ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ dạ dày tái PHÁT DI căn sử DỤNG hóa TRỊ PHÁC đồ TCX tại BỆNH VIỆN UNG bướu hà nội GIAI đoạn 2016 2018

trong đó phác đồ DCF với sự phối hợpcủa Docetaxel, Cisplatin, 5FU đã được chứng minh có có hiệu quả tốt đối vớiUTDD giai đoạn tái phát, di căn trong nghiên cứu pha III, ngẫu nhiên đa tru

PGS.TS LÊ VĂN QUẢNG

HÀ NỘI – 2018

Chữ viết

5-FU 5-fluorouracil

ALT Alanine AminoTransferase Men gan

AJCC American Joint Committee on

Cancer Ủy ban Ung thư Hoa KỳAST Aspartate AminoTransferase Men gan

PS Performance status Thể trạng chung

RECIST Responnse Evaluation Criteria

for Solid Tumors

Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho các khối u đặc

UICC Union for International Cancer Control Hiệp hội kiểm soát Ung thư Quốc tế

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới

TCX

DCF

Paclitaxel - Carboplatin - Capecitabine

Docetaxel - Cisplatin - 5FU

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học UTDD 3

1.1.1 Tỷ lệ mắc bệnh 3

1.1.2 Tuổi và giới 3

1.1.3 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ 4

1.1.4 Các yếu tố bảo vệ 5

1.2 Giải phẫu bệnh 5

1.2.1 Vị trí khối u 5

1.2.2 Hình ảnh đại thể 6

1.2.3 Hình ảnh vi thể UTBM dạ dày 6

1.3 Tiến triển của UTDD 7

1.3.1 Tiến triển tự nhiên của UTDD 7

1.3.2 UTDD giai đoạn muộn 7

1.4 Triệu chứng UTDD giai đoạn muộn 8

1.4.1 Biểu hiện lâm sàng 8

1.4.2 Cận lâm sàng 8

1.4.3 Đánh giá sự lan tràn của bệnh 9

1.5 Các yếu tố tiên lượng 10

1.5.1.Tuổi 11

1.5.2 Phân loại TNM 11

1.5.3 Độ biệt hóa 12

1.5.4 Cách thức phẫu thuật 12

1.5.5 Tổn thương còn lại sau điều trị 12

1.6 Điều trị ung thư dạ dày 12

1.6.1 Nguyên tắc điều trị 12

1.6.2 Điều trị hóa trị trong ung thư dạ dày 13

1.6.3 Hóa chất màng bụng trong điều trị ung thư dạ dày di căn phúc mạc 15

1.7.1 Hóa trị so với chỉ chăm sóc giảm nhẹ đơn thuần 15

1.7.2 Đa hóa trị so với đơn hóa trị 16

1.7.3 Một số nghiên cứu về phối hợp hóa chất trong điều trị UTDD giai đoạn tiến xa, di căn 16

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu 22

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 22

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 23

2.2 Phương pháp nghiên cứu 23

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 23

2.3 Các bước tiến hành 23

2.3.1 Thu thập các thông tin về lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân và các phương pháp điều trị trước đó 23

2.3.2 Thu thập các thông tin trước điều trị phác đồ TCX 24

2.3.3 Đánh giá đáp ứng điều trị và độc tính 27

2.4 Xử lý số liệu 30

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 30

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 31

3.1.1 Tuổi và giới 31

3.1.2 Thể trạng chung 31

3.1.3 Giai đoạn bệnh 32

3.1.4 Thể mô bệnh học 32

3.2 Đánh giá đáp ứng 33

3.2.1 Thể trạng chung của người bệnh trước và sau điều trị 33

3.2.2 Các triệu chứng cơ năng trước và sau điều trị 33

3.2.3 Thay đổi nồng độ chất chỉ điểm u trước và sau điều trị 34

3.2.4 Đáp ứng khách quan 34

3.2.5 Một số yếu tố liên quan tới đáp ứng 35

3.3.2 Độc tính trên gan, thận 37

3.3.3 Một số tác dụng không mong muốn khác 37

3.4 Thời gian sống thêm 37

3.4.1 Thời gian sống còn toàn bộ 37

3.4.2 Thời gian sống còn bệnh không tiến triển 37

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 38

4.1 Đặc điểm bệnh nhân 38

4.2 Đáp ứng và một số độc tính 38

4.2.1 Đáp ứng 38

4.2.2 Một số độc tính 38

4.3 Thời gian sống thêm 38

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 38

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 31

Bảng 3.2 Cái thiện triệu chứng cơ năng trước và sau điều trị 33

Bảng 3.3 Nồng độ các chất chỉ điểm u trước điều trị 34

Bảng 3.4 Thay đổi ở những BN có giá trị lớn hơn bình thường trước điều trị 34

Bảng 3.5 Mức độ đáp ứng với điều trị hóa chất 34

Bảng 3.6 Liên quan giữa độ mô bệnh học với đáp ứng điều trị 35

Bảng 3.7 Liên quan giữa thể trạng bệnh nhân với đáp ứng điều trị 35

Bảng 3.8 Liên quan giữa giai đoạn bệnh với đáp ứng điều trị 35

Bảng 3.9 Liên quan giữa bước điều trị và đáp ứng điều trị 36

Bảng 3.10 Liên quan giữa số tổn thương di căn và đáp ứng điều trị 36

Bảng 3.11 Độc tính của hóa chất trên hệ tạo huyết 36

Bảng 3.12 Độc tính của hóa chất trên gan, thận 37

Bảng 3.13 Độc tính của hóa chất trên một số cơ quan khác 37

DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Thể trạng chung của bệnh nhân 31

Biểu đồ 3.2 Giai đoạn bệnh của bệnh nhân 32

Biểu đồ 3.3 Mô bệnh học 32

Biểu đồ 3.4 Thể trạng người bệnh trước, sau điều trị 33

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày là loại ung thư thường gặp trên thế giới cũng như ởViệt Nam Theo thống kê Globocan năm 2012, hàng năm trên thế giới cókhoảng 989,600 ca mới mắc và 738,000 ca tử vong do UTDD [1] Tại ViệtNam theo ghi nhận ung thư Hà Nội năm 2011 cho tỉ lệ mắc là 23,4/100.000dân và UTDD đứng hàng thứ 2 các loại ung thư trong cả hai giới [1]

