ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ THỰC QUẢN GIAI đoạn TIẾN TRIỂN, DI căn BẰNG PHÁC đồ mDCF

5-FU 5-fluorouracilAJCC American Joint Committee on Cancer Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ mDCF Modifications Docetaxel, Cisplatin, Fluorouracil N Lymph nodes Hạch bạch huyết NS Nội soi PET - CT

ĐINH THỊ HẢI DUYÊN

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ THỰC QUẢN GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN,

DI CĂN BẰNG PHÁC ĐỒ mDCF

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2017

ĐINH THỊ HẢI DUYÊN

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ THỰC QUẢN GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN,

DI CĂN BẰNG PHÁC ĐỒ mDCF

Chuyên ngành : Ung thư

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS TRẦN ĐĂNG KHOA

HÀ NỘI - 2017

5-FU 5-fluorouracil

AJCC American Joint Committee on Cancer

Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ

mDCF Modifications Docetaxel, Cisplatin, Fluorouracil

N (Lymph nodes) Hạch bạch huyết

NS Nội soi

PET - CT Ghi hình cắt lớp Positron và chụp cắt lớp vi tính

SANS Siêu âm nội soi

SCC Squamous cell cancer (Ung thư biểu mô tế bào vảy)

T (Tumor) Khối u

TNM Phân loại giai đoạn TNM

TTDC Tiến triển, di căn

UICC Union for Internationale Cancer Control

Hiệp hội Quốc tế phòng chống Ung thư

UT Ung thư

UTTQ Ung thư thực quản

WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

XQ Chụp X Quang

XTĐBL Xạ trị điều biến liều

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ gây ung thư thực quản 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ 3

1.2 Giải phẫu, mô học, đặc điểm giải phẫu bệnh thực quản 5

1.2.1 Giải phẫu thực quản 5

1.2.2 Mô học thực quản 7

1.2.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh 7

1.3 Đặc điểm bệnh học UTTQ: 12

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 12

1.3.2 Cận lâm sàng 14

1.3.3 Chẩn đoán 18

1.4 Điều trị UTTQ 19

1.4.1 Điều trị theo giai đoạn TNM theo NCCN 2017 .19

1.4.2 Nguyên tắc điều trị: 20

1.5 Một số nghiên cứu trong nước và ngoài nước về mDCF trong điều trị ung thư thực quản giai đoạn tiến triển, di căn 23

1.6 Thuốc sử dụng trong nghiên cứu 25

1.6.1 Docetaxel (biệt dược là Taxotere) 25

1.6.2 Carboplatin 26

1.6.3 5- Fluorouracil (5-FU) 27

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 Đối tượng nghiên cứu 30

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 30

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 31

2.2 Phương pháp nghiên cứu 31

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 31

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 31

2.3 Phương pháp thu thập số liệu 31

2.4 Phương pháp phân tích số liệu 31

2.5 Các bước tiến hành 31

2.6 Đánh giá đáp ứng điều trị và độc tính 34

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38

3.1 Một số đặc điểm chung của bệnh nhân 38

3.1.1 Tuổi và giới 38

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 39

3.2 Kết quả điều trị của phác đồ mDCF 39

3.2.1 Đáp ứng điều trị 39

3.2.2 Thời gian sống thêm 40

3.3 Một số tác dụng phụ của phác đồ mDCF 41

3.3.1 Tác dụng phụ trên hệ tạo huyết 41

3.3.2 Một số tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết 41

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 42

4.1 Lâm sàng và cận lâm sàng 42

4.1.1 Đặc điểm chung 42

4.1.2 Triệu chứng lâm sàng 42

4.1.3 Cận lâm sàng 42

4.1.4 Phương pháp điều trị 42

4.2 Kết quả điều trị 42

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới 38

Bảng 3.2: Mức độ nuốt nghẹn 39

Bảng 3.3: Đặc điểm về vị trí u nguyên phát 39

Bảng 3.4 Đáp ứng cơ năng 39

Bảng 3.5 Đáp ứng thực thể 40

Bảng 3.6 Đáp ứng theo số chu kỳ hóa chất 40

Bảng 3.7 Sống thêm theo tình trạng đáp ứng 40

Bảng 3.8 Tác dụng phụ trên hệ tạo huyết 41

Bảng 3.9 Một số tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết / tổng số bệnh nhân 41

Hình 1.1: Minh hoạ giải phẫu và liên quan của thực quản 5

Hình 1.2: Vi thể ung thư biểu mô vảy xâm nhập 10

Hình 1.3: Chụp PET-CT bệnh nhân UTTQ 1/3 trên cT4aN3M0 16

Hình 1.4 Phân giai đoạn theo AJCC (2010) 19

DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh theo giới 38

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư thực quản là khối u ác tính của thực quản, thường bắt đầu từ các

tế bào lót bên trong lòng thực quản (lớp niêm mạc) Ung thư biểu mô vảy(squamous cell carcinoma) và ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma) là haithể ung thư phổ biến nhất, chiếm hơn 90% các khối u ác tính của thực quản.Ung thư thực quản đứng thứ 8 trong các ung thư phổ biến nhất trên toàncầu, với ước tính 456.000 trường hợp mới mắc trong năm 2012 (chiếm 3,2%tổng số ung thư), và đứng thứ 6 trong các nguyên nhân phổ biến nhất gây tửvong do ung thư với ước tính 400.000 trường hợp tử vong (4,9% trong tổngsố) Khoảng 80% các trường hợp bệnh tập trung ở các vùng kém phát triển

