Đánh giá hiệu quả của thuốc nhỏ mắt cyclosporin 0.05% trong điều trị viêm kết mạc dị ứng mạn tính nặng

Một đề tài hay về hiệu quả của cyclosporin 0.05% trong điều trị viêm kết mạc mùa xuân. Kết quả nghiên cứu cho thấy Từ nghiên cứu tại bệnh viện Mắt TPHCM từ tháng 42008 đến tháng 52009 trên 36 bệnh nhân viêm kết mạc mùa xuân thể nặng phụ thuộc corticoid với thuốc nhỏ mắt cyclosporin A 0.05%, chúng tôi có được những kết luận sau đây: VKMMX ở mẫu nghiên cứu chủ yếu là bệnh nhân nam, < 10 tuổi, bệnh thường xảy ra quanh năm, với phần lớn bệnh nhân có cơ địa dị ứng hoặc tiền sử dị ứng gia đình. Hình thái lâm sàng chủ yếu là hình thái sụn mi. Triệu chứng giác mạc chủ yếu xảy ra trên bệnh nhân có hình thái sụn mi và hình thái hỗn hợp. Thuốc nhỏ mắt cyclosporin A 0.05% có tác dụng cải thiện các triệu chứng cơ năng và thực thể so với trước điều trị, và giảm đáng kể nhu cầu sử dụng corticoid tại chỗ. Không có tác dụng phụ nào được ghi nhận với cyclosporin A 0.05%. Từ nghiên cứu mở đầu này, chúng tôi đề xuất có thể sử dụng thuốc nhỏ mắt cyclosporin A 0.05% thay thế corticoid trên những bệnh nhân VKMMX phụ thuộc corticoid. Tuy nhiên đây là nghiên cứu ngắn hạn nên thuốc cyclosporin A 0.05% cần được xem xét và khảo sát trên một nghiên cứu lớn hơn về hiệu quả lâu dài của thuốc, cũng như phương hướng sử dụng thuốc như là thuốc đầu tay trong điều trị VKMMX thể nặng

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm kết mạc mùa xuân (VKMMX) là một tình trạng viêm kết mạc dị ứng mạn tính hai mắt Bệnh thường gặp ở trẻ em trai, từ 8-12 tuổi Ở những nước nhiệt đới như Việt Nam, bệnh thường có xu hướng xảy ra quanh năm [41], không như tên bệnh thường cho thấy bệnh nặng lên vào mùa xuân Tuy không phải là bệnh thường gặp, nhưng bệnh có thể ảnh hưởng đến giác mạc, với nguy

cơ gây giảm thị lực Bệnh tự giới hạn khi trẻ đến tuổi dậy thì, nhưng trong giai đoạn nặng, bệnh cũng gây cản trở không ít đến cuộc sống bệnh nhân VKMMX

là một bệnh do phản ứng dị ứng qua trung gian IgE và tế bào lympho T hỗ trợ Th2 (T helper 2) với những đáp ứng quá mẫn khác không đặc hiệu và chưa được hiểu rõ [41] Bệnh sinh liên quan đến nhiều yếu tố, bao gồm cả các dị nguyên trong môi trường, khí hậu và di truyền

Phương pháp điều trị chính gồm các thuốc kháng histamine, thuốc ổn định dưỡng bào, thuốc kháng viêm non-steroid và thuốc nhỏ mắt corticoid Trong giai đoạn bệnh nặng hoặc có biến chứng giác mạc phải sử dụng các loại thuốc nhỏ mắt corticoid Tuy nhiên, việc sử dụng kéo dài các thuốc corticoid tại chỗ có thể dẫn đến nhiều biến chứng như glôcôm do corticoid, đục thể thuỷ tinh, nhiễm trùng thứ phát do ức chế miễn dịch tại chỗ và chậm lành vết thương Bên cạnh

đó, có những bệnh nhân vẫn duy trì tình trạng bệnh hoạt tính dù đã được điều trị tích cực bằng corticoid nhỏ mắt hoặc phụ thuộc corticoid Do đó lựa chọn một liệu pháp thay thế corticoid nhỏ mắt trong điều trị VKMMX ở những bệnh nhân thể nặng là một nhu cầu bức thiết và đã được nhiều nơi trên thế giới nghiên cứu

Cho đến trước năm 2003, chưa có thuốc nhỏ mắt nào có tác dụng ức chế miễn dịch ngoại trừ corticoid Cyclosporin A (CsA) là một chất điều hoà miễn dịch, có tác dụng ức chế sự tăng sinh của tế bào lympho T CD4 bằng cách ức chế sự biểu hiện của thụ thể interleukin-2 (IL2) CsA cũng có hiệu quả ức chế trực tiếp bạch cầu ái toan và ức chế sự hoạt hoá tế bào mast và phóng thích các hoá chất trung gian, những tác dụng rất quan trọng trong điều trị viêm kết mạc dị ứng Thuốc nhỏ mắt cyclosporin 1 - 2% hoà tan trong dầu bắp hoặc dầu thầu dầu đã được sử dụng an toàn và hiệu quả trong điều trị các tình trạng dị ứng nặng, như là một thuốc thay thế corticoid tại chỗ Tuy nhiên, thuốc gây kích ứng nhiều cho bệnh nhân và phải pha thuốc nhỏ mắt từ cyclosporine tiêm tĩnh mạch

Tháng 12/2002, cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cho phép sử dụng dung dịch thuốc nhỏ mắt dạng nhũ tương dầu trong nước cyclosporin 0.05% (Restasis – Allergan) để điều trị khô mắt nặng có kết hợp yếu

tố viêm [55] Đây là loại thuốc chứa cyclosporin đầu tiên được bào chế sẵn dưới dạng nhỏ mắt sử dụng ở người Nghiên cứu của các tác giả Akpek, Daniell, Ozcan và Keklikci ứng dụng cyclosporine 0.05% trong điều trị các tình trạng viêm kết mạc dị ứng nặng, trong đó có viêm kết mạc mùa xuân, và cho thấy thuốc góp phần làm cải thiện triệu chứng bệnh nhân [6],[22],[32],[45]

Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của thuốc nhỏ mắt cyclosporin 0.05% trong điều trị viêm kết mạc dị ứng mạn tính nặng, bao gồm viêm kết mạc mùa xuân Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị cyclosporin 0.05% trong điều trị bệnh lý viêm kết mạc mùa xuân thể nặng, với hy vọng thuốc có thể thay thế được corticoid tại chỗ, giúp làm giảm các nguy cơ cho bệnh nhân khi phải sử dụng corticoid nhỏ mắt kéo dài

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc nhỏ mắt cyclosporine 0.05% trong điều trị viêm kết mạc mùa xuân thể nặng với các mục tiêu sau:

1 Khảo sát các hình thái lâm sàng của viêm kết mạc mùa xuân ở mẫu nghiên cứu

2 Đánh giá hiệu quả của cyclosporine 0.05% trong việc cải thiện các triệu chứng cơ năng và thực thể; cũng như giảm hoặc ngưng sử dụng corticoid tại chỗ

3 Đánh giá các tác dụng phụ của cyclosporine 0.05%

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ KẾT MẠC VÀ BỆNH LÝ VIÊM KẾT MẠC 1.1.1 Giải phẫu học:

Kết mạc là màng nhầy mỏng trong suốt, có tên này là do nó nối nhãn cầu với mi mắt Kết mạc trải mặt sau mi mắt, rồi bẻ ngoặt ra trước trải lên bề mặt nhãn cầu cho tới rìa, ở đây biểu mô kết mạc liên tục ra trước với biểu mô giác mạc, tạo thành một cái túi - gọi là túi kết mạc - mở ra trước nơi khe mi và chỉ đóng lại khi mắt nhắm Nhiệm vụ của kết mạc là tạo một bề mặt trơn nhẵn cho phép nhãn cầu chuyển động không bị ma sát Tùy vị trí, người ta đặt tên kết mạc

1.1.2 Mô học

Kết mạc được cấu tạo bởi lớp biểu mô chứa tế bào đài (tế bào nhờn) và lớp nhu

mô gồm có lớp dạng tuyến và lớp sợi

1.1.2.1 Lớp biểu mô

Bắt đầu từ đường nối da niêm mạc nằm ở bờ sau các lỗ thoát của tuyến sụn, gồm các tế bào trụ lát tầng không sừng hóa bề mặt và hầu hết các tế bào bề mặt đều còn nhân Tế bào đài xuất hiện mọi nơi trong kết mạc, kể cả nếp bán nguyệt Đó là những tế bào lớn, tròn hay bầu dục, giống như tế bào mỡ Các tế bào này hình thành từ lớp sâu nhất của kết mạc, ban đầu tròn rồi tiến ra bề mặt trở nên lớn hơn và bầu dục nhưng vẫn còn bám vào màng đáy bởi những chồi nhọn, để rồi bị hủy đi một khi phóng thích hết các chất nhờn (không giống tế bào nhờn ở ruột) Tế bào đài là tuyến đơn bào thật sự, có tác dụng cung cấp chất nhờn cho phim nước mắt, làm ướt và bảo vệ kết giác mạc

1.1.2.2 Nhu mô kết mạc:

- Lớp dạng tuyến: mỏng 50 – 70 μm, phát triển phần lớn ở cùng đồ, gồm một lớp võng mô liên kết chứa bạch cầu Sự phát triển bệnh lý của các bạch cầu dẫn đến sự thành lập những hột trên bề mặt kết mạc

