghiêm trọng khó khắc phục Thay đổi huyết động có thể là trụy tim mạch khi

mê quá sâu hay tăng vọt mạch, huyết áp khi mê chưa đủ làm tăng nguy cơthiếu máu vành, tăng nguy cơ tai biến mạch não hay nặng thêm bệnh phối hợpkèm theo Sự thay đổi này nhiều hay ít phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm củabác sỹ gây mê, cách dùng thuốc mê cũng như cách phối hợp với các thuốckhác Đặt ống NKQ khi chưa đủ thời gian chờ và chưa có điều kiện tốt làmtăng nguy cơ co thắt, tăng tiết đờm rãi, tổn thương dây thanh âm, tăng biếnđổi huyết động và đồng nghĩa với chất lượng của cuộc gây mê chưa tốt

Nhờ sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật, nhiều thuốc tốt được tìm ra cũngnhư nhiều phương tiện kỹ thuật hiện đại đã được áp dụng trong gây mê giúpgiảm thiểu tai biến Thuốc mê tĩnh mạch được sử dụng phổ biến hiện nay phải

kể đến là propofol, do có nhiều ưu điểm như khởi mê nhanh, tỉnh nhanh, êmdịu, ít gây co thắt thanh quản, ít ảnh hưởng chức năng gan, thận… nênpropofol là lựa chọn của hầu hết bác sỹ gây mê Tuy nhiên propofol có nhược

điểm là gây đau khi tiêm và tụt huyết áp mạnh, nhất là giai đoạn khởi mê ởbệnh nhân cao tuổi hay có bệnh lý tim mạch kèm theo Ketamin là thuốc mêtĩnh mạch duy nhất có tác dụng giảm đau và kích thích hệ tim mạch, khi dùngphối hợp sẽ cân bằng huyết động với propofol Tuy nhiên nếu dùng ketaminliều cao, kéo dài sẽ gây tỉnh chậm sau mổ, chất lượng tỉnh không lý tưởng với

các biến chứng về tâm thần – tâm lý [6 ] Etomidat được tìm ra năm 1964, bắt

đầu sử dụng ở châu Âu năm 1972, ở Mỹ năm 1983, là một thuốc mê tĩnhmạch ít ảnh hưởng đến huyết động, thường được lựa chọn để khởi mê ở bệnhnhân có rối loạn hay có nguy cơ rối loạn huyết động Tuy nhiên thuốc cũng

có nhược điểm là gây đau khi tiêm, khởi phát ổ động kinh từ trước, có các cửđộng bất thường… và đặc biệt thuốc gây ức chế sự bài tiết hormone của vỏthượng thận khi dùng kéo dài[6]

Cùng với sự hiểu biết mới về dược động học của thuốc cũng như nhờnhững tiến bộ trong công nghệ bơm tiêm truyền Sự ra đời của hệ thống bơmtiêm truyền kiểm soát nồng độ đích TCI (Target Controlled Infusion) cho thấy

sự thuận lợi và kiểm soát tốt hơn trong gây mê tĩnh mạch hoàn toàn (TIVA –Total Intravenous Anesthesia) Có hai loại nồng độ đích bao gồm nồng độđích trong huyết tương (Cp) và nồng độ đích trong não (Ce) Mặc dù nhiềunghiên cứu chỉ ra rằng gây mê bằng propofol TCI là cách thức ít gây thay đổihuyết động nhất đối với việc sử dụng propofol, tuy nhiên theo nghiên cứu của

Đỗ Ngọc Hiếu (2012) khi gây mê ở người cao tuổi thì huyết áp tối đa vẫn còngiảm đến 28% so với huyết áp nền khi khởi mê[4] Vậy sự kết hợp khởi mêkiểm soát nồng độ đích bằng propofol với một liều nhỏ ketamin có ngăn chặnđược tình trạng tụt huyết áp khi gây mê ở người cao tuổi?, sự kết hợp này cólàm ảnh hưởng đến chất lượng hồi tỉnh hay không?, kiểm soát nồng độ đíchtại não hay huyết tương là tối ưu hơn? So với khởi mê bằng Etomidat thì hiệuquả vô cảm ở phác đồ nào tốt hơn? Duy trì mê hoàn toàn bằng propofol cókiểm soát nồng độ đích so với mê hô hấp ở người cao tuổi có ưu điểm và

nhược điểm gì? Xuất phát từ những lý do trên chúng tôi nghiên cứu đề tàinày với 3 mục tiêu:

2 So sánh ảnh hưởng trên huyết động khi khởi mê bằng

cao tuổi.

3 So sánh mức độ tồn dư giãn cơ sau mổ và chất lượng hồi tỉnh khi gây

etomidat kết hợp sevofluran ở người cao tuổi.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Người cao tuổi và gây mê hồi sức

1.1.1 Đặc điểm giải phẫu, sinh lý người cao tuổi liên quan đến gây mê hồi sức

Đặc điểm giải phẫu

Người cao tuổi da khô, mỏng, nhăn nheo, thịt nhão dễ tạo vết bầm tímkhi tiêm truyền hay chấn thương Mô dưới da mất tính đàn hồi và các mạchmáu dễ vỡ, vì vậy cần lưu ý săn sóc hậu phẫu để tránh loét do nằm lâu

Răng lung lay, rụng, má hóp, gây khó úp mask và đặt nội khí quản.Trương lực cơ của đường thở trên giảm, nên khi bệnh nhân được gây mê dễtụt lưỡi làm tắc đường thở, không thông khí được khi úp mask Phản xạ bảo

vệ đường thở giảm làm tăng nguy cơ hít phải chất trào ngược

Hệ cơ xương: Hầu hết bị loãng xương nên xương dễ gãy Lồng ngựccứng do vôi hoá sụn sườn làm thở bụng nhiều hơn thở ngực Vận động cộtsống cổ hạn chế gây đặt NKQ khó Cột sống ngực, lưng biến dạng: Cong vẹo,xẹp lún, vôi hoá cột sống và các dây chằng gây hạn chế hô hấp, khó khăn khigây tê tủy sống, ngoài màng cứng [3], [16]

Sinh lý người cao tuổi liên quan đến gây mê hồi sức

Hệ tim mạch: Vách thất trái và động mạch chủ dầy lên; tế bào cơ tim to

lên và giảm số lượng do cơ chế lão hoá; thành phần chất tạo keo (collagen) vàelastin của cơ tim tăng dần theo tuổi, đặc biệt ở hệ dẫn truyền làm số tế bàotạo nhịp ở nút nhĩ giảm đi Rung nhĩ thường thấy ở nhóm người cao tuổi, cóthể do sự mất dần những tế bào tạo nhịp và dẫn truyền ở nhĩ Sức co bóp cơtim giảm do giảm đáp ứng của thụ thể β Nhịp tim kém linh hoạt, kém thích

ứng với tăng gánh, bù trừ bị hạn chế và không kịp thời Bệnh mạch vành, suytim ứ huyết và THA là những nguyên nhân hàng đầu trong tai biến và tử vong

ở người cao tuổi [3], [16]

Hệ hô hấp: Gần 30% tế bào thành phế nang bị mất đi từ 20 đến 80 tuổi,

làm giới hạn tính đàn hồi và lực kéo của nhu mô phổi Do đó, tổng dung tíchphổi (TLC), dung lượng sống cố gắng (FVC), thể tích thở ra cố gắng trongmột giây (FEV1), dung tích sống (VC) và thể tích dự trữ hít vào (IRV) đềugiảm, trừ lượng khí cặn (RV) tăng Tuy dung tích cặn chức năng (FRC) khôngthay đổi, nhưng thể tích đóng (closing volume) tăng dần theo tuổi, và có thểtrở nên lớn hơn FRC Hậu quả là đường thở bị xẹp trong khi thành ngực kémđàn hồi và khối cơ hô hấp giảm