Tỷ lệ mắc ung thư thực quản ở nam giới so với nữ giới là 4:1 Tính ở cả haigiới thì tỷ lệ mắc ung thư thực quản khác nhau hơn 20 lần giữa các vùng địa

lý khác nhau trên thế giới, với tỷ lệ trong khoảng từ 0,8 trên 100.000 ở TâyPhi, tới 17,0 trên 100.000 dân ở Đông Á với nam giới, và 0,2 trên 100.000dân ở khu vực Tây Thái Bình Dương tới 7,8 trên 100.000 dân ở Đông Phi với

nữ giới Ung thư thực quản có tiên lượng sống thêm rất ngắn (tỷ suất toàn bộcủa tử vong/mắc là 0,88), và tử vong do ung thư thực quản cũng gắn liền với

tỷ lệ mắc theo các vùng địa lý, với tỷ lệ tử vong cao nhất là ở vùng Đông Á(14,1 trên 100.000) và Nam Phi (12,8) ở nam giới, và ở Đông (7,3) và NamPhi (6,2) với nữ giới [1]

Ở Việt Nam, ung thư thực quản nằm trong số 10 loại ung thư phổ biếnnhất ở nam giới, riêng ở Hà Nội thì ung thư thực quản đứng ở vị trí thứ 5, với

tỷ lệ mắc 8,7 trên 100.000 nam giới [2]

Điều trị ung thư thực quản tùy thuộc vào giai đoạn bệnh và thể trạng củabệnh nhân [3] Phẫu thuật cắt thực quản, hóa xạ trị đồng thời là các phương phápchỉ thực hiện được cho 20 - 25% bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển tại chỗ tại vùng[4];[5] Đa số các bệnh nhân ung thư thực quản gặp ở giai đoạn muộn, hoặc táiphát di căn, theo nghiên cứu của Hàn Thanh Bình, bệnh ở giai đoạn này chiếm60,6% [6];[7];[8]

Ung thư thực quản tiến triển, di căn (TTDC) có tiên lượng rất xấu do tỷ

lệ đáp ứng thấp và thời gian không bệnh tiến triển ngắn Theo các nghiên cứutrên thế giới, thời gian sống còn toàn bộ thường dưới một năm[9] Mục đíchchính của điều trị cho bệnh nhân ung thư thực quản TTDC là kéo dài thờigian sống thêm và nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân Với ung thư thựcquản TTDC, điều trị toàn thân đóng vai trò chủ yếu, điều trị tại vùng có tínhchất theo từng cá thể[10];[11]

Bộ ba nhóm thuốc Taxan, Platinum, và 5FU đã được chứng minh có hiệuquả trong điều trị ung thư thực quản giai đoạn TTDC, việc phối hợp ba nhómthuốc gần đây đã được sử dụng như một khuyến cáo ưa chuộng của các bác sĩung thư lâm sàng trên thế giới[12];[10];[13] Bệnh nhân UTTQ TTDC thườngđược điều trị trước đó bằng tia xạ kết hợp hóa chất với các phác đồ cóPaclitaxel, Cisplatin và Capecitabine Việc lựa chọn phác đồ hóa chất trongUTTQ TTDC dựa trên nhiều yếu tố như thể trạng bệnh nhân, các phác đồ hóachất đã dùng, hiệu quả điều trị và độc tính của phác đồ[14] m-DCF là sự kếthợp của Docetaxel - 5FU và Cisplatin truyền liều thấp, chu kì mỗi 2 tuần Đã

có nhiều nghiên cứu pha II, III trên thế giới chứng minh được hiệu quả của DCF trong điều trị UTTQ tiến triển và di căn [15];[16];[17] Tuy nhiên, ởViệt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả phác đồ mDCF trongđiều trị ung thư thực quản giai đoạn tiến triển, di căn Vì vậy, chúng tôi tiến

m-hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị ung thư thực quản giai

đoạn tiến triển, di căn bằng phác đồ mDCF” với các mục tiêu sau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu mô thực quản giai đoạn tiến triển, di căn tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội

2 Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ mDCF cho ung thư biểu mô thực quản tiến triển, di căn.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ gây ung thư thực quản

1.1.1 Dịch tễ học

Các vùng địa lý khác nhau có tỷ lệ UT thực quản khác nhau:

Tỷ lệ mắc UTTQ cao được ghi nhận ở miền Bắc Trung Quốc, các nướcvùng Đông Bắc biển Caspi, Nga, Pháp (10-36/100.000 đặc biệt là 2 tỉnh:Normandi và Bretagne) Nhật Bản 6-14/100.000 dân đặc biệt tỷ lệ này rất cao ởIran 184/100.000 dân, ở Mỹ UT thực quản đứng hàng thứ 15 [18] Việt Namtheo ghi nhận của 5 vùng sinh thái khác nhau: Thái Nguyên, Hải Phòng, Hà Nội,Huế và Cần Thơ ở 2 giai đoạn 2001 - 2004 và 2007 - 2008 cho thấy UT thựcquản ở Việt nam có xu hướng gia tăng đặc biệt ở Hà Nội và Hải Phòng [2]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ

* Tuổi và giới: UT thực quản hiếm gặp ở người trẻ, thường gặp trên 50tuổi; nam giới chiếm 3/4 Theo Phạm Đức Huấn tỷ lệ nam/nữ là 15.8 [6]