- Lớp sợi: thường dày hơn lớp dạng tuyến, hầu như biến mất ở kết mạc sụn, được thành lập chủ yếu bởi sự phát triển ra trước của các màng cơ và bao Tenon, trong đó có mạch máu và thần kinh kết mạc, cơ trơn và tuyến Krause

1.1.2.3 Các tuyến ở kết mạc:

- Tuyến Krause: là tuyến lệ phụ, nằm sâu trong mô liên kết dưới kết mạc, cùng đồ trên có khoảng 42 cái, cùng đồ dưới có 6-8 cái, tuyến này cũng được tìm thấy ở cục lệ, cấu trúc tương tự tuyến lệ chính

- Tuyến Wolfring: cũng là tuyến lệ phụ nhưng lớn hơn tuyến Krause, khu trú ở khoảng giữa phía ngoài bờ gắn của sụn mi, mi trên có 2-5 cái, mi dưới có 2 cái

- Tuyến Henle ở kết mạc mi và tuyến Manz ở kết mạc nhãn cầu: đây là hai tuyến tiết ra mucin [4]

1.1.3 Đặc tính miễn dịch của kết mạc

Kết mạc là một thành phần phức tạp của hệ thống miễn dịch niêm mạc và đóng góp tích cực vào đáp ứng miễn dịch của mắt chống lại ngoại vật Vì có nhiều loại tế bào miễn dịch và tế bào nhu mô của kết mạc, cùng với hệ thống mạch máu và bạch huyết, những phản ứng phức tạp của kết mạc bình thường và kết mạc bệnh lý vẫn chưa được hiểu rõ

Các quần thể tế bào có chức năng miễn dịch của kết mạc bình thường bao gồm một nhóm mô phụ thuộc tế bào T lát tầng, tế bào mast, tế bào bạch tuộc, tương bào, nguyên bào sợi, tế bào biểu mô, và tế bào nội mô mạch máu quan trọng Tổ chức lympho ở niêm mạc (mucosal associated lymphoid tissue – MALT) của mắt bao gồm tuyến lệ, kết mạc, giác mạc, và phim nước mắt

Loại bạch cầu chủ yếu của kết mạc là tế bào lympho T (90%), với 76% là tế bào CD8+ và 16% là tế bào CD4+ 90% các tế bào biểu hiện TCR α/β Tế bào lympho B chiếm < 1% Có sự khác biệt theo vùng trong phân bố của các tế bào lympho Ở kết mạc nhãn cầu, tế bào Ts (T suppressor: tế bào T trấn áp) đông hơn các tế bào Th (T helper: tế bào T hỗ trợ) và hầu hết các tế bào Ts nằm ở biểu mô Ngược lại, ở cùng đồ, các tế bào lympho tập trung nhiều hơn ở vùng mô liên kết

Ở cùng đồ, tổng số tế bào lympho tăng gấp 10 lần Tương bào nói chung không

có trong nhu mô và biểu mô kết mạc, và nằm giới hạn tại vùng quanh các tuyến

lệ phụ Krause và Wolfring

Các tế bào mast hiếm gặp ở kết mạc và vùng rìa, nhưng có thể tăng đáng kể trong một số tình trạng bệnh lý Các tế bào mast thường có liên quan đến các tình trạng dị ứng và được tìm thấy ở biểu mô kết mạc những bệnh nhân bị viêm kết mạc mùa xuân và viêm kết mạc nhú gai khổng lồ Chúng có thể đóng vai trò tích cực hơn trong đáp ứng miễn dịch của mắt [17]

1.1.4 Sinh lý bệnh của viêm kết mạc

Viêm kết mạc có thể do nhiều yếu tố gây ra bao gồm các tác nhân gây nhiễm trùng và nhiễm độc nội sinh và ngoại sinh Các dấu hiệu lâm sàng và mô bệnh học trong viêm kết mạc rất thay đổi tùy thuộc vào độ nặng, thời gian và yếu tố kích thích Tuy nhiên, cương tụ, phù và sự tạo thành các nhú gai thì hầu như luôn luôn gặp trong viêm kết mạc Cương tụ kết mạc xảy ra khi các cơ chế thần kinh hoặc các chất vận mạch gây dãn mạch Phù do viêm do tổn thương trực tiếp tế bào nội mô hoặc sự phóng thích các chất vận mạch Các chất trung gian vận mạch như histamine, serotonin, và bradykinin, làm tăng tính thấm thành mạch qua cơ chế làm các tế bào nội mô co lai Sự co lại này có lẽ chỉ liên quan đến các

tế bào biểu mô lót các tiểu tĩnh mạch hậu mao mạch Về phương diện lâm sàng, phù kết mạc được đặc trưng bởi phù kết mạc nhãn cầu, các nếp gấp cùng đồ và

sự tạo thành các nhú gai

Nhú gai là những nhú cương tụ nhỏ (<1mm), tương đối đều đặn phát triển ở những vùng kết mạc gắn chặt vào mô bên dưới bởi các vách mô liên kết Các kết nối này hiện diện tại sụn mi, nếp bán nguyệt và tại rìa Nhú gai có chứa một lõi

xơ mạch trung tâm phân nhánh theo kiểu nan hoa khi lên đến bề mặt Các hõm giữa các nhú thường nhạt màu và tương đối vô mạch Các nhú gai làm cho bề mặt kết mạc sụn hơi gồ ghề hoặc mịn như nhung Về mô học, nhú gai được bao phủ bởi các tế bào biểu mô bị tăng sản Nhu mô bao quanh lõi mạch phù và bị thâm nhiễm bởi các tế bào viêm mạn tính Các nhú gai là một dấu hiệu không đặc hiệu của viêm và có thể do bất cứ nguyên nhân nào

Các nhú gai lớn hoặc khổng lồ mang tính đặc hiệu hơn trên lâm sàng Những tình trạng viêm kết mạc nặng trung bình có thể phá vỡ các vách mô liên kết ở sụn mi và vùng rìa Từ đó các nhú gai nhỏ hòa vào nhau và tạo thành các nhú gai lớn hơn (>1mm) Hình thái của các nhú gai khổng lồ thay đổi tùy theo nguyên nhân Trong viêm kết mạc mùa xuân và viêm kết giác mạc dạng atopy, các nhú gai thường lớn, đa cạnh và đỉnh dẹt Nó tạo nên hình ảnh lát đá trên kết mạc sụn Trong viêm kết mạc mùa xuân dạng rìa, các nhú gai khổng lồ có dạng keo tròn láng và thường liên quan đến các hạt Trantas (từng đám các tế bào bạch cầu ái toan hoặc tế bào biểu mô thoái hóa) Các nhú gai khổng lồ ở kết mạc sụn mi trên liên quan đến việc sử dụng kính tiếp xúc (viêm kết mạc nhú gai khổng lồ) có hình dạng thay đổi từ những nhú nhạt màu, đối xứng, hơi gồ nhẹ đến những nhú lớn, đa cạnh và có đỉnh dẹt

Hình 1.2 : A Viêm kết mạc mùa xuân dạng rìa B Mô học cho thấy nhiều tế bào

viêm trong đó chủ yếu là bạch cầu ái toan

(Nguồn: Duane’s ophthalmology in CDROM 2006)

Một đặc điểm thường gặp khác của viêm kết mạc là sự tạo thành hột Các hột thường gặp ở cùng đồ và các hột ở đây ít có ý nghĩa lâm sàng Phì đại hột có

ý nghĩa khi liên quan đến kết mạc nhãn cầu và kết mạc mi Hầu hết các hột nhỏ (0.5 đến 1.5mm), nhạt màu, hình tròn hoặc bán nguyệt, nhô cao Không giống nhú gai, có một lõi mạch trung tâm, các hột là những sang thương vô mạch; tuy nhiên, thường các mạch máu nhỏ kết mạc đi vòng quanh chúng Về mô học, các hột chứa các lympho bào kết tụ trong lớp mô liên kết nông Một vài cái có cấu tạo thành lõi mầm bên trong và chứa các mô bào với các mảnh nhân bị thực bào Nhu mô bao quanh hột thường bị thâm nhiễm bởi các tế bào lympho và tương

bào Sự tạo thành hột thường liên quan đến nhiễm siêu vi hoặc chlamydia

Viêm kết mạc có thể đi kèm với nhiều loại xuất tiết Xét nghiệm nhuộm Giemsa các mảnh nạo kết mạc có thể giúp gợi ý hoặc xác định chẩn đoán Một đáp ứng bạch cầu đa nhân thường gặp trong viêm kết mạc vi trùng hoặc vi nấm, viêm kết mạc thể vùi sơ sinh, phản ứng nhiễm độc thuốc cấp, và bất cứ một tình trạng viêm kết mạc nào có tạo màng hoặc hoại tử Nhiễm siêu vi như adeno virus

hoặc herpes simplex, cũng như mụn cóc và các phản ứng nhiễm độc thuốc mạn tính, thường gây ra một phản ứng bạch cầu đơn nhân Một phản ứng hỗn hợp bao gồm các tế bào đa nhân và đơn nhân là đặc điểm của viêm kết mạc do chlamydia hoặc mắt hột hoặc bỏng hóa chất Sự hiện diện của bạch cầu ái toan có thể gặp trong các đáp ứng dị ứng kết mạc với các dị nguyên như bụi hoặc phấn hoa Các

tế bào khổng lồ nhiều nhân có thể gặp trong nhiễm herpes, mắt hột, chlamydia và ung thư [46]