Tỷ lệ V/Q (thông khí/tưới máu phế nang) mất tương hợp Sự trao đổi khítrong phổi kém, mất thích ứng với hô hấp gắng sức Sự tăng thông khí suygiảm rõ ràng trong đáp ứng với tình trạng oxy–máu thấp và ưu thán, do mấtkhả năng của các thụ cảm và trung tâm hô hấp Hiệu quả trao đổi khí giảm đi

và kết quả là PaO2 giảm đi theo tuổi Sau mổ, nhiều vùng phổi xẹp, nhiều vùng

nề và ứ đọng, bội nhiễm phổi thường thấy nhiều ở người cao tuổi [3], [16]

Hệ thần kinh: Sự suy giảm chức năng của hệ thần kinh trung ương liên

quan đến tuổi già thường do: Bệnh lý mạch máu não, biến đổi kích thích tố,cũng như mất tế bào toàn thể dần dần Khối lượng não giảm khoảng 18% ởtuổi 80, mất nhiều ở vỏ não và tiểu não, lưu lượng máu não và tiêu thụ oxycủa não giảm theo tuổi Kết quả thường gặp sau mổ là lú lẫn, sa sút trí tuệ Rối loạn chức năng thần kinh tự động cũng chiếm ưu thế làm huyết ápkhông ổn định và loạn nhịp tim Phản xạ thụ thể áp lực bị giảm, dẫn đến hạhuyết áp tư thế và tụt huyết áp trong lúc gây mê, nhất là trên bệnh nhân thiếukhối lượng tuần hoàn tương đối [3], [16]

Hệ thận-tiết niệu: Số lượng tiểu cầu thận còn chức năng giảm, lưu

lượng máu đến thận giảm một nửa, do đó mức lọc cầu thận giảm Độ thanhthải urê giảm 50%, chức năng tái hấp thu, khả năng cô đặc nước tiểu giảm.Khối cơ của cơ thể giảm nên creatinin cũng giảm, do đó khi creatinine-huyếttăng lên chút ít cũng có thể có tổn thương thận đáng kể

Chức năng thận có thể bị hư hại nhanh chóng trên người cao tuổi nếukhối lượng tuần hoàn thấp, đặc biệt những bệnh nhân dùng thuốc độc với thậnnhư: Thuốc giảm đau chống viêm phi steroid, thuốc ức chế men chuyển(Captopril) và một số thuốc kháng sinh (aminoglycosid, polymycin B) Nếuphải chịu một cuộc mổ lớn, nhiều chấn thương, kích thích, thận của người caotuổi không có khả năng đào thải một số thuốc mê và một số dược chất, mấtkhả năng cân bằng kiềm toan, ít có khả năng chống đỡ lại sự thay đổi pH, dễđưa đến tình trạng toan chuyển hoá hay toan hô hấp [3], [16]

Hệ tiêu hoá: Răng lung lay, rụng, cơ nhai bị teo, vị giác và khứu giác

đều giảm, làm nguời già ăn không ngon Dạ dày giảm tiết dịch vị, giảm sức cobóp, giảm khả năng làm rỗng dạ dày, dễ làm trào ngược trong lúc gây mê.Nhu động ruột kém, hoạt tính enzym giảm, dễ liệt ruột và táo bón sau mổ Khối lượng gan giảm khoảng 40% ở tuổi 80, cùng với giảm lưu lượngmáu gan và nội tạng, làm giảm độ thanh thải thuốc Hoạt dộng của một sốenzym (cytochrom P450) giảm theo tuổi, tụy teo và xơ hoá làm người caotuổi thường thiếu năng lượng, chất đạm, vitamin và khoáng chất, làm chậmliền vết thương [3], [16]

Hệ nội tiết: Người cao tuổi thường bị bệnh đái tháo đường (tuýp II) Tần

suất lên đến 25% ở tuổi trên 80 Bệnh thường lành tính nếu phát hiện kịp thời

và điều trị đúng cách Tuy nhiên nó cũng có thể đột ngột nặng lên khi bịnhiễm trùng, khi phẫu thuật lớn, kích thích nội tạng, gây mê lâu,

Điều hoà thân nhiệt: Trên người cao tuổi, chuyển hoá cơ bản và thân

nhiệt giảm do khối cơ-xương bị teo và được thay thế bằng mô mỡ Thân nhiệt

có xu hướng thấp do khả năng điều hoà kém và do những biến đổi của cơ thể

1.1.2 Đáp ứng dược học của thuốc trên người cao tuổi

Trên người cao tuổi, dược động học có thể bị biến đổi, vì lượng nướctoàn phần cơ thể, lưu lượng máu thận và gan bị suy giảm Dược lực học cũng

có thể bị biến đổi, nhạy cảm với nhiều loại dược chất, đặc biệt những thuốclàm suy nhược thần kinh trung ương Dưới những điều kiện cân bằng, liềuhiệu quả trung bình (ED50), nồng độ tối thiểu phế nang (MAC) giảm tới 30%giữa tuổi 20 và 70 tuổi hay 4% cho mỗi thập niên từ tuổi trên 40 Nhu cầu củatất cả những thuốc mê tĩnh mạch và thuốc mê bốc hơi đều giảm theo tuổi Sốlượng những thụ cảm hoạt động, cũng như những thụ cảm của thần kinh vàthần kinh cơ, cùng những thụ cảm của các cơ quan đều giảm theo tuổi, dễ đưađến quá liều lượng dược chất Khối cơ bị teo thay bằng mô mỡ, cùng vớinước trong cơ thể giảm làm giảm thể tích phân phối của những dược chất tantrong mỡ Protein và albumin-huyết tương giảm làm giảm protein gắn thuốc,làm tăng lượng thuốc tự do Giảm thể tích tuần hoàn cùng với thiểu năng tuầnhoàn làm tăng sự phân bố thuốc đến tim và não, là các cơ quan có lượng máuđến nhiều, do đó dễ gây ngộ độc [3], [16]

Chuyển hoá các dược chất không được hoàn chỉnh do hoạt tính các hệthống men chuyển hoá giảm, đưa đến điều trị không đạt kết quả mong muốnlại dễ bị ngộ độc Khả năng khử độc của gan, cũng như khả năng bài xuất củathận kém nên dễ gây độc tính do quá liều và tác dụng kéo dài [3], [16]

Người cao tuổi có khuynh hướng nhạy cảm và đáp ứng quá mức, khảnăng chịu đựng và phản ứng kém với hầu hết các thuốc dùng trong gây mê

Bảng 1.1: Sự thay đổi liều thuốc sử dụng ở người cao tuổi [16]

Thuốc Tiêm bolus Tiêm bolus nhiều lần

hay tiêm truyền liên tục Chú thích Propofol Giảm liều 20–

60%, 1mg/kg

ở người gầyyếu hay rấtGià

Giảm liều 20-50% liều bolus, tiêm truyền liên tục trên 50ph làm tăng thời gian cần để giảm nồng

độ trong máu xuống 50%

Tăng nhạy cảm của não (theo một số báo cáo), giảm thể tích khoang trung tâm, giảm nhẹ tái phân bố

Etomidat Giảm liều 25–

Tác dụng kéo dài cân bằng theo thời gian và giảm rất chậm sau khi ngừng truyền liên tục (4h giảm 50%)

Sản phẩm chuyển hóa

là glucoronid làm tăng thời gian tác dụng, sự thải trừ qua thận chậm

morphin-6-Fentanyl Giảm liều 50% Giảm liều 50% Tăng nhạy cảm của

não, thay đổi rất nhỏ dược động học

Cis-atracurium

Giảm thờigian chờ tác dụng (≈33%)

Khác biệt theo tuổi không có ý nghĩa

Chuyển hóa Hoffmann giảm nhẹ, thời gian bán hủy dài hơn theo tuổi

Succinyl-cholin Giảm thời gian chờ tác dụng (≈40%)

Neostigmin Không có sự thay đổi dược động học, có khi cần tăng liều

1.2 Thuốc dùng trong gây mê:

1.2.1 Propofol

1.2.1.1 Tính chất hoá lý

Propofol là một phức hợp alkylphenol (2,6-disopropylphenol), hầu nhưkhông tan trong nước Ở nhiệt độ thường, propofol là dung dịch không màuhoặc vàng rơm Trọng lượng phân tử 178, rất ít hoà tan trong nước, rất tantrong mỡ với tỷ lệ dầu/nước là 40,4 Propofol có pH là 6 đến 8,5 và pKa 11(có nghĩa là ở pH sinh lý, thuốc ở dưới dạng ion hoá)