* Thuốc lá và rượu: được coi là yếu tố chính tăng UTTQ 90% nguy cơcủa UTTQ biểu mô vẩy ở Châu Âu và Bắc Mỹ liên quan tới rượu và thuốc lá.Thuốc lá và rượu là 2 yếu tố không phụ thuộc lẫn nhau và ảnh hưởng củachúng là độc lập, nếu kết hợp 2 yếu tố vào thì nguy cơ tăng UTTQ là cao hơn

cả Nghiện thuốc lá làm tăng nguy cơ ung thư biểu mô vẩy 5-10 lần và ung thưbiểu mô tuyến 2 lần Nghiện cả rượu và thuốc lá nguy cơ tăng 100 lần [19]

* Thức ăn chứa Nitrosamin, thiếu hụt hay quá độ kim loại, thiếu Vitamin

A, E, thức ăn và đồ uống nóng tăng tỷ lệ ung thư thực quản ở Châu Á vàChâu Phi Vệ sinh miệng kém, nhiễm xạ trong không khí, nhiễm Asbestos [20] Tiền sử ung thư vùng tai mũi họng và ung thư phổi

* Béo phì làm tăng nguy cơ ung thư biểu mô tuyến gấp 3 lần [19]

* Trào ngược (Reflux) dạ dày thực quản gây nên hội chứng bỏng thựcquản bởi acid của dạ dày thậm trí cả kiềm của dịch mật và hỗn hợp kiềm vàacid Lớp niêm mạc bị biến đổi tạo nên hội chứng Barret thực quản Đó là quátrình viêm mạn tính hình thành biểu mô trụ cơ chế nhày rồi loạn sản ruột vàcuối cùng là UT biểu mô tuyến thực quản Tình trạng trào ngược gây nênBarret thực quản có nguy cơ gây UT biểu mô tuyến cao hơn người không bịBarret từ 30-125 lần [21]

* Bệnh xơ bì: (scleroderma hoặc systemic sclroderma systemic sclerosis SSC)

-* Co thắt tâm vị (Achalasia) là hậu quả của rối loạn nhu động thực quảnthường tăng trương lực cơ thắt dưới thực quản biểu hiện chủ yếu khó nuốt,nuốt nghẹn Thời gian bị co thắt tâm vị càng dài nguy cơ UT tế bào vảy càngcao Tuy nhiên, chẩn đoán co thắt tâm vị phải luôn đề phòng với chẩn đoánnhầm của UT thực quản Ngược lại phẫu thuật mổ cơ thắt thực quản điều trị

co thắt tâm vị (Phẫu thuật Heller) lại tạo điều kiện phát triển Barret thực quảnung thư biểu mô tuyến tăng lên [21]

* Vết thương thực quản do acid hoặc kiềm (thường do uống nhầm) haygặp 1/3 giữa thực quản và chủ yếu là UT biểu mô tế bào vảy Vì thế hẹp thựcquản do bỏng cần được phẫu thuật cắt bỏ sớm

* Các yếu tố nguy cơ hiếm gặp khác:

+ Vách ngăn thực quản (proximal esophageal web)

+ Túi thừa thực quản, UT thực quản trên bệnh nhân sau UT vòm mũihọng

+ Tia phóng xạ là nguyên nhân gây bệnh trực tiếp của UT thực quản tếbào vảy

1.2 Giải phẫu, mô học, đặc điểm giải phẫu bệnh thực quản

1.2.1 Giải phẫu thực quản

Hình dáng, kích thước

Thực quản là một ống cơ dài khoảng 25 cm, dẹt trước sau, khẩu kính 2,2

cm, chạy dài từ cổ qua ngực xuống bụng, phía trên tiếp nối với hầu, phía dướithông với dạ dày qua lỗ tâm vị Đối chiếu lên cột sống thực quản đi từ đốtsống cổ 6 đến đốt sống ngực 11, có 4 chỗ hẹp tương ứng với các vị trí: sụnnhẫn, phế quản gốc trái, cơ hoành, tâm vị [22], [23]

Thực quản thường được chia làm 3 đoạn [22], [23]

 Thực quản 1/3 trên: Gồm thực quản cổ và thực quản ngực trên.Cách cung răng trên 15 - 25 cm

 Thực quản 1/3 giữa: Là thực quản ngực giữa Cách cung răng trên

26 -32cm

 Thực quản 1/3 dưới: Là thực quản ngực dưới Cách cung răng trên

33 - 40 cm, tương ứng với cơ thắt tâm vị

Hình 1.1: Minh hoạ giải phẫu và liên quan của thực quản.

Trong bụng: Liên quan qua phúc mạc với mặt sau gan [23]

Mạch máu thực quản

Động mạch

Thực quản được cấp máu bởi các nhánh của các động mạch sau

Nhánh thực quản của động mạch giáp dưới

Nhánh thực quản của động mạch phế quản

Ở trên: Đổ vào chuỗi hạch cảnh trong

Ở giữa: Phía sau đổ vào các hạch trung thất sau, hạch liên sườn, hạch cơhoành, ống ngực Phía trước đổ vào các hạch khí quản, hạch khí phế quản,hạch sau tim và dưới tim

Ở dưới: Đổ vào các hạch vị trái và các hạch thân tạng [22], [23]

1.2.2 Mô học thực quản

Thành thực quản cấu tạo gồm 4 lớp

 Lớp niêm mạc: được chia làm 3 lớp

 Lớp biểu mô: thuộc loại lát tầng không sừng hoá

 Lớp đệm: là lớp mô liên kết thưa có những nhú lồi lên phía biểu mô

 Lớp cơ niêm: lớp cơ niêm của thực quản rất dày

 Lớp dưới niêm mạc: được tạo bởi mô liên kết thưa Trong lớp dướiniêm mạc có những tuyến thực quản chính thức