1.2 VIÊM KẾT MẠC MÙA XUÂN

Viêm kết mạc dị ứng là một tình trạng bệnh lý ảnh hưởng đến khoảng 20% dân số thế giới Viêm kết mạc dị ứng được chia làm 5 loại: viêm kết mạc dị ứng theo mùa, viêm kết mạc dị ứng quanh năm; hai nhóm này thường được phân làm một nhóm viêm kết mạc dị ứng cấp Ba loại còn lại là viêm kết mạc mùa xuân, viêm kết giác mạc dạng atopy và viêm kết mạc nhú gai khổng lồ (dạng viêm kết mạc mạn tính do kích thích cơ học từ bề mặt nhãn cầu như kính tiếp xúc, mắt giả, lộ chỉ khâu…) là những dạng viêm kết mạc dị ứng mạn tính

Viêm kết mạc mùa xuân (VKMMX) là một viêm kết mạc hai mắt dị ứng mạn tính tái phát theo mùa, thường là mùa xuân, có lẽ do lượng phấn hoa tăng Tuy nhiên tác giả Duke-Elder lại ghi nhận rằng bệnh xảy ra nhiều vào mùa hè hơn là mùa xuân [53] Ở những vùng khí hậu nhiệt đới, bệnh có thể tồn tại quanh năm [41] Bệnh xảy ra chủ yếu ở trẻ em nam, với tỉ lệ nam: nữ được ghi nhận là 4:1 đến 2:1 Tiền sử bản thân có cơ địa dị ứng như chàm hoặc suyễn gặp ở 40-70% bệnh nhân VKMMX, hoặc tiền sử gia đình có cơ địa dị ứng cũng gặp ở 40-60% bệnh nhân [10] Tuy nhiên, tỉ lệ trẻ em trai bị VKMMX nhiều hơn thường thấy ở lứa tuổi < 20; trên 20 tuổi tỉ lệ nam:nữ tương đương nhau [10],[35] Lứa tuổi bắt

đầu biểu hiện bệnh thường là từ 8 đến 12 tuổi, nhưng cũng có khoảng 10% bệnh nhân khởi phát bệnh lúc 20 tuổi Bệnh thường giới hạn khi trẻ đến tuổi dậy thì, thường khoảng 4-10 năm sau khi khởi phát bệnh [35] Theo một nghiên cứu của tác giả Bonini, khoảng 23% bệnh nhân có bệnh quanh năm ngay từ lúc khởi phát bệnh, và có 16% bệnh nhân bệnh tiến triển từ dạng theo mùa (mùa xuân) thành dạng quanh năm sau 3 năm khởi phát bệnh, gợi ý rằng thời gian bệnh càng lâu, bệnh càng có nguy cơ chuyển thành mạn tính liên tục [14]

1.2.4 Dịch tể học:

Bệnh VKMMX phân bố khắp nơi trên thế giới, và giữa các vùng khác nhau tần suất bệnh cũng khác nhau nhiều Bệnh thường gặp ở những vùng khí hậu nóng và khô, như các khu vực ôn đới ở vùng Địa Trung Hải, Trung và Nam Phi, vùng Trung Đông, Nhật Bản, vùng tiểu lục địa Ấn Độ và Nam Mỹ Bệnh tương đối hiếm ở Bắc Âu và Bắc Mỹ Bệnh có thể chiếm tỉ lệ 3% trong các bệnh mắt nặng ở một vài vùng, trong khi đó ở vùng Bắc Âu và Bắc Mỹ, tần suất bệnh là

~1/5000 trường hợp bệnh mắt [25],[35] Sự xuất hiện của bệnh ở các nước phía Bắc bán cầu được cho là sự nhập cư của những nhóm dân tộc có nguy cơ bệnh cao, gợi ý rằng cả yếu tố môi trường và di truyền đều liên quan đến cơ chế bệnh sinh [35],[41]

1.2.5 Biểu hiện lâm sàng:

Triệu chứng lâm sàng gồm ngứa, co thắt mi, sợ ánh sáng, nhìn mờ và nhiều tiết tố mủ nhầy Có hai hình thái lâm sàng chủ yếu: hình thái sụn mi và hình thái vùng rìa:

- Hình thái sụn mi: viêm khu trú ở kết mạc mi, có tăng sản nhú gai lan toả,

tổn thương ở kết mạc mi trên thường rõ rệt hơn kết mạc mi dưới Có thể

có cương tụ và phù kết mạc nhãn cầu Trong những trường hợp nặng, có thể xuất hiện các nhú gai khổng lồ (hay hình ảnh “ lát đá”) ở kết mạc sụn

mi trên (hình 1.3) Kích thước nhú gai tỉ lệ thuận với sự kéo dài và độ nặng của các triệu chứng Các nhú gai thường sưng trong giai đoạn cấp của bệnh, nhưng có thể tồn tại trong giai đoạn bệnh yên lặng [35] Viêm kết mạc mùa xuân có thể để lại di chứng sẹo kết mạc dạng ren ở nền các nhú gai cũ, đôi khi (rất hiếm) sẹo lan lên đến cùng đồ trên Có thể có nang kết mạc và dính mi cầu do sẹo [53]

Hình 1.3 : Kết mạc sụn mi trên của bệnh nhân VKMMX: nhú gai khổng lồ và

xuất tiết thành từng dây dày (Nguồn:Barney NP [11])

- Hình thái rìa: chủ yếu xảy ra ở bệnh nhân da đen hoặc châu Á Trong

hình thái này, vùng rìa có vẻ dày lên, trông như keo, có những nốt trắng đục rải rác và cương tụ mạch máu Có thể thấy những chấm Horner-Trantas ở vùng rìa bị phì đại, những tổn thương này gồm bạch cầu ái toan

và tế bào biểu mô thoái hoá (hình 1.2) Thâm nhiễm của viêm kết mạc

mùa xuân gồm rất nhiều những bạch cầu ái toan, lympho bào, tương bào

và bạch cầu đơn nhân [53]

Hình 1.4: Loét hình khiên (Nguồn: Barney NP [11])

- Tác giả Bonini đã phân độ nhú gai ở kết mạc mi trên và rìa như sau:

 Độ 0: không có phản ứng nhú gai

 Độ 1+: ít nhú gai, kích thước 0.2mm lan tỏa trên kết mạc sụn hoặc quanh rìa

 Độ 2+: nhú gai có kích thước 0.3-1mm trên kết mạc sụn hoặc tại rìa

 Độ 3+: nhú gai từ 1-3mm phủ đầy kết mạc sụn hoặc 360º quanh rìa

 Độ 4+: nhú gai trên 3mm trên kết mạc sụn hoặc rìa có dạng keo phủ khắp ngoại vi giác mạc [35]

- Hình thái kết hợp: cả hai hình thái trên

- Giác mạc: các triệu chứng sợ ánh sáng, đau và cộm do giác mạc bị ảnh

hưởng Những biến đổi trên giác mạc bao gồm viêm giác mạc biểu mô dạng chấm, tróc biểu mô, loét hình khiên, tạo thành mảng bám và tân

mạch Trong một nghiên cứu, tác giả Dart nhận thấy rằng biến chứng giác mạc trong VKMMX gần như chỉ xảy ra ở những bệnh nhân có hình thái sụn mi hoặc hình thái hỗn hợp [25] Tác giả Buckley đã mô tả chi tiết diễn tiến viêm giác mạc trong VKMMX như sau: Các hóa chất trung gian từ kết mạc sụn mi bị viêm gây viêm biểu mô dạng chấm, là những tổn thương mất biểu mô, bắt màu fluorescein Các chấm này kết hợp với nhau tạo thành mảng tróc biểu mô đơn thuần, với màng Bowman còn nguyên Nếu, tại thời điểm này bệnh không được điều trị hay điều trị không đầy đủ, một mảng chứa fibrin và chất nhầy đóng ở vùng tróc biểu mô Biểu mô không lành được, và kích thích tạo tân mạch Giai đoạn này gọi là loét hình khiên, còn gọi là loét Togby, thường có hình bầu dục với bờ dưới ổ loét nằm ở nửa trên của trục thị giác Nói chung, những vết loét này là vô trùng, nhưng đã có những báo cáo loét giác mạc bị bội nhiễm trong viêm kết mạc mùa xuân Chẩn đoán phân biệt giữa loét nhiễm trùng và loét hình khiên là loét hình khiên thường không đau và có đáy màu trắng Khi lành, vùng bị loét để lại một sẹo dưới biểu mô dạng vòng Tổn thương biểu mô giác mạc trong VKMMX là một dạng tổn thương do dinh dưỡng, không đáp ứng với những điều trị thông thường cho khuyết biểu mô hoặc trầy giác mạc (như băng mắt, dùng chất bôi trơn, đeo kính tiếp xúc dạng băng mắt) Muốn điều trị thành công phải kiểm soát được tình trạng viêm mắt [25] Loét giác mạc xảy ra ở khoảng 3-11% bệnh nhân và những thay đổi giác mạc gây giảm thị lực gặp ở 6% bệnh nhân VKMMX [35] Giác mạc chu biên có thể thấy lắng đọng trắng xám ở nhu mô nông từng lúc Không ghi nhận viêm mống mắt trong VKMMX [11] Màng máu thường xảy ra ở giác mạc phía trên nhưng đôi khi có thể xuất hiện tân mạch ở toàn bộ chu

vi giác mạc Sự liên quan giữa viêm kết mạc mùa xuân và bệnh giác mạc chóp đã được nêu lên, và có thể một phần do bệnh nhân thường xuyên dụi mắt do ngứa và sự hoạt hóa của men metalloproteinase [41]