Trong điều trị UTDD, phẫu thuật là phương pháp điều trị chính Bệnhnhân UTDD giai đoạn sớm được điều trị triệt căn bằng phẫu thuật Hóa trịđóng vai trò bổ trợ hoặc tân bổ trợ trong những trường hợp bệnh nhân giaiđoạn phẫu thuật khó có thể phẫu thuật triệt căn Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhânđến ở giai đoạn muộn, bệnh nhân tái phát, di căn sau phẫu thuật còn cao, bêncạnh đó có tới 2/3 các trường hợp khi phát hiện thì bệnh đã ở giai đoạn muộn,không còn khả năng phẫu thuật triệt căn [2] Hóa trị trong các giai đoạn này

có vai trò chủ đạo, giúp cải thiện triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêmcho người bệnh Đã có những nghiên cứu đối với bệnh nhân giai đoạn muộn,hóa trị có vai trò rõ rệt hơn việc chỉ điều trị chăm sóc nâng đỡ cho bệnh nhân[2],[3] Hiện nay, có nhiều phác đồ được nghiên cứu và sử dụng trong điều trịUTDD giai đoạn muộn Bên cạnh các thuốc, hóa chất đã được sử dụng từnhững năm 90 như: cisplatin, 5- FU, nhóm anthracycline… Trong những nămgần đây, ngày càng có nhiều thuốc mới đã được nghiên cứu và được chỉ địnhđiều trị như: Các thuốc nhóm Taxan gồm có Docetaxel và Paclitaxel, thuốcOxaliplatin, capecitabine, irinotecan trong đó phác đồ DCF với sự phối hợpcủa Docetaxel, Cisplatin, 5FU đã được chứng minh có có hiệu quả tốt đối vớiUTDD giai đoạn tái phát, di căn trong nghiên cứu pha III, ngẫu nhiên đa trungtâm V325, kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ trong nghiên cứu 37%, chỉ có 17%bệnh nhân bệnh tiến triển Thời gian sống thêm không bệnh 5,6 tháng so với

phác đồ CF 3,7 tháng Thời gian sống thêm toàn bộ 9,2 tháng ở phác đồ DCF

so với 8,6 tháng ở phác đồ CF [4]

Phác đồ DCF là phác đồ có hiệu quả trong điều trị UTDD giai đoạn muộn,tuy nhiên phác đồ này độc tính khá cao, tác dụng ngoại ý nhiều, ảnh hưởng đếnthể trạng bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn, do đó đã có nhiều nghiên cứu vàhướng dẫn thực hành lâm sàng trên thế giới đã sử dụng điều trị các phác đồPaclitaxel kết hợp nhóm Platinum và Capecitabin (TCX) điều trị cho bệnhnhân, ngoài cho những kết quả khả quan trong điều trị, tính dung nạp của phác

đồ cũng tốt hơn, thể hiện số chu kỳ hóa trị bệnh nhân được điều trị, các tácdụng ngoại ý nhẹ nhàng hơn và kiểm soát tốt, phù hợp với thể trạng của bệnhnhân giai đoạn muộn, khi thể trạng suy yếu nhiều [5],[6],[7],[8],[9],[10] TạiViệt Nam hiện nay, nhiều bệnh viện và trung tâm ung bướu đã sử dụng phác đồDCF và các phác đồ sử dụng Paclitaxel kết hợp thuốc Platinum và Capecitabin(TCX) là điều trị bước một trong điều trị UTDD giai đoạn muộn Bệnh việnUng bướu Hà Nội cũng đã áp dụng phác đồ TCX trong điều trị bước mộtUTDD giai đoạn muộn, tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu chínhthức nào đánh giá kết quả điều trị và độc tính của phác đồ này Vì vậy chúng

tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá kết quả điều trị ung thư dạ dày tái phát

-di căn sử dụng hóa trị phác đồ TCX tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội giai đoạn 2016 - 2018 ” với mục tiêu:

1 Đánh giá đáp ứng điều trị của phác đồ TCX trong điều trị ung thư dạ dày tái phát - di căn tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội giai đoạn 2016 - 2018.

2 Nhận xét một số độc tính của phác đồ TCX trong điều trị ung thư dạ dày tái phát - di căn tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội giai đoạn 2016 - 2018.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 Dịch tễ học UTDD

1.1.1 Tỷ lệ mắc bệnh

Tỷ lệ mắc UTDD ở đa số các nước phương Tây đã giảm một cách rõ rệttrong vài thập kỷ qua Tuy nhiên, tính trên toàn Thế giới, UTDD hiện vẫn làmột trong những bệnh UT phổ biến, đứng thứ 3 trong số các bệnh ung thư.Ước tính có khoảng 952.000 ca mới mắc và 723.000 trường hợp tử vong vàonăm 2012 [1] Ở Việt Nam, theo ghi nhận tình hình bệnh UT trong giai đoạn2001-2004, UTDD đứng thứ tư trong 10 bệnh ung thư thường gặp ở cả 2 giới[11]

Tỷ lệ UTDD rất khác biệt giữa các vùng địa lý Khoảng 60% UTDDxuất hiện ở các nước đang phát triển, tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Đông Á, Nam

Mỹ và Đông Âu trong khi tỷ lệ mắc thấp nhất là ở Bắc Mỹ, Bắc Âu, và hầuhết các nước ở Châu Phi và Đông Nam Á Một sự khác biệt trong tỷ lệ mắcbệnh và tử vong từ Bắc tới Nam đã được quan sát thấy ở nhiều quốc gia, miềnBắc có nguy cơ tử vong cao hơn so với miền Nam Sự biến thiên này đặc biệtđược lưu tâm ở bán cầu Nam, trong khi ở bán cầu Bắc, nguy cơ tử vong có xuhướng cao hơn ở phía Nam Theo Globocan 2012, Việt Nam là nước có tỷ lệmới mắc UTDD cao nhất ở khu vực Đông Nam Á [12],[13]

1.1.2 Tuổi và giới

UTDD rất ít gặp ở lứa tuổi dưới 40, tỷ lệ mắc bệnh tăng dần từ sau tuổi

40 và tiếp tục tăng nhanh từ sau 70 tuổi Nam giới gặp nhiều hơn nữ giới với

tỷ lệ nam/nữ là 2/1 Một nghiên cứu đánh giá tình hình UTDD giai đoạnmuộn tại Bệnh viện K cho thấy, tuổi mắc bệnh trung bình ở nam là 56,4 và ở

nữ là 52,5 và tỷ lệ nam/nữ là 3,7/1 Tuy nhiên, trong vài thập kỷ trở lại đây,

có sự gia tăng đáng báo động về tỷ lệ mắc bệnh ở người trẻ tuổi, đặc biệt là

những người dưới 40 tuổi [12]

