ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ của THUỐC kết hợp cố ĐỊNH TIMOLOL và BRINZOLAMIDE TRONG điều TRỊ GLÔCÔM

Chất bảo quản BAKcũng gây độc với bề mặt nhãn cầu, là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến hộichứng khô mắt, cộm rát và chói [20-23].Việc sử dụng kết hợp 2 nhóm thuốc hạ nhãn áp cố định vào cùng

ĐẶT VẤN ĐỀ

Mặc dù, từ lâu nhãn áp không còn được coi là yếu tố quyết định trongviệc chẩn đoán glôcôm nhưng nhãn áp cao vẫn đóng vai trò là yếu tố nguy cơquan trọng trong việc thúc đẩy tiến triển của bệnh [1] Và hiện nay, nhãn áp làyếu tố nguy cơ duy nhất có thể tác động vào được Những thử nghiệm lâm sàng

đã cho thấy việc hạ nhãn áp mang lại hiệu quả trong việc ngăn chặn sự tổn hạithị trường [2-5] Tuy nhiên, vai trò thực sự của các mức độ nhãn áp khác nhau(nhãn áp dao động ngày đêm, sự dao động nhãn áp lâu dài, và giá trị trung bìnhnhãn áp) trong quá trình bệnh vẫn còn là một câu hỏi [6] Hiện nay, để hạ nhãn

áp trong glôcôm góc mở vẫn là các phương pháp như dùng thuốc, laser và phẫuthuật Trong những thập kỉ qua, việc ra đời các chế phẩm thuốc đã làm giảmkhả năng phải điều trị bằng phẫu thuật [7] Mục tiêu của điều trị glôcôm là bảotồn được chức năng thị giác Để đạt được mục tiêu đó, việc cần thiết là hạ đượcđến nhãn áp mong muốn và duy trì nhãn áp đó lâu dài

Trên lâm sàng, các thuốc được sử dụng để điều trị bệnh nhân bị mắcbệnh glôcôm được chia thành 5 nhóm chính dựa vào cấu trúc hoá học và tácdụng dược lý Khi điều trị trên từng bệnh nhân cụ thể, bên cạnh việc đặt mụctiêu hạ nhãn áp theo mong muốn, thì cũng cần phải cân nhắc đến những yếu

tố liên quan như điều kiện kinh tế, thói quen lối sống [8] Với những ngườibắt đầu điều trị, liệu pháp đơn thuốc được sử dụng [9] Nếu như không đạthiệu quả, sẽ đổi sang nhóm thuốc khác Chỉ sử dụng phối hợp thuốc, khi liệupháp đơn thuốc không đạt được nhãn áp đích [9,10-13], và tỷ lệ này chiếmkhoảng 40% [10] Tuy nhiên, khi sử dụng quá nhiều loại thuốc nhỏ thì cũngtăng lên tác dụng phụ cũng như tăng yếu tố phơi nhiễm của thuốc [14] Nhữngtác dụng phụ của thuốc và những phức tạp phải nhớ số lần nhỏ thuốc đã làm

giảm đi tính tuân thủ điều trị của bệnh nhân [15-19] Chất bảo quản (BAK)cũng gây độc với bề mặt nhãn cầu, là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến hộichứng khô mắt, cộm rát và chói [20-23].

Việc sử dụng kết hợp 2 nhóm thuốc hạ nhãn áp cố định vào cùng một lọthuốc đã làm giảm đi số lượng chất bảo quản, tăng khả năng sử dụng [24].Thêm vào đó, thuốc kết hợp cố định làm giảm số lần nhỏ thuốc, ngăn ngừađược hiện tượng rửa trôi của các thuốc [25-27] Thuốc kết hợp cố định thànhphần bao gồm: thuốc ức chế thụ cảm thể beta (hay sử dụng nhất là timololmaleate 0,5%) kết hợp với một trong các nhóm sau: phó giao cảm(Pilocarpine), kháng chọn lọc alpha2 (brimonidine), tương tự prostaglandine(latanoprost, travoprost hoặc bimatoprost), và ức chế men chuyển(dorzolamide hoặc brinzolamide) [9]

Chế phẩm thuốc Brinzolamide và Timolol có tên thương phẩm làAzarga, do công ty Alcon, Hoa Kì sản suất, chưa 10 mg brinzolamide và 5mgtimolol maleate trong một ml đã mở ra một hướng điều trị mới trong điều trịGlôcôm góc mở Thuốc có những tính năng vượt trội như hạ nhãn áp ổn định,

sử dụng 2 lần/ ngày và có thể dùng lâu dài

Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá về hiệu quả sử dụng củathuốc, cũng như tác dụng phụ và những yếu tố liên quan

Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị, tác dụng phụ của thuốc Azarga trên bệnh nhân glôcôm góc mở

2 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan có ảnh hưởng đến kết quả điều trị của thuốc.

CHƯƠNG 1TỔNG QUAN

1.1 NHÃN ÁP VÀ BIẾN ĐỔI NHÃN ÁP BỆNH LÝ

1.1.1 Khái niệm về nhãn áp và nhãn áp bình thường

Áp lực nội nhãn hay nhãn áp là một yếu tố sinh lý rất quan trọng trongduy trì cấu trúc và chức năng của nhãn cầu Nhãn áp là áp lực của các chấtlỏng trong lòng nhãn cầu đè ép lên vỏ bọc của nó Tất cả các yếu tố làm ảnhhưởng lên quá trình chế tiết và dẫn lưu thủy dịch đều làm ảnh hưởng lên biểuhiện của nhãn áp

Các chỉ số nhãn áp bình thường đo được trên quần thể khác nhau tùytheo từng phương pháp đo và dụng cụ đo nhãn áp Tuy nhiên, cũng như cácchỉ số sinh học khác của cơ thể, sự phân bố nhãn áp trong quần thể tuân theoquy luật chuẩn Trong nghiên cứu của Nguyễn Trọng Nhân và cộng sự năm

1995, chỉ số nhãn áp trung bình của người Việt Nam trưởng thành đo bằngnhãn áp kế Maclakop là 19,4 mmHg và giới hạn bình thường trong khoảng 16đến 24 mmHg Trong khi đó, nghiên cứu của Nguyễn Thanh Thu, TrầnNguyệt Thanh năm 2002 cũng thực hiện trên người trưởng thành cho thấynhãn áp trung bình khi đo bằng nhãn áp kế Goldmann là 15,67±2,66 mmHg

1.1.2 Vai trò sinh lý của nhãn áp:

Nhãn áp giữ cho nhãn cầu có hình dạng bình thường, đảm bảo chức năngquang học của mắt