 Lớp cơ: 1/4 trên gồm những sợi cơ vân, 3/4 dưới gồm những sợi cơtrơn dần dần thay thế những sợi cơ vân Các sợi cơ được xếp thành hailớp, lớp trong hướng vòng, lớp ngoài hướng dọc Giữa hai lớp cơ cóđám rối thần kinh Auerbach

 Lớp vỏ ngoài: Tạo bởi mô liên kết thưa dính mặt ngoài thực quản vớinhững phần xung quanh Đây là điểm khác biệt của thực quản với cácđoạn ống tiêu hoá khác do không có lớp thanh mạc che phủ nên ungthư thực quản rất dễ lan tràn ra các cơ quan lân cận trong trung thất [25]

1.2.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh

Phân bố vị trí khối u:

UTTQ 1/3 giữa và 1/3 dưới gặp nhiều nhất Tỉ lệ thay đổi theo từngnghiên cứu và tuỳ từng loại ung thư Nói chung UTBM vẩy hay gặp nhiềunhất ở 1/3 giữa và UTBM tuyến lại thường gặp ở 1/3 dưới thực quản TheoPhạm Đức Huấn tỷ lệ các vị trí 1/3 trên , giữa, dưới là 4,8%, 56% và 39,2% [6] Theo Rosenberg là 15 %, 50% và 35% [26]

Hình ảnh đại thể:

Ung thư thực quản chia làm 3 hình thái kinh điển sau

 Thể sùi chiếm khoảng 60 %

 Thể loét chiếm 20- 30 %

 Thể thâm nhiễm ít gặp khoảng 10 %

Tuy nhiên trên thực tế các hình thái tổn thương thường phối hợp vớinhau làm cho khó phân loại rõ ràng Theo Phạm Đức Huấn các thể này lầnlượt chiếm tỷ lệ 60,7%,25 %, 9,5 % và 4,8 % không xếp loại [6]

Hình ảnh vi thể :

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 2000 chia UTTQ làm hai nhómchính ung thư tế bào biểu mô và ung thư tế bào không phải biểu mô

Ung thư biểu mô

Ung thư biểu mô tế bào vảy (SCC)

Ung thư biểu mô tế bào vảy gặp ở nam nhiều hơn nữ Sinh bệnh học củaSCC có nhiều yếu tố và có thể khác nhau giữa các vùng địa lý Các yếu tố gópphần đáng kể nhất bao gồm sử dụng thuốc lá và rượu, thức ăn và nước uống

có chứa nitrate và nitrosamin, và thiếu hụt nhiều vitamin Nhiễm virus gây unhú ở người (HPV) có thể thấy trong ung thư biểu mô vảy của thực quản bằngviệc nhận dạng DNA của HPV, hoặc bằng xét nghiệm lai tại chỗ, hoặc bằngphản ứng khuếch đại chuỗi (PCR) với tỷ lệ dao động trong khoảng từ 0 - 66%[27,28] Nó liên tục được phát hiện thấy ở quần thể người Trung Quốc, vàthường không thấy ở ung thư biểu mô tế bào vảy của các nước phương Tây

Có một số điều kiện khác dẫn đến phát triển SCC, bao gồm chứng co thắtthực quản, hội chứng Plummer - Vinson, chít hẹp thực quản thứ phát do uốngphải kiềm hoặc acid, bệnh gen trội trên nhiễm sắc thể thường gây dày sừnggan bàn tay, gan bàn chân SCC của thực quản ở 60% bệnh nhân trước đó cóung thư biểu mô vùng đầu - cổ có liên quan đến thuốc lá Ngoài ra, SCC ởđầu xa của thực quản cũng có thể xuất hiện ở vùng thực quản Barrett, là điềukiện dễ dẫn đến phát triển ung thư biểu mô tuyến hơn

Đại thể

SCC chủ yếu gặp ở thực quản giữa (50 - 60%) và dưới (30%), ít gặp ởthực quản trên (10 - 15%) Hình ảnh đại thể của ung thư khác nhau tùy thuộcvào giai đoạn bệnh ở thời điểm chẩn đoán SCC ở nông là những u chỉ xâmlấn ở lớp niêm mạc và dưới niêm mạc, bất kể tình trạng di căn hạch có haykhông, tỷ lệ chiếm khoảng 10 - 20% trong số SCC đã được cắt bỏ ở NhậtBản, ở các nước phương Tây thì tỷ lệ này thấp hơn [29] Hình thái gồm códạng polype, dạng mảng, dạng lõm, dạng kín đáo SCC nông cũng có thể có

đa u, chiếm 14 - 31% các trường hợp [30]

Hầu hết SCC thực quản được chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển, và những

u này được chia làm 3 thể: sùi, loét, thâm nhiễm Thể sùi được đặc trưng bởi

sự phát triển lồi ra ngoài hoặc dạng polype, là thể phổ biến nhất (chiếm 60%).Ngược lại, thể loét (chiếm 25%) đặc trưng là phát triển trong thành thực quảnvới loét ở trung tâm Thể loét ít gặp nhất (chiếm 15%), khối u phát triển vàotrong thành, nhưng chỉ gây khuyết phần niêm mạc

Vi thể

Ung thư biểu mô tế bào vảy của thực quản có các mức độ biệt hóa khácnhau được chia thành: biệt hóa cao, biệt hóa vừa, và biệt hóa kém dựa trên độbiệt hóa của tế bào vảy Trong khối u biệt hóa cao, các tế bào u đa hình thái,nhân không điển hình, cầu nối gian bào rõ, bào tương ưa eosin nổi bật biểuhiện đặc trưng của các tế bào sừng hóa, tạo thành cấu trúc vảy hình ngọc trai

U biệt hóa vừa có mức độ cao hơn của đa hình thái nhân và không điển hìnhcủa tế bào, độ sừng hóa ít hơn so với u biệt hóa cao SCC biệt hóa vừa chiếmphần lớn (2/3) ung thư biểu mô vảy của thực quản SCC kém biệt hóa có xu

hướng phát triển thành những dải đặc hoặc các tế bào đơn lẻ, tế bào khôngđiển hình và nhân đa hình thái được thấy rõ hơn, sừng hóa ít thấy rõ.