1.1.3 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ

Quá trình hình thành UTDD có sự tham gia của nhiều yếu tố nguy cơ

1.1.3.1 Vai trò của Helicobacter pylori (H.pylori)

Vai trò của H.pylori trong UTDD đã được chứng minh trong hơn mộtthập kỷ trở lại đây và được WHO, IARC coi là một tác nhân gây UT rõràng Quá trình hình thành UTDD từ teo niêm mạc dạ dày dẫn tới dị sản,loạn sản và UT Nguyên nhân gây viêm dạ dày thường gặp nhất làH.pylori Các nhà nghiên cứu cho rằng nhiễm H.pylori gây viêm niêm mạcvùng thân vị dẫn tới teo niêm mạc và dị sản ruột Nhiễm H.pylori làm tăngnguy cơ UTDD lên gấp 6 lần

1.1.3.2 Các yếu tố môi trường và chế độ ăn uống

Sự hình thành UTDD là một quá trình đan xen của nhiều yếu tố Cónhiều nghiên cứu trên những quần thể dân nhập cư cho thấy người Nhật Bảnnhập cư vào Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc bệnh giảm dần và đạt ở mức trung gian giữaquần thể người phương Tây và quần thể người Nhật Bản sinh sống tại Nhật.Điều này gợi ý rằng các yếu tố môi trường cũng đóng vai trò quan trọng trongbệnh sinh của UTDD Chế độ ăn nhiều muối được xem là nguy cơ lớn nhất,đặc biệt là các thực phẩm ướp muối hay hun khói Béo phì (BMI > 25) cũngliên quan với gia tăng nguy cơ mắc bệnh

Thuốc lá và rượu không phải là các yếu tố bệnh nguyên chính, nhưngnhiều nghiên cứu bệnh chứng và thuần tập gợi ý rằng sự tích tụ các sản phẩmnày làm tăng nguy cơ mắc UTDD

1.1.3.3 Tuổi và tình trạng kinh tế-xã hội

Thường gặp ở tuổi trên 50, nam giới thường gặp hơn nữ giới

Tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở tầng lớp dân cư có điều kiện kinh tế xã hội thấp.

1.1.3.4 Các yếu tố di truyền

UTDD có tính chất gia đình chiếm tỷ lệ 1-15% trong tổng số bệnh nhânmắc bệnh UTDD có thể là bệnh có tính chất gia đình nhưng hiện chưa chứngminh được vai trò của yếu tố di truyền

Nhóm máu A: tỷ lệ nhóm máu này trong số các bệnh nhân UTDD caohơn các nhóm máu khác là 20% [13]

1.1.3.5 Các tổn thương bệnh lý của dạ dày

Có nhiều dạng tổn thương, u và viêm, được xem là các yếu tố nguy cơcủa UTDD

 Viêm teo dạ dày mạn tính

 Loét dạ dày mạn tính

 Dị sản ruột

 Loạn sản

 Phẫu thuật dạ dày

 Các tổn thương khác: các polyp tuyến lớn hơn 2 cm, bệnh thiếu máu

ác tính Bierner, bệnh Ménétrier, … gây ra 1-2% trường hợp UTDD [14]

1.1.4 Các yếu tố bảo vệ

Vai trò bảo vệ của rau tươi và hoa quả đã được biết rõ Nguy cơ mắcUTDD giảm một nửa ở những người thường xuyên ăn rau quả so với nhữngngười ít ăn rau, hoa quả tươi [12]

1.2 Giải phẫu bệnh

1.2.1 Vị trí khối u

Trước đây phần lớn các khối u nằm ở phần dưới của dạ dày (hang-mônvị) Có một sự thay đổi lớn về vị trí khối u trong vòng 30 năm trở lại đây, theo

đó các UT phần thấp giảm dần trong khi các khối u phần trên dạ dày, vốn cótiên lượng xấu hơn, lại gia tăng đáng kể.

1.2.2 Hình ảnh đại thể

Các UTDD thường xâm lấn, hiếm khi khu trú trên bề mặt, trừ những vùngdịch tễ có chiến lược sàng lọc phát hiện sớm bằng nội soi ống mềm như tại NhậtBản Phân loại của Bormann hiện vẫn được sử dụng nhiều nhất, gồm 4 hình ảnhđại thể:

Hình 1.1: Hình ảnh đại thể ung thư dạ dày 1.2.3 Hình ảnh vi thể UTBM dạ dày

Trên 90% UTDD là các ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) [15] Phânloại được sử dụng phổ biến nhất là phân loại của Lauren (1965) và phân loạicủa Tổ chức y tế thế giới WHO năm 2010 Lauren phân chia UTDD thành 2

typ là typ ruột và typ lan tỏa, dựa trên đặc điểm mô học, cấu trúc và sự lantràn của khối u [16].

1.3 Tiến triển của UTDD

1.3.1 Tiến triển tự nhiên của UTDD

Từ tổn thương ban đầu tại dạ dày, các tế bào ung thư có thể xâm lấn và

di căn tới các cơ quan khác theo các đường sau

- Theo đường kế cận: u phát triển tại chỗ, xâm lấn các lớp của thành

dạ dày, lan tới các tổ chức xung quanh dạ dày như tụy, gan, cơ hoành, …

- Theo đường bạch huyết: UT lan tới các chặng hạch vùng của dạ

dày, rồi tới các chặng hạch xa hơn như hạch ổ bụng, hạch thượng đòn, …

- Theo đường máu: sẽ đưa tới các di căn xa tại gan, phổi, xương, hoặc

di căn tới buồng trứng (u Krukenberg) [17]

1.3.2 UTDD giai đoạn muộn

UTDD giai đoạn muộn là những tổn thương không còn khả năng phẫuthuật triệt căn, gồm những khối u có các tiêu chuẩn sau

 Tiến triển tại chỗ, tại vùng:

- Hạch chặng 3 hoặc 4 theo phân loại Nhật Bản, đánh giá trên chẩn đoánhình ảnh hoặc được khẳng định bằng sinh thiết tổn thương [16]

- Khối u trực tiếp xâm lấn hoặc bao quanh các cấu trúc mạch máu lớnnhư động mạch chủ bụng, động mạch gan chung, động mạch thân tạng/đầu gần của động mạch lách

 Di căn xa hoặc thâm nhiễm phúc mạc (bao gồm cả những trường hợp có tếbào dịch ổ bụng dương tính)

 Thể thâm nhiễm cứng lan tỏa (linitis plastica)

 Trong quá trình phẫu thuật thăm dò các phẫu thuật viên đánh giá khôngthể phẫu thuật triệt căn chỉ có thể phẫu thuật triệu chứng hoặc không

 Các tổn thương tái phát không còn khả năng phẫu thuật triệt căn

Theo phân loại giai đoạn UT năm 2010 của AJCC, đó là những khối uđược xếp giai đoạn III, IV [18].

1.4 Triệu chứng UTDD giai đoạn muộn

1.4.1 Biểu hiện lâm sàng

Ở giai đoạn muộn, triệu chứng của UTDD trở nên rõ ràng hơn, xuất hiệnthường xuyên và liên tục Trong một nghiên cứu lớn đánh giá trên 18.363 bệnhnhân tại Hoa Kỳ, các biểu hiện này gồm: sụt cân không rõ nguyên nhân (62%),đau bụng thượng vị (52%), đầy bụng (18%), chán ăn (32%), có thể gặp khó nuốt(26%) khi khối u ở tâm vị, buồn nôn hoặc nôn (34%) hay biểu hiện của hẹp môn

vị khi khối u nằm ở hang môn vị dạ dày, có thể biểu hiện chảy máu tiêu hóa caonhư nôn máu hay đi ngoài phân đen (20%) [19]

Thăm khám lâm sàng có thể thấy các triệu chứng thiếu máu, sờ thấy khối

u trên bụng thường khi bệnh đã tiến triển tại vùng Các dấu hiệu bệnh lan trànđôi khi lại là biểu hiện đầu tiên như hạch Troisier, lan tràn phúc mạc được thểhiện bằng dịch ổ bụng hay tắc ruột, di căn gan hay di căn buồng trứng Các biểuhiện toàn thân do hội chứng cận u thường hiếm gặp [20]

1.4.2 Cận lâm sàng

1.4.2.1 Nội soi đường tiêu hóa trên

Nội soi ống mềm thực quản-dạ dày-tá tràng, nó cho phép biết được vịtrí và mức độ tổn thương, các hình ảnh đại thể qua nội soi UTDD tiến triểnnhư thể sùi, thể loét, thể thâm nhiễm và ung thư thể xơ đét Sinh thiết tổnthương là cần thiết cho chẩn đoán, sinh thiết nhiều mảnh tại rìa tổn thương đểlàm tăng độ nhạy Cùng với sinh thiết, nội soi cho phép chẩn đoán 95% cáctrường hợp UTDD [21]

1.4.2.2 Chụp X-quang dạ dày hàng loạt có thuốc cản quang.

Hình ảnh điển hình trên phim là: hình khuyết, hình cắt cụt thường ứng

với thể sùi, hình thấu kính thường ứng với thể loét, dạ dày hình ống cứngthuôn nhỏ mất nhu động ứng với thể thâm nhiễm.

1.4.2.3 Các chất chỉ điểm u

Các chất chỉ điểm u không có vai trò trong chẩn đoán xác định, nhưng

có tác dụng theo dõi sau điều trị hoặc đánh giá hiệu quả của một phác đồ hóachất Kháng nguyên bào thai sinh UT (CEA), CA19-9 và CA 72-4 tăng ở 30-40% bệnh nhân UTDD di căn [22]

 CEA là một glycoprotein có trong tế bào niêm mạc đại trực tràng và

một số tế bào biểu mô khác (dạ dày, âm đạo,…) Giá trị bình thường là 0-5ng/mL, có thể tăng trong các UT đường tiêu hóa, CEA tăng ở khoảng 33%UTDD nguyên phát Khi nồng độ CEA tăng, nó thường tương quan với giaiđoạn bệnh

 CA 19-9 là một kháng nguyên carbonhydrate có liên quan với

kháng nguyên nhóm máu Lewis Giá trị bình thường từ 0-35 U/mL, tăngtrong huyết tương ở một số khối u đường tiêu hóa, độ nhạy của nó trongUTDD là khoảng 40% [22]

 CA 72-4 là một chất chỉ điểm u mới được nghiên cứu, với độ nhạy

và độ đặc hiệu cao trong UTDD Mức độ tăng CA 72-4 còn liên quan tới sựtiến triển của bệnh Gần đây nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy nồng độCA72-4 là chỉ số có giá trị cao hơn, đáng tin cậy trong chuẩn đoán UTDD.Các báo cáo cho thấy độ nhậy của CA72-4 đạt 34%-76%

Phối hợp cả ba chất chỉ điểm làm tăng độ nhạy tới 87%

1.4.3 Đánh giá sự lan tràn của bệnh

1.4.3.1 Thăm khám lâm sàng

Đánh giá hạch thượng đòn trái (hạch Troisier), di căn gan, cổ chướnghay khối cứng ở Douglas khi thăm trực tràng, khối cứng ở vùng mạn sườn trái

là dấu hiệu của bệnh lan tràn phúc mạc.

1.4.3.2 Thăm khám cận lâm sàng

 Chụp Xquang phổi, CLVT lồng ngực: cho phép phát hiện các di căn phổi.

 Siêu âm bụng: giúp phát hiện cổ chướng, bằng chứng của một lan

tràn phúc mạc, sự xâm lấn tới các cơ quan kế cận, các hạch lớn trong ổ bụng

và phát hiện di căn gan hoặc di căn buồng trứng

 CLVT ổ bụng: có thể phát hiện khối ung thư dạ dày, đánh giá mức

độ xâm lấn trước mổ và phát hiện di căn Tuy vậy, dù xét nghiệm này giúpđánh giá một cách hiệu quả các di căn tạng và xâm lấn tổ chức xung quanh,

độ nhạy và độ đặc hiệu trong việc nhận định di căn hạch và di căn phúcmạc còn hạn chế

 Siêu âm nội soi: là một phương pháp chẩn đoán kết hợp nội soi tiêu

hoá và siêu âm có đầu dò tần số cao (7,5-12MHz) cho phép quan sát hình ảnhcác lớp của thành ống tiêu hoá, các hạch lân cận và tổ chức liền kề xungquanh Do đó xác định được chính xác hơn mức độ xâm lấn thành dạ dày củakhối u (80%) và xâm lấn hạch cạnh dạ dày (70%) [23],[24]

 Nội soi ổ bụng: giúp đánh giá khả năng cắt bỏ khối u, xác định di căn

phúc mạc và di căn gan, nhờ đó tránh được những trường hợp phẫu thuật mởbụng không cần thiết và làm thay đổi chiến lược điều trị tới 40% trường hợp

 PET scan: giá trị chính của PET là phát hiện các di căn xa nhạy hơn

CT, nhưng độ nhạy với di căn phúc mạc cũng chỉ đạt 50% Vì thế, PET khôngthể là một thay thế cho nội soi thăm dò [25]

Trong thực hành lâm sàng, bilan đánh giá trước phẫu thuật gồm cóthăm khám lâm sàng, chụp phổi và CT-scan ổ bụng Tuy vậy, khả năng cắt bỏchỉ có thể khẳng định chắc chắn trong cuộc mổ trong đa số trường hợp

1.5 Các yếu tố tiên lượng

UTBMT dạ dày nói chung có tiên lượng xấu Xác định các yếu tố tiênlượng cho phép lựa chọn biện pháp điều trị thích hợp Các yếu tố tiên lượngđược xếp thành ba nhóm, các yếu tố liên quan tới giai đoạn bệnh, các yếu tốliên quan tới người bệnh và các yếu tố liên quan đến điều trị.