Nhãn áp giữ thế thăng bằng cho sự tuần hoàn trong nhãn cầu, đảm bảo

sự dinh dưỡng ở bên trong nhãn cầu Để duy trì những tác dụng trên, nhãn ápluôn phải ở thế thăng bằng, ổn định tương đối mà điều này phụ thuộc vàonhiều yếu tố trong và ngoài nhãn cầu

1.1.3 Những yếu tố ảnh hưởng đến nhãn áp:

1.1.3.1 Những yếu tố ngoài nhãn cầu:

- Di truyền: Nhãn áp trong dân cư nói chung chịu ảnh hưởng của ditruyền, có thể qua nhiều gen hoặc nhiều yếu tố di truyền khác nhau

- Tuổi: Trẻ em nhãn áp thường thấp hơn so với các lứa tuổi khác Tuynhiên, theo Armaly thì ở độ tuổi từ 20-40 sự phân bố nhãn áp tuân theo quyluật chuẩn Từ sau 40 tuổi nhãn áp tăng dần theo tuổi, trung bình mỗi 10 nămtăng 0,28 mmHg Ở nhóm dưới 40 tuổi sự tăng nhãn áp theo tuổi không rõ rệt.Tuy nhiên, mối quan hệ giữa nhãn áp và tuổi không hoàn toàn độc lập donhiều yếu tố ảnh hưởng tới nhãn áp khác như: nhịp tim, tình trạng béo phì,huyết áp động mạch cũng tăng lên theo tuổi

-Giới: Nhãn áp trung bình ở nam và nữ ở độ tuổi từ 20-40 không có sựkhác biệt Ở nhóm tuổi lớn hơn nhãn áp trung bình ở nữ cao hơn so với namgiới Tuổi càng cao sự chênh lệch càng lớn

- Chủng tộc: Người châu Á và châu Phi có nhãn áp cao hơn người châu

Âu và châu Mỹ[4]

- Ảnh hưởng của tĩnh mạch: khi thay đổi tư thế thì nhãn áp tăng lên từ 3– 6 mmHg Ảnh hưởng của thay đổi tư thế lên nhãn áp biểu hiện rõ hơn ởnhững mắt bị glôcôm, tắc động mạch trung tâm võng mạc và ở những người

có tăng huyết áp Cơ chế của hiện tượng này là do tăng áp lực tĩnh mạchthượng củng mạc Khi cười, hắt hơi, ho, thở gắng sức, làm nghiệm phápValsava gây tăng áp lực tĩnh mạch chủ trên, làm tăng nhãn áp

- Ảnh hưởng của hệ thần kinh: kích thích dây giao cảm cổ làm co mạchmáu đến nhãn cầu, giảm tiết thủy dịch gây hạ nhãn áp Khi ức chế thần kinhgiao cảm cổ sẽ gây ra tác dụng ngược lại Vì vậy trên thực tế lâm sàng một sốthuốc có tác dụng cường giao cảm được sử dụng để điều trị glôcôm góc mở

như adrenalin, epinephrin, synephrin Kích thích dây thần kinh tam thoa làmgiãn mạch, lượng máu đến mắt nhiều hơn gây tăng nhãn áp.

Vai trò của vỏ não trong duy trì thăng bằng nhãn áp còn đang đượcnghiên cứu Trên lâm sàng đã gặp nhiều trường hợp xuất hiện cơn glôcôm cấpsau chấn động mạnh về tinh thần Theo Magitol, ở vùng dưới đồi có một trungkhu điều hoà nhãn áp Kích thích vùng này gây thay đổi nhãn áp

- Sự thay đổi nhãn áp trong ngày: cũng như nhiều tham số sinh học khác,nhãn áp thay đổi theo chu kỳ trong ngày Biên độ giao động sinh lý của nhãn ápnằm trong khoảng 3-6mmHg Cơ chế của sự thay đổi nhãn áp trong ngày hiệnnay còn chưa hoàn toàn rõ ràng Ngày nay, với các phương tiện đo nhãn áp hiệnđại, các nhà khoa học đã xác định được rằng nhãn áp thường giảm dần về chiều

và tăng lên về đêm, nhãn áp đạt đỉnh cao nhất vào khoảng 3-4 giờ sáng

- Các yếu tố khác: uống rượu gây hạ nhãn áp, cà phê và thuốc lá gây tăngnhãn áp Prostaglandin đóng một vai trò quan trọng trong điều hòa nhãn áp

Nó làm hạ nhãn áp do làm tăng quá trình dẫn lưu thủy dịch qua con đườngmàng bồ đào - củng mạc Ngày nay các thuốc tra mắt dạng prostaglandin nhưXalatan, travatan, Lumigan được tổng hợp và ứng dụng rộng rãi trong lâmsàng để điều trị glôcôm

Ngoài ra còn có rất nhiều chất có tác động dược học trên nhãn áp nhưAtropin,Adrenalin, Eserine, Pilocarpine, Choline và Acetylcholine, Cocain,Steroid

1.1.3.4 Những yếu tố tại nhãn cầu:

- Củng giác mạc: Độ cứng của củng mạc có vai trò nhất định tới sự hìnhthành của nhãn áp Ở trẻ em củng mạc có nhiều sợi đàn hồi, dễ giãn mỏng,nhãn áp cao làm tăng thể tích của nhãn cầu Trong glôcôm bẩm sinh nhãn cầulớn, lồi, giác mạc phình to, đục (lồi mắt trâu) Trên người cận thị cao củng

mạc mỏng nên phát hiện tăng nhãn áp khó khăn hơn Cấu trúc, hình dạng và

độ dày giác mạc đều có ảnh hưởng tới trị số nhãn áp đo được Cứ chênh lệch

độ dày giác mạc khoảng 15μm có thể dẫn đến sự chênh lệch nhãn áp trungbình khoảng 1mmHg Những người đã phẫu thuật làm mỏng giác mạc nhưphẫu thuật lasik, PRK thường có nhãn áp hạ hơn trước mổ

- Sự tuần hoàn của hắc mạc: Máu theo các động mạch mi dài, mi ngắn,động mạch cơ để vào trong hắc mạc, rồi theo các tĩnh mạch xoắn để ra khỏinhãn cầu Khối lượng máu trong hắc mạc khá lớn nên có ảnh hưởng lên nhãn

áp Mắt của tử thi hoặc nhãn cầu sau khi cắt bỏ luôn mềm do nhãn áp thấp.Thắt các động mạch mi dài, động mạch cơ hoặc áp điện, áp lạnh, quang đôngcác động mạch này gây hạ nhãn áp Buộc thắt các tĩnh mạch xoắn gây tăngnhãn áp