Ban đầu công thức propofol của Cremophor EL bị cấm sử dụng tronglâm sàng vì tỷ lệ cao bị phản ứng dị ứng Nhưng sau này propofol (10mg/ml)

đã được đưa thêm vào cùng với lecithin trứng, được tinh khiết hóa trong côngthức của diprivan, chứa 10% dầu đậu nành tinh chế, 2,25% glycerol và 1,2%phosphatid trứng và được sử dụng rộng rãi [6], [17]

1.2.1.2 Dược động học

Khi nghiên cứu mô hình dược động học 2 khoang thì thời gian bán hấpthu (t1/2α) là 2 đến 4 phút, thời gian bán hủy (t1/2β) là 1 đến 3 giờ Khi sửdụng mô hình 3 khoang thì giá trị này lần lượt là 1-8 phút và 30-70 phút Thờigian bán hủy phụ thuộc vào tổng lượng thuốc trong cùng một thời gian saukhi ngừng tiêm truyền liên tục và tiền sử dùng propofol trong vòng 2-24 giờ.Thời gian t1/2β kéo dài biểu thị sự làm đầy từ từ các khoang và từ đó giảiphóng propofol trở lại vào khoang trung tâm

Propofol tác dụng nhanh và nhanh bị chuyển hóa phần lớn ở gan thành chấtkhông còn hoạt tính, gốc sulphat và acid glucuronic tan trong nước, chúng sẽđược đào thải qua thận Độ thanh thải của propofol là 20–30ml/kg/phút Rất ít có

sự thay đổi về dược động học của propofol ở bệnh nhân có bệnh gan hoặc thận Liều ban đầu của propofol ở người trưởng thành là 1,5-2,5mg/kg, vớinồng độ trong máu 2-6µg/ml thường làm mất tri giác, phụ thuộc vào tuổi, tìnhtrạng sinh lý, các thuốc dùng kèm theo, kích thích phẫu thuật hiện tại

Khi sử dụng propofol để khởi mê cùng với N2O, liều truyền tĩnh mạchtrung bình là 120µg/kg/phút Liều khuyến cáo của propofol khoảng 100-200µg/kg/phút để gây ngủ và 25-75µg/kg/phút để an thần Sự hồi tỉnh thườngxảy ra ở nồng độ plasma 1-1,5µg/ml.

Trẻ em thường cần liều trên kg cân nặng cao hơn do khoang trung tâmlớn hơn và tốc độ đào thải nhanh hơn Người cao tuổi cần liều thấp hơn, dothể tích khoang trung tâm nhỏ hơn và đào thải chậm hơn Có thể gặp sự thứctỉnh trong gây mê dù dùng liều cao propofol tĩnh mạch đơn thuần Thường thìpropofol mang lại cảm giác thoải mái cho người sử dụng [6], [17]

Bảng 1.2 Dược động học của propofol [6]

Hệ số thanh thải (l/ph)

Thể tích phân phối (lít)

T1/2α (phút)

T1/2β (phút)

T1/2γ (phút) Propofol 1,97-2,19 720-1587 2,9-5,4 45-64 284-222

1.2.1.3 Dược lực học

Trên hệ tim mạch

Tác dụng ức chế trên hệ tim mạch của propofol mạnh hơn thiopental Cơchế do tác dụng trực tiếp làm giảm hoạt động cơ tim và giảm đáp ứng comạch Tác dụng ức chế cơ tim và đáp ứng co mạch phụ thuộc vào liều dùng

và nồng độ của thuốc Propofol có tác dụng gây giãn cả động mạch và tĩnhmạch (do giảm hoạt động của hệ giao cảm và tác dụng trực tiếp lên lớp cơthành mạch), chúng phối hợp làm tụt huyết áp Sự giãn cơ thành mạch có thể

do tác dụng lên sự huy động canxi vào trong tế bào hoặc do sự tăng sản xuấtnitric oxide Để giảm tác dụng trên hệ tim mạch cần giảm liều ở người già Ởbệnh nhân có hạn chế về tim mạch cần phải chuẩn liều propofol cẩn thận, duytrì truyền liên tục đến khi kết thúc phẫu thuật và có thể rút nội khí quản

Khởi mê bằng propofol luôn gây ra giảm huyết áp động mạch trung bìnhvào khoảng 20-30% Giảm huyết áp tâm thu lớn hơn giảm huyết áp tâmtrương Sự phục hồi lại huyết áp động mạch phụ thuộc theo từng cá thể, theotuổi tác Dưới 60 tuổi, huyết áp tụt dưới 20 mmHg trong 58% số trường hợp

và trên 40mmHg trong 4% Trên 60 tuổi tụt 20mmHg trong 20% và tụt40mmHg trong 39%

Tần số tim có xu thế giảm, mặc dù nó không làm thay đổi tính nhạy cảmcủa các ổ cảm thụ với phản xạ áp lực, nhưng vẫn gây ra một sự điều chỉnh lạiphản xạ áp lực dẫn đến giảm tần số tim Có thể xuất hiện nhịp chậm xoang ởngười lớn tuổi, không có rối loạn nhịp tim, ức chế cơ tim vừa phải

Giảm sức cản thành mạch ngoại vi 6-20% Giảm vừa phải lưu lượng tim,giảm lưu lượng vành, giảm tiêu thụ oxy cơ tim [6], [17]

Trên hô hấp

Ức chế hô hấp, giảm tần số thở và thể tích khí lưu thông Ngừng thở xảy

ra trung bình trong 50% số trường hợp (25-100%) Ngừng thở tăng lên và kéodài hơn khi khởi mê cùng với thuốc họ morphin Khởi mê bằng propofol không

có tác dụng co thắt phế quản, giảm tính kích thích của thanh quản, cho phép đặtnội khí quản mà không cần giãn cơ Propofol không làm ảnh hưởng tới phản xạ

co mạch phổi do thiếu oxy nhưng làm giảm trương lực mạch máu [6], [17]

Trên thần kinh trung ương

Propofol chủ yếu gây ngủ, làm mất tri giác nhanh và ngắn, song song vớitốc độ tiêm.Tỉnh nhanh và chất lượng tốt (4 phút sau khi tiêm nhắc lại, 20phút sau khi truyền liên tục)

Tác dụng bảo vệ não đã được tìm thấy trong thực nghiệm, và việc sử dụngpropofol để làm mất sự bùng nổ sóng điện não đã được đưa ra như một phươngpháp để bảo vệ não trong phẫu thuật phình mạch Tác dụng này có thể do kết quảkháng gốc oxy hóa tự do của cấu trúc vòng phenol trong propofol

Thuốc làm giảm áp lực nội sọ, giảm lưu lượng máu não và áp lực tướimáu não Tuy nhiên vẫn duy trì được sự điều chỉnh tự động lưu lượng máunão theo sự thay đổi của huyết áp động mạch và đáp ứng vận mạch khi thay đổi

áp lực riêng phần của CO2 trong máu động mạch (PaCO2) Propofol làm giảm áplực dịch não tuỷ và áp lực nội nhãn Thuốc không có tác dụng giảm đau [6], [17]

Tác dụng tại chỗ

Đau khi tiêm gặp ở 32-67% bệnh nhân khi tiêm ở những ven tay nhỏnhưng có thể giảm đi khi tiêm ở ven lớn hơn hay tiêm cùng lidocain hay thuốcgiảm đau họ morphin (fentanyl, remifentanil) hoặc một số thuốc khác(metoprolol, granisetron, dolasetron, thiopental) Pha loãng với nước hay thayđổi chất mang lipid cũng có thể giảm đau khi tiêm propofol, có lẽ do làm giảm

propofol tự do Tiêm thuốc ra ngoài bệnh nhân rất đau nhưng không gây hoại

tử Tiêm vào động mạch gây đau nặng nhưng không có di chứng [6], [17]