- Chất tiết: viêm kết mạc mùa xuân thường kèm theo xuất tiết nhầy, dai,

đôi khi rất dày bám vào các nhú gai khổng lồ ở sụn mi trên, được gọi là dấu hiệu Maxwell Lyon Chất nhầy chứa nhiều tế bào viêm, đặc hiệu là rất nhiều các bạch cầu ái toan với những hạt Charcot-Leyden Tác giả Neumann và Blumenkrantz cũng ghi nhận có nhiều mucopolysaccharides,

có lẽ là acid hyaluronic [5] Việc lấy đi những dây chất nhầy này ở cùng

đồ giúp bệnh nhân dễ chịu Bên cạnh đó, sự kết hợp giữa viêm giác mạc biểu mô dạng chấm và tăng tiết chất nhầy sẽ tạo điều kiện thuận lợi gây viêm giác mạc sợi [53]

- Mi mắt: triệu chứng ở mi mắt bao gồm sụp mi trong giai đoạn bệnh hoạt

tính, có thể do liên quan đến biến chứng viêm giác mạc và sợ ánh sáng như là một phản xạ bảo vệ; và cũng do những nhú gai ở sụn mi trên làm tăng đáng kể khối lượng mi trên [5],[25] Lông mi có thể dài và dày hơn,

cơ chế không rõ Triệu chứng co thắt mi thường gợi ý bệnh có liên quan đến giác mạc và có thể bệnh ở giai đoạn nặng [47]

1.2.6 Cơ chế bệnh học:

VKMMX liên quan đến 2 cơ chế quá mẫn Sự hiện diện của IgE trong nước mắt, và thâm nhiễm kết mạc bởi tế bào B, tương bào, bạch cầu ái toan và tế bào mast phản ánh phản ứng quá mẫn loại I Ngoài ra, sự thâm nhiễm kết mạc bởi các tế bào bạch tuộc, tế bào lympho T và bạch cầu ái kiềm, và những thay đổi ở nội mô vi mạch máu phản ánh phản ứng quá mẫn loại IV, quá mẫn muộn qua trung gian tế bào [30]

Hình 1.5: Cơ chế miễn dịch trong VKMMX

Nhắc lại sơ lược về miễn dịch học: Trong cơ thể chúng ta, các tế bào lympho

là các tế bào tham gia trực tiếp vào phản ứng miễn dịch đặc hiệu Cĩ hai loại lympho bào: lympho T (T là từ viết tắt từ Thymus – tuyến ức, là nơi tăng sinh và biệt hĩa của tế bào này) và lympho B (B từ chữ Bursa fabricius (túi Fabricius) là nơi tăng sinh và biệt hĩa tế bào lympho B ở chim) Tế bào lympho B là tiền thân của các tương bào sản xuất ra kháng thể, tham gia vào miễn dịch dịch thể Tế bào lympho T gồm hai loại: tế bào TCD4+ thuộc quần thể tế bào T hỗ trợ (Th –

T helper), và tế bào TCD8+ thuộc dưới quần thể tế bào T gây độc ( Tc – cytotoxic T cell) và tế bào T trấn áp (Ts – T suppressor) Khi được kích thích kháng nguyên, tế bào T hỗ trợ ban đầu (nạve Th0) biệt hĩa thành hai dưới quần thể, mỗi dưới quần thể sản xuất một nhĩm cytokine và cĩ chức năng riêng biệt,

đĩ là Th1 và Th2 Các tế bào Th1 tiết ra IL2, interferon (IFN)-γ, yếu tố hoại tử khối u (TNF – tumor necrosis factor) và các độc tố lympho (lymphotoxin) liên quan đến miễn dịch qua trung gian tế bào như phản ứng quá mẫn muộn và hoạt hĩa tế bào Tc Các tế bào Th2 tiết ra interleukin (IL)-3, IL4, IL5, IL10 và IL13

và yếu tố kích thích nhĩm bạch cầu đơn nhân – đại thực bào liên quan đến việc chuyển lớp của tế bào lympho B để sản xuất IgE, tăng sinh tế bào mast, kêu gọi

và hoạt hóa bạch cầu ái toan Do đó, các tế bào Th2 rất quan trọng trong miễn dịch và đề kháng với nhiễm ký sinh trùng và liên quan đến dị ứng và hen suyễn [2],[5],[24]

Mặc dù là một bệnh viêm dị ứng nhưng VKMMX không còn được xem là do phản ứng quá mẫn loại I đơn thuần, vì các nghiên cứu đã cho thấy có nhiều bệnh nhân không có tiền sử dị ứng bản thân và gia đình Tuy nhiên, những bệnh nhân VKMMX có hay không có nhạy cảm qua trung gian IgE đều có biểu hiện lâm sàng và kết mạc giống nhau Dựa vào các xét nghiệm hóa mô miễn dịch và hóa chất trung gian, hiện người ta cho rằng bệnh sinh của VKMMX chủ yếu thông qua tế bào lympho Th2 Dòng tế bào lympho T hỗ trợ được phân lập từ các bệnh nhân VKMMX hình thái sụn mi và hình thái rìa với kết quả xét nghiệm dị ứng IgE đặc hiệu dương tính hoặc âm tính chủ yếu thuộc dưới lớp Th2 và có sự gia tăng nồng độ các cytokine của các tế bào Th2 như IL4, IL5 và IL13 trong nước mắt Điều này có nghĩa là Th2 và các cytokine thuộc loại Th2 rất cần thiết cho sự phát triển của bệnh chứ không phải IgE Các tế bào lympho Th2 chịu trách nhiệm cho sự tăng sản xuất IgE tại chỗ (thông qua các cytokine IL4, IL9 và IL13), kêu gọi và hoạt hóa tế bào mast (IL3) và tế bào bạch cầu ái toan (IL5) Các tế bào mast và tế bào bạch cầu ái kiềm gây ra các phản ứng tức thì (thông qua sự phóng thích histamine) và thu hút các tế bào viêm (tế bào lympho và tế bào bạch cầu ái toan) Sự thâm nhiễm kết mạc của các tế bào viêm được hoạt hóa dẫn đến nhiều hóa chất trung gian gây độc tế bào (như EMBP, ECP, MMP – matrix metalloprotease…) gây tổn thương biểu mô giác mạc Các hóa chất trung gian đặc hiệu cho phản ứng kết mạc trong VKMMX, như histamine, prostaglandins, leucotrienes và các cytokine thuộc nhóm Th2 kích thích sự tăng sản xuất chất nhầy, tạo nên các sợi nhầy dai nằm giữa các nhú gai, có lẽ do tăng

số lượng và chức năng của tế bào đài kết mạc và các tế bào biểu mô kết mạc tiết chất nhầy [15],[41],[27]

Phản ứng quá mẫn loại IV, còn gọi là phản ứng quá mẫn muộn hay quá mẫn qua trung gian tế bào, xảy ra do sự tương tác của lympho bào T đã mẫn cảm

và kháng nguyên, chủ yếu là tế bào Th làm tiết ra lymphokin Đại thực bào bị thu hút bởi lymphokin cùng với tế bào lympho Tc gây tổn thương tổ chức Phản ứng xảy ra muộn 24-48 giờ sau khi có sự kết hợp kháng nguyên và kháng thể, thường biểu hiện khu trú, có sự thâm nhiễm đại thực bào và tế bào lympho [1] Phản ứng Jones-Mote, còn gọi là phản ứng quá mẫn do bạch cầu ái kiềm ở da, là dạng độc đáo của phản ứng quá mẫn loại IV với bạch cầu ái kiềm chiếm ưu thế Phản ứng này cũng đóng vai trò trong VKMMX và viêm kết mạc nhú gai khổng lồ có liên quan đến kính tiếp xúc [50]