- Dịch kính: Vitrein và axit hyaluronic có trong dịch kính có tính chấthuút nước rất mạnh Bình thường pH của dịch kính bằng 7,7 Nếu pH cao,dịch kính bị kiềm hóa, nước sẽ ứ lại gây tăng nhãn áp

- Thể thủy tinh: Thể thủy tinh phát triển liên tục suốt cuộc đời về cấutrúc và thể tích Những bất thường về vị trí cũng như cấu trúc của thể thủytinh đều có thể ảnh hưởng lên nhãn áp Nhãn áp tăng khi thể thủy tinh lệchvào tiền phòng gây nghẽn đồng tử, thể thủy tinh căng phồng gây nghẽn đồng

tử và chèn ép vào góc tiền phòng, thể thủy tinh lệch vào buồng dịch kính gâynghẽn góc tiền phòng do dịch kính tràn ra tiền phòng, các protein của thể thủytinh đục quá chín rò qua bao, lắng đọng ở vùng bè gây tắc nghẽn vùng bèhoặc phản ứng dị ứng của cơ thể với chất thể thủy tinh

- Điều tiết: Sự điều tiết kéo dài sẽ làm tăng dòng chảy của thủy dịch gây

hạ nhãn Kết quả nghiên cứu của các tác giả Armaly và Rubin cho thấy khimắt điều tiết 4D kéo dài trong một phút nhãn áp giảm trung bình 2,9 mmHg ở

người trong độ tuổi từ 20-29 và giảm 0,69 mmHg ở lứa tuổi 45-55 Ở nhómngười trẻ ảnh hưởng lớn nhất trong vòng 2 phút với độ giảm trung bình 4,17mmHg, còn ở nhóm người già ảnh hưởng nhiều nhất ở 4 phút với độ giảm là2,19 mmHg

- Tật khúc xạ: Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về ảnhhưởng của tật khúc xạ đến nhãn áp Một số tác giả nhận thấy có mối tươngquan tỷ lệ thuận giữa nhãn áp và mức độ cận thị Tuy nhiên các tác giả khácnhư Bonomil và cộng sự lại không thấy có sự chênh lệch nhãn áp ở nhữngmắt cận thị Theo Shields M.B những người bị cận thị có nguy cơ bị glôcômgóc mở nguyên phát nhiều hơn

1.1.3.5 Biến đổi nhãn áp bệnh lý

*Các biểu hiện nghi ngờ nhãn áp bệnh lý

- Biến đổi trị số nhãn áp: 95% trong quần thể người Việt nam trưởngthành có nhãn áp trong khoảng 16 đến 24 mmHg (nhãn áp kế Maclakop) hoặc

từ 10 đến 21 mmHg (nhãn áp kế Goldmann) Tuy nhiên trong số những người

có mức nhãn áp đặc biệt này trên quần thể dân cư, khả năng biểu hiện bệnh lýcao hơn hẳn so với những người khác

- Dao động nhãn áp: Dao động sinh lý của nhãn áp trong ngày thườngtrong khoảng 3-6 mmHg Khi chênh lệch nhãn áp trong ngày giữa mức caonhất và thấp nhất trên 10 mmHg (nhãn áp kế Goldmann) hoặc 5mmHg (nhãn

áp kế Maclakop) thì cần nghi ngờ có biểu hiện bệnh lý về nhãn áp

- Chênh lệch nhãn áp 2 mắt: Nhãn áp đo ở 2 mắt của cùng một ngườithường gần giống nhau Sự chênh lệch nhãn áp giữa hai mắt người bìnhthường dưới 5 mmHg Khi có chênh lệch nhãn áp trên 5 mmHg cần nghi ngờbiểu hiện bệnh lý ảnh hưởng tới nhãn áp

1.2 GLÔCÔM GÓC MỞ

Theo số liệu của hiệp hội Glaucom thế giới, hiện nay có khoảng hơn 60triệu người mắc glaucom, điều đặc biệt quan trọng là hơn một nửa số đókhông hề biết mình đang mắc bệnh và dự kiến đến năm 2020 con số này sẽlên đến khoảng 11 triệu người[28]

Theo một số tác giả trong nước, do khác biệt về đặc điểm giải phẫu,chủng tộc, số bệnh nhân GGM nguyên phát không nhiều chỉ chiếm 11,6%tổng số Glôcôm [29] Tuy nhiên, do những năm gần đây, điều kiện vật chấtcải thiện, trình độ dân trí được nâng cao nên bệnh được quan tâm, phát hiệnsớm hơn Thêm vào đó, việc lạm dụng thuốc corticosteroid làm hình tháiGGM thứ phát do corticosteroid tăng lên [30] Do đó, số lượng BN GGM cầnđiều trị cũng tăng lên nhiều

1.2.1 Đặc điểm lâm sàng: [29-37]

Bệnh GGM thường diễn biến âm thầm, qua từng giai đoạn Thị lực trungtâm thường bảo tồn ngay cả khi bệnh đã ở giai đoạn muộn Bệnh thường pháttriển ở cả 2 mắt và có liên quan đến yếu tố gia đình

Triệu chứng cơ năng của bệnh thường kín đáo người bệnh chỉ có cảmgiác tức nặng, căng thoáng mắt thoáng qua và hầu như không đau nhức Đôikhi, BN nhìn mờ như có màn sương giăng hoặc có cảm giác quầng xanh đỏ,thường thoáng qua nên không để ý

Glôcôm do corticosteroid được xếp vào nhóm GGM thứ phát Trongnhững năm gần đây, do lạm dụng nhóm thuốc đặc biệt trong chuyên khoa Mắtnên hình thái bệnh có xu hướng tăng

1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ GLÔCÔM GÓC MỞ [34-37]

Nguyên tắc điều trị GGM là làm cho NA hạ xuống dưới mức có thể gâytổn hại thêm cho thị thần kinh Phương pháp được lựa chọn phải đạt được

hiệu quả điều trị, ít tác dụng phụ, thuận tiện cho bệnh nhân.