Giải phóng histamin

Trong hình thái nhũ tương lipid, propofol không gây giải phóng histamintrên động vật Ở trên người, tác dụng giải phóng histamin rất yếu, rất hiếmthấy các phản ứng như co thắt phế quản, nổi ban, tụt huyết áp

Chức năng gan-thận-đông máu

Thuốc không độc với gan, cũng không có sự tăng bất thường của urêmáu và creatinin máu sau gây mê Với liều lượng cho phép sử dụng trên lâmsàng không gây rối loạn đông máu hoặc rối loạn tiêu sợi huyết

sự chuyển hóa cortisol hay kích thích tiết hormon tuyến thượng thận, nhưngvẫn có tác dụng ức chế đại thực bào diệt vi khuẩn trong thực nghiệm và giảm

sự tăng phản ứng của tế bào lympho ở bệnh nhân nặng Nhũ tương là môitrường tốt cho sự phát triển của vi khuẩn nên sự nhiễm bẩn có thể xảy ra khipha loãng hay tiêm nhiều liều nhỏ

Dùng liều cao propofol tĩnh mạch ở trẻ và người trưởng thành bệnh nặng

có thể gây “hội chứng propofol” ở một số trường hợp Triệu chứng là suy cơtim, toan chuyển hóa và tiêu cơ vân Nguyên nhân có thể do đưa một lượnglớn và kéo dài thành phần lipid có trong công thức của propofol vào cơ thể

Thuốc không làm biến đổi tác dụng của thuốc giãn cơ (dù là khử cực haykhông khử cực), không làm thay đổi lưu thông ruột.

Thuốc không có tác dụng gây đột biến thai, không làm thay đổi tiến triểncủa nang trứng

Thuốc không có tác dụng chống nôn Nhưng trên thực tế có thể dùng 20mg propofol để điều trị nôn và buồn nôn ở giai đoạn sớm ngay sau mổ.Hiếm gặp các biến chứng như nấc, tăng trương lực cơ và run cơ [6], [17]

10-1.2.1.4 Áp dụng trên lâm sàng

Chỉ định

Gây mê cho bệnh nhân ngoại trú

Dùng để khởi mê và duy trì mê trong các phẫu thuật ngắn và trung bình(nhổ răng, nội soi, tai mũi họng )

Phối hợp làm an thần trong gây tê tuỷ sống, tê ngoài màng cứng, tê tạichỗ, gây tê đám rối thần kinh, an thần trong hồi sức

Chống chỉ định

Tuyệt đối: Thiếu phương tiện gây mê hồi sức

Tương đối: Động kinh chưa ổn định, phụ nữ có thai, trẻ em dưới 3 tuổi.Thận trọng với những bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa lipid

- Liều duy trì: Người lớn 1/3 liều khởi mê tĩnh mạch-hoặc truyền liên tụcvới liều 6-12mg/kg/h bằng bơm tiêm điện Trẻ em: 9-15mg/kg/h, giảm dầntheo thời gian.

An thần hoàn toàn: 100-200µg/kg/phút

An thần trong hồi sức: 1-2mg/kg/h bằng bơm tiêm điện

Tương tác thuốc: Tăng tiềm lực bởi fentanyl Không có tác dụng qua lại

giữa propofol và các loại thuốc giãn cơ Không trộn lẫn với các sản phẩmhoặc dung dịch khác (trừ glucose 5%) Có thể trộn lẫn với xylocain

Dùng thuốc quá liều: Suy hô hấp, trụy tim mạch Không có thuốc đối kháng

1.2.2 Etomidat

1.2.2.1 Tính chất lý hóa

Etomidat là một carboxylated imidazole (R-1-ethyl-1-[a-methylbenzyl]imidazole-5-carboxylate) có cấu trúc không giống với các thuốc mê tĩnh mạchkhác Etomidat gần như không được ion hóa ở pH sinh lý, rất tan trong mỡ Dung dịch etomidat tinh khiết (amidat) kém ổn định ở pH sinh lý nênetomidat được sử dụng ở dạng 0,2% trong 35% propylene glycol (pH 6,9), tuynhiên thường gây đau khi tiêm và có thể gây viêm tắc, huyết khối tĩnh mạch Một dạng nhũ tương khác (etomidat-lipuro) đã được giới thiệu trong thờigian gần đây ở Châu Âu có rất ít tác dụng phụ và cũng đã được sử dụng tronglâm sàng [6], [17]

1.2.2.2 Dược động học

Dược động học của etomidat được mô tả theo mô hình dược động học 3khoang mở Phân phối ban đầu (2-3 phút) đến khu vực trung tâm là máu vànão Phân phối lại nhanh ở ngoại vi, tương tự với đậm độ giảm dần tronghuyết tương của pha hai, thời gian 20-25 phút Khi nồng độ giảm tới 0,5µg/ml

thì từ giấc ngủ sâu đã chuyển sang giấc ngủ nông Pha cuối cùng tương ứngvới pha thải trừ, thời gian 4–5giờ Khi tỷ lệ trong máu dưới 0,2µg/ml, tươngứng với tình trạng tỉnh.

Thuốc rất tan trong mỡ và phần tự do gần như không ion hóa (99%), quahàng rào máu não và rau thai rất nhanh Nồng độ etomidat ở thai nhi vừa phải

Tỷ số thai/mẹ là 0,51±0,3 Thuốc gắn với protein 76,5% và chủ yếu gắn vớialbumin, chỉ có 2,5% gắn với gamaglobulin

Ở trẻ em, thể tích phân phối ban đầu (Vdc) lớn hơn người lớn Cân bằnggiữa thể tích ban đầu và thể tích toàn thể diễn ra chậm, t1/2 phân phối rất dài.Mặt khác độ thanh thải toàn phần trong huyết tương (Clp) rất cao, do tăng tốc

độ chuyển hóa và tăng lưu lượng máu ở gan (Qh)

Ở người cao tuổi, thể tích phân phổi (Vdc) ban đầu và độ thanh thải toànphần trong huyết tương (Clp) giảm làm kéo dài thời gian bán hủy nên cầnphải giảm liều

Độ thanh tải nhanh của etomidat (18-25ml/kg/phút) là kết quả của việcthủy phân bởi esterase ở gan Bệnh gan nặng, xơ gan, giảm protein máu lànguyên nhân kéo dài thời gian bán thải, tăng thể tích phân phối và giảm độthanh thải toàn phần trong huyết tương

Liều khởi mê thông thường của etomidat là 0,2-0,3mg/kg tiêm tĩnhmạch, thời gian khởi phát tác dụng ngắn 15-45 giây, kéo dài 3-12 phút Cửđộng bất thường có thể gặp trong khi tiêm thuốc do phản xạ dưới vỏ màkhông liên quan gì tới hoạt động của vỏ não Tần suất gặp cử động bất thường

có thể được giảm đi khi sử dụng cùng với opioid giảm đau, benzodiazepines,hoặc sử dụng liều nhỏ etomidat (0,03 đến 0,05mg/kg) an thần trước khi gây

mê Thời gian hồi tỉnh sau gây mê bằng etomidat phụ thuộc vào tổng liều,thời gian ngừng tiêm nhắc lại hay ngừng truyền liên tục

Sự tương tác của thuốc: Fentanyl làm giảm thể tích phân phối và giảm

độ thanh thải toàn phần trong huyết tương (Clp) của etomidat Liều caomorphin làm tăng thời gian bán thải của etomidat Phối hợp enfluran vớietomidat, dược động học không thay đổi [6], [17]

1.2.2.3 Dược lực học

Trên thần kinh trung ương

Sau tiêm một liều mạnh etomidat gây ra giấc ngủ ngay khi thuốc vào não.Liều 0,3 mg/kg tiêm trong 10–30 giây, giấc ngủ xuất hiện trong 30 giây

và kéo dài 4–6 phút Thời gian tăng lên khi tiêm chậm Truyền 0,1mg/kg/phútgây ngủ trong 136 giây

Nồng độ cao nhất trong máu sau tiêm 0,3mg/kg trung bình là 1,59µg/mlsau tiêm nhanh (10 giây) và 1,30±0,38µg/ml sau tiêm chậm (30 giây)