1.5.1.Tuổi

1.5.2 Phân loại TNM

Phân loại giai đoạn UTDD theo AJCC/UICC 2010 [26]

Phân loại T: khối u nguyên phát

 T1 Khối u xâm lấn màng đáy, lớp cơ niêm, hoặc lớp dưới niêm mạc

 T1a Khối u xâm lấn màng đáy hoặc lớp cơ niêm

 T1b Khối u xâm lấn lớp dưới niêm mạc

 T2 Khối u xâm lấn lớp cơ

 T3 Khối u xâm nhập tới tổ chức liên kết lớp dưới thanh mạc màchưa xâm lấn phúc mạc tạng hoặc các cấu trúc xung quanh

 T4 Khối u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng) hoặc các cấu trúcxung quanh

 T4a Khối u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng)

 T4b Khối u xâm lấn các cấu trúc xung quanh

 M1 Có di căn xa

 Tại chỗ: khối u vượt qua thanh mạc hoặc xa hơn (T4) có tiên lượng xấu

 Xâm lấn hạch: tỷ lệ sống sau 5 năm từ 46% với N0 (không có di cănhạch) giảm xuống chỉ còn 13% với N(+) (có di căn hạch) Tỷ suấthạch di căn/tổng số hạch > 20% là một yếu tố tiên lượng xấu

 Di căn xa: thời gian sống trung bình dưới 10 tháng khi có di căn xa,thậm chí còn thấp hơn nếu có di căn gan, phổi hoặc có cổ chướng

1.5.3 Độ biệt hóa

1.5.4 Cách thức phẫu thuật

1.5.5 Tổn thương còn lại sau điều trị (R0, R1 hoặc R2)

1.6 Điều trị ung thư dạ dày

1.6.1 Nguyên tắc điều trị

Điều trị ung thư dạ dày dựa trên nguyên tắc phối hợp các phương pháp:phẫu thuật, xạ trị, hóa chất và ứng dụng điều trị sinh học Việc điều trị phụthuộc vào giai đoạn bệnh, mục đích điều trị, tình trạng bệnh nhân để có thểphối hợp các phương pháp

Bổ trợ sau phẫu thuật:

T1 - T2 có di căn hạch hoặc T2N0 có yếu tố nguy cơ cao (mô học kémbiệt hóa, độ mô học cao, xâm lấn thần kinh - mạch máu, tuổi < 50, hoặckhông vét được hạch D2

T3 - T4 có R0 và vét hạch D2

Hóa xạ trị đồng thời sau phẫu thuật nếu diện cắt dương tính

Giai đoạn lan rộng tại chỗ không phẫu thuật được: xâm lấn phúc mạc,

hoặc di căn xa thì điều trị hóa chất bổ trợ trước

 Giai đoạn muộn: giai đoạn IV hoặc c M1

Trong trường hợp sau phẫu thuật triệt căn, hóa trị bổ trợ có tác dụngkéo dài thời gian sống không bệnh, ngăn cản quá trình tái phát - di căn

Trường hợp tiến triển tại chỗ chưa có khả năng phẫu thuật, hóa trị kết hợp

xạ trị làm giảm giai đoạn bệnh, giúp cho phẫu thuật được dễ dàng và triệt để

Đối với các giai đoạn di căn xa, hóa trị nhằm mục đích cải thiện chấtlượng cuộc sống, kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân

Phác đồ hai thuốc được ưa dùng hơn ở các bệnh nhân ung thư dạ dàygiai đoạn muộn do độc tính thấp, khi thất bại có thể sử dụng phác đồ ba thuốcthay thế khi thể trạng bệnh nhân còn tốt và bệnh nhân được đánh giá thườngxuyên về độc tính của thuốc

Việc sử dụng truyền Fluorouracil và uống Capecitabine có thể đượcthay thế cho nhau mà không ảnh hưởng đến kết quả điều trị

1.6.2.2 Điều trị sinh học

Trastuzumab được chỉ định điều trị bước 1 kết hợp với hóa chất cho

bệnh nhân ung thư dạ dày biều mô tuyến có tình trạng bộc lộ quá mức thụ thểHER2, giai đoạn tiến triển - di căn

Trastuzumab được khuyến cáo không sử dụng cùng nhóm Aridamycin

Trastuzumab: là một kháng thể đơn dòng kháng lại yếu tố phát triển biểu

mô Her 2/neu, chủ yếu được áp dụng trong UT vú Trastuzumab ức chế lộtrình tín hiệu qua HER2 và ức chế sự hoạt hóa của HER2 bằng cách ngănchặn sự tách ra của phần thụ thể ngoài màng tế bào, hoạt hóa sự gây độc tếbào phụ thuộc kháng thể Trastuzumab chống lại sự biểu hiện quá mứcHER2 ở những dòng tế bào ung thư dạ dày in vitro Hiệu quả củatrastuzumab trong UT dạ dày giai đoạn muộn có Her 2/neu (+), đã đượcchứng minh trong thử nghiệm pha 3 ToGA, bệnh nhân phải có Her 2/neu(+3) hoặc Fish (+), Capecitabin + cisplatin trastuzumab, kết quả cho thấynhóm có trastuzumab có tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống trung bình cao hơn, tỷ

lệ đáp ứng 47% >< 35%; sống trung bình 13,8 tháng >< 11,1 tháng

Xét nghiệm HER2 nên được làm ở lần chẩn đoán đầu tiên do tỉ lệ táiphát cao của ung thư dạ dày và vùng chuyển tiếp của ung thư thực quản - dạdày Thời gian xét nghiệm nên sớm do bệnh đã di căn tiến triển rất nhanh.Ung thư dạ dày tái phát được xét nghiệm HER2 trước đó âm tính nên đượcxét nghiệm lại ở mẫu mô tái phát vì các khối u không thuần nhất có thể cóHER2 dương tính khu trú, do vậy có thể không phát hiện được ở các lần đầuxét nghiệm

Ramucizumab là một kháng thể đơn dòng kháng VEGFR -2, được

FDA chấp thuận năm 2014, chỉ định điều trị kết hợp hóa trị bước 2 trong ungthư dạ dày giai đoạn tiến xa, tái phát và di căn Căn cứ vào thử nghiệm lâmsàng RAINBOW trên 665 bệnh nhân ung thư dạ dày thất bại với 5FU vàPlatinum, Ramucizumab - Paclitaxel cải thiện OS 9,6 tháng là 7,4 tháng, PFS

là 4,4 tháng so với 2,9 tháng, so với sử dụng Paclitaxel đơn thuần Hiệu quảcủa Ramucizumab trong ung thư dạ dày giai đoạn muộn được chứng minh làkéo dài thời gian sống thêm trong thử nghiệm REGARD là 5,2 tháng so vớinhóm sử dụng giả dược là 3,8 tháng

Cetuximab: là một kháng thể đơn dòng ức chế thụ thể yếu tố phát triển

biểu mô EGFR, được chứng minh trong một nghiên cứu pha 2 về ung thư

thực quản - dạ dày giai đoạn muộn, khi kết hợp với hóa trị liệu cho tỉ lệ đápứng 50% và sống trung bình 10 tháng.

Ngoài ra các thuốc ức chế TKIs, Lapatinib, Gefitinib, Sunitinib đângđược nghiên cứu trong điều trị ung thư dạ dày ban đầu cũng cho các kết quảhứa hẹn

1.6.3 Hóa chất màng bụng trong điều trị ung thư dạ dày di căn phúc mạc

Paclitaxel: có phân tử trọng lượng lớn, hấp thu vào máu ít, lưu giữ lâu

trong khoang phúc mạc, nồng độ đỉnh tương đương nhau trong khoang phúcmạc và huyết tương sau 24h truyền TM

S1 có nồng độ tập trung cao trong khoang phúc mạc với 36,8% đáp ứng

về dịch ổ bụng

Nghiên cứu pha 3 PHOENIX - GC trên BN ung thư dạ dày có di cănphúc mạc cho thấy

Paclitaxel và S1 có RR: 40 - 65%, trung vị sống còn 8,5 - 15,5 thángPaclitaxel IV và màng bụng và S1 cho thơi gian sống còn toàn bộ sau 1năm là 78-80% với trung vị sống còn là 23,6 tháng

1.7 Một số nghiên cứu về vai trò điều trị hóa chất UTDD giai đoạn tiến

xa, di căn

1.7.1 Hóa trị so với chỉ chăm sóc giảm nhẹ đơn thuần

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh lợi ích rõ rệt của hóa trị trong UTDDgiai đoạn tiến xa, di căn so với chỉ chăm sóc triệu chứng đơn thuần,trong đó

có các thử nghiệm lâm sàng lớn của Murad (1993); Pyrhonen (1995);Scheithauer (1995); Glimelius (1997)

Tác giả Điều trị BN Số Tỉ lệ đáp ứng % Sống thêm TB (tháng)

Murad và CS

(1993)

FAMTXvàCSGN 30 50 9 và 3 (p=0.001)Pyrhönen và CS

(1995)

FEMTX vàCSGN 41 29

12.3 và 3.1(p=0.006)Glimelius và CS ELF và CSGN 61 Không 8 và 5

(1997) báo cáo

Một phân tích gộp từ ba nghiên cứu trên cho thấy bệnh nhân được điềutrị bằng hóa trị có thời gian sống thêm trung bình 06 tháng so với chỉ chămsóc triệu chứng đơn thuần , với HR: 0.39 (95%CI:0.28-0.52)

Không những cải thiện thời gian sống thêm mà chất lượng cuộc sống ởnhững bệnh nhân được điều trị hóa trị cũng được cải thiện đáng kể so vớinhóm chỉ CSGN đơn thuần.Các nghiên cứu gần đây khi sử dụng cisplatinhoặc các nhóm thuốc mới đã được chứng minh có hiệu quả cao trong điều trịUTDD: Oxaliplatin, Capecitabine, Docetaxel, Irinotecan….đã cho nhiều kếtquả tích cực về việc điều trị hóa trị tốt hơn chỉ chăm sóc giảm nhẹ thôngthường cho bệnh nhân UTDD giai đoạn này ,

1.7.2 Đa hóa trị so với đơn hóa trị

Nhiều phân tích gộp đã cho thấy phác đồ đa hóa trị cho tỉ lệ đáp ứng caohơn so với phác đồ chỉ có một loại hóa chất, tuy nhiên thời gian sống thêm thìcải thiện không đáng kề so với đơn hóa trị Tuy nhiên các nghiên cứu này mớichỉ sử dụng các thuốc hóa chất kinh điển, chưa sử dụng các phác đồ điều trịmới như phác đồ ECF (Epirubicin, cisplatin,5-FU), phác đồ có nhóm taxane(Docetaxel hoặc paclitaxel), oxaliplatin, capecitabin, irinotecan…

1.7.3 Một số nghiên cứu về phối hợp hóa chất trong điều trị UTDD giai đoạn tiến xa, di căn.

1.7.3.1 Phác đồ có anthracycline/5-FU và phác đồ ECF

Những năm 1980, phác đồ FAM (5-FU, doxorubicin, mitomycin) được coi

là phác đồ chuẩn mực trong điều trị UTDD dạ dày giai đoạn tiến xa, di căn với

tỉ lệ đáp ứng là 42% và thời gian sống thêm trung bình là 5.5 tháng

Vào những năm 1990, nhiều nghiên cứu so sánh hiệu quả giữa các phác

đồ có anthracycline/5-FU đã được tiến hành, trong đó nghiên cứa pha III do

Wils JA và cộng sự công bố năm 1991 so sánh phác đồ FAM và FAMTX

(5-FU, doxorubicin, methotrexate) trên 213 bệnh nhân UTDD giai đoạn tiến xa,

di căn cho thấy phác đồ FAMTX cho kết quả vượt trội so với phác đồ FAM

về tỉ lệ đáp ứng (41% so với 9%, p< 0.001), thời gian sống thêm trung bình(42 tuần so với 29 tuần, p=0.04) Một sự phối hợp khác của phác đồ cóanthracycline/5-FU đã được Cunningham D và cộng sự công bố năm 1994trong một nghiên cứu pha II trên 128 BN UTDD giai đoạn tiến xa di căn sửdụng phác đồ ECF (5-FU,epirubicine, cisplatin) cho thấy, phác đồ ECF cho tỉ

lệ đáp ứng lên tới 71%

Phác đồ ECF sau đó đã được Cungnningham và cộng sự so sánh với

phác đồ FAMTX trong một nghiên cứu công bố năm 1997 trên 274 bệnh nhâncho thấy phác đồ ECF cho kết quả vượt trội so với phác đồ FAMTX về tỉ lệđáp ứng (45% so với 21%), thời gian sống trung bình (8.9 tháng so với 5.7tháng) Độc tính chủ yếu của phác đồ ECF chủ yếu gây rụng tóc và nôn, trongkhi phác đồ FAMTX có độc tính chủ yếu trên hệ tạo máu và nhiễm trùng Trong nghiên cứu trên,phác đồ ECF yêu cầu đặt buồng tiêm truyền 5- FU,biến chứng liên quan đến đặt buồng tiêm chiếm gặp ở 15% các BN điều trịphác đồ ECF

Một nghiên cứu khác được Ross P và cộng sự công bố năm 2002 tiếnhành trên 580 bệnh nhân, so sánh phác đồ ECF và MCF (mitomycin,cisplatin, 5-FU) cho thấy kết quả gần như tương đương về tỉ lệ đáp ứng (42%

và 44%), thời gian sống thêm trung bình (9.4 tháng so với 8.7 tháng) cũngnhư độc tính, tuy nhiên phác đồ ECF cho chất lượng cuộc sống tốt hơn

Cho đến nay, phác đồ ECF vẫn là một trong những điều trị bước mộttrong điều trị UTDD giai đoạn tiến xa và di căn

1.7.3.2 Phác đồ có nhóm taxane

Nhóm taxane (docetaxel, paclitaxel) là nhóm thuốc mới, được chấp nhậntrong điều trị bước một UTDD giai đoạn muộn khi phối hợp với cisplatin và5-FU và điều trị đơn hóa trị trong điều trị bước hai khi đã thất bại với điều trịbước một Hướng dẫn thực hành lâm sàng của NCCN 2.2016 có hướng dẫnthuốc nhóm taxan phối hợp cisplatin hoặc carboplatin và 5FU là sử dụng đầutay và các lựa chọn điều trị khác cho điều trị bệnh nhân UTDD giai đoạnmuộn và điều trị bước hai Trên thế giới cũng đã có nhiều nghiên cứu về sựphối hợp điều trị này cho bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn.

V-325 là một nghiên cứu pha III được Van Cutsem và cộng sự công bốnăm 2006 so sánh phác đồ CF (chỉ có cisplatin và 5-FU) và phác đồ DCF (cóthêm docetaxel) tiến hành trên 445 bệnh nhân UTDD giai đoạn tiến xa, di căn, kết quả cho thấy phác đồ DCF cho tỉ lệ đáp úng cao hơn (37% so với 25%),

có thời gian sống cho tới khi bệnh tiến triển cao hơn (5.6 tháng so với 3.7tháng) với p < 0.001 Sau thời gian theo dõi trung bình là 23.4 tháng, phác đồTCX cho thời gian sống thêm trung bình cao hơn phác đồ CF (9.2 tháng sovới 8.6 tháng) và cho chất chất lượng sống của người bệnh được cải thiệnhơn Tuy nhiên độc tính của phác đồ DCF là rất đáng kể với tỉ lệ cao hơn hẳn

so với phác đồ CF về: hạ bạch cầu độ 3,4 (82% so với 57%), sốt hạ bạch cầu(29% so với 12%), tiêu chảy độ 3,4 (19% so với 8%) ,,

Một nghiên cứu pha II được Roth và cộng sự công bố năm 2007 so sánhphác đồ DCF với phác đồ TC (docetaxel, cisplatin) và phác đồ ECF trên 119bệnh nhân UTDD giai đoạn tiến xa, di căn Kết quả cho thấy tỉ lệ đáp ứngphác đồ DCF (36.6%) cao hơn so với phác đồ TC (18%) và phác đồ ECF(25%), thời gian sống thêm trung bình tương ứng là 10.4, 11.0 và 8.3 tháng.Tuy nhiên phác đồ có nhóm taxane có độc tính cao hơn so với phác đồ ECFvới tỉ lệ hạ bạch cầu độ 3,4 tương ứng là 57%, 49% và 34%

Như vậy phác đồ có Taxan đã được chứng minh hiệu quả lâm sàng rõ rệt

và ưu việt trên bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa và di căn Tuy

nhiên trong các phác đồ có Docetaxel, kiểm soát độc tính là vấn đề quan trọng

và nặng nề, Paclitaxel là taxan có chỉ định trong điều trị hóa trị ung thư dạdày, đã có một số nghiên cứu pha II về Paclitaxel kết hợp platinum hoặcPaclitaxel kết hợp 5FU, kết quả cho tỷ lệ đáp ứng 22% - 65% và thời giansống thêm trung bình 10 tháng Trong khi phác đồ sử dụng paclitaxel vấn đềđộc tính không nghiêm trọng và có thể kiểm soát tốt, đây cũng là vấn đề lưutâm đối với đối tượng bệnh nhân giai đoạn muộn, thể trạng không còn tốt,chức năng dinh dưỡng kém ,

1.7.3.3 Phác đồ có oxaliplatin

Oxalipatin được GS.Yoshinori Kidani tìm ra năm 1976, là thuốc thuộcthế hệ 3 của nhóm platinum, ra đời sau cisplatin và carboplatin Trong điều trịung thư dạ dày, cisplatin đã được sử dụng từ lâu và có mặt trong nhiều phác

đồ kinh điển, trong khi oxaliplatin mới được sử dụng trong những năm gầnđây và đang chứng minh được vai trò của mình trong điều trị ung thư dạ dày.Cho tới nay đã có hai nghiên cứu pha III so sánh trực tiếp phác đồ cóoxaliplatin và phác đồ có cisplatin Cả hai nghiên cứu đều cho thấy hiệu quảcủa oxaliplatin khi thay thế cho cisplatin

Sự thay thế của oxaliplatin cho cisplatin trong phác đồ có epirubicin

và fluoropyrimidin đã được đánh giá trong nghiên cứu REAL-2, một thửnghiệm pha III so sánh phác đồ ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU), ECX(epirubicin, cisplatin, capecitabine), EOF (epirubicin, oxaliplatin, 5-FU) vàEOX (epirubicin, oxaliplatin, capecitabine) Kết quả cho thấy thời giansống thêm không bệnh tiến triển và tỉ lệ đáp ứng không khác nhau giữa bốnphác đồ, thời gian sống thêm giữa hai phác đồ có oxaliplatin và hai phác đồ

có cisplatin là như nhau Tuy nhiên, khi bốn phác đồ trên được phân tíchmột cách độc lập, thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân điều trịbằng phác đồ EOX cao hơn một cách khiêm tốn so với phác đồ ECF (11.2tháng so với 9.9 tháng, HR 0.80, CI 0.66-0.97)

Kết quả tương tự về hiệu quả của oxaliplatin khi thay thế cho cisplatintrong một nghiên cứu pha III khác so sánh phác đồ FLO (5-FU 2600 mg/m2 truyền TM 24 giờ, leucovorin 200 mg/m2và oxaliplatin 85 mg/m2, chu kỳ

14 ngày) với phác đồ FLP (5-FU 2000 mg/m2 truyền TM 24 giờ vàleucovorin 200 mg/m2 hàng tuần, cisplatin 50 mg/m2, chu kỳ 14 ngày) trên

220 bệnh nhân ung biểu mô tuyến dạ dày, thực quản Kết quả cho thấy không

có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm phác đồ FLO và FLP về PFS (5.7tháng so với 3.9 tháng), tỉ lệ đáp ứng (35% so với 25%) và thời gian sốngthêm trung bình (10.7 tháng so với 8.8 tháng) Về độc tính, phác đồ cóoxaliplatin ( FLO) có tỉ lệ độc tính trên thận, nôn, buồn nôn, mệt mỏi, rụngtóc thấp hơn một cách có ý nghĩa thống kê so với phác đồ có cisplatin ( FLP),nhưng độc tính trên thần kinh độ 3,4 lại cao hơn (14% so với 2%)

1.7.3.4 Phác đồ có capecitabine

Capecitabine là một loại fluoropyrimidine đường uống độc đáo, là thuốcđộc tế bào được hoạt hóa bởi khối u và sau đó lại gây độc trên chính khối u.Bản thân capecitabine không phải là thuốc độc tế bào trên in vitro,nhưng trên

in vivo, thuốc được chuyển hóa thành chất độc tế bào là 5-fluorouracil FU), quá trình chuyển hóa này gồm 3 bước hoạt hóa: Đầu tiên capecitabineđược chuyển hóa thành 5’-DFCR bởi enzyme carboxylestarase ở gan, chấtnày sau đó được chuyển hóa thành 5’-DFUR bởi enzyme cytidine deaminase,

(5-là enzyme chủ yếu tập trung ở gan và mô khối u, sự chuyển hóa 5’-DFURthành 5-FU xảy ra chủ yếu ở mô khối u nhờ một yếu tố tạo mạch liên quan tớikhối u là thymidine phosphorylase (dThdPase), do đó làm nồng độ 5-FU tậptrung tối đa tại mô u và làm giảm tối đa mức độ ảnh hưởng của 5-FU tới môlành của cơ thể

Hiệu quả của capecitabine khi thay thế cho 5-FU trong phác đồ điều trị

đã được chứng minh qua hai nghiên cứu pha III lớn: nghiên cứu REAL-2 vànghiên cứu ML 17032

Kết quả của nghiên cứu REAL-2 cho thấy capecitabine uống cho hiệuquả tương đương 5-FU truyền tĩnh mạch và độc tính của hai nhóm là tươngđương nhau Kết quả nghiên cứu pha III (ML 17032) công bố năm 2006 sosánh phác đồ có capecitabine và cisplatin (XP) và phác đồ có 5-FU vàcisplatin (FP) trong điều trị bước một, được tiến hành trên 316 bệnh nhânUTDD giai đoạn tiến xa Kết quả cho thấy phác đồ có capecitabine cho tỉ lệđáp ứng cao hơn (41% so với 29%) tuy rằng OS (10.5 so với 9.3 tháng) vàPFS (5.6 tháng so với 5.0 tháng) là tương đương giữa hai nhóm Độc tính củahai phác đồ cũng tương tự nhau với tỉ lệ hạ bạch cầu độ 3,4 tương ứng là 16%

và 19%

Một phân tích gộp từ hai nghiên cứu REAL-2 và ML 17032 được công

bố năm 2009 cho thấy sự thay thế capecitabine cho 5-FU trong phác đồ cho tỉ

lệ đáp ứng cao hơn (OR 1.38,95% CI 1.10-1.73) và thời gian sống còn toàn

bộ cao hơn (HR 0.87,95% CI 0.77-0.98)

Một nghiên cứu hồi cứu được thực hiện tại trung tâm ung thư Markey,Hoa Kỳ công bố trên tạp chí JCO năm 2015 cho thấy, phác đồ TCX cho kếtquả sống thêm trung bình là 15,8 tháng so với phác đồ DCF là 9,2 tháng vàphác đồ EOX là 11,2 tháng

Nhìn chung các thử nghiệm lâm sàng đều nhấn mạnh về hiệu quả củaphác đồ CF, ECF và DCF trong điều trị bước một UTDD giai đoạn tiến xa và

di căn.Phác đồ DCF cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn so với CF và ECF (nghiên cứupha II) nhưng độc tính nhiều hơn, trong khi thể trạng của bệnh nhân UTDDgiai đoạn tiến xa thường kém, khó có thể theo được liệu trình điều trị củaphác đồ này Một vấn đề nữa gặp phải khi điều trị những phác đồ trên là việctruyền 5-FU đòi hỏi phải đặt đường truyền TM trung tâm, buồng tiêm truyềnliên tục trong 24 giờ, điều này kéo theo chi phí điều trị tăng lên và tác dụngkhông mong muốn của truyền tĩnh mạch 5-FU; điều trị phác đồ có cisplatinđòi hỏi phải truyền nhiều dịch và liên quan nhiều đến độc tính trên thận, buồn

nôn, rụng tóc và mệt mỏi Capecitabine là các loại thuốc mới, đã khẳng địnhđược vai trò của mình trong việc thay thế 5-FU trong phác đồ qua các thửnghiệm lâm sàng.

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm các bệnh nhân UTDD giai đoạn tái phát - di căn được điều trị bằnghóa chất phác đồ TCX tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ 01/ 2016 đến hếttháng 06 / 2018

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh nhân được chẩn đoán UTDD:

- Giai đoạn muộn không còn khả năng phẫu thuật triệt căn: Gồm cácbệnh nhân giai đoạn xâm lấn rộng không còn khả năng phẫu thuật triệtcăn được xác định bằng chẩn đoán hình ảnh và tổn thương sau phẫuthuật, gồm các tổn thương u, hạch xâm lấn rộng, bao quanh mạch máulớn: động mạch chủ bụng, động mạch gan hay đoạn gần của động mạchlách Bệnh nhân được phẫu thuật triệu chứng

- Giai đoạn có di căn xa, bao gồm cả trường hợp có dịch ổ bụng dươngtính, di căn hạch ngoài chặng D2

- Bệnh nhân chưa được điều trị hóa chất trước đó

- Có chẩn đoán mô bệnh học: Ung thư biểu mô dạ dày

- Chỉ số toàn trạng ECOG ≤ 2

- Bệnh nhân không mắc ung thư thứ 2

- Chức năng tim mạch trong giới hạn bình thường