Cho đến nay, liệu pháp điều trị hàng đầu cho GGM là sử dụng thuốc vìđây là phương pháp tương đối an toàn với bệnh nhân Việc điều trị bằng laser

và phẫu thuật chỉ đặt ra khi dùng thuốc không có hiệu quả

1.3.1 Điều trị bằng thuốc: [38-40]

Trong GGM, việc điều trị bằng thuốc là được lựa chọn đầu tiên vì đây làphương pháp tương đối an toàn và hiệu quả Các thuốc được chia thành cácnhóm chính sử dụng trên lâm sàng dựa vào cấu trúc và tác dụng dược lí:

1.3.1.1 Nhóm thuốc cường Adrenergic:

Thuốc được Hamburger sử dụng để hạ nhãn áp lần đầu vào năm 1923với đại diện là Epinephrin (0,25-2%)

*Tác dụng phụ: Các tác dụng phụ toàn thân là nhức đầu, tăng huyết áp,

loạn nhịp tim, kích động Tại mắt có thể gặp xung huyết kết mạc, chảy nướcmắt, viêm mi-kết mạc dị ứng, lắng đọng adrenochrom, giãn đồng tử, phùhoàng điểm

1.3.1.2 Nhóm thuốc cường cholinergic:

Hoạt động giống tác dụng của Achetylcholin và chia thành 2 nhóm tácđộng trực tiếp và gián tiếp Trong đó, nhóm tác động trực tiếp hay được sửdụng hơn do ít tác dụng phụ với đại diện là Pilocarpin và được ứng dụng đểđiều trị glôcôm bắt đầu từ năm 1877

*Cơ chế tác động:

Tại mắt, Pilocarpin gây co cơ vòng do vậy làm co rút cơ thể mi, kéochân mống mắt tách ra khỏi vùng bè trong glôcôm góc đóng để TD thoát ralàm hạ nhãn áp NA Do co cơ thể mi nên thuốc cũng làm vùng bè căng ra và

mở rộng các khoang bè, tạo điều kiện thoát TD làm giảm NA trong GGM

*Chỉ định: sử dụng trong điều trị Glôcôm mãn tính với nồng độ 0,5- 4%

tra 4 lần/ ngày Giai đoạn cấp của glôcôm góc đóng nguyên phát có nghẽnđồng tử có thể sử dụng nồng độ 1-2% tra 2-3 lần trong 30 phút, sau đó giảmdần khoảng 3-4 lần trong ngày

Thuốc còn được dùng trong hội chứng Adie

gặp biểu hiện toàn thân, có thể có những triệu chứng như: tăng tiết nước bọt,nước mắt, mồ hôi, run cơ, co cứng cơ bụng, chậm nhịp tim, hạ huyết áp

1.3.1.3 Nhóm thuốc tăng thẩm thấu:

Các thuốc hay được dùng là: theo đường uống có Glycerol (Glyrol,Osmoglyn), Isosorbide (Ismotic), Ethyl Alcohol (Ethanol); theo đường tĩnhmạch là manitol, Urea (Urevert, Ureaphil)

*Cơ chế tác động:

Các thuốc tăng thẩm thấu tạo ra sự chênh lệch nồng độ giữa máu và dịchkính, do đó rút nước từ dịch kính ra và làm hạ NA

*Chỉ định:

Thuốc thường dùng trong trường hợp tăng NA cấp, kết hợp với các thuốc

hạ NA khác với liều như sau:

- Glycerol: (uống) dung dịch 50% x 1-1,5g/ kg cân nặng (2-3 ml/kg)

- Manitol: (truyền tĩnh mạch) dd 10-20% x 1-1,5g/kg cân nặng

*Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ có thể gặp là đau lưng, nhức đầu, rối loạn tâm thần.Một số trường hợp có xuất huyết dưới màng cứng và dưới màng nhện, suytim, xung huyết sau dùng thuốc Đối với BN đái tháo đường, thuốc làm tăngđường máu và nặng thêm tình trạng nhiễm toan

độ đậm sắc tố và số lượng lông mi.

Toàn thân hiếm gặp, có thể gặp chậm nhịp tim, viêm phế quản, rối loạnhuyết áp, đau đầu, tăng cholesteon

1.3.1.5 Nhóm thuốc ức chế men carbonic anhydrase:[42-47]

Đây được coi là nhóm có tác dụng hạ nhãn áp mạnh nhất được Beckerdùng để điều trị glôcôm từ năm 1949 Trên lâm sàng có 3 dạng đường dùng làthuốc uống (Acetazolamide), thuốc tiêm (Diamox) và dạng tra (Azopt,Trusopt, ), trong đó dạng đường uống được sử dụng rộng rãi hơn Thuốc nhỏđầu tiên thuộc nhóm ức chế men chuyển (CAI), dorzolamide, đã được thương

mại hoá vào thị trường từ năm 1995 Brinzolamide, là nhóm CAI thế hệ thứhai, được giới thiệu vào năm 1998 Khi sử dụng liệu pháp đơn thuốc, thì vaitrò hạ nhãn áp của các thuốc này tương đối là khiêm tốn, nhưng khi kết hợpvới các thuốc khác thì lại đóng vai trò rất quan trọng

*Cơ chế tác động: Tác dụng làm hạ nhãn áp của thuốc bằng cách ức chế

men carbonic anhydrase dạng II và IV trong tế bào biểu mô thể mi, do vậylàm giảm chế tiết TD tới 50%

Sau khi dùng thuốc có tác dụng sau 30 phút, tác dụng hạ nhãn áp tối đasau 2 giờ và kéo dài từ 6-8 giờ

*Chỉ định:

Với liều dùng 250 mg-1000 mg/ ngày, dạng uống (Acetazolamide) vàdạng tiêm (Diamox) được sử dụng trong điều trị bệnh nhân GGM nguyênphát và thứ phát, glôcôm góc đóng mãn tính Thuốc được sử dụng tạm thờiđối với những BN không đáp ứng hoặc không dung nạp với thuốc tra tại chỗ,các trường hợp hạ NA chờ phẫu thuật, không thể sử dụng thuốc kéo dài do cónhiều tác dụng phụ

Dạng tra (Azopt 1%, Trusopt 2% ) dùng với liều 2-3 lần/ ngày

*Chống chỉ định:

Thuốc gây tình trạng acid chuyển hoá, hạ kali máu nên không dùng ởnhững BN tiền nhiễm acid, đang điều trị nhóm Digitalis Do thuốc có gốcsulfonamide nên chống chỉ định với BN bị dị ứng với sulfonamide

*Tác dụng phụ:

Gây nhiều tác dụng phụ nặng nề như dị ứng, gây sốc phản vệ có thể đedoạ tính mạng, hạ kali máu, nhiễm axit máu Ngoài ra có thể gặp tăng dị cảmđầu chi, mệt mỏi, chán ăn, ỉa chảy, trầm cảm, sỏi thận

1.3.1.6 Nhóm thuốc huỷ β-adrenergic: (ức chế β) [48-55]

Chất đối kháng với thụ cảm thể β-adrenergic hay còn gọi là ức chế βđược phát hiện lần đầu vào năm 1958 Năm 1978, Timolol ra đời đánh dấu

một cuộc cách mạng trong việc điều trị bệnh lí glôcôm bằng thuốc Một loạt

thuốc ức chế β sau đó đã trở thành thuốc điều trị phổ biến nhất trong glôcômcho tới nay Nhóm này có 5 loại chính là: Timolol maleate (Timoptic) 0,2-0,5%, Levubonolol (Betagan) 0,25-0,5%, Metipranolol (Optipranolol) 0,3%,Carteolol (Ocupress) 1-2% và Betaxolol (Betoptic, Betoptic' S) 0,25-0,5%