Với liều tiêm 0,15mg/kg, thời gian ngủ do thuốc là 3 phút, liều0,45mg/kg ngủ 6–8 phút Khi phối hợp thuốc tiền mê, tác dụng ngủ doetomidat kéo dài

Các nghiên cứu cho thấy: Bệnh nhân có thể tự mở mắt không thườngxuyên sau 10 phút với đậm độ trong máu 0,2–0,6µg/ml Tỉnh hoàn toàn sau20–40 phút tùy liều Test về ý thức được thăm dò cho thấy trở lại nhanh (saupropofol) Đây là thuốc có tác dụng gây ngủ, không có tác dụng giảm đau

So sánh các thuốc ngủ khác cho thấy: 0,3mg/kg etomidat tương đươngvới 4mg/kg thiopental, 1,5mg/kg methohexytal và 2,5mg/kg propofol

Thời gian để bệnh nhân mở mắt được và test ý thức của propofol nhanhhơn Thiopental, methohexital, etomidat có thời gian để mở mắt như nhau,nhưng tỉnh hoàn toàn thì etomidat đứng hàng đầu trong 3 loại thuốc

Etomidat không làm mất tất cả các phản xạ: Phản xạ mắt, mi mắt, phản

xạ ánh sáng, giác mạc, phản xạ hầu, thanh quản, phản xạ nuốt

Khi kết hợp với thuốc giảm đau dòng họ morphin, có thể giảm bớt liềulượng etomidat tới 34% mà thời gian tỉnh của bệnh nhân không tăng lên (tácdụng ngủ do thuốc không bị ngắn lại)

Trên điện não đồ của bệnh nhân được gây mê bằng etomidat có 4 pha,liều 0,3mg/kg nó có thể so sánh với hình ảnh của EEG của thiopental TrênEEG: Nhịp alpha tiếp theo là sự hoạt động chậm của sóng delta và sóng nhọntheta, không có sóng beta khi khởi mê

Etomidat làm biến mất co giật, nhưng ngược lại nó cũng nhưmethohexital có thể có tác dụng kích thích trên ổ động kinh có từ trước Vìthế phải thận trọng và không sử dụng trên người có tiền sử bệnh động kinh.Người ta có thể sử dụng trong phẫu thuật thần kinh để khu trú và hướng dẫncho thủ thuật cắt bỏ ổ động kinh

Người ta thấy etomidat làm giảm lưu lượng máu não, giảm tiêu thụ oxycủa não, giảm áp lực nội sọ Ngoài ra còn thấy có hiện tượng co mạch nãotrên chó Tuy nhiên đáp ứng giãn mạch với CO2 vẫn duy trì

Khi sử dụng 0,3mg/kg etomidat, áp lực nội nhãn giảm 30-60% và giảmtrong vòng 5 phút Muốn duy trì áp lực nội nhãn, phải tiêm nhắc lại etomidathoặc sử dụng những thuốc khác có tác dụng hạ nhãn áp để duy trì gây mê.Tiêm etomidat thường kèm theo co cơ Chứng co cơ này có lẽ do nguồngốc tủy sống, quan sát thấy trên các bệnh nhân trẻ, không được tiền mê vàcũng có thể xảy ra ở giai đoạn hồi tỉnh [6]

Trên tim mạch

Trên huyết động, etomidat là loại thuốc tốt do có ưu điểm là gây ra rất ít

sự thay đổi trong huyết động khi sử dụng

Khi khởi mê với liều 0,3mg/kg ở người khỏe mạnh, áp lực động mạchtrung bình, áp lực động mạch phổi, áp lực tĩnh mạch trung ương, thể tích tâmthu, chỉ số tim và sức cản mao mạch ở mức ổn định, nhìn chung thay đổi dưới10% Liều 0,45mg/kg có thay đổi một số thông số: Thể tích tâm thu giảm15%, áp lực động mạch giảm 10% Nhịp tim hầu như ít tăng

Trên các bệnh nhân có bệnh lý tim mạch, tác động trên huyết động củathuốc cũng không ảnh hưởng trầm trọng Trên những bệnh nhân ASA III, sửdụng etomidat liều 0,3mg/kg, thay đổi huyết động rất ít Etomidat không cótác dụng phòng ngừa sự thay đổi của nhịp tim, huyết áp (nhịp tim tăng, huyết

áp tăng) trong thủ thuật đặt NKQ

Etomidat gây tăng lưu lượng máu vành 19%, không làm tăng tiêu thụlactat và glucose của cơ tim, ức chế cơ tim yếu và thay đổi không nhiều tiêuthụ oxy cơ tim Vì vậy etomidat được phối hợp với fentanyl trong khởi mêbệnh nhân có bệnh mạch vành

Trên người THA, phối hợp etomidat và fentanyl chỉ ngăn ngừa phần nàoviệc tăng huyết áp khi đặt NKQ, nhưng không có tụt huyết áp trong giai đoạnkhởi mê Trên người có bệnh van tim, các thông số thu được sau tiêmetomidat hoặc etomidat+fentanyl giảm nhẹ: Huyết áp động mạch giảm 20%,chỉ số tim giảm 10%, và sức cản ngoại vi giảm 14%, vì giảm làm việc thấttrái, cho nên tim chịu đựng được [6]

Trên hô hấp

Ít ức chế hô hấp so với thiopental Sự ức chế phụ thuộc vào liều lượng vàtốc độ tiêm Không có tiền mê, tiêm tĩnh mạch liều 0,3mg/kg làm tăng tần sốthở, bù trừ bằng giảm thể tích khí lưu thông Tác dụng trên hô hấp dài 3-4 phút.Liều 0,3mg/kg phối hợp tiền mê với diazepam, ngừng thở trong 40% sốtrường hợp Liều 0,45mg/kg, tần số thở không tăng nhiều, thể tích khí lưuthông giảm, dẫn đến giảm thở và tăng CO2 Có một số tác giả ghi nhận được

tăng độ chênh lệch về oxy giữa phế nang và động mạch Điều này giả thíchviệc giảm PaO2 và SaO2 một cách có ý nghĩa Trên bệnh nhân có tiền mê bằngmorphin hoặc benzodiazepine, có ngừng thở ngắn (dưới 1 phút) và thườngxuyên quan sát được lúc khởi mê.

Thuốc gây ra nấc, ho giống methohexital Thuốc không gây ra co thắtthanh quản, không làm co thắt phế quản Không gây ra tiết histamine, nó đặcbiệt tốt khi sử dụng trên những bệnh nhân có biểu hiện tăng sức cản đườngthở như hen phế quản [6]

Trên các cơ quan khác

Chức năng gan thận không bị thay đổi khi sử dụng etomidat Nhượcđiểm của thuốc là ức chế sự bài tiết của vỏ thượng thận khi dùng thuốc kéo dài.Thuốc làm kìm hãm chức năng của vỏ thượng thận bằng ức chế tổng hợpsteroid, chủ yếu ở men 11β hydroxylase, một men phụ thuộc vào cytocromP450 Ức chế men này gây ra giảm tiết cortisol, tích lũy các tiền chất như 11desoxycortisol, giảm tiết aldosterol, và tăng tiết ACTH Phong bế 11βhydroxylase có lẽ là hậu quả của mối liên kết gốc imidazon tự do củaetomidat với cytocrom P450 [6]

Thời gian ức chế men 4-6 giờ sau liều khởi mê etomidat Biểu hiện bằnghiện tượng nhiễm trùng máu hoặc chảy máu Tốt hơn cả là không sử dụngtruyền thuốc kéo dài bởi các nghiên cứu cho thấy sử dụng etomidat kéo dài ởhồi sức làm tăng tỷ lệ chết ở bệnh nhân [6]

Các tác dụng khác

Thuốc không có hậu quả đặc biệt trên bệnh nhân có tiền sử dị ứng.Thuốc làm giảm trương lực cơ nhai, tụt lưỡi, giảm áp lực nhãn cầu giốngthiopental và propofol

Trên người khỏe mạnh các men SGOT, SGPT, phostphatase acid khôngtăng Không có sự thay đổi về áp lực dạ dày, không thay đổi dịch tiết dạ dày,không thay đổi sự tưới máu của thận, co bóp cơ tử cung và lưu lượng máu tửcung [6].