Một trong những hiện tượng nổi bật trong hình thái sụn mi là sự phát triển quá mức của mô liên kết kết mạc, với sự tạo thành các nhú gai lớn và không có cuống chứa đầy sợi collagen [40] Về cơ chế hình thành nhú gai, người ta nhận thấy rằng các cytokine IL4 và IL13 thuộc loại Th2 có vai trò quan trọng khác trong cơ chế bệnh sinh của bệnh, vì chúng kích thích sự xâm nhập, tăng sinh và sản xuất collagen của các nguyên bào sợi kết mạc Sự cân bằng giữa sự biểu hiện của men MMP (matrix metalloprotease) và chất ức chế MMP của mô bị thay đổi làm lắng đọng quá nhiều các chất ngoại bào và tạo thành các nhú gai khổng lồ [40] Các nguyên bào sợi từ sinh thiết kết mạc sụn ở bệnh nhân VKMMX có thể được kích thích tăng sinh từ histamine và yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc biểu

mô [11] Người ta cũng cho thấy có nhiều yếu tố tăng trưởng bao gồm yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF – vascular endothelial growth factor) cũng được biểu hiện quá mức trong VKMMX và có thể liên quan đến sự phát triển và

tái cấu trúc mô [40] Khảo sát các nhú gai kết mạc và các nguyên bào sợi được nuôi cấy từ bệnh nhân VKMMX cho thấy tryptase làm tăng sự tăng sinh nguyên bào sợi kết mạc Các tế bào mast được cho là nguồn cung cấp tryptase[59] 46%

tế bào mast trong nhu mô chứa yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (basic fibroblast growth factor, bFGF) Đây có thể là một nguồn giúp tăng trưởng nguyên bào sợi và sản sinh collagen [11] Tuy nhiên nghiên cứu của tác giả Kato khi tiến hành sinh thiết và khảo sát nhú gai sụn mi trên của các bệnh nhân VKMMX lại nhận thấy rằng yếu tố có liên quan nhất đến sự hình thành các nhú gai, chứng tỏ độ nặng của bệnh, là tình trạng viêm hơn là sự xơ hóa Các tế bào viêm tập trung tại nhú gai theo một kiểu điển hình: các tế bào đơn nhân (tế bào lympho và tương bào B) chủ yếu nằm ở vùng trung tâm sâu trong nhú gai, trong khi các bạch cầu hạt (bạch cầu ái toan và bạch cầu trung tính) chủ yếu nằm ở vùng ngoại biên của nhu mô hướng về phía biểu mô [31] Kích thước nhú gai có liên quan đến tiên lượng bệnh, nghĩa là nhú gai càng lớn, bệnh càng có nguy cơ kéo dài và nặng hơn [13]

Bảng 1.1: Các hóa chất trung gian được nhận diện trong VKMMX và tác dụng

của chúng (Nguồn : Abelson MB [5])

Histamine ↑ Tế bào mast Gây ngứa mắt/dãn mạch/xung huyết

EMBP ↑ Tế bào ái toan Viêm/loét giác mạc

Tryptase ↑ Tế bào mast Tác dụng trên chất nền?

PGF ↑ Tế bào mast Hoạt mạch; hóa ứng động

ECF ↑ Tế bào ái toan Hóa ứng động tế bào mast, bạch cầu ái toan

ECF, eosinophil chemotactic factor – yếu tố hóa hướng động bạch cầu ái toan;; PGF,

prostaglandin F

Sự liên quan đến các yếu tố thần kinh và nội tiết:

Sự liên quan giữa hệ thần kinh trung ương và mắt dễ dàng được thiết lập do

có cùng nguồn gốc phôi thai và giải phẫu Mối liên hệ này có liên quan chặt chẽ đến hệ miễn dịch và được biểu hiện bằng sự tương tác giữa thần kinh và tế bào mast Hiện tại không rõ là các chất dẫn truyền và dinh dưỡng thần kinh có ảnh hưởng đến viêm kết mạc hay không Chất P, một peptide thần kinh với hoạt tính được biết trên các tế bào miễn dịch, đã được phát hiện trong nước mắt, và có nồng độ cao trong huyết thanh ở những bệnh nhân VKMMX

Các thụ thể của yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF-nerve growth factor) cũng được tìm thấy ở biểu mô và nhu mô kết mạc, và nồng độ cao trong huyết thanh của NGF cũng được phát hiện trong giai đoạn bệnh hoạt tính và có liên quan trực tiếp đến số lượng tế bào mast trong mô kết mạc, gợi ý rằng ảnh hưởng của thần kinh có thể đóng vai trò trong bệnh sinh của các bệnh dị ứng

Vai trò của nội tiết tố sinh dục cũng được đưa ra trong bệnh sinh của bệnh Giả thuyết này được đưa ra từ quan sát tần suất trẻ em trai mắc bệnh nhiều bé gái

và sự thoái lui tự nhiên của bệnh vào tuổi dậy thì Các nội tiết tố sinh dục có thể đóng một vai trò trong sinh bệnh học của các bệnh dị ứng do sự tương tác giữa

hệ miễn dịch và hệ nội tiết Oestrogen và progesterone đã cho thấy là những yếu

tố tích cực trong hệ miễn dịch của mắt, với một vai trò đã được khẳng định trong một bệnh miễn dịch khác, hội chứng khô mắt Trong một nghiên cứu trước đó về hóa mô miễn dịch của những bệnh nhân VKMMX, tác giả Bonini đã báo cáo các thụ thể của oestrogen và progesterone đã được biểu hiện quá mức trên kết mạc bởi các bạch cầu ái toan và các tế bào viêm khác Các nội tiết tố này có thể kết

hợp với các thụ thể ở kết mạc và gây tác dụng tiền viêm qua sự thu hút các bạch cầu ái toan đến mô kết mạc [14]

1.2.7 Chẩn đoán bệnh:

Chẩn đoán bệnh tương đối dễ dựa vào bệnh sử và các biểu hiện lâm sàng Các bệnh nhân này thường có triệu chứng sợ ánh sáng nhiều, sụp mi, và một dấu hiệu đặc trưng là các nhú gai khổng lồ Hiếm khi cần đến các xét nghiệm chẩn đoán bệnh như phân tích và làm tế bào học nước mắt, cạo kết mạc để làm xét nghiệm

tế bào học và sinh thiết

Chẩn đoán phân biệt của VKMMX: chủ yếu là viêm kết giác mạc dạng atopy (atopic keratoconjunctivitis – AKC), hai bệnh được so sánh theo bảng 1.2 [11]

Bảng 1.2 So sánh giữa VKMMX và viêm kết giác mạc dạng atopy

Thời gian bệnh Giới hạn; thoái lui khi đến

tuổi dậy thì

Mạn tính

Thời điểm bệnh trong

năm

Theo mùa (mùa xuân) Quanh năm

1.2.8 Các giai đoạn bệnh:

Nhằm mang lại tiếng nói chung trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh VKMMX, tác giả Bonini và cộng sự vào năm 2007 đã đưa ra bảng phân độ các giai đoạn bệnh như sau:

- Giai đoạn 0 - yên lặng: có bệnh trong quá khứ (nghĩa là cách đây 1 năm)

hoặc ở hiện tại, nhưng tại thời điểm khám bệnh bệnh nhân không có triệu chứng cơ năng, kết mạc không có hoặc cương tụ nhẹ và không có tổn thương giác mạc do dị ứng Ngược lại với tình trạng không có triệu chứng

cơ năng và thực thể ở mắt, nhú gai vẫn có (phản ứng từ +1 đến +3) nhưng không viêm

- Giai đoạn 1 - nhẹ từng lúc: bệnh nhân bắt đầu có triệu chứng, như ngứa

và sợ ánh sáng nhẹ trong mùa xuân Triệu chứng xảy ra thỉnh thoảng trong ngày nhưng với thời gian ngắn và bệnh nhân chịu đựng được Kết mạc cương tụ nhẹ và không có tổn thương giác mạc Có thể có phản ứng nhú gai từ +1 đến +3, và nhú gai khổng lồ mặc dù bệnh nhẹ

- Giai đoạn 2 - trung bình: được chia làm 2 phân nhóm dựa trên độ nặng

của triệu chứng cơ năng và tổn thương giác mạc:

 Giai đoạn 2A - từng lúc: triệu chứng cơ năng giống giai đoạn 1 nhưng chúng xảy ra thường xuyên hơn và gây khó chịu hơn Có xuất tiết kết mạc nhẹ và chảy nước mắt, ảnh hưởng đến sinh hoạt trong ngày Phản ứng nhú gai từ nhẹ đến nặng cũng như cương tụ kết mạc, nhưng không có tổn thương giác mạc

 Giai đoạn 2B - thường xuyên: bệnh nhân có triệu chứng mỗi ngày trong mùa bệnh gồm có cương tụ và xuất tiết kết mạc và ngứa Có thể có viêm giác mạc chấm nông Phản ứng nhú gai từ nhẹ đến nặng

- Giai đoạn 3 - nặng: triệu chứng xuất hiện mỗi ngày và sinh hoạt hàng

ngày của bệnh nhân bị ảnh hưởng vì ngứa và sợ ánh sáng nhiều Cương tụ

và xuất tiết kết mạc trung bình đến nặng, có thể có liên quan đến các hạt Horner-Trantas Có viêm giác mạc chấm nông Thường gặp nhú gai kết mạc nhẹ đến nặng (phản ứng nhú gai +3 đến +4), kèm với cương tụ và phù

- Giai đoạn 4 - rất nặng: ngứa và sợ ánh sáng rất nhiều mỗi ngày với xuất

tiết nhầy trên bề mặt nhãn cầu và giữa các nhú gai Giác mạc thường bị viêm chấm nông, trầy giác mạc hoặc loét Có các hạt Horner-Trantas (nhiều hơn độ 3) và phản ứng nhú gai từ nhẹ đến nặng (+3 đến +4), kèm theo cương tụ và phù

- Giai đoạn 5 - thoái lui: bệnh nhân đôi khi có triệu chứng khi đến mùa

bệnh Phản ứng nhú gai có thể có nhưng giác mạc bình thường Có thể thấy xơ hóa kết mạc trên kết mạc sụn mi trên hoặc cùng đồ (Bonini S, 2007) [16]