*Cơ chế tác động:

Trong cơ thể các thụ thể β-adrenergic chia ra làm 2 loại: β1 chủ yếu ởtim, và β2 có ở cơ phế quản, mạch máu ngoại vi và tử cung Dựa vào đó,người ta chia nhóm thuốc ức chế β thành 2 dạng: dạng không chọn lọc ức chế

cả 2 loại β và dạng chọn lọc Trong các nhóm đã kể chỉ có Betaxolol là dạngchọn lọc tác động trên thụ cảm thể β1

Thuốc ức chế β làm hạ NA bằng cách giảm chế tiết TD ở thể mi, khônglàm ảnh hưởng đến quá trình lưu thông TD.Mặc dù cơ chế còn chưa đượcsáng tỏ nhưng có lẽ là phong toả các thụ cảm thể adrenergic ở tế bào biểu mô

và mạch máu thể mi Trong số các thụ cảm thể β phân bố ở nhu mô, mạchmáu và biểu mô thể mi thì thụ thể β2 chiếm đa số (75-90%) Người ta chorằng ở mức độ tế bào, thuốc ức chế β, một mặt làm ảnh hưởng đến quá trìnhvận chuyển tích cực của tế bào biểu mô không sắc tố do làm giảm sự hìnhthành AMP vòng trong quá trình trao đổi ion Mặt khác, thuốc làm thay đổiquá trình siêu lọc của mạch máu thể mi Sự kết hợp 2 quá trình này làm hạ

NA tới 20-30%

Tác dụng làm hạ NA của thuốc (ví dụ như Timolol) bắt đầu sau 20 phút,tác động tối đa sau 2-4 giờ và có thể kéo dài trong 24 giờ

*Chỉ định:

Thuốc được dùng cho mọi hình thái glôcôm như góc mở, góc đóng vàthứ phát

*Chống chỉ định:

Do thuốc có nhiều tác dụng phụ nên cần thận trọng ở người cao tuổi, BN

có tiền sử về bệnh tim mạch, hô hấp

BN có cơ địa hen và bệnh phổi phế quản tắc nghẽn mãn tính Đã có báo cáo

BN bị suy hô hấp và tử vong sau dùng Timolol Việc sử dụng Betaxolol hiệnvẫn còn đang tranh cãi Đối với hệ thần kinh trung ương gặp các biến chứngnhư là nhức đầu, mệt mỏi, giảm trí nhớ, trầm cảm :

1.4 NHÓM THUỐC PHỐI HỢP GIỮA TIMOLOL MALEATE VÀ BRINZOLAMIDE:[56-77]

Như vậy, việc điều trị GGM là một phức bộ các biện pháp theo thứ tự lầnlượt là điều trị bằng thuốc, laser và cuối cùng là phẫu thuật Trong đó, điều trịbằng thuốc là phương pháp có nhiều sự lựa chọn nhất Trong các nhóm thuốcđiều trị thì nhóm thuốc ức chế β được coi như thuốc đầu tay Mặc dù tác dụng

hạ NA rất hiệu quả nhưng lại có nhiều tác dụng phụ nên không dùng được kéodài Vì vậy, các hãng dược phẩm thường xuyên tìm cách đổi mới, nghiên cứu

nhóm thuốc mới đáp ứng được nhu cầu điều trị mà lại tránh được nhược điểmtrên Nhóm thuốc kết hợp cố định cơ chế ức chế thụ thể β (Timolol maleate)

và nhóm thuốc ức chế men carbonic anhydrase ra đời trong hoàn cảnh đó.Đểđạt được một NA như mong muốn, chủ yếu là phải sử dụng thuốc hạ nhãn ápphối hợp Trong những thập niên gần đây, thuốc kết hợp cố định đã ngày càngđược đưa vào sử dụng điều trị bệnh lí glôcôm Đây được xem như là cải thiệnviệc tuân thủ sử dụng thuốc so với khi dùng từng loại thuốc riêng lẻ Thuốckết hợp cố định Brinzolamide + Timolol gần đây được xem là loại thuốc kếthợp cố định tiến bộ nhất trong nhóm thuốc kết hợp cố định Hiệu quả hạ NA

có ý nghĩa lâm sàng cũng như có giá trị về mặt kinh tế tương đương với loạithuốc kết hợp cố định Timolol + Dorzolamide ra đời trước đó Tuy nhiên, khảnăng dung nạp lại cao hơn Do đó việc nghiên cứu về tính hiệu quả và độ antoàn của thuốc phối hợp cố định Brinzolamide + Timolol cũng như việc chỉđịnh sử dụng thuốc đúng sẽ đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh líGGM

1.4.1 Giới thiệu về thuốc kết hợp cố định giữa Brinzolamide và Timolol:

Tên thương phẩm là Azarga, do công ty Alcon, Hoa Kì sản suất, chứa 10

mg brinzolamide và 5mg timolol maleate trong một ml Độ pH khoảng xấp xỉ7,2 Mỗi một ml dung dịch chứa khoảng 0,1 mg BAK Các thành phần khácgồm có Carbopol 974P, manitol E421, nước cất, tyloxapol, dung dịchhydroxide (ổn định pH) Chỉ định dùng trong các trường hợp tăng nhãn áp ởngười lớn bị glôcôm góc mở Liều khuyến cáo sử dụng là nhỏ 12h/ lần/ngày

Do thiếu những tài liệu an toàn, nên các nhà quản lí dược không khuyến khích

sử dụng thuốc với phụ nữ có thai hoặc cho trẻ nhỏ [56-58]

1.1.4.2 Công thức hoá học:

Thuốc này là sự kết hợp của hai loại thuốc đã được biết đến trước đógồm Brinzolamide 10mg/ml và Timolol 5mg/ml [58] Brinzolamide thuộc vềnhóm ức chế men chuyển có cấu trúc dị vòng nonbacteriostatic sulfonamide[59,60] Brinzolaimde là một dạng đồng phân của 4-ethylamino-3,4-dihydro-2- (3 methoxypropyl)-2H-thieno [3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide-1,1-dioxide Công thức phân tử tương ứng là C12H21N3O5S3 (Figure 1) Khốilượng phân tử tương đối là 383.51, dạng bột trắng hoặc tinh thể, không mùi Khảnăng hoà tan trong nước phụ thuộc vào khả năng hoà tan tối thiểu ở trạng thái

pH tự nhiên và tăng lên khi đạt đến pH trung tính hoặc chuyển sang trạng tháiaxit Hệ số phân vùng (octanol/ nước) ở pH5.0 và pH 7.4 là 0,65 và 6,56 tươngứng [58,60] Hệ quả là, Brinzolamid ở độ pH 7,4 trở thành dung dịch treo, rấtphù hợp với mắt [61] Hằng số phân ly pKa từ 5,9 và 8,5 Brinzolamide có tínhquang hoạt, ổn định, không bị phá huỷ bởi ánh sáng và độ ẩm [58] Chỉ có mộtdạng tinh thể của Brinzolaimde là có thể quan sát được