Hình 1.2: Vi thể ung thư biểu mô vảy xâm nhập [13]

Sự khác biệt giữa ung thư biểu mô tế bào vảy biệt hóa kém và ung thưbiểu mô tuyến đôi khi có thể khó phân định Hóa mô miễn dịch gắn với CK5/6 và marker p63 dương tính có thể lên tới 75% đến 93% trong SCC, cóthể được sử dụng để hỗ trợ chẩn đoán cho ung thư biểu mô vảy biệt hóakém [31]

Sự xâm lấn của khối u theo chiều sâu (giai đoạn T) tương quan chặt chẽvới sự xâm lấn bạch mạch và di căn hạch vùng (giai đoạn N) [32] Hạchdương tính được thấy ở 50% - 60% các ca phẫu thuật cắt đoạn thực quản vớigiai đoạn tiến triển tại chỗ Trên thực tế, ung thư có xâm lấn vào mạch bạchhuyết ở trong thành thực quản ở giai đoạn sớm của bệnh Với những ung thưthực quản nông (T1), nguy cơ di căn hạch thấp hơn so với ung thư giai đoạntiến triển, và nguy cơ này phụ thuộc độ sâu của xâm lấn u Những u chỉ xâmlấn vào lớp đệm có di căn hạch chỉ 5% các trường hợp, trong khi những uxâm lấn lớp dưới niêm mạc có 35% nguy cơ di căn hạch

Sự di căn trong thành thực quản, biểu hiện bởi sự lan tràn bạch huyếttrong thành hoặc dưới niêm mạc với sự hình thành sự tích đọng u thứ phát,được thấy trong 11% - 16% các SCC của thực quản đã được cắt bỏ, và cóliên quan đến giai đoạn tiến triển, sống thêm kém hơn Sự đánh giá bằngsinh thiết tức thì diện cắt đầu gần của thực quản về việc có hay không lantràn bạch huyết dưới niêm mạc đã được chứng minh là đảm bảo tính triệtcăn của phẫu thuật Vị trí thường gặp nhất của di căn xa là phổi và gan,chiếm tới 50% các trường hợp tử thiết Các cơ quan khác như là xương,tuyến thượng thận, và não ít phổ biến hơn Các tế bào u reo rắc vào trong tủyxương được nhận dạng bằng gắn miễn dịch cytokeratin có thể được pháthiện trong 40% các trường hợp SCC thực quản đã cắt bỏ, và có thể lànguyên nhân của thời gian sống thêm ngắn và tỷ lệ tái phát cao mặc dù đãđược phẫu thuật triệt căn.

Ung thư biểu mô tuyến

Ung thư biểu mô tuyến là typ mô bệnh học vượt trội của ung thư thựcquản ở các nước phương Tây do tỷ lệ gia tăng đáng kể của ung thư biểu môtuyến ở đầu xa của thực quản và chỗ nối thực quản - dạ dày kể từ những năm

1970 Phần lớn (>95%) ung thư biểu mô tuyến của thực quản nảy sinh liênquan đến bệnh Barrett thực quản Barrett thực quản được đặc trưng bởi dị sảnruột (các tế bào hình ly) ở ống thực quản và phát triển trong khoảng 10%bệnh nhân có bệnh trào ngược dạ dày - thực quản mạn tính Bệnh nhân cóBarrett thực quản có nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tuyến tăng gấp 125lần so với quần thể bình thường Tuy nhiên, nguy cơ này có thể đã bị phóngđại theo một số nghiên cứu gần đây.[33]

Một nhóm nhỏ (<5%) của ung thư biểu mô tuyến của thực quản phátsinh từ các tuyến hoặc ống dưới niêm mạc, hoặc từ dạ dày lạc chỗ ở đoạn trêncủa thực quản

Đại thể

Hầu hết ung thư biểu mô tuyến của thực quản xuất hiện ở đầu xa củathực quản với một đoạn dị sản Barrett Hình ảnh đại thể thay đổi tùy thuộcvào giai đoạn u ở thời điểm chẩn đoán Ở giai đoạn xâm lấn nông (giaiđoạn sớm), ung thư biểu mô tuyến có thể khó phát hiện với dạng nốt hoặcmảng nhỏ, hoặc lồi niêm mạc bất thường trong nền của một niêm mạcBarrett hồng - cá hồi điển hình Đại thể ung thư biểu mô tuyến thực quản củagiai đoạn tiến triển hơn thì tương tự như giai đoạn này của SCC, với thể thâmnhiễm chiếm phần lớn (40 - 50%), sau đó là đến thể lồi hoặc thể polyp (25 -35%), và thể phẳng (10 - 15%) [34]