Hình 1.6: Các giai đoạn của VKMMX (Nguồn: Bonini S, [16])

1.2.9 Điều trị

1.2.9.1 Điều trị không đặc hiệu

Như với bất cứ tình trạng dị ứng nào, việc tránh tiếp xúc dị nguyên là rất quan trọng Điều này thường rất khó với bệnh nhân VKMMX vì thường có thể họ phản ứng với nhiều dị nguyên Điều trị giải mẫn cảm với những bệnh nhân

VKMMX có những hạn chế Hơn nữa, một gợi ý cho rằng, trong khi da và phổi đáp ứng với điều trị giải mẫn cảm, nhưng kết mạc thì không [11] Bệnh nhân nên

sử dụng kính mát trong mùa bệnh để giảm sự tiếp xúc với các dị nguyên trong không khí, và tránh dụi mắt vì dụi mắt sẽ tạo điều kiện cơ học cho tế bào mast phóng hạt Chườm lạnh giúp giảm ngứa mắt có lẽ do hiệu quả co mạch và phần nào ổn định tế bào mast; và việc sử dụng nước mắt nhân tạo giúp giảm triệu chứng do có tác dụng rửa sạch và pha loãng nồng độ các dị nguyên trên bề mặt nhãn cầu Không nên đeo kính tiếp xúc dạng băng mắt vì chúng có thể giữ lại các dị nguyên ở phim nước mắt và làm tình trạng viêm giác mạc trầm trọng thêm [5],[35]

1.2.9.2 Điều trị bằng thuốc:

- Thuốc co mạch và các thuốc kháng histamine không đặc hiệu:

Các thuốc co mạch (tetrahydrozoline hoặc naphazoline) và các thuốc kháng histamine không đặc hiệu (pyrilamin hoặc pheniramine) thường được phối hợp trong thuốc nhỏ mắt giúp giảm đỏ mắt và ngứa mắt tạm thời Tuy nhiên thuốc co mạch thường gây tác dụng phụ là gây cương tụ kết mạc phản ứng ngược (rebound) khi ngưng thuốc Nếu tình trạng dị ứng liên quan đến mắt, mũi, họng,

có thể cho bệnh nhân dùng thuốc uống kháng histamine [35]

- Các thuốc ổn định tế bào mast:

Các thuốc ổn định tế bào mast (cromolyn 4%, lodoxamide 0.1%, nedocromil 2%, ketotifen 0.025%, pemirolast 0.1%) là một trong những thuốc điều trị chính VKMMX Thuốc có tác dụng ngăn chặn sự phóng hạt của tế bào mast bằng cách

ức chế kênh canxi trên màng tế bào mast Các thuốc này có tác dụng giảm các triệu chứng cấp tính của bệnh và cũng làm giảm sự kích thích của các cytokine gây viêm dị ứng mạn tính [35] Hoạt tính ngăn ngừa phóng hạt thay đổi tùy loại

thuốc, ví dụ như lodoxamide có hoạt tính gấp 2500 lần so với cromoglycate trong thí nghiệm trên động vật Ngoài ra các thuốc này còn có các hoạt tính khác như giảm hóa ứng động bạch cầu đa nhân trung tính (cromoglycate), bạch cầu ái toan (cromoglycate, lodoxamide, nedocromil và pemirolast) và bạch cầu đơn nhân (cromoglycate và nedocromil), giảm sự phóng thích protein gây tan tế bào

từ bạch cầu ái toan (lodoxamide), ức chế sự phóng thích chất P, peptides thần kinh (cromoglycate) và leukotrienes (lodoxamide, pemirolast), và hoạt tính kháng histamine chọn lọc trên thụ thể H1 (olopatadine, ketotifen và pemirolast) Nedocromil có tính kháng viêm trực tiếp và ức chế hoạt tính bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân trung tính [30] Chúng nên được sử dụng đầu tay khi bắt đầu mùa dị ứng, trước khi tiếp xúc dị nguyên và dùng liên tục suốt thời gian bệnh [30],[35]

và các cytokine tiền viêm do các tế bào biểu mô kết mạc tiết ra [35]

- Các thuốc có tác động kép: ức chế thụ thể H1 và ổn định tế bào mast:

Các thế hệ thuốc mới như olopatadine, epinastine, ketotifen và azelastine cho thấy có tác động kép ức chế thụ thể H1 và ổn định tế bào mast Ngoài ra chúng

còn có tác dụng kháng viêm do nhiều cơ chế như ức chế TNF-α và nhiều cytokines từ các tế bào biểu mô kết mạc (olopatadine); ngăn ngừa sự tích tụ tế bào ái toan, ức chế sự phóng thích các hóa chất trung gian gây viêm từ các tế bào

ái kiềm và ái toan, hóa hướng động, hoạt tính của leucotriene và hoạt hóa tiểu cầu và giảm tính thấm thành mạch (ketotifen, azelastine) [35]

- Các thuốc kháng viêm non-steroid:

Các thuốc nhỏ mắt ketorolac và diclofenac cho thấy giúp giảm ngứa mắt và cương tụ kết mạc qua sự ức chế sản xuất prostaglandin Tuy làm giảm cương tụ kết mạc đáng kể nhưng các thuốc này không làm giảm kích thước nhú gai và các tổn thương giác mạc [35] Aspirin đường uống có thể được sử dụng với liều 25-50mg/kg/ngày giúp kéo dài quá trình bệnh yên lặng và giảm nhu cầu sử dụng corticoid [30]

- Corticoid:

Các thuốc nhỏ mắt corticoid là một trong những thuốc hữu hiệu nhất trong điều trị VKMMX, đặc biệt những bệnh nhân có viêm giác mạc Các corticoid ức chế sinh tổng hợp các hóa chất trung gian gây độc biểu mô tại các bạch cầu ái toan và bạch cầu trung tính, do đó làm lành tổn thương giác mạc Các triệu chứng kháng trị, nhú gai khổng lồ, viêm rìa, và loét hình khiên là những chỉ định của corticoid tại chỗ [47] Với những bệnh nhân có bệnh nặng lên theo mùa cần một liệu trình điều trị bằng corticoid ngắn hạn, liều cao theo từng đợt Thông thường có thể cho dexamethasone 0.1% hay prednisone phosphate 1% 8 lần mỗi ngày sẽ giúp cải thiện triệu chứng rõ rệt Sau đó giảm liều nhanh đến liều tối thiểu để duy trì sự dễ chịu cho bệnh nhân Tuy nhiên sử dụng thuốc lâu dài có thể gây nhiều biến chứng như đục thể thủy tinh, glôcôm corticoid, dễ bị nhiễm nấm và siêu vi Do đó khi hạn chế sử dụng corticoid, phải kết hợp các điều trị hỗ

trợ khác để duy trì tình trạng giảm viêm cho bệnh nhân Trong mỗi đợt nặng lên của bệnh, nên điều trị cho bệnh nhân một đợt corticoid như trên, và bắt đầu dùng đồng thời các thuốc ổn định dưỡng bào như cromolyn, hoặc một chất có tác động kép như olopatadine, ketotifen, hoặc azelastine để ổn định dưỡng bào và điều trị kháng histamine [11]

Sử dụng corticoid có tác dụng ngắn hạn hay kéo dài tiêm vào nhú gai sụn mi cũng cho thấy có hiệu quả trong việc làm giảm kích thước nhú gai trong điều trị những trường hợp bệnh không đáp ứng

Mặc dù corticoid là thuốc hiệu quả nhất, những trường hợp VKMMX đề kháng với corticoid không phải hiếm gặp và đòi hỏi phải có liệu pháp thay thế

- Các thuốc điều hòa miễn dịch: Cyclosporine (được trình bày ở phần sau)

- Các thuốc chống chuyển hóa:

Mitomycin-C là một chất ức chế sự tăng sinh nguyên bào sợi Thuốc nhỏ mắt mitomycin C 0.01% giúp giảm tiết nhầy, cương tụ kết mạc và phù rìa giác mạc ở những bệnh nhân VKMMX không đáp ứng với corticoid và các thuốc ổn định dưỡng bào [35] Tuy nhiên chỉ nên sử dụng thuốc trong một thời gian ngắn (4 tuần) để tránh tác dụng phụ [49]

- Lựa chọn thuốc tùy thuộc vào giai đoạn bệnh (Hình 1.7)

Corticoid nhỏ mắt từng đợt

Cyclosporin A nhỏ mắt

Giai đoạn 1

Nhẹ từng lúc Dùng hàng ngày

Thuốc nhỏ mắt kháng dị ứng (Ổn định dưỡng bào/ kháng histamine/

Thuốc nhỏ kháng dị ứng thỉnh thoảng Không điều

trị Thuốc nhỏ mắt dạng bôi trơn/co mạch khi cần

Hình 1.7: Lựa chọn thuốc tùy theo giai đoạn bệnh (Nguồn: Bonini S, [16])

- Tia beta được sử dụng chiếu lên diện kết mạc sụn, nhằm tác động lên quá trình tăng sản xơ – mạch máu, giúp làm giảm triệu chứng cơ năng và thực thể [3], tuy nhiên hiệu quả lâu dài của nó chưa được biết rõ [57]