Timolol là nhóm ức chế thụ cảm thể beta không chọn lọc Công thứcphân tử là C17H28N4O7S (Figure 2) Khối lượng phân tử là 432,49.Timolol maleate màu trắng hoặc phần lớn là dạng bột tinh thể Tan hoàn toàntrong nước và trong ethanol Hằng số phân ly pKa là 9,2 Timolol maleate làmột dạng tinh thể duy nhất và không có hình thái nào khác

Thuốc kết hợp được hình thành ở độ pH xấp xỉ 7,2 và đẳng trương Bởi

vì khả năng hoà tan của brinzolamide là giới hạn tại pH sinh lí và tại nhiệt độphòng, nên được thiết kế dưới dạng dung dịch treo Dung dịch được phát triểnthành một dạng tương tự như dịch cơ thể, với tốc độ lắng tối thiểu và dễ dàngtái tạo Kích thước trung bình của giọt thuốc là 33 µl ± 2.2 µl [58]

Hình 1.1 Cấu trúc hoá học của

Isoenzym AC có ý nghĩa lâm sàng trong mắt là CA I, CA II và CA IV

CA I và CA II nằm trong nội bào Còn CA IV là ngoại bào [56] Cả 3 đều có ởtrong thuỷ tinh thể, còn CA I và CA II có ở nôi mô giác mạc CA II và IV tồntại ở võng mạc và tua mi [44] Mặc dù CA IV đóng vai trò quan trọng trongviệc bài tiết thuỷ dịch, nhưng lại không quan trọng trong việc tạo nên thuỷdịch [45] Khi ức chế được CA II, thì IOP giảm đáng kể, gần như ức chế toàn

bộ 99% lớp tế bào biểu mô thể mi không sắc tố [46,47] Brinzolamide là mộtthuốc ức chế CA II đặc hiệu, không cạnh tranh và có khả năng hồi phục mạnhhơn 4 lần so với Dorzolamide trong thực nghiệm [40,41] Khi nhỏ thuốc sẽngấm vào tuần hoàn và ưu tiên liên kết CA trong hồng cầu Hệ quả là, nồng

độ Brinzolamid tự do trong máu rất thấp Lượng Brinzolamide liên kết không

đủ để ức chế CA hồng cầu [47] Độ tập trung yếu của thuốc trong huyếtthương và ái lực yếu với các CA đồng dạng đã giải thích cho việc ít tác dụngphụ của thuốc [40,42,57].

Brinzolamid ức chế CA II trong tế bào biểu mô dẫn đến hao hụt ionbicarbonate và làm giảm việc vận chuyển dịch vào hậu phòng Kết quả là hạnhãn áp Trong một thí nghiệm của Ingram CJ và Brubaker, thì dịch treobrinzolamide 1% giảm tốc độ sản xuất thuỷ dịch cả ngày và đêm, với tỷ lệtương ứng là 19% và 16% [49] Thời gian hạ nhãn áp kéo dài trong vòng 12hsau nhỏ Hiện tượng rửa trôi sau khi nhỏ liên tục là 7 ngày [56] Khi dùng kéodài thì không thấy ảnh hưởng đến nội mô giác mạc Những ảnh hưởng tiềmtàng của thuốc lên tế bào nội mô giác mạc cho đến nay chưa được điều tramột cách hệ thống với những mắt có số lượng tế bào nội mô ít [8,60] Tuynhiên, khi các nhà khoa học tìm thấy vai trò làm giảm hoạt động CA ở cácenzym đồng dạng của brinzolamide, mà thông qua đó tương ứng với quá trìnhlàm mất nước sinh lí của giác mạc, làm giảm thể tích giác mạc, cũng có thể làmột nguy cơ của việc mất bù khi sử dụng thuốc CAIs kéo dài, bao gồm cảbrinzolamide

Thụ cảm thể β (β1 và β2) phân bổ rộng rãi khắp cơ thể, trong đó có cả ởmắt Tại mắt, thụ cảm thể β nằm trên bề mặt nhãn cầu, trong hệ thống mạchmáu, vùng bè, biểu mô thể thuỷ tinh, thể mi và võng mạc Trong tua mi, cókhoảng 75-90% là các thụ cảm thể β2[48] Khi ức chế thụ cảm thể β2 làmgiảm AMP vòng ở tế bào biểu mô thể mi, và kết quả là làm giảm tiết thuỷdịch [49] Thuỷ dịch được hình thành với cơ chế thần kinh thể dịch, bài tiếtcao vào ban ngày và giảm vào ban đêm Nó được giải thích là do cơ chế bàitiết theo chu kì ngày đêm ở 2 hệ adrenergic và serotonin của hệ thống thuỷdịch [50] Timolol ức chế bài tiết khoảng 26% thuỷ dịch vào ban ngày, và làm

hạ nhãn áp tương tự với mức như vậy, tuy nhiên khi ngủ chỉ hạ được rất ít, khi

mà các hiện tượng sinh lí đều giảm [50,58]

1.4.3 Chuyển hoá:

Bên cạnh việc ngấm thuốc ở mắt, brinzolamide cũng được hấp thụ theođường toàn thân Tuy nhiên, nó kết hợp với CA của hồng cầu, còn ở tronghuyết tương thì rất thấp Sau khi nhỏ, brinzolamide 1% đạt nồng độ đỉnh ởtiền phòng sau khoảng 0,5-2h [60,61] Người ta cũng đã quan sát thấy việcchuyển dạng của thuốc và tích luỹ ở thai nhi khi uống brinzolamide ở trênchuột thực nghiệm [60] Những tác dụng tượng tự chưa được nghiên cứu trênphụ nữ có thai, do đó phụ nữ có thai và cho con bú cần được cân nhắc xemnhư là chống chỉ định với thuốc brinzolamid Nghiên cứu trên động vật thựcnghiệm cho thấy brinzolamide được chuyển hoá đầu tiên tại gan, bởi mộtisoenzym cytochrome P450 [41 Trong nghiên cứu thực nghiệm cho thấy việcchuyển hoá của brinzolamide liên quan chủ yếu đến CYP3A4, nhưng ít nhấtcũng có 4 đồng phân emzym khác (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 andCYP2C9) đóng vai trò trong quá trình này [58]