Vi thể

Ung thư biểu mô tuyến được phân độ thành: biệt hóa cao, vừa, và kémdựa trên mức độ biệt hóa tuyến Hầu hết ung thư biểu mô tuyến của thực quản

là biệt hóa cao hoặc vừa Ung thư biểu mô tuyến biệt hóa cao được định nghĩa

là khối u chứa > 95% tuyến nang hoặc ống được lót bởi các tế bào biểu môhình vuông hoặc trụ Trong một số trường hợp, những bất thường về mặt tếbào có thể khá nhỏ, đặt ra thách thức về chẩn đoán trên những mẫu sinh thiếtniêm mạc nông; trong những trường hợp này, sự xâm lấn vào lớp dưới niêmmạc hoặc thành cơ có thể cần thiết đề chẩn đoán chính xác Ung thư biểu môtuyến biệt hóa vừa được tạo bởi các tuyến (50 - 95% của khối u) và các khối uđặc với độ cao hơn về bất thường của tế bào và đa hình của nhân Khối u pháttriển trong các dải đặc hoặc như là các tế bào đơn lẻ, chỉ tạo thành cấu trúctuyến thưa thớt (<5%) Di căn hạch được thấy ở 50 - 60% các bệnh phẩm sauphẫu thuật và có tương quan với độ sâu của xâm lấn u Xâm lấn u vào mạchbạch huyết trong thành có thể xảy ra ở giai đoạn sớm của bệnh Vị trí di căn

xa thường gặp nhất là phổi và gan.[35]

1.3 Đặc điểm bệnh học UTTQ:

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng hay gặp nhất trong UTTQ là nuốt nghẹn tăng dần, tiến triển

từ từ sau 3- 4 tháng Mới đầu chỉ là cảm giác khó chịu khi nuốt, nuốt vướngsau đó nuốt nghẹn các thức ăn rắn, về sau là thức ăn lỏng, rồi nghẹn hoàntoàn Gặp trong 90% trường hợp Do thực quản rất đàn hồi nên khi có nuốtnghẹn khẩu kính thực quản chỉ còn 1 cm2 và u đã lan ra 2/3 chu vi thực quản [36] Tổ chức Y tế thế giới chia nuốt nghẹn làm 5 độ:

Độ 0: Không nghẹn

Độ I: Nghẹn thức ăn rắn

Độ II: Nghẹn thức ăn nửa rắn

Độ III: Nghẹn lỏng

Độ IV: Nghẹn hoàn toàn

Đau khi nuốt gặp ở một nửa số bệnh nhân, thường đau sau xương ức.Nếu khối u ở thực quản thấp thì có thể gặp đau bụng Đau có thể lan ra saulưng giữa hai vai, lên cằm, ra sau tai hay ra vùng trước tim Khi đau lan ra saulưng thì cần nghi ngờ xâm lấn cột sống [36]

Sặc: một số bệnh nhân UT thực quản cổ (ngay sát dưới ngã ba hạ hầu),sặc là triệu chứng thường gặp và khá sớm

Các dấu hiệu tiến triển, xâm lấn gồm:

 Chảy máu thực quản biểu hiện nôn máu, đi ngoài phân đen

 Viêm phổi có thể là triệu chứng, song cũng có khi là biến chứng

Ho dai dẳng do rò thực - phế quản

 Nói khó do xâm lấn dây TK quặt ngược thanh quản

 Hội chứng Horner

 Chèn ép tĩnh mạch chủ trên

 Chảy máu dữ dội do UTTQ ăn mòn vào ĐM chủ

Các dấu hiệu di căn: tràn dịch màng phổi ác tính, gan to, hạch cổ, đau xương

Triệu chứng toàn thân có thể gặp: gầy sút trên 90% bệnh nhân, da xạm,khô do thiếu dinh dưỡng lâu ngày, thiếu máu, mệt mỏi Gầy sút cân, đây làbệnh có triệu chứng xuất hiện khá sớm vì liên quan đến nuốt nghẹn nên sợ ăn,không ăn được đồng thời với quá trình tăng chuyển hóa của UT Thườngnhững tháng đầu có thể mất từ 3-5kg/ tháng

Khám thực thể có thể phát hiện thấy hình ảnh ung thư thứ hai phối hợp

Tỷ lệ ung thu phối hợp với UTTQ 5- 12 %, theo số liệu của viện Rousy (Pháp) và trung tâm Sloan- Kettering (Mỹ) là 25% Các ung thư haygặp nhất là ung thư khoang miệng, hầu, thanh quản, và phổi Do đó trongbilan chẩn đoán cần khám tai mũi họng, nội soi thanh khí phế quản để tránh

Goustave-bỏ sót

1.3.2 Cận lâm sàng

1.3.2.1 Chụp X quang thực quản có thuốc cản quang

Là phương pháp không thể thiếu trong bilan đánh giá tổn thương UTTQ.Phương pháp này được sử dụng rộng rãi với kỹ thuật đơn giản, giá thành rẻ và

an toàn Tỷ lệ chính xác đạt 70% tuy nhiên hạn chế của nó là không đánh giáđược giai đoạn bệnh Trên phim chụp thực quản với baryt tuỳ theo thể ungthư chúng ta có thể thấy các hình ảnh khác nhau:

Thể thâm nhiễm biểu hiện bởi hình đoạn cứng, thành TQ mất mềm mạitrên một đoạn

Thể sùi biểu hiện bởi các hình khuyết với bờ thường nham nhở không đều.Thể loét thường gặp ổ loét lớn, chân ổ loét rộng, cứng, hay gặp phối hợphình loét trên một nền cứng thâm nhiễm hay sùi loét Ở giai đoạn muộnUTTQ thường gây chít hẹp thực quản [37], [38]

1.3.2.2 Chụp cắt lớp vi tính thực quản

UTTQ chủ yếu là ung thư biểu mô, tiến triển nhanh có xu huớng gây hẹplòng thực quản, xâm lấn thành và lan rộng quanh TQ, xâm lấn các cơ quan lân

cận và thuờng di căn hạch từ rất sớm Chụp CLVT cho phép đánh giá tìnhtrạng xâm lấn của u vào thành thực quản vào tổ chức quanh u (khí phế quản)+ Khi u xâm lấn, lồi vào lòng khí phế quản hoặc đã có dò sang khí phếquản không còn chỉ định phẫu thuật

+ Khối u xâm lấn cơ hoành, màng tim, màng phổi và các mạch máu lớnkhác (T4) không có chỉ định phẫu thuật cắt bỏ

+ Chụp cắt lớp vi tính phát hiện di căn phổi 100%, và hạch trung thất(tuy nhiên khả năng phát hiện hạch với máy CT) thuờng chỉ đạt 60%

1.3.2.3 Chụp cộng hưởng từ (MRI)

Cho phép xem xét u theo chiều dọc thực quản Ưu điểm hơn CT ở chỗphân biệt được tổn thuơng ở lớp thành thực quản và chụp CHT có ưu thế hơnchụp CLVT là thăm dò với 3 bình diện Do có thể chụp ở nhiều bình diệnkhác nhau, CHT cho phép phân biệt rất tốt về cấu trúc, liên quan giải phẫucủa thực quản và các cơ quan lân cận qua đó xác định rất tốt xâm lấn củaUTTQ cũng như di căn hạch khu vực Tuy vậy nó cũng không phân biệtđuợc bản chất u lành hay ác tính và cũng không thể phát hiện sớm được tổnthương khi đang khu trú ở niêm mạc

1.3.2.4 Chụp PET/CT (Positron Emission Tomography-CT)

Trong những năm gần đây với sự ra đời của PET, PET/CT đã giúp đánhgiá chính xác hơn giai đoạn của nhiều bệnh ung thư nói chung và UTTQ nóiriêng PET/CT là sự kết hợp PET với CT tức là ghép 2 loại đầu dò trên mộtmáy và dùng chung hệ thống ghi nhận lưu giữ số liệu, các kỹ thuật của máytính PET cho những thông tin về thay đổi chức năng nhiều hơn là những thayđổi về cấu trúc Sự thay đổi về chức năng thường xảy ra sớm hơn nhiều trướckhi sự thay đổi về cấu trúc được phát hiện Kết hợp PET-CT được dùng đểđánh giá u, hạch, tình trạng di căn xa; đánh giá giai đoạn ung thu thực quảntruớc và sau phẫu thuật, hoá trị, xạ trị với độ nhạy đạt đến 90% và độ đặc hiệu

trên 70% PET-CT giúp đánh giá giai đoạn bệnh truớc điều trị từ đó đưa raquyết định điều trị phù hợp nhất cho bệnh nhân Ngoài ra còn giúp theo dõiđáp ứng điều trị, tái phát, di căn xa.

Hình 1.3: Chụp PET-CT bệnh nhân UTTQ 1/3 trên cT4aN3M0

1.3.2.5 Nội soi thực quản ống mềm:

Là phương pháp quan sát trực tiếp khối u bằng mắt thường, giúp đánhgiá chính xác tổn thương, xác định vị trí u so với cung răng trên Qua nội soikết hợp chải rửa làm tế bào, nhuộm màu và sinh thiết tổn thuơng [39]

Hình ảnh tổn thương qua nội soi có các dạng loét, sùi, xâm nhiễm cứnghoặc phối hợp Bác sĩ nội soi có kinh nghiệm, sinh thiết tốt UTTQ được chẩnđoán chính xác tới 100%

1.3.2.6 Siêu âm nội soi

SANS rất có giá trị trong chấn đoán các tổn thương dưới niêm mạc vàchẩn đoán giai đoạn của ung thư biểu mô đường tiêu hóa nhất là với ung thưbiểu mô đường thực quản Với đầu dò 7,5 MHz, hình ảnh thành ống tiêu hóanói chung và thành thực quản nói riêng thể hiện dưới 5 lớp như sau: [40]

- Lớp thứ nhất: Sát với đầu dò là một đường tăng âm mảnh tương ứngvới lớp biểu mô phủ

- Lớp thứ hai: Là một dải thưa siêu âm tương ứng với lớp cơ niêm

- Lớp thứ ba: Là một tăng âm tương ứng với lớp dưới niêm mạc

- Lớp thứ tư: Là một lớp giảm âm rộng tương ứng với lớp cơ

- Lớp thứ năm: Là một đường tăng âm tương ứng với lớp vỏ ngoài Tổn thương UTTQ chủ yếu gặp là ung thư biểu mô, đó là tổn thươngthay đổi cấu trúc âm xuất phát từ lớp biểu mô và đặc biệt là xâm lấn và phá

vỡ cấu trúc giải phẫu bình thường của thành thực quản, khác với một tổnthương lành tính không có sự xâm lấn phá vỡ ấy Đồng thời siêu âm nội soicho phép chẩn đoán hạch di căn xung quanh thực quản khi hạch to >1cmđường kính Gần đây siêu âm nội soi với tần số cao 20 MHz cho phép chẩnđoán UT thực quản sớm nên việc phẫu thuật tại chỗ qua nội soi đã được ứngdụng thường xuyên ở Nhật Bản

1.3.2.7 Chẩn đoán tế bào và mô bệnh học qua nội soi

Nội soi kết hợp chải rửa tế bào giúp phát hiện sớm tổn thương có thể tiếnhành làm hàng loạt tuy nhiên giá trị chẩn đoán thấp

Qua nội soi làm sinh thiết chẩn đoán xác định mô bệnh học cho giá trị chẩnđoán xác định lên 70% - 80% Ưu điểm của phương pháp lấy bệnh phẩm đúngvùng tổn thương, để tránh âm tính giả cần sinh thiết nhiều mảnh, ít nhất là 5 vịtrí ở tổn thương và rìa tổn thương Nội soi kết hợp nhuộm màu và sinh thiết giúpxác định vị trí tổn thương chính xác hơn Có giá trị chẩn đoán 90% - 95%

1.3.2.8 Nội soi hạ họng - thanh khí phế quản

Đánh giá xâm lấn của thực quản vào đường hô hấp, ngoài ra tìm ung thưthứ hai phối hợp

1.3.2.9 Các xét nghiệm đánh giá toàn thân và di căn xa

Công thức máu, sinh hoá máu, chụp X quang phổi, siêu âm ổ bụng, chụp

xạ hình xương, tế bào, mô bệnh học hạch ngoại vi

1.3.3 Chẩn đoán

1.3.3.1 Chẩn đoán xác định

Để chẩn đoán UTTQ cần phải kết hợp nhiều phương pháp như hỏi kỹ bệnh

sử, thăm khám lâm sàng tỉ mỉ, phối hợp với các phương pháp cận lâm sàng, đặcbiệt tiêu chuẩn vàng là nội soi sinh thiết để làm chẩn đoán mô bệnh học

1.3.3.2 Chẩn đoán phân biệt:

1.3.3.3 Chẩn đoán giai đoạn:

Theo AJCC Cancer staging manual seventh edition (2010) UTTQ đượcphân loại theo TNM như sau: [41]

T: Khối u tiên phát

Tx: U nguyên phát không thể xác định được

To: Không có bằng chứng u tiên phát

Tis: Loạn sản độ cao (U nằm trong biểu mô chưa xâm lấn màng đáy) T1: U xâm lấn lớp đệm, cơ niêm (qua màng đáy) hoặc lớp dưới niêm mạcT1a: U xâm lấn lớp đệm, cơ niêm (qua màng đáy)

T1b: U xâm lấn lớp dưới niêm mạc

T2: U xâm lấn tới lớp cơ

T3: U xâm lấn lớp vỏ

T4: U lan ra tổ chức xung quanh

T4a: U có thể phẫu thuật được khi u xâm lấn màng phổi, màng tim, cơ hoànhT4b: U không thể phẫu thuật được khi u xâm lấn động mạch chủ, thânđốt sống, khí quản…

Ung thư thực quản được chia làm 4 giai đoạn:

Hình 1.4 Phân giai đoạn theo AJCC (2010)

1.4 Điều trị UTTQ

1.4.1 Điều trị theo giai đoạn TNM theo NCCN 2017 [42]

Điều trị ban đầu:

Tis, T1a: PT cắt u qua nội soi hoặc cắt thực quản + tạo hình thực quản T1bN0: Phẫu thuật cắt thực quản + tạo hình thực quản

T2-T4a,N0; TxN+:

+ Phẫu thuật khi u <2cm, thể giải phẫu bệnh độ biệt hóa cao

+ Hóa xạ trị tiền phẫu: UTTQ 1/3 giữa, 1/3 dưới

+ Hóa xạ triệt căn: UTTQ cổ, Bệnh nhân từ chối phẫu thuật

+ Hóa chất trước và sau mổ: UTTQ biểu mô tuyến

cT4bNxM0:

+ Hóa xạ triệt căn

+ Xạ trị giảm nhẹ + hóa chất

TxNxM1:

Xạ giảm nhẹ, hóa trị và điều trị triệu chứng

Điều trị bổ trợ sau phẫu thuật:

+ UT biểu mô vảy:

Sau mổ diện cắt âm tính thì theo dõi đến khi bệnh tiến triển Diện cắtdương tính thì hóa xạ trị bổ trợ

+ UT biểu mô tuyến:

Sau mổ diện cắt âm tính thì:

R0 - N0, T2-T4a: theo dõi hoặc hóa trị nếu có hóa xạ trị tiền phẫu

R0 - N+, T2 - T4a: hóa trị hoặc hóa xạ trị bổ trợ

Sau mổ diện cắt dương tính thì tiếp tục hóa trị hoặc hóa xạ trị bổ trợ

1.4.2 Nguyên tắc điều trị:

1.4.2.1 Nguyên tắc phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp điều trị triệt căn trong UTTQ giai đoạn sớm,tuy nhiên cần tuân thủ chỉ định và chống chỉ định của phẫu thuật thực quản đểgiảm thiểu tối đa tai biến, biến chứng

Đối với UTTQ cổ, mặc dù tỉ lệ nhất định bệnh nhân chẩn đoán trong giaiđoạn sớm, nhưng kết quả của phẫu thuật đơn thuần còn thấp với tỉ lệ sống 5năm chỉ đạt 15 - 20% Vì vậy, phẫu thuật đơn thuần không còn được áp dụngphổ biến đối với UTTQ cổ Trong một số ít trường hợp có chỉ định phẫu thuật