- Áp lạnh các nhú gai khổng lồ đã được báo cáo là làm giảm triệu chứng trong thời gian ngắn, mặc dù sau một thời gian các nhú gai lại phát triển Tuy nhiên, sự tạo sẹo có thể dẫn đến bất thường ở mi mắt và phim nước

mắt Nguy cơ những biến chứng lâu dài này có lẽ không đáng có trên những bệnh tự giới hạn như thế này Phẫu thuật cắt bỏ nhú gai sụn mi trên kết hợp với di chuyển kết mạc sụn lên hoặc ghép niêm mạc miệng có thể dẫn đến cạn cùng đồ [5],[11],[35],[53]

- Laser CO2 cũng đã được sử dụng để cắt bỏ nhú gai sụn mi trên trong những trường hợp VKMMX có loét hình khiên không đáp ứng điều trị nội khoa, với kết quả khả quan và ít gây sẹo kết mạc [12]

1.3 CYCLOSPORIN A

Cyclosporin A (CsA) được phát hiện năm 1969/1970 bởi tác giả Jean Borel

và đồng nghiệp tại phòng thí nghiệm vi sinh của công ty Sandoz ở Basel, Thụy

Sĩ CsA là một peptid vòng tan trong dầu chứa 11 axit amin, một chất chuyển

hoá của nấm Tolypocladium inflatum Gams Thuốc không tan trong nước Ban

đầu thuốc được thử nghiệm như là một thuốc kháng nấm nhưng thất bại do phổ hoạt động quá yếu Phổ tác dụng yếu một phần có thể do khả năng ức chế miễn dịch của nó [23]

Mặc dù ban đầu người ta cho rằng cơ chế tác dụng chủ yếu của thuốc là ức chế sự hoạt hóa tế bào lympho T, nhưng các cuộc nghiên cứu sâu hơn đã xác định thuốc có nhiều đặc tính ức chế, bao gồm khả năng ức chế sự chết tế bào theo chương trình (SCTBTCT – apoptosis, programmed cell death) của nhiều loại tế bào khác nhau Phân tử cyclosporin A kết hợp với hai loại protein trong bào tương, cyclophillin A và cyclophillin D Cyclosporine sẽ khuếch tán qua màng bào tương của tế bào bạch cầu lympho T, rồi kết hợp với cyclophylin A của tế bào chất Phức hợp cyclosporin A – cyclophillin A ức chế hoạt động của calcineurin, một men đóng vai trò trong sự kích thích sự sao chép gen đặc hiệu,

bao gồm cả interleukin 2 (IL2), từ đó cản trở vai trò của nhân tế bào cho sự hoạt hóa tế bào T (NF-AT: nuclear factor – activating T cell) Kết quả là ức chế chọn lọc quá trình tổng hợp IL2 bởi tế bào lympho T hỗ trợ và do đó ức chế sự hoạt hoá tế bào lympho T hỗ trợ Sự ức chế SCTBTCT bởi cyclosporine được cho là

do sự gắn kết của cyclosporin A với cyclophillin D Phức hợp này sẽ cản trở sự

mở các lỗ chuyển tiếp khả năng thấm của ty lạp thể (MPT: mitochondrial permeability transition), chịu trách nhiệm cho sự khởi đầu của SCTBTCT Khi các protein (như nuclease DNA, cytochrome c, v.v…) không được phóng thích qua các lỗ chuyển tiếp khả năng thấm của ty lạp thể, SCTBTCT bị hủy bỏ (hình 1.10) Những hiệu quả ức chế này đã được trình bày trong nhiều nghiên cứu về

mô thần kinh, tim và kết mạc Trong một mô hình thực nghiệm về khô mắt trên chuột, cyclosporin A giảm đáng kể SCTBTCT của các tế bào biểu mô kết mạc, được đo đạc bằng sự vỡ ra của các DNA và nồng độ caspase – 3 được hoạt hóa [26],[50]

Hình 1.8 : Cơ chế tác dụng của cyclosporin A (Nguồn: Foulks GN, [26])

Sự hoạt hoá của các lymphokine khác ngoài IL2 (IL1, IL3, MAF, MIF, γ) cũng bị ảnh hưởng Cyclosporine cũng ức chế sự biểu hiện của thụ thể IL2 trên bề mặt tế bào lympho T và có thể cản trở các thụ thể bề mặt của tế bào T nhận diện các kháng nguyên HLA-DR trên các tế bào trình diện kháng nguyên

IFN-Cyclosporine còn ức chế sự kích thích và tăng sinh tế bào lympho T gây độc tế bào Hiệu quả chung là ức chế sự miễn dịch qua trung gian tế bào Cyclosporine

ức chế miễn dịch dịch thể qua ức chế sự hợp tác của tế bào B và tế bào T Cyclosporine không có hiệu quả trên các tế bào gốc tạo máu và các tế bào bạch cầu không phải dòng lympho [50]

Vì cơ chế tác dụng của cyclosporin A (CsA), những ứng dụng chủ yếu trong nhãn khoa được khảo sát của nó là kiểm soát và ngăn ngừa thải ghép giác mạc, viêm màng bồ đào trung gian và viêm màng bồ đào sau, và các trường hợp loét giác mạc qua trung gian miễn dịch, không do nhiễm trùng Trong các nghiên cứu loạt ca ở người, loét giác mạc rìa do nguyên nhân miễn dịch đã cải thiện tốt với CsA đường toàn thân và tại chỗ Loét giác mạc do bệnh viêm khớp dạng thấp đã được báo cáo điều trị thành công bằng thuốc nhỏ mắt cyclosporin 2% [42] Chưa

có một nghiên cứu nào được công bố liên quan đến việc sử dụng CsA như là một liệu pháp điều biến miễn dịch trên các bệnh nhiễm trùng ở mắt CsA đã cho thấy

là làm nặng thêm viêm giác mạc do Herpes nếu không điều trị kháng virus CsA cũng có thể được sử dụng cho những bệnh nhân bị viêm giác mạc nhu mô do HSV [29]

Sự hấp thu tại chỗ của cyclosporine trong thuốc nhỏ mắt bị cản trở bởi đặc tính không tan trong nước của thuốc Thuốc nhỏ mắt CsA trong dầu không xuyên qua giác mạc và kết mạc với nồng độ có hiệu quả điều trị, mặc dù khi biểu

mô giác mạc bị tổn thương, có thể phát hiện thuốc với nồng độ cao trong thủy dịch [23] Không ghi nhận cyclosporine trong máu và độc thận ở những bệnh nhân sử dụng cyclosporine nhỏ mắt kéo dài [7]

Trong điều trị viêm kết mạc mùa xuân và viêm kết mạc dị ứng dạng atopy,

từ lâu đã có nhiều nghiên cứu ở nhiều nơi trên thế giới sử dụng thuốc nhỏ mắt

cyclosporin A Từ năm 1986 tác giả BenEzra và cộng sự đã sử dụng thuốc nhỏ mắt CsA 2% trong dầu để điều trị VKMMX thể nặng Họ ghi nhận có 86% bệnh nhân giảm nhanh triệu chứng Tuy nhiên, bệnh lại tái phát và cần phải điều trị hỗ trợ sau khi ngưng thuốc Trong các nghiên cứu mù đôi, so sánh với giả dược, các tác giả Pucci năm 2002 và Kilic & Gurler năm 2006 đã cho thấy cyclosporin 2%

có hiệu quả và an toàn trong điều trị VKMMX thể nặng Hầu hết hiệu quả điều trị đạt được sau 2 tuần và được duy trì 3 tháng khi điều trị liên tục [35] Cyclosporin 1% cũng cho thấy có tác dụng làm giảm triệu chứng của VKMMX [52] Cyclosporin tan trong dầu nên phải pha thuốc trong dầu-cồn từ thuốc tiêm tĩnh mạch do đó gây kích ứng mắt

Restasis là dung dịch thuốc nhỏ mắt cyclosporin 0.05%, là dạng thuốc có sẵn trên thị trường, với mục tiêu ban đầu là điều trị những trường hợp khô mắt nặng có kết hợp yếu tố viêm Tuy nhiên, thuốc đã được dùng điều trị thử nghiệm các tình trạng viêm kết mạc dị ứng nặng Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, tác giả Akpek và đồng sự đã cho thấy trong điều trị viêm kết mạc dị ứng dạng atopy phụ thuộc corticoid, thuốc nhỏ mắt cyclosporin 0.05% có tác dụng cải thiện cả triệu chứng và dấu chứng lâm sàng của bệnh nhân đáng kể so với nhóm chứng, trong khi không có tác dụng phụ đáng kể [6] Một nghiên cứu loạt

ca khác của tác giả Ozcan và đồng sự, cũng cho thấy thuốc có tác dụng làm giảm

độ nặng của các triệu chứng và giảm hoặc ngưng dùng corticoid nhỏ mắt trên những bệnh nhân bị viêm kết mạc dị ứng mãn tính nặng và có thể sử dụng thuốc

để thay thế corticoid nhỏ mắt [45] Tuy nhiên, tác giả Daniell và đồng sự, trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh với tá dược, các bệnh nhân bị viêm kết mạc dị ứng nặng phụ thuộc corticoid lại cho thấy thuốc không có hiệu quả

trên các chỉ số lâm sàng khi so sánh với giả dược, nhưng họ cũng thấy rằng nhóm sử dụng CsA có cải thiện đáng kể các triệu chứng theo thời gian [22]