Một số bất lợi khác của etomidat

Thuốc gây kích thích hưng phấn, có các cử động bất thường khi khởi mê.Kích thích co cơ có thể xảy ra ngay theo với việc tiêm thuốc đường tĩnhmạch Trên bệnh nhân có tiền mê, kích thích hưng phấn giảm Các triệu chứngnày cũng có thể gặp ở giai đoạn hồi tỉnh Bệnh nhân có thể vật vã, kích thíchkhi tỉnh Buồn nôn và nôn gặp khi tỉnh 20-30%, tăng lên khi phối hợp vớithuốc họ morphin khi tiền mê

Etomidat gây đau khi tiêm trên 30-80% các trường hợp, sự đau này cóthể chấp nhận được Thường đau dọc mu bàn tay (44%) và trước cánh tay(8%) Nguyên nhân có lẽ do co cơ Để đề phòng người ta chọn tĩnh mạch lớn

ở tay, tiêm liều nhỏ morphin trước, hoặc tiền mê bằng morphin, hoặc có thểtiêm lidocain 20-40 mg trước khi tiêm etomidat [6]

Viêm tĩnh mạch huyết khối ở nơi tiêm quan sát được ở 10-20% trường hợp.Người ta cho rằng nguyên nhân do dung môi thuốc (propylene glycol) [6]

1.2.2.4 Sử dụng lâm sàng

Chỉ định

- Sử dụng trong các phẫu thuật ngắn, gây mê cho bệnh nhân ngoại trú,nội soi với tai mũi họng (do tác dụng không làm co thắt khí phế quản)

- Sử dụng trong các phẫu thuật (tất cả các loại phẫu thuật, kể cả mổ đẻ)

- Gây mê trong hen phế quản, bệnh nhân có bệnh tim mạch, THA, bệnhmạch vành, bệnh van tim (thường kết hợp với các thuốc họ morphin)

- Sốc nặng, đa chấn thương, những bệnh nhân có huyết động kém (sửdụng liều 0,1-0,2mg/kg).

- Các bệnh nhân có tăng áp lực nội sọ

- Phẫu thuật thần kinh sọ não, phẫu thuật mắt

- Phối hợp gây tê vùng

Chống chỉ định

Tuyệt đối: Thiếu phương tiện hồi sức cấp cứu, suy thượng thận không

được điều trị, động kinh chưa ổn định

Tương đối: Suy gan, phụ nữ có thai, trẻ em dưới 2 tuổi, có bệnh chuyển

hóa hoặc di truyền

Liều lượng

- Thời gian chờ tác dụng 30 giây

- Thời gian hoạt động 3-6 phút (liều 0,3mg/kg)

- Loại hypnomidat 2mg/ml dùng cho các phẫu thuật ngắn Khởi mê:0,25-0,4mg/kg tĩnh mạch chậm, duy trì mê: 0,25-1,8mg/kg/giờ

- Loại hypnomidat 125mg/ml dùng trong các ca mổ trung bình hoặc dài(Pha trong dung dịch muối hoặc glucose đẳng trương) Liều khởi mê: 0,25-0,4mg/kg

Với phẫu thuật khoảng 2 giờ: duy trì 0,01mg/kg/phút Với phẫu thuậttrên 2 giờ: sử dụng như trên trong 2 giờ đầu Sau đó duy trì liều0,005mg/kg/phút Chú ý giảm liều ở bệnh nhân suy gan, tuổi cao và các bệnhnhân có khả năng giảm lưu lượng tim

Tương tác thuốc: Với các thuốc ức chế thần kinh: Gây chậm tỉnh Với

morphin: Có thể ức chế hô hấp kéo dài Tác động qua lại với chuyển hóacorticoid, làm ngưng trệ sản xuất cortisol và andosteron

Dùng thuốc quá liều: Gây suy hô hấp Không có chất đối kháng

1.2.3.1 Tính chất hóa học:

Trọng lượng phân tử là 238 Tan một phần trong nước và tồn tại dướidạng muối tinh thể ở pKa = 7,5 Tan trong mỡ cao hơn từ 5 – 10 lần so vớiThiopental Trình bày dưới dạng dung dịch muối chlorure axit yếu (PH giữa3,5 – 5,5)

1.2.3.2 Tính chất dược lý học:

- Chuyển hóa: Chuyển hóa ở gan thành norketamine rồihydroxynorketamine, dẫn xuất được glucoro hợp hòa tan trong nước và thảiqua nước tiểu Tác dụng của các chất chuyển hóa trên lâm sàng không rõ

- Dược động học: Ketamine có thể vào cơ thể bằng nhiều đường nhưtiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, tiêm vào tủy sống, uống, phun vào khí quản T1/2bán thải = 1 -2 giờ, mức thanh thải = 12 – 17 ml/kg, thể tích phân phối = 3,1l/kg Thời gian chờ tác dụng ngắn chỉ 30 giây sau khi tiêm tĩnh mạch vìketamine chủ yếu phân bố ở các cơ quan tưới máu nhiều Độ dài tác dụng phụthuộc vào liều và các thuốc mê khác dùng kèm theo Tiêm một liều duy nhất 2mg/kg, thời gian mê là 10 – 15 phút Dùng kèm một benzodiazepine thời gianphục hồi và thời gian tác dụng kéo dài đến 30 phút

1.2.3.3 Trên hệ thần kinh:

Ketamine tác dụng vào vùng đồi thị và vùng vỏ mới Nó ức chế hoạtđộng các neurone ở vùng vỏ và đồi thị nhưng kích thích vài vùng của hệlimbique như hồi hải mã, từ đó có hiện tượng phân ly chức năng giữa đòi thị

và các đường dẫn truyền không đặc hiệu của vỏ não Ngoài ra nó còn ức chếcác đường dẫn truyền cảm xúc, tình cảm và nhận thức ở hệ lưới Về tác dụnggiảm đau thì nhiều tác giả cho rằng nó gắn với các thụ thể của Morphin ởvùng vỏ và vùng tủy Liều ED50 gây ngủ (mất đáp với lời nói) khoảng 0,4mg/kg, ED50 gây mê (mất đáp ứng với các kích thích đau) khoảng 0,6 mg/kg;ED95 gây mê = 1,3 mg/kg

Ketamine cũng như các phencyclidine gây ra các phản ứng tâm thầnkhông mong muốn trong pha hồi tỉnh Chúng có mức độ nặng nhẹ khác nhau

và có biểu hiện rất đa dạng như mơ, ác mộng, cảm giác khác lạ như có ai gãitrên thân thể, ảo giác, thường kèm theo hiện tượng kích thích, lẫn lộn, khoáicảm hay sợ hãi Có thể chia hiện tượng này thành 6 nhóm: 1) Rối loạn cảmgiác bản thể (tạng, da, xúc giác); 2) Rối loạn cảm xúc, tình cảm; 3) Rối loạngiác quan (nhìn, nghe, vị giác…); 4) Rối loạn tư duy; 5) Rối loạn tự chủ; 6)Rối loạn về nhận thức mức độ của hiện tượng, kinh nghiệm vừa trải qua Hiệntượng này thường xuất hiện vào giờ đầu khi bệnh nhân tỉnh và biến mất trongvài giờ Tần suất thay đổi tùy nghiên cứu từ 3 – 5% cho đến 100%, trên thực

tế có từ 10 – 30 % số bệnh nhân người lớn sử dụng ketamine như thuốc mêchính hoặc chủ yếu đều có các biểu hiện này Các yếu tố ảnh hưởng là liều,tuổi (trẻ em ít gặp hơn người lớn), giới (nữ > nam), các dạng nhân cách yếu

Có nhiều cách để giảm thiểu tác dụng không mong muốn này của ketaminnhư dùng tác dụng an thần và quên của benzodiazepine, thiopental, etomidate

và propofol

do kích thích gia cảm, sau liều 2mg/kg tiêm tĩnh mạch nồng độ noradrenalin

570 ± 270 pg/ml (bình thường 250 ± 105), adrenalin 256 ± 193 pg/ml (bìnhthường 15 ± 10 pg/ml) [6] Nó còn gây ức chế thu hồi các catecholamine ở cáctận cùng thần kinh và tác dụng thu hồi ngoại neuron của noradrenalin Tácdụng trên cơ tim rất khác nhau phụ thuộc theo loài, tình trạng cơ tim lành haybệnh lý, nhưng trên lâm sàng thấy tác dụng này rất yếu và được bù trừ ngaybằng tác dụng kích thích giao cảm Tác dụng trên thành mạch lại là giãn mạch(invitro) Tổng hợp lại tác dụng kích thích giao cảm, tăng catecholamine lưuhành là mạnh nhất và tác dụng trên tim mạch là kích thích

Kích thích trên tim mạch của ketamin không phải lúc nào cũng là tácdụng mong muốn, có nhiều cách để giảm bớt như dùng kèm với các thuốc ứcchế β, clonidine, các thuốc mê phối hợp như thiopental, các benzodiazepine,propofol

1.2.3.5 Chỉ định và liều lượng

Hiện có các chỉ định chính:

- Gây mê trong các trường hợp sốc

- Trong các điều kiện khó khăn như chiến tranh, thảm họa

- Gây mê cho trẻ em

- Giảm đau và an thần sau mổ

Liều khởi mê thường dùng là 1 – 2 mg/kg (tiêm tĩnh mạch), giảm liềutheo tuổi và tình trạng bệnh nhân Duy trì mê từ 30 – 90 µg/kg/phút (truyềntĩnh mạch)

An thần và giảm đau: 0,2 – 0,8 mg/kg (tiêm tĩnh mạch) hoặc 10 – 20µg/kg/phút

1.3 Kết hợp propofol- ketamine

Sự kết hợp propofol – ketamine đã được nhiều tác giả nghiên cứu:

Hui TW (1994) nghiên cứu tương tác cộng của propofol khi kết hợp vớiketamine trên bệnh nhân nữ 18 – 24 tuổi, ASA I – II ở phẫu thuật phụ khoa.Tác giả tiêm riêng từng thuốc, rồi kết hợp với các liều khác nhau Các liều kếthợp được tìm ra như sau: điểm gây ngủ ED50P/K = 0,63/0,21 mg/kg, ED95P/K =0,97/0,33 mg/kg; điểm gây mê ED50P/K = 1,05/0,5 mg/kg, ED95P/K =2,02/0,67mg/kg Theo tác giả sự kết hợp này là kết hợp cộng (additive) vì cơchế tác dụng của hai thuốc gây mê này là khác nhau Về huyết động thì khidùng propofol đơn độc huyết áp trung bình và nhịp tim giảm là 17 mmHg và

8 nhịp/phút, ketamin dùng đơn độc thì huyết áp trung bình tăng 14 mmHg vànhịp tim tăng 14 lần/phút Khi phối hợp thì huyết áp trung bình giảm 8 mmHgcòn nhịp tim thì không đổi Tác giả không nhận thấy sự biến đổi huyết độngphụ thuốc vào liều hay độ sâu của mê

Tác giả Nguyễn Xuân Quang (2001) so sánh sự phối hợp giữa propofol –fentanyl và propofol – fentanyl – ketamine liều 0,5mg/kg và 0,75 mg/kg khikhởi mê ở người trên 55 tuổi nhận thấy phác đồ khởi mê kết hợp propofol –fentanyl – ketamine có chất lượng khởi mê tốt và huyết động ổn định hơn kết

hợp propofol – fentanyl, phòng được tình trạng huyết áp thấp và nhịp timchậm trước và sau khi đặt ống nội khí quản Liều ketamin 0,75 mg/kg có tácdụng cân bằng huyết động và không gây nhiều tác dụng phụ khi hồi tỉnh hơnliều 0,5 mg/kg [11] .

1.4 Gây mê tĩnh mạch có kiểm soát nồng độ đích (TCI)

1.4.1 Khái niệm

Lịch sử phát triển của kỹ thuật: Ý tưởng kết hợp những phương trình

toán học và mô hình dược động học của thuốc nhằm đạt được mục đích ổnđịnh nồng độ trong máu cho các thuốc tĩnh mạch đã hình thành từ những năm

1968 Cho đến những năm đầu của thập kỷ 80 của thế kỷ XX, nhóm các nhàkhoa học ở Bonn (Đức) mới thành công và công bố một chiếc bơm tiêm cókhả năng tiêm truyền được kiểm soát bằng máy tính dành cho các thuốc mêtĩnh mạch Lần lượt sau đó, nhiều báo cáo lâm sàng ở châu Âu và Hoa Kỳ về

sử dụng hệ thống máy tính kết nối với bơm tiêm điện để điều khiển việc đưathuốc mê tĩnh mạch vào cơ thể người bệnh Năm 1996, Difprifusor là thiết bị

có tính thương mại đầu tiên dành riêng cho propofol với kỹ thuật kiểm soátnồng độ đích được đưa vào sử dụng Sau đó đã có những nghiên cứu đa trungtâm về vấn đề này trên khắp châu Âu Hiện nay đã có trên 30.000 hệ thốngTCI được sử dụng trên khắp thế giới Kỹ thuật TCI đã phát triển để sử dụngcác thuốc: Propofol, fentanyl, alfentanyl, sufentanyl, midazolam và ketamine

Khái niệm

Trong quá trình phát triển của kỹ thuật đã có nhiều thuật ngữ mô tả về kỹthuật này, ví dụ như:

CATIA Computer Assisted Total

Ngày nay, thuật ngữ TCI (Target Controlled Infusion) do Kenny và cộng

sự đề xuất được sử dụng thống nhất để mô tả kỹ thuật kiểm soát liên tục nồng

độ thuốc mê tĩnh mạch trong huyết tương hay máu

Chúng ta có thể định nghĩa phương thức gây mê có kiểm soát nồng độđích (TCI) như sau: TCI là một hệ thống tiêm truyền có kiểm soát bằng phầnmềm máy tính, nó cho phép các bác sĩ gây mê lựa chọn nồng độ thuốc mê cầnđạt tới theo yêu cầu của phẫu thuật, và có thể dễ dàng kiểm soát độ mê bằngcách điều chỉnh thay đổi giá trị nồng độ thuốc trong máu hoặc cơ quan đích

1.4.2 Mô hình dược động học

Mô hình dược động học là sử dụng các thuật toán để mô tả quá trình cơ thểchấp nhận từng thuốc riêng biệt Bằng cách định lượng nồng độ trong huyếttương tại các thời điểm khác nhau của một thuốc nào đó sau khi tiêm truyền, từ

đó tìm ra mối tương quan toán học giữa liều lượng thuốc đưa vào tĩnh mạch vớicác thay đổi quan sát được và nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian.Chính nhờ mối tương quan này người ta mới xây dựng nên các mô hình toán học

về dược động học, cho phép dùng để tính toán dễ dàng các chế độ liều lượngthuốc và thời gian sử dụng để đạt hiệu quả theo ý muốn

Các mô hình khoang

Mô hình này sử dụng khái niệm về các khoang khi mô tả sự biến đổi nồng

độ thuốc ở trong cơ thể Nhưng các khoang này không phải là thành phần giảiphẫu thực thể nào của cơ thể Đó chỉ là các khoang theo tính toán, được xây dựngnên để xác định sự di chuyển của thuốc theo thuật toán và chúng chỉ nói lên một

sự thật là thuốc được phân bố vầo các tổ chức khác nhau trong cơ thể theo các tốc

độ khác nhau

Đầu tiên, các nhà khoa học mô tả mô hình một khoang Đây là mô hình sơkhai nhất, mô tả cơ thể như một khoang duy nhất có thể tích phân bố đã đượcxác định và chấp nhận rằng thuốc được cơ thể hấp thu, phân bố và thải trừ chỉqua nồng độ thuốc trong huyết tương giảm dần theo dạng đơn biến và duy nhất

Mô hình này chỉ phù hợp cho một số rất ít các thuốc, mà sự phân bố của nótrong cơ thể rất hạn chế và chỉ tồn tại trong cơ thể trong khoảng thời gian ngắn.Hầu hết các thuốc mê tĩnh mạch và opioid có sự thay đổi nồng độ tronghuyết tương theo dạng hai hoặc ba biến thiên sau khi tiêm truyền Khi nồng độthuốc giảm đi, có các quá trình biến thiên riêng biệt xảy ra không chỉ bởi sựphân bố thuốc vào các vùng khác nhau của cơ thể mà còn bởi sự đào thải thuốc.Các hệ số dùng để mô tả tốc độ của các quá trình phân bố riêng biệt được gọi là

hệ số phân bố riêng biệt Các hệ số phân bố là các chỉ số có thể tính toán ra được

và áp dụng cho các mô hình 2 hoặc 3 khoang

Mô hình 3 khoang điển hình cho rằng khi tiêm thuốc trước tiên vào khoangtrung tâm (V1) Sau đó thuốc được phân bố vào 2 khoang khác Quá trình phân bốvào khoang thứ 2 là giai đoạn phân bố nhanh vì đó là phân bố vào các tổ chứcđược tưới máu nhiều Quá trình phân bố vào khoang thứ 3 chính là giai đoạn phân

bố chậm vì đó là phân bố vào tổ chức tưới máu kém hơn Các hệ số phân bố được

mô tả chính là tỷ lệ dịch chuyển của thuốc giữa khoang trung tâm và các khoangkhác cũng như tỷ lệ đào thải của thuốc thường là tính từ khoang trung tâm

Mô hình dược động học của thuốc

Với mỗi loại thuốc có thể có nhiều mô hình dược động học khác nhau.Propofol có mô hình của Marsh, Schnider, Schuttler, … Mô hình Marsh, ta cầnnhập dữ liệu về cân nặng, tuổi và nồng độ đích; Mô hình Schnider, ta cần nhập

dữ liệu tuổi, cân nặng, chiều cao và nồng độ đích; Mô hình Schuttler, ta cần nhập

dữ liệu tuổi, giới, cân nặng và nồng độ đích

Hệ thống TCI-Diprifusor dành riêng cho sản phẩm Diprivan PFS sử dụng

mô hình dược động học của Marsh

1.4.3 Ứng dụng

Gây mê tĩnh mạch có kiểm soát nồng độ đích (TCI) ngày nay được ứngdụng khá rộng rãi Ngoài sử dụng trong gây mê phẫu thuật tại phòng mổ, TCIcòn được dùng trong gây mê ngoài phòng mổ (gây mê tại phòng chụp XQ,phòng chụp cộng hưởng từ, phòng can thiệp mạch máu, phòng soi dạ dày, )hay sử dụng để an thần trong phòng hồi sức tích cực

1.5 Thời gian chờ và điều kiện đặt NKQ

1.5.1 Điều kiện đặt NKQ

Có nhiều tác giả mô tả các điều kiện đặt NKQ như Helbo-Hansen (1988)[30], Goldberg (1989) [27], Cooper (1992) [19] (Phụ lục 1), Nhìn chung đềudựa vào các dấu hiệu lâm sàng như: Cử động hàm dưới, độ thuận lợi khi bộc

lộ thanh môn bằng đèn soi thanh quản, độ mở của dây thanh âm, phản xạ đápứng khi đưa ống NKQ vào khí quản (ho, cử động dây thanh âm, vận độngchi) Điều kiện đặt NKQ tốt khi bộc lộ thanh môn dễ dàng, hai dây thanh âm

mở hoàn toàn và không có phản xạ khi đưa ống NKQ vào khí quản Nghiêncứu của chúng tôi mô tả điều kiện đặt NKQ theo Goldberg (1989)

1.5.2 Thời gian chờ đặt NKQ

Thủ thuật đặt NKQ sẽ thuận lợi và an toàn nhất nếu được bắt đầu tiếnhành khi bệnh nhân đã có đủ điều kiện: Mê đủ sâu và giãn cơ hoàn toàn Thờigian chờ đặt NKQ là thời gian từ khi bắt đầu tiêm thuốc giãn cơ đến khi kíchthích TOF không có đáp ứng Thời gian này dài hay ngắn phụ thuộc vào loạithuốc giãn cơ, liều lượng thuốc giãn cơ và ảnh hưởng của các thuốc dùng phốihợp Dược động học một số thuốc giãn cơ được tóm tắt trong Bảng 1.3 [17]

Bảng 1.3 Dược động học một số thuốc giãn cơ

Thời gian chờtác dụng(phút)

Thể tíchphân bố(l/kg)

Tốc độ thanh thải(ml/kg/phút)

Thời gianbán hủy(phút)

1.6 Giãn cơ tồn dư sau phẫu thuật

1.6.1 Khái niệm giãn cơ tồn dư

Giãn cơ tồn dư là tình trạng còn dấu hiệu hoặc hội chứng của nhược cơtrong thời kỳ hậu phấu sau gây mê có dùng thuốc giãn cơ, mà đáng ngại nhất

là vấn đề suy thở và trào ngược

Tỉ lệ giãn cơ tồn dư phụ thuộc vào cách định nghĩa về tác dụng của cácthuốc giãn cơ Giữa thập niên 70 – 80, giá trị TOF 0,7 được xem là phù hợp

để đảm bảo sự hồi phục chức năng thần kinh cơ Sự hồi phục chức năng thầnkinh cơ sau giãn cơ khác nhau rõ ràng giữa các nhóm cơ Sự hồi phục xuất

hiện sớm hơn trong các cơ hô hấp như cơ hoành, cơ thanh quản, ngược lại cơhầu và cơ vòng mắt lại hồi phục chậm hơn đáng kể [10] Bởi vậy giãn cơ tồn

dư sẽ được cảm nhận rõ rang hơn ở các nhóm cơ hầu và cơ mặt Trước đâychỉ số TOF cơ khép ngón cái ≥ 0,7 được coi như hồi phục an toàn cho phéprút ống NKQ và thở tự nhiên Gần đây người ta nhận thấy TOF < 0,9 có liênquan đến rối loạn chức năng cơ hầu và cơ vân trên thực quản Như vậy, đâyvẫn là nguy cơ đáng kể của hô hấp khi TOF cơ khép ngón cái < 0,9

Giãn cơ tồn dư thường gặp sau sử dụng thuốc giãn cơ không khử cựctác dụng dài như pancuronium, tuy nhiên giãn cơ tồn dư sau phẫu thuật cũngđược thông báo sau sử dụng các thuốc giãn cơ không khử cực tác dụng trungbình như atracurium, vecuronium, rocuronium, cistracurium [10]

1.6.2 Biến chứng của giãn cơ tồn dư

Giãn cơ tồn dư là yếu tố rủi do chính trong thời kỳ hậu phẫu, mà điềuđáng ngại nhất là hậu quả trên chức năng hô hấp, các cơ đường thở trên vàvấn đề nuốt, trào ngược dịch vị vào đường thở Nhiều nghiên cứu trên thế giới

đã nhận thấy với chỉ số TOF hồi phục về 0,7 – 0,9 vẫn còn tình trạng giảmphản xạ bảo vệ đường thở, rối loạn cơ hầu, giảm thông khí thở vào [10].Wittbằng kỹ thuật soi huỳnh quang kết hợp ghi áp lực ký thực quản: Tại thời điểmTOF < 0,9 còn mất đồng bộ giữa cơ hầu và cơ thắt trên thực quản khi thựchiện động tác nuốt, thuốc cản quang đã lọt vào đường hô hấp qua thanh môn.Giãn cơ tồn dư làm tăng rối loạn chức năng cơ hầu Biến chứng nàygiảm đáng kể khi giá trị TOF hồi phục về > 0,9 Tình trạng rối loạn chức nănghầu và nguy cơ hít dịch dạ dày vẫn xảy ra khi TOF cơ khép ngón cái< 0,9 Cơchế dẫn đến rối loạn chức năng hầu là do sự chậm bắt đầu phản xạ nuốt

Tình trạng viêm phổi sau mổ đã được thông báo đối với việc sử dụng cácthuốc giãn cơ không khử cực có thời gian tác dụng kéo dài (pancuronium) và