Tất cả các sản phẩm thương mại của Timolol (dung dịch 0,25% và 0,5%

và gel 0,1%) đều hạ nhãn áp tương tự [51] Nhãn áp giảm sau khoảng 30-60phút và tồn tại ít nhất là 24 giờ [52] Timolol cũng ngấm vào toàn thân quaniêm mạc mũi Ở người, nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng từ 2,5 và 5,0ng/ml sau khi nhỏ một giọt timolol 0,5% [53,54] Nó có mặt ở những vị trínhư kết mạc, giác mạc, củng mạc, mống mắt, thuỷ dịch, gan, thận và phổi.Theo đường uống, thì thời gian bán huỷ là 2,5-5h [55] Thuốc chuyển hoámạnh ở gan bằng cách thuỷ phân vòng và tiếp theo là oxy hoá Chuyển hoáTimolol do CYP2D6 [58] Timolol và những chất chuyển hoá của nó bài tiếtqua thận Khi uống, thì 80% Timolol bị chuyển hoá, và 20% không đổi bị thảiqua nước tiểu [55] Sau khi nhỏ thuốc, nồng độ Timolol có trong sữa mẹ caogấp 6 lần so với huyết thanh [55]

1.4.5 Hiệu quả lâm sàng:

Khi sử dụng đơn thuốc, NA hạ được do Brinzolamide 1% trong khoảng

từ 17-21% Do Timolol 0,5% từ khoảng 26-27% [8,9,56] Theo nghiên cứucủa tác giả Silver LH và cs cho thấy Brinzolamid 1% hạ nhãn áp so vớiDorzolamide 2% không có sự khác biệt [56] Tại nghiên cứu của Shin D thì

để hạ nhãn áp thêm, người ta nhỏ bổ sung Brinzolamid 1% kết hợp vớiTimolol 0,5% và hạ thêm 13,2 -16,6% chỉ số nhãn áp [57] Chỉ số này giảmmột cách có ý nghĩa thống kê so với dùng timolol đơn thuần Hiệu quả kinh tếcủa việc sử dụng Brinzolamide đã được tác giả Rouland JF, Le Pen C, Pinto CGcùng các cộng sự khẳng định là rất có giá trị [58] Glaucom là bệnh điều trị lâudài Do đó, việc duy trì nhãn áp điều trị ở thời gian dài là rất cần thiết.Brinzolamide 1% được sử dụng trong 18 tháng với những bệnh nhân góc mởnguyên phát và nhãn áp cao cho thấy giá trị hạ nhãn áp liên tục kéo dài, khôngthấy có báo cáo nào về việc giảm tác dụng hạ nhãn áp sau khi dùng kéo dài [59].Trong nghiên cứu so sánh giữa việc sử dụng thuốc kết hợp cố định vớithuốc riêng lẻ của tác giả Kaback M và cs thấy IOP hạ trong khoảng từ 18,9%đến 20,8% với brinzolamide và từ 22,8% đến 26,1% với timolol maleate 0,5%,

số lần nhỏ là 2 lần/ngày [60] Trong một nghiên cứu tương tự, NA hạ khi dùngthuốc phối hợp nằm trong khoảng từ 29,6%-33.5% đo được vào buổi sáng, NA

hạ 8-8,7 mmHg với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Một nghiên cứu kháccủa Manni và cs thực hiện với 3 lần đo nhãn áp (8 giờ sáng, 10 giờ sáng và 4giờ chiều), NA hạ từ 7.5-8,8 mmHg (29.5-33.5%) ở thời điểm 6 tháng, và 7.2-8.7 mmHg (28.4-32.7%) tại thời điểm 1 năm [57] Cả 2 nghiên cứu trên đều chỉ

ra kết quả hạ NA tương tự nhau và % NA hạ, đưa ra khuyến cáo cho các nhàlâm sàng sử dụng thuốc phối hợp brinzolamide/timolol ở nhóm BN bị GGMchưa được điều trị có thể hạ NA trong khoảng từ 30-33% Tuy nhiên, chưa cóbáo cáo nào về đánh giá tác dụng lâu dài của thuốc phối hợp trên

Đây không phải là thuốc phối hợp duy nhất có cơ chế kết hợp giữa nhóm

ức chế thụ thể β và nhóm ức chế men AC Trước đó đã có chế phẩm kết hợpgiữa timolol maleate 0,5% và nhóm dorzolamide 2% (biệt dược là Cosopt ®,MSD Europe, Inc., Brussels, Bỉ) đã được sử dụng rộng rãi từ năm 1998[45,61-63]

Cũng theo nghiên cứu của Manni và cs trong suốt 1 năm [57] về việc sửdụng 2 nhóm thuốc phối hợp là nhóm Timolol + Dorzolamide với nhómTimolol + Brinzolamide đã cho thấy thay đổi NA không có ý nghĩa thống kê.Kết quả này không bất ngờ, vì sự khác biệt của 2 loại thuốc phối hợp trên chỉ

là nhóm thuốc có cơ chế ức chế men AC, và đã được chứng minh hiệu quả hạ

NA là như nhau [57]

1.4.6 Sử dụng kết hợp với các thuốc hạ nhãn áp khác:

Mặc dù chưa có tài liệu nào được công bố về việc sử dụng kết hợp thuốcAzarga với các thuốc hạ nhãn áp cơ chế khác, nhưng có thể sử dụng kết hợpvới nhóm prostaglandin Báo cáo nghiên cứu của Miura và cs ở Nhật Bảnđiều trị glôcôm nhãn áp không cao bên cạnh việc sử dụng thuốc Azarga thìcòn sử dụng thêm nhóm latanoprost [64] NA trung bình hạ thêm so với thêmbrinzolamide là 2.0 mmHg và 2.7 mmHg nếu thêm timolol Còn theo nghiêncứu của Hollo G và cs cho thấy kết quả hạ nhãn áp có ý nghĩa thống kê khi sửdụng thuốc kết hợp này với nhóm travoprost [65] Nghiên cứu khác củaHollo G và Kothy P cũng cho thấy NA giảm thêm trong ngày khoảng 5.0mmHg có ý nghĩa thống kê khi sử dụng thuốc kết hợp cố định Travoprost vớiTimolol nhỏ 1 lần trong ngày kết hợp với nhỏ brinzolamide 2 lần trong ngày

để thay thế cho liệu pháp sử dụng đơn lẻ thuốc Travoprost [66]

1.4.7 Ảnh hưởng đến tuần hoàn nhãn cầu:

Mặc dù hạ NA là mục đích chính trong điều trị glôcôm, nhưng ngày càngnhiều bằng chứng cho thấy tuần hoàn cũng là tác nhân cho bệnh glôcôm tiến

triển [8,67] Các thuốc nhóm ức chế men AC làm tăng lưu lượng tưới máutrong tuần hoàn võng mạc, động mạch võng mạc trung tâm và động mạch misau [68] Trong một nghiên cứu của Siesky B, Harris A và cs đã đưa ra giảthuyết rằng có thể cả hai nhóm brinzolamide và dorzolamide làm tăng quátrình bão hoà oxy võng mạc ở BN bị GGM [69] Tuy nhiên, điều quan trọngcần nhấn mạnh là những mối liên quan trên lâm sàng về những phát hiện nàykhông rõ ràng, và chưa có bất kì một bằng chứng nào về những lợi ích khácngoài tác dụng hạ NA của nhóm ức chế men chuyển [9,36].

1.4.8 Độ an toàn và khả năng dung nạp:

Kể từ khi Timolol và brinzolamide được sử dụng rộng rãi trong lâmsàng, thì tần suất xuất hiện tác dụng phụ của chúng cũng được biết đến [9].Không có tác dụng phụ nào khác ngoài những tác dụng phụ đã biết của thuốckết hợp cố định brinzolamide/timolol [58] Trong giai đoạn III của nghiêncứu, tỷ lệ phần trăm tác dụng phụ của brinzolamide/timolol kết hợp cố định,dorzolamide/timolol kết hợp cố định, brinzolamide và timolol riêng lẻ lần lượt

là 16.2%, 26.9%, 13.9% và 10.2% [58,70,71] Các tác dụng phụ của thuốc kếthợp cố định brinzolamide/timolol thì hoặc là biểu hiện tác dụng phụ của thuốctimolol (1 trường hợp khó thở cấp tính ở bệnh nhân bị bệnh lí phổi tắc nghẽnmãn tính, một trường hợp bị hạ huyết áp), hoặc là biểu hiện tác dụng phụ củanhóm brinzolamide (giảm thị lực thoáng qua (3.4%), kích thích chảy nướcmắt (2.9%), viêm giác mạc chấm (1.7%), đau nhức, xung huyết kết mạc, ngứa(mỗi triệu chứng chiếm khoảng 1.1%)) [58,60] Không có sự khác biệt so vớiliệu pháp sử dụng các thuốc timolol và brinzolamide đơn thuần Nói chung,không có tác dụng phụ đặc biệt nào khác của thuốc kết hợp cố định [58].Một yếu tố rất quan trọng để so sánh trên lâm sàng nữa đó là khả năngdung nạp thuốc của 2 loại thuốc kết hợp cố định nhóm ức chế men AC+Timolol Theo Manni G và cs, việc kích thích chảy nước mắt ở nhómBrinzolamide+ Timolol là 2.7%, ở nhóm Dorzolamide + Timolol là 10.6%[57] Trong nghiên cứu tương tự, những bệnh nhân sử dụng nhóm thuốc cố

định kết hợp dorzolamide + Timolol có tỷ lệ bị nhức mắt cao hơn so với nhóm

sử dụng thuốc cố định kết hợp Brinzolamide + Timolol (6.5%) và phản ứngtoàn trạng cũng cao hơn (2.7% so với 14.1%) Tuy nhiên, triệu chứng nhìn mờthoáng qua ở nhóm kết hợp cố định Brinzolamide + Timolol (3.6%) lại caohơn sơ với nhóm Dorzolamide + Timolol (0.5%) Sự khác biệt này có lẽ là dohình thái của thuốc, do nhóm thuốc Brinzolamide + Timolol là dạng dịch treo,trong khi nhóm Dorzolamide + Timolol là dạng dung dịch [58, 72,73]

Trong nghiên cứu đánh giá cảm giác dễ chịu của BN thì nhóm thuốc kếthợp cố định brinzolamide + timolol cũng có sự khác biệt đáng kể so với thuốckết hợp cố định dorzolamide + timolol Ở nghiên cứu của tác giả Munford TK

và cs khi cho BN một mắt nhỏ thuốc brinzolamide + timolol mắt còn lại nhỏthuốc dorzolamide + timolol vào 2 ngày liên tiếp theo thứ tự ngẫu nhiên [71].Mắt nào bị khó chịu sau 1 phút nhỏ thuốc được ghi lại và ghi tiếp vào ngàythứ 2 Người ta thấy rằng sự khó chịu trong nhóm dorzolamide + timolol tăng

có ý nghĩa thống kê trong điều trị Thang điểm ghi lại cho thấy ở nhómdorzolamide+ timolol cao hơn hẳn Đã có những báo cáo về cảm giác đau rát

và khó chịu sau khi nhỏ thuốc nhóm dorzolamide + timolol hơn là nhómbrinzolamide + timolol, nhưng với triệu chứng nhìn mờ thoáng qua thì lạingược lại Có 79.2% thích sử dụng thuốc nhóm brinzolamide + timolol so với20.8% sử dụng thuốc dorzolamide +timolol Những sự khác nhau này có thểxuất phát từ sự khác nhau về độ pH của 2 loại: ở nhóm brinzolamide +timolol độ pH khoảng 7.2, còn ở nhóm thuốc dorzolamide + timolol thì lạimang tính axit với pH khoảng 5.6 [9,58,72-75]

Kể từ khi tác dụng phụ của thuốc điều trị glôcôm được xem như là mộtrào cản điều trị glôcôm [76,77] thì khả năng dung nạp tốt của thuốc kết hợp

cố định brinzolamide + timolol sẽ khuyến khích bệnh nhân sử dụng thuốc nàynhiều hơn

CHƯƠNG 2ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đề tài được thực hiện tại khoa Glôcôm Bệnh viện Mắt trung ương từtháng 9/2015 đến tháng 9/2016

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

Đối tượng nghiên cứu bao gồm tất cả những BN được chẩn đoán là:

- Glôcôm góc mở nguyên phát ở mọi giai đoạn

- Glôcôm góc mở có tiền sử dùng corticosteroid kéo dài ở các giai đoạn.Tất cả các BN đều đã được giải thích và đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Các BN mẫn cảm với các thành phần của thuốc

- Phụ nữ có thai và cho con bú

- BN glôcôm góc mở NA đã điều chỉnh bằng các thuốc khác

- BN không có điều kiện dùng thuốc và theo dõi định kì

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp thử nghiệm lâm sàng tiến cứu

Cỡ mẫu được tính theo công thức:

2

2 2 / 1

) (

) 1

(

ε

p p

Z

−

n: là cỡ mẫu (dự kiến khoảng 30-40 BN)

P:Tỷ lệ phần NA hạ thành công ước tính so với trước điều trị = 