VKMMX tuy là một bệnh hiếm gặp, nhưng ở thể nặng bệnh gây cản trở sinh hoạt của bệnh nhân, và có thể ảnh hưởng thị lực Từ trước đến nay tại bệnh viện Mắt TPHCM, để điều trị thể bệnh này, chúng tôi thường phải sử dụng corticoid (nhỏ mắt hay tiêm dưới nhú gai) để làm giảm triệu chứng cho bệnh nhân Và như đã đề cập ở trên, việc điều trị bằng corticoid tại chỗ kéo dài có thể dẫn đến nhiều tác dụng phụ như glôcôm, đục thể thuỷ tinh Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc nhỏ mắt cyclosporine 0.05% trong điều trị viêm kết mạc mùa xuân thể nặng, nhằm góp phần tìm ra một phương thức khác hiệu quả và an toàn hơn để thay thế corticoid

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu:

2.1.1 Dân số mục tiêu: các bệnh nhân bị viêm kết mạc mùa xuân thể nặng 2.1.2 Dân số thực tế: các bệnh nhân bị viêm kết mạc mùa xuân thể nặng đến

điều trị tại khoa khám mắt, bệnh viện Mắt TPHCM từ tháng 4/2008 đến tháng 5/2009

2.1.2.1 Tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu:

Các bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu với các tiêu chuẩn sau:

- Bệnh nhân được chẩn đoán viêm kết mạc mùa xuân với các triệu chứng lâm sàng như sau:

 Triệu chứng cơ năng: triệu chứng chính là ngứa mắt đi kèm với cộm xốn, chảy nước mắt, xuất tiết nhầy và sợ ánh sáng

 Triệu chứng thực thể: nhú gai lớn ở kết mạc mi trên hoặc viêm rìa với các hạt Horner Trantas, có hoặc không có kèm theo viêm chấm biểu

mô giác mạc hoặc loét hình khiên

- Bệnh nhân đã được điều trị bằng nhiều loại thuốc nhỏ mắt trước khi đưa vào nghiên cứu

- Vào thời điểm nghiên cứu, bệnh nhân đang được điều trị bằng corticoid nhỏ mắt ít nhất 2 tuần và mắt vẫn còn tình trạng viêm (với sự hiện diện của ít nhất 1 triệu chứng cơ năng và/hoặc triệu chứng thực thể trung bình đến nặng) – dạng đề kháng với corticoid; hoặc bệnh nhân dùng corticoid

thì triệu chứng giảm, nhưng khi ngưng sử dụng thì triệu chứng có trở lại – dạng phụ thuộc corticoid

- Bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu khi được đánh giá bệnh nặng với tổng điểm triệu chứng cơ năng (TCCN) và triệu chứng thực thể (TCTT) lớn hơn hoặc bằng 5 (trên một mắt) (dựa vào bảng 2.1) [32]

2.1.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân có các tình trạng viêm mắt khác hoặc bệnh lý toàn thân đang sử dụng corticoid đường toàn thân, kháng viêm không phải corticoid, hoặc các thuốc ức chế miễn dịch

- Bệnh nhân đang bị nhiễm trùng ở mắt, hoặc có các bệnh mắt khác đi kèm như bệnh lý giác mạc, glôcôm, teo gai…

- Bệnh nhân không được phẫu thuật mắt cũng như tiêm corticoid quanh nhãn cầu trong vòng 6 tháng

- Bệnh nhân không sử dụng kính tiếp xúc hoặc có vật liệu khác trên nhãn cầu (đai củng mạc…) để loại trừ viêm kết mạc nhú gai khổng lồ, và không

có dấu hiệu viêm da dị ứng ở vùng mắt, mặt để loại trừ viêm kết giác mạc thể atopy

- Những bệnh nhân VKMMX bị glôcôm do corticoid cũng bị loại trừ khỏi nhóm

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có nhóm chứng

Khi được đưa vào nghiên cứu, bệnh nhân vẫn tiếp tục sử dụng các thuốc như corticoid nhỏ mắt và thuốc ổn định dưỡng bào như trước khi đưa vào nghiên cứu Bệnh nhân được chia làm hai nhóm ngẫu nhiên, nhóm 1

(nhóm nghiên cứu) được sử dụng thêm cyclosporine 0.05% (Restasis - Allergan) 4 lần/ngày và nhóm 2 (nhóm chứng) được bổ sung nước mắt nhân tạo loại không có chất bảo quản (Refresh Plus - Allergan) 4 lần/ngày

2.2.2 Cỡ mẫu:

Được tính theo công thức so sánh trị trung bình của 2 mẫu như sau:

Trong đó µ1 và σ21 là trị trung bình và phương sai của dân số ước lượng

từ mẫu 1; và μ2 và σ22 là trị trung bình và phương sai của dân số ước lượng từ mẫu 2

Sau khi tiến hành nghiên cứu thử trên 28 trường hợp, dựa vào chỉ số corticoid, chúng tôi có được kết quả như sau:

Chỉ số corticoid

Nhóm nghiên cứu (Restasis)

(n=14)

Nhóm chứng (Refresh)

Nếu lấy chỉ số corticoid tuần thứ 4 để so sánh, với xác suất α = 5% và β = 20% thì cỡ mẫu tối thiểu cần thiết cho từng nhóm để chứng tỏ sự khác biệt

có ý nghĩa thống kê :

n = (1,96 + 0,84)2 × (5,12 + 5,92) / (3 – 8,2)2 = 17.65 # 18

→ Cỡ mẫu cần thiết cho mỗi nhóm là 18 trường hợp

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu:

- Bảng đo thị lực, bộ đo nhãn áp (Tonopen)

- Sinh hiển vi có gắn camera

- Thuốc nhuộm fluorescein

- Phiếu thu thập số liệu

2.2.4 Cách thức tiến hành:

- Các bệnh nhân được khám mắt đầy đủ bao gồm đo thị lực, nhãn áp, ghi nhận đầy đủ các triệu chứng cơ năng và thực thể qua khám đèn khe và chụp hình bán phần trước

- Sau đó bệnh nhân được chia làm hai nhóm gồm nhóm nghiên cứu (dùng cyclosporin A 0.05% nhỏ mắt (Restasis – Allergan) và nhóm chứng (dùng nước mắt nhân tạo dạng không có chất bảo quản carboxymethylcellulose 0.5% (Refresh Plus – Allergan) Các bệnh nhân cả hai nhóm vẫn tiếp tục

sử dụng các thuốc như corticoid (prednisolone acetate 1% (Predforte – Allergan), fluorometholone 0.1% (như FML – Allergan, Flarex – Alcon, Flumetholone 0.1% - Santen)….; và thuốc ổn định dưỡng bào (pemirolast

0.1% - Alegysal – Santen) như trước khi đưa vào nghiên cứu Trường hợp bệnh nhân có triệu chứng các bệnh dị ứng khác như viêm mũi dị ứng thì được dùng kèm thêm thuốc kháng dị ứng toàn thân như chlorpheniramin hoặc loratadin Nếu bệnh nhân có loét hình khiên sẽ được dùng thêm thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0.3% (Oflovid – Santen) để phòng ngừa bội nhiễm

- Đánh giá điểm của từng triệu chứng trên mỗi bệnh nhân được dựa vào một mắt, thường là mắt nặng hơn nếu bệnh nhân có bệnh hai mắt không cân xứng

- Cả hai nhóm bệnh nhân được theo dõi trong 1 tháng, với các lần tái khám

1 tuần, 2 tuần, 3 tuần và 4 tuần; bệnh nhân được theo dõi dựa trên các triệu chứng cơ năng, thực thể và nhãn áp

- Bệnh nhân được đánh giá dựa trên đáp ứng lâm sàng để tăng hoặc giảm corticoid nhỏ mắt

 Bệnh nhân được tăng corticoid nhỏ mắt khi:

 Các triệu chứng nặng hơn và/hoặc

 Xuất hiện triệu chứng giác mạc

 Bệnh nhân được giảm corticoid khi:

 Giác mạc trong và/hoặc

 Các triệu chứng có điểm ≤ 1, ngoại trừ triệu chứng nhú gai sụn mi trên

- Vào cuối tuần thứ 4 bệnh nhân được chụp hình lại và tổng kết

2.2.5 Thu thập số liệu: Các biến số thu thập gồm có:

- Tuổi

- Giới tính

- Tiền sử dị ứng bản thân và gia đình: có các bệnh lý dị ứng khác như viêm mũi dị ứng, hen suyễn, chàm, mề đay…

- Thời điểm bệnh trong năm: theo mùa hay quanh năm

- Thời gian kéo dài bệnh: từ lúc bệnh khởi phát đến nay

- Mỗi triệu chứng được phân độ theo các mức từ 0 đến 3 [22],[34] Bảng phân độ được tóm tắt trong bảng 2.1

- Các triệu chứng cơ năng: được đánh giá và cho điểm theo các mức sau:

 Ngứa:

 Độ 0 (0 điểm): không ngứa

 Độ 1 (1 điểm): ngứa ít, đôi khi muốn dụi mắt

 Độ 2 (2 điểm): ngứa trung bình, thường xuyên dụi mắt

 Độ 3 (3 điểm): ngứa nhiều, lúc nào cũng muốn dụi mắt

 Chảy nước mắt:

 Độ 0 (0 điểm): không chảy nước mắt, tiết nước mắt bình thường