Định nghĩa Ung thư hay còn gọi là u ác tính, là một nhóm các bệnh liên quan đến việc phân chia tế bào một cách vô tổ chức và những tế bào đó có khả năngxâm lấn những mô khác bằng cách ph
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ HỒNG GẤM
NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ
BỆNH SINH UNG THƯ
CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ
HÀ NỘI - 2018
Trang 2BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ HỒNG GẤM
NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ
BỆNH SINH UNG THƯ
Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thanh Bình
Cho đề tài:
“Đặc điểm methyl hoá và sự biểu lộ của một số gen
ức chế ung thư trong ung thư vòm mũi họng”
Chuyên ngành : Dị ứng và Miễn dịch
CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ
Trang 3HÀ NỘI - 2018 CHỮ VIẾT TẮT
RasGTP : Ras guanidine triphosphatase
CpG : Cystocine phosphodieste guanine
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor
ErbB : Eryblastic B
HER : Human Epidermal growth factor Receptor
IARC : InteRNAtional Agency for Research on Cancer
TSG : Tumor surpressor gene
MỤC LỤC
Trang 4DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
Trang 5ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư là bệnh lý ác tính của tế bào, khi bị kích thích của các tác nhânsinh ung thư, tế bào tăng sinh một cách vô hạn độ, vô tổ chức không tuân theocác cơ chế kiểm soát về phát triển của cơ thể
Đa số bệnh ung thư hình thành các khối u Khác với các khối u lành tínhchỉ phát triển tại chỗ thường rất chậm, có vỏ bọc xung quanh, các khối u áctính (ung thư) xâm lấn vào các tổ chức lành xung quanh giống như hình "concua" với các càng cua bám vào các tổ chức lành trong cơ thể hoặc giống như
rễ cây lan trong đất Các tế bào của khối u ác tính có khả năng di căn tới cáchạch bạch huyết hoặc các tạng ở xa hình thành các khối u mới và cuối cùngdẫn tới tử vong Cùng với di căn xa, tính chất bệnh ung thư hay tái phát đãlàm cho điều trị bệnh khó khăn và ảnh hưởng xấu đến tiên lượng bệnh
Ung thư là một trong những nguyên nhân gây tử vong lớn nhất ở cácnước phát triển, trong khi các nước đang phát triển, tỷ lệ ung thư tuy thấp hơnnhưng đang có xu hướng ngày càng gia tăng Theo IARC (InteRNAtionalAgency for Reaseach on Cancer) năm 2012 trên thế giới có khoảng 14,090triệu người mới mắc trong đó có 8,202 trường hợp tử vong do ung thư TạiViệt Nam năm 2012 có tỷ lệ mắc thô với tất cả các loại ung thư ở nam giới là163,5/100.000, ở nữ giới là 11,9/100.000 dân/năm [1]
Đã có nhiều nghiên cứu nhằm tìm hiểu rõ hơn về sinh bệnh học ung thưgiúp chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh được tốt hơn Vì vậy, chúng tôitiến hành chuyên đề này nhằm tổng hợp những kiến thức, hiểu biết về nguyênnhân, cơ chế bệnh sinh đặc biệt là cơ chế phân tử trong ung thư hiện nay
Trang 6NỘI DUNG
1 TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ
1.1 Định nghĩa
Ung thư hay còn gọi là u ác tính, là một nhóm các bệnh liên quan đến
việc phân chia tế bào một cách vô tổ chức và những tế bào đó có khả năngxâm lấn những mô khác bằng cách phát triển trực tiếp vào mô lân cận hoặc dichuyển đến nơi xa và được gọi là di căn [2]
Ung thư là một bệnh của sự phát triển tế bào vì vậy nguyên nhân và cơchế hình atác động của yếu tố môi trường tới cơ thể [3]
1.2 Đặc điểm cơ bản của bệnh ung thư.
- Tổn thương đa hình thái tế bào
Tế bào ung thư với đặc điểm tổn thương đa hình thái
+ Nhân tế bào ung thư không đều nhau, chất màu không đều, tỷ lệ nhântrên nguyên sinh chất cao, bờ nhân không đều, hạt nhân rõ, nhiều nhân quáinhân chia
+ Nguyên sinh chất thẫm màu, kiềm tính
+ Tế bào ít biệt hóa, chỉ gợi lại các tế bào cơ sở, sắp xếp hỗn độn, tế bàonon chiếm ưu thế, các tế bào rất không giống nhau về khối lượng, màu sắc,hình thái
Trang 7+ Khả năng tiêu đạm ở các cấu trúc nâng đỡ của mô và cơ quan.
+ Mất ức chế tiếp xúc của các tế bào
- Tính chất di căn
Di căn là hiện tượng một hay nhiều tế bào ung thư di chuyển từ vị trínguyên phát sang vị trí mới và tiếp tục quá trình tăng trưởng tại đó Tế bàoung thư có thể di căn theo các đường sau:
+ Theo đường bạch huyết: thường hay gặp trong tế bào ung thư biểu mô+ Theo đường máu: thường hay gặp ung thư tế bào liên kết
+ Di căn theo đường kế cận: Tế bào ung thư di căn dọc theo mạch máu,thần kinh hoặc theo các khoảng trống tự nhiên, ví dụ, ung thư vú di căn theocác ống tiết,
+ Di căn theo đường đặc biệt: ví dụ, ung thư dạ dày lan qua lớp thanhmạc vào ổ bụng gây di căn buồng trứng
+ Dao mổ, dụng cụ phẫu thuật cũng có thể cấy tế bào ung thư ra nơi kháctrong lúc phẫu thuật nếu mổ trực tiếp vào khối u
Trang 8Ung thư không phải là một bệnh mà là một nhóm bệnh gồm hơn 200 loạiung thư khác nhau [3]:
- Khác nhau về nguyên nhân
- Khác nhau về tiến triển của bệnh
Mỗi loại ung thư có tiến triển khác nhau Trong từng loại, mỗi bệnh ungthư có mỗi thể khác nhau xu hướng tiến triển cũng khác nhau
+ Tiến triển r ấ t nhanh (ung thư máu, hạch, ung thư hắc tố, các ung thưliên kết, )
+ Tiến triển ch ậ m (ung thư giáp trạng, ung thư cổ tử cung, ung thư da tếbào đáy, )
Loại ung thư biểu mô thường di căn theo đường bạch mạch tới các hạchkhu vực
Loại ung thư liên kết (xương, phần mềm) thường di căn theo đường máutới các tạng ở xa (gan, phổi, xương)
Tốc độ phát triển của bệnh cũng tùy thuộc vào từng giai đoạn của bệnh Những giai đoạn sớm (insitu, giai đoạn 1) thường tiến triển lâu dài chậmchạp, nhưng khi ở gđ muộn (giai đoạn 3,4) tiến triển thường rất nhanh và gây
Trang 9+ Một số có thể dựa vào xét nghiệm máu
Tuy nhiên đa số các bệnh chẩn đoán đều dựa vào mô bệnh học
- Khác nhau về điều trị
Mỗi loại ung thư, mỗi giai đoạn có những phương pháp điều trị khác nhau:+ Đ i ề u tr ị ph ẫ u thu ậ t: thường áp dụng cho ung thư ở các giai đoạn sớm,chưa có di căn
+ Đ i ề u tr ị tia x ạ : thường áp dụng cho giai đoạn tương đối muộn hơn,thường phối hợp với phẫu thuật làm thu nhỏ bớt khối u để dễ mổ hoặc diệt nốtnhững tế bào u tại chỗ và hạch khu vực mà khi mổ nghi ngờ không lấy hếtđược, hoặc dùng cho ung thư ở vị trí không thể mổ được
+ Đ i ề u tr ị h óa ch ấ t: áp dụng khá rộng rãi, cho những loại ung thư có tínhchất toàn thân hoặc ở giai đoạn muộn, có di căn xa,
+ Đ i ề u tr ị mi ễ n d ị ch: là một trong hai phương pháp điều trị toàn thân,còn đang được nghiên cứu và có nhiều tiềm năng
- Khác nhau về tiên lượng
Tiên lượng bệnh phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố trên từng bệnh nhân,những yếu tố chính:
+ Giai đoạn bệnh; Giai đoạn sớm tiên lượng tốt và ngược lại
+ Loại bệnh: Ung thư ở bề mặt tiên lượng tốt do dễ phát hiện, dễ điều trịnhư ung thư da, ung thư cổ tử cung, ung thư vú, ung thư giáp trạng, ung thưkhoang miệng Ung thư ở các tạng khó phát hiện sớm, khó điều trị, tiên lượngxấu như ung thư phổi, gan, não, tuỵ, xương…
+ Tính chất ác tính của tế bào ung thư: độ ác tính càng cao tiên lượngcàng xấu
+ Thể trạng người bệnh: Người già ung thư thường tiến triển chậm hơnnhưng thể trạng yếu nên khó thực hiện được phác đồ điều trị một cách triệt để
Trang 10nên tiên lương xấu Ngược lại người trẻ do thể trạng tốt nên có thể thực hiệnphác đồ một cách triệt để, tuy nhiên bệnh thường có độ ác tính cao hơn.
1.4 Phân loại các khối u ác tính
- Phân loại theo đặc tính u [2]
Chia làm hai loại: U lành tính và u ác tính
Danh pháp quốc tế u lành và ung thư
U lành tính
Nguyên tắc chung: tên của một khối u lành tính, bắt đầu từ loại tế bào u,
và thường kết thúc bằng tiếp vị ngữ: -OMA
Các ví dụ:
Adenoma: u của biểu mô tuyến lành tính
Fibroadenoma: u sợi tuyến vú lành tính
Leiomyoma: u cơ trơn lành tính
Một số trường hợp ngoại lệ:
Melanoma là khối u ác tính của hắc tố bào
Mesothelioma là u tế bào trung mạc (có cả lành tính và ác tính)
Seminoma u ác tính tế bào mầm của tinh hoàn
U ác tính
U ác tính thường là: carcinoma hay sarcoma
Carcinoma: u ác tính có nguồn gốc thượng mô
Sarcoma: U ác tính có nguồn gốc từ trung mô
Ví dụ:
Adenocarcinoma: khối u ác tính của thượng mô tuyến
Leiomyosarcoma là u ác tính của cơ trơn
Trang 11- Các đặc điểm chính dùng để phân biệt u lành tính và ung thư [2]
Các đặc điểm chính dùng để phân biệt u lành tính và ung thư
Đặc điểm mô học đặc trưng biểu thị cho ung thư rất đáng tin cậy ở nhiều
cơ quan, mặc dù vậy, các điểm đặc trưng của mô học không phải lúc nào cũngcho phép phân biệt u lành tính và ung thư
Trang 12Bảng 1: Phân biệt u lành tính và ung thư [2]
Tiến triển tại chỗ
Tiến triển chung
Tác hại Ít, hiếm gây tử vong Gây chết do biến chứngCấu trúc mô Giống mô bình thường Khác biệt mô bình thường
- Các đặc điểm mô học của bệnh ung thư [2]
+ Tế bào đa dạng, dị dạng
+ Tỷ lệ nhân / bào tương tăng
+ Hình ảnh phân bào bất thường và chỉ số phân bào bất thường tăng + Nhân tăng sắc: nhân tế bào tăng bắt màu kiềm
+ Sự mất phân cực: các tế bào không sắp xếp theo trật tự bình thường, vàtheo lớp
+ Hoại tử mô đệm
+ Tốc độ tăng trưởng
U lành tính có xu hướng tăng trưởng chậm, thường có tỷ lệ tương ứngvới mức độ thoái sản; khối ung thư có xu hướng phát triển nhanh hơn, sự xâmnhập và di căn
Đặc điểm mô học và tốc độ tăng trưởng không phải luôn luôn phân biệtđược giữa các u lành tính và ung thư
Trang 13Hai đặc điểm đáng tin cậy để phân biệt lành tính và ung thư là: (1) xâmlấn, hoặc xâm nhập của các tế bào khối u vào mô xung quanh của các cơquan, và (2) di căn, hoặc sự gieo rắc của các tế bào khối u đến các cơ quan xa(qua đường máu, là đặc trưng của sarcôm, hoặc qua các mạch bạch huyết, làđặc trưng của carcinôm).
Một số khối u ác tính hiếm khi di căn (u thần kinh đệm và carcinôm tếbào đáy của da), nhưng chúng xâm nhập tại chỗ và mô xung quanh
Nhìn chung, có khoảng 30% các khối u ác tính đã di căn tại thời điểmchúng được phát hiện trên lâm sàng
2 NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH UNG THƯ
Cho đến nay còn nhiều nguyên nhân gây ung thư trên người chưa được
biết đến, nhưng rất nhiều các các yếu tố có khả năng gây ung thư đã được xácđịnh Nguyên nhân ung thư có thể chia làm 2 nhóm chính là nguyên nhânngoại sinh và nội sinh Việc xác nhận các yếu tố gây ung thư ở người thườngdựa trên kết quả của các nghiên cứu về lâm sàng, nghiên cứu về dịch tễ vànghiên cứu trên động vật thực nghiệm
2.1 Nguyên nhân ngoại sinh ung thư.
Tùy theo mỗi loại ung thư mà có những nguyên nhân riêng biệt Một tácnhân sinh ung thư có thể gây ra một số loại ung thư và ngược lại một loại ungthư có thể do một số tác nhân khác nhau Có nhiều yếu tố liên quan đến sinhbệnh ung thư trong đó có 3 nhóm tác nhân chính gây ung thư: vật lý, hoá học
và sinh học [1],[4]
2.1.1 Tác nhân vật lý
- Bức xạ ion hóa:
Bức xạ ion hóa chính là nguồn tia phóng xạ phát ra từ các chất phóng xạ
tự nhiên hoặc từ nguồn xạ nhân tạo được dùng trong khoa học và y học có
Trang 14khả năng ion hóa vật chất khi bị chiếu xạ Người ta biết rằng có nhiều cơ quanxuất hiện ung thư sau khi bị chiếu xạ nhưng loại nguyên nhân này chỉ chiếm 2đến 3% trong số các trường hợp ung thư, chủ yếu là ung thư tuyến giáp, ungthư phổi và ung thư bạch cầu Điều này còn được ghi nhận qua tỷ lệ mắc ungthư phổi khá cao ở các công nhân khai mỏ uranium giữa thế kỷ 20.
Nhiều nhà X quang đầu tiên của thế giới đã không biết tác hại to lớn củatia X đối với cơ thể Họ đã không biết tự bảo vệ và nhiều người trong số họmắc ung thư da và bệnh bạch cầu cấp Ung thư bạch cầu cấp có tỷ lệ khá cao
ở những người sống sót sau vụ thả bom nguyên tử của Mỹ ở 2 thành phốNagasaki và Hiroshima năm 1945 Gần đây người ta đã ghi nhận khoảng 200thiếu niên bị ung thư tuyến giáp và Leucemie sau vụ nổ ở nhà máy điệnnguyên tử ở Chernobyl Tác động của tia phóng xạ gây ung thư ở người phụthuộc 3 yếu tố quan trọng Một là tuổi tiếp xúc càng nhỏ càng nguy hiểm nhất
là bào thai Hai là mối liên hệ liều - đáp ứng Ba là cơ quan bị chiếu xạ Các
cơ quan như tuyến giáp, tủy xương rất nhạy cảm với tia xạ [5]
Cơ chế sinh học phân tử của tia xạ: các bức xạ ion hoá làm thương tổn
tế bào bằng cách phá huỷ các cấu trúc phân tử Phản ứng ion hoá DNA tuỳvào năng lượng của tia xạ, liều lượng và loại bức xạ Tổn thương quan trọngnhất của DNA là đứt gãy chuỗi kép và gây ra các đột biến
Tia cực tím có trong ánh sáng mặt trời Càng gần xích đạo tia cực tímcàng mạnh Tác nhân này chủ yếu gây ra ung thư ở da Những người làm việcngoài trời như nông dân và thợ xây dựng, làm đường sá có tỷ lệ ung thư tếbào đáy và tế bào vảy ở vùng da hở (đầu, cổ, gáy) cao hơn người làm việctrong nhà Đối với những người da trắng sống ở vùng nhiệt đới, tỷ lệ ung thưhắc tố cao hơn hẳn người da màu Cần phải lưu ý trào lưu tắm nắng thái quá ở
Trang 15người da trắng chịu ảnh hưởng nhiều cuả tia cực tím Trẻ em cũng không nêntiếp xúc nhiều với tia cực tím [5-6].
2.1.2 Tác nhân hoá học
* Thuốc lá
- Ngày nay khói thuốc đã được Cơ quan Quốc tế nghiên cứu về Ungthư (International Agency for Research on Cancer - IARC) thuộc tổ chức y tếthế giới (WHO) xếp vào nhóm các chất gây ung thư bậc 1, là nhóm xếpnhững chất mà chỉ cần khối lượng nhỏ cũng có thể gây ung thư Khói thuốccấu tạo từ một hỗn hợp khí và bụi Theo WHO, trong khói thuốc cókhoảng 4000 chất hóa học, trong đó có 40 chất được xếp vào loại gây ung thư,gồm các chất như nicotin, oxide carbon, hắc ín, benzen, formaldehyde,ammonia, aceacetone, arsenic, hydrogen cyanid Chúng gây ảnh hưởng đếntoàn bộ hệ thần kinh, mạch máu và nội tiết gây ra những bệnh tim mạch, giảmtrí nhớ và các bệnh ung thư
Cấu trúc hydrocarbon vòng còn thấy trong steroide và các hormone sinhdục đặc biệt là ostrogen chúng có thể sinh khối u trong một số tổ chức nhạycảm với hormone estrogen Khi có sự chế tiết quá mức ở buồng trứng vàthượng thận sẽ là nguyên nhân ung thư vú và tử cung Các nội tiết tố này còn
có thể sản xuất ở dạng thuốc và được đưa vào cơ thể, nhiều phụ nữ sau mạnkinh dùng loại thuốc này cần cân nhắc tác dụng lợi hại của nó [7]
Qua thống kê cho thấy người nghiện hút có nguy cơ mắc ung thư phếquản gấp 10 lần người không hút Nếu nghiện nặng với liều hút trên 20 điếu 1ngày có từ 15 đến 20 lần nguy cơ cao hơn người không hút Hút thuốc ở tuổicàng trẻ càng có nguy cơ cao Hút thuốc lá nâu có nguy cơ cao hơn thuốc lá
Trang 16vàng ở Việt Nam, hút thuốc lào, ăn trầu thuốc cũng có nguy cơ cao hơn, kể cảung thư khoang miệng [1].
Với những người không hút mà sống trong một khoảng không gian hẹpvới người hút có thể hút phải khói thuốc cũng có nguy cơ ung thư Được goi
là hút thuốc thụ động Điều lưu ý đặc biệt là trẻ em nhiễm khói thuốc lá rấtnguy hại Ung thư tuyến tuỵ là dạng phụ phổ biến nhất ở những người khônghút thuốc và ở phụ nữ với tỷ lệ mặc bệnh theo thời gian ngày càng tăng.Những nghiên cứu từ năm 1961 đến 2003 đã cung cấp nhiều cơ sở dữ liệu vềmối quan hệ nhân quả giữa hút thuốc là và ung thư phổi, khoang miệng, họng,thanh quản, tuỵ, bang quang, niệu đạo, và ngày càng có danh sách dài các loạiung thư liên quan đến thuốc lá [8]
* Dinh dưỡng
Dinh dưỡng đóng vai trò khoảng 35% trong các nguyên nhân gây bệnhung thư Nhiều bệnh ung thư có liên quan đến dinh dưỡng như ung thư thựcquản, ung thư dạ dày, ung thư gan, ung thư đại trực tràng, ung thư vòm mũihọng, ung thư vú, ung thư nội tiết…
Mối liên quan giữa dinh dưỡng với ung thư được thể hiện ở hai khíacạnh chính: trước hết là sự có mặt của các chất gây ung thư có trong các thựcphẩm, thức ăn, vấn đề thứ hai có liên quan đến sinh bệnh học ung thư là sựhiện diện của các chất đóng vai trò làm giảm nguy cơ sinh ung thư (Vitamin,chất xơ…) đồng thời sự mất cân đối trong khẩu phần ăn cũng là một nguyênnhân sinh bệnh
* Các chất gây ung thư chứa trong thực phẩm, thức ăn:
Nitrosamin và các hợp chất N-Nitroso khác, là những chất gây ung thưthực nghiệm trên động vật Những chất này thường có mặt trong thực phẩmvới một lượng nhỏ Các chất Nitrit và Nitrat thường có tự nhiên trong các chấtbảo quản thịt, cá và các thực phẩm chế biến Tiêu thụ nhiều thực ăn có chứaNitrit, Nitrat có thể gây ra ung thư thực quản, dạ dày Những nghiên cứu đãchỉ ra rằng các loại thực phẩm ướp muối, hay ngâm muối như cá muối, có
Trang 17hàm lượng Nitrosamin cao Các nước khu vực Đông Nam á thường tiêu thụloại thực phẩm này có liên quan đến sinh bệnh ung thư vòm mũi họng Cácnhà khoa học Nhật chỉ ra việc tiêu thụ nước mắm, chứa một hàm lượngNitrosamin cao, liên quan đến ung thư dạ dày [9].
Aflatoxin sinh ra từ nấm mốc Aspergillus flavus Đây là một chất gây rabệnh ung thư gan, bệnh phổ biến ở các nước nhiệt đới Loại nấm mốc nàythường có các ngũ cốc bị mốc nhất là lạc mốc [10]
Sử dụng một số phẩm nhuộm thực phẩm, có thể gây ra ung thư, như chấtdùng để nhuộm bơ thành “bơ vàng” có khả năng gây ung thư gan Tại cácnước này sử dụng các phẩm nhuộm thức ăn cũng như các chất phụ gia đượckiểm duyệt rất nghiêm ngặt để đảm bảo an toàn thực phẩm Các thực phẩm cóchứa các dư lượng, tàn tích của các thuốc trừ sâu, không chỉ có thể gây ra ngộđốc cấp tính mà còn khả năng gây ung thư [11]
Một số cách nấu thức ăn và bảo quản thực phẩm có thể sẽ tạo ra chất gâyung thư Những thức ăn hun khói có thể bị nhiễm Benzopyrene Việc nướngtrực tiếp thịt ở nhiệt độ cao có thể sẽ tạo ra một số sản phẩm có khả năng gâyđột biến gen [12]
Khẩu phần bữa ăn đóng một vai trò quan trọng trong gây bệnh ung thưnhưng ngược lại, có thể lại làm giảm nguy cơ gây ung thư Có mối liên quangiữa bệnh ung thư đại trực tràng với chế độ ăn nhiều mỡ, thịt động vật Chế
độ ăn mỡ, thịt gây ung thư qua cơ chế làm tiết nhiều axít mật, chất ức chế quátrình biệt hoá của các tế bào niêm mạc ruột
Trong hoa quả và rau xanh chứa nhiều vitamin và chất xơ Các chất xơlàm hạn chế sinh ung thư do chất xơ thúc đẩy nhanh lưu thông ống tiêu hoálàm giảm thời gian tiếp xúc của các chất gây ung thư với niêm mạc ruột, mặtkhác bản thân chất xơ có thể gắn và cố định các chất gây ung thư để bài tiếttheo phân ra ngoài cơ thể Các loại vitamin A, C, E làm giảm nguy cơ ung thư
Trang 18biểu mô, ung thư dạ dày, ung thư thực quản, ung thư phổi…thông qua quátrình chống oxy hoá, chống gây đột biến gen [13].
* Thuốc có thể được coi như chất gây ung thư
Có nhiều loại thuốc dùng cho điều trị có thể là tác nhân gây ung thư Cácung thư thứ phát phát triển ở bệnh nhân được điều trị bằng các tác nhân alkylhoá như nitrogen mustard hoặc cyclophosphomid Nhưng nguy cơ phát triểnthành ung thư của các thuốc này thường chậm, cho nên dùng chúng để điềutrị cho các bệnh ung thư chính vẫn còn tốt hơn là không dùng Như trongbệnh Hodgkin các thuốc hoá học có thể cứu được bệnh nhân cho dù ung thưthứ phát có thể xảy ra từ 1-3 % bệnh nhân được điều trị [5]
* Những yếu tố nghề nghiệp
Khi làm việc trong môi trường nghề nghiệp con người tiếp xúc với cảbức xạ ion hóa và virus, nhưng những tác nhân sinh ung thư quan trọng nhấttrong nghề nghiệp chính là các hóa chất được sử dụng Ước tính nhóm nguyênnhân này gây ra khoảng từ 2 đến 8% số ung thư tùy theo mỗi khu vực côngnghiệp Ngày nay do công nghiệp hóa phát triển mạnh mẽ, ung thư nghềnghiệp không chỉ có ở các nước đã phát triển Các ung thư do nghề nghiệpthường xảy ra ở các cơ quan tiếp xúc trực tiếp như da và đặc biệt là cơ quan
hô hấp, ngoài ra phải kể đến ung thư ở cơ quan có nhiệm vụ bài tiết các chấtchuyển hóa còn hoạt tính như ở đường tiết niệu
Ung thư nghề nghiệp đã được đề cập từ lâu, vào năm1775, Percival Pott,bác sĩ người Anh đã lưu ý các trường hợp ung thư biểu mô da bìu ở các ngườithợ làm nghề nạo ống khói hoặc khi ở tuổi thiếu niên làm thợ này Các thợnày thường mặc một loại quần kiểu bảo hộ lao động có các chất bồ hóng dínhbết ở quần này là nguyên nhân sinh ra loại ung thư trên Ngày nay do xã hộiphát triển nên nhiều ngành công nghiệp khác có liên quan với một số ung thưchẳng hạn như sử dụng asbestos có nguy cơ xuất hiện ung thư màng phổi do
Trang 19người thợ hút bụi amian gây xơ hóa phổi lan tỏa và dày màng phổi Sợiasbestos là nguyên nhân chính gây ung thư trung mô màng phổi Ung thưbàng quang cũng là loại ung thư hay gặp trong nhóm nguyên nhân nghềnghiệp Cuối thế kỷ 19 người ta đã gặp các trường hợp ung thư bàng quang ởnhững người thợ nhuộm do tiếp xúc với anilin Anilin có lẫn tạp chất chứa 4 -amindiphenye, và 2 - aphthylamin gây ung thư Các chất này được hít vào quađường thở và thải qua đường niệu gây ung thư bàng quang Chất benzen cóthể gây chứng suy tủy và trong số đó có 1 số biều bệnh ung thư bạch cầu tủycấp Ngoài ra nó có thể gây bệnh đa u tủy xương và u lympho ác tính Cònnhiều loại chất hóa học nghề nghiệp khác có nguy cơ ung thư, đặc biệt là cácnghề liên quan với công nghiệp hóa dầu, khai thác dầu do tiếp xúc các sảnphẩm thô của dầu mỏ hoặc chất nhờn có chứa hydrocacbon thơm [14].
- Cơ chế sinh học phân tử của các chất hoá học như sau: các chất hóa
học được gọi là chất gây đột biến làm tổn thương DNA bằng cách gắn vàoDNA và gây gãy chuỗi DNA hoặc can thiệp vào sự sao chép DNA, cả hai quátrình này đều gây đột biến Thông thường chất hoá học sinh ung phải chuyểnthành một dạng hoạt động trung gian mới gắn được vào DNA và gây độtbiến[14].
2.1.3 Virus sinh ung thư
* Virus Epstein - Barr
Loại ung thư này đầu tiên thấy có mặt ở bệnh ung thư hàm dưới của trẻ
em vùng Uganda (loại bệnh này do Eptein và Barr phân lập nên virus nàyđược mang tên virus Eptein - Barr) Về sau người ta còn phân lập đượcloại virus này ở trong các khối ung thư vòm mũi họng, bệnh có nhiều ở cácnước ven Thái Bình Dương đặc biệt là ở Quảng Đông - Trung Quốc và một sốnước Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam Ở nhiều bệnh ung thư vòm còn
Trang 20thấy kháng thể chống lại kháng nguyên của virus Epstein - Barr Tuy nhiênngười ta chưa khẳng định vai trò gây bệnh trực tiếp của virus Epstein - Barrđối với ung thư vòm mũi họng Virus Epstein-Barr là một trong những loạivirus phổ biến nhất, 95% tất cả mọi người ở Mỹ đều tiếp xúc với vi-rút nàykhi họ 30-40 tuổi Tổ chức Y tế Thế giới không đặt ra các biện pháp phòngngừa cho loại virus này vì nó dễ lây lan và trên toàn thế giới Rất hiếm khi vi-rút Epstein-Barr dẫn đến ung thư, điều này cho thấy nhiều yếu tố ảnh hưởngkhác nhau Các nguyên nhân khác có thể bao gồm tính nhạy cảm về di truyền,tiêu thụ thức ăn (đặc biệt là cá muối) có chứa nitrosamines dễ bay hơi gâyung thư Hướng nghiên cứu về virus Epstein - Barr đang còn tiếp tục và đặcbiệt ứng dụng phản ứng IgA kháng VCA để tìm người có nguy cơ cao nhằmchủ động phát hiện sớm ung thư vòm mũi họng [15]
* Virus viêm gan B:
Gây ung thư gan nguyên phát hay gặp ở Châu Phi và Châu á trong đó cóViệt Nam Virus này khi thâm nhập cơ thể gây viêm gan cấp, kể cả nhiềutrường hợp thoáng qua Tiếp theo là một thời kỳ dài viêm gan mãn tiến triểnkhông có triệu chứng Tổn thương này qua một thời gian dài sẽ dẫn đến haibiến chứng quan trọng đó là xơ gan toàn bộ và ung thư tế bào gan Điềunày phần nào giải thích sự xuất hiện nhiều ổ nhỏ trong ung thư gan và tínhchất tái phát sớm sau cắt gan Ngoài ra xơ gan đã làm cho tiên lượng của bệnhung thư gan xấu đi rất nhiều Việc khẳng định virus viêm gan B gây ung thưgan giữ vai trò rất quan trọng [16]
* HPV (Human Papilloma Virus)
Virus gây u nhú thường truyền qua đường sinh dục Loại này được coi là
có liên quan đến các ung thư vùng âm hộ, âm đạo và cổ tử cung, các nghiêncứu đang tiếp tục [17]
2.1.4 Vi khuẩn, nấm, ký sinh trùngliên quan đến ung thư
Chỉ một loại ký sinh trùng được coi là nguyên nhân ung thư, đó là sánSchistosoma Loại sán này thường có mặt với ung thư bàng quang và một số
Trang 21ít ung thư niệu quản ở những người Ả Rập vùng Trung Đông, kể cả người ảRập di cư Cơ chế sinh ung thư của loại sán này chưa được giải thích rõ.
Loại vi khuẩn đang được đề cập đến vai trò gây viêm dạ dày mãn tính vàung thư dạ dày là vi khuẩn Helicobacter Pylori Các nghiên cứu đang đượctiếp tục nhằm mục đích hạ thấp tác hại helicobacter Pylori và giảm tần số ungthư dạ dày, đặc biệt là ở các nước Châu Á [18]
2.2 Nguyên nhân nội sinh ung thư.
Vào đầu những năm 90 các công trình nghiên cứu phổ biến cho rằng cácbiến đổi di truyền xác định biến đổi hình thái và dẫn đến sự phát triển ungthư Tuy nhiên khoảng 50 năm trở lại đây nhiều quan sát đã chỉ ra tế bào cóthể biến đổi ác tính không chỉ do việc thu nhận các biến đổi di truyền mà cònliên quan điến những biển đổi ngoài di truyền [19],[20]
2.2.1 Vai trò của di truyền
Sự phát triển của di truyền phân tử đã phân lập được các gen sinh ung thư(oncogen) thực chất các gen sinh ung thư (proto-oncogen) Dưới tác động củamột vài tác nhân nào đó tiền gen sinh ung thư hoạt hóa và biến thành gen sinhung thư Từ đó gen sinh ung thư mã hóa để sản xuất các protein và enzyme liênquan đến quá trình phân chia và biệt hóa tế bào theo xu hướng ác tính
Tuy nhiên trong cơ thể tồn tại các gen ức chế ung thư (Anti-oncogen)giúp kiểm soát tế bào Khi cơ thể vắng mặt các gen này, nguy cơ mắc ung thư
sẽ tăng cao Một số gen ức chế sinh ung thư quan trọng là gen P53 của bệnhung thư liên bào võng mạc mắt, gen WT1 trong bệnh u wilms, gen NF1 trongbệnh đa u xơ thần kinh [21]
2.2.2 Vai trò của di truyền ngoài gen.
Thuật ngữ di truyền ngoài gen chỉ các thay đổi về mặt hóa học mà khôngthay đổi về cấu trúc gen, có thể được di truyền và cũng có thể sửa chữa được
Trang 22RNA không mã hóa [14-20] Methyl hóa DNA được quan sát thấy trong ungthư với báo cáo đầu tiên đã được công bố vào năm 1983 ở các khối u gan chuột,
và sau đó hiện tượng này xuất hiện chủ yếu ở gen người và ở các phần tử DNA
có CG lặp đi lặp lại [22]
Hiện tượng methyl hóa quá mức các promoter gen ức chế khối u TSGs(tumor suppressor genes), ngăn chặn sự phiên mã của nó và dẫn đến sự imlặng gen ức chế khối Báo cáo đầu tiên về sự ức chế TSG ở bệnh ung thư chothấy sự mất đi biểu hiện gen RB1 liên quan đến methyl hóa ở bệnh võng mạcnang Cho đến nay có nhiều gen ức chế ung thư đã được nghiên cứu có tăngmethyl hóa promoter tương ứng [23-24]
Những sửa đổi histon xảy ra sau phiên mã bao gồm methyl hóa,phosphoryl hóa, acetyl hóa có vai trò điều hòa gen thông qua việc hình thànhcấu trúc nhiễm sắc thể dạng đóng hoặc thông qua các phức hợp protein thamgia phiên mã làm im lặng gen ức chế ung thư, kích hoạt gen ung thư [25].Các RNA không mã hóa (ncRNA) có chức năng điều hòa biểu hiện gen,những thay đổi biểu hiện của ncRNA có liên quan đến ung thư thông qua điềukhiển khuếch đại hoặc ức chế gen, kiểm soát phiên mã, tham gia sửa đổihiston, tác động vào quá trình chết theo chương trình, kích thích tăng sinhmạch máu, kích hoạt tế bào di căn do đó ncRNA hoạt động như một gen ứcchế ung thư hoặc gen ung thư [26]
2.2.3 Suy giảm miễn dịch và ung thư.
Ở những bệnh nhân ghép cơ quan, sự suy giảm miễn dịch do thuốc là rõnhất Theo dõi một thời gian dài 16.000 bệnh nhân ghép thận và được điều trịbằng các loại thuốc ức chế miễn dịch người ta thấy nguy cơ mắc bệnh uLympho ác không Hodgkin tăng 32 lần, ung thư gan và đường mật trong gantăng 30 lần, ung thư phổi tăng 2 lần, ung thư bàng quang tăng 5 lần, ung thư
cổ tử cung gần 5 lần, các melanoma ác tính và ung thư tuyến giáp tăng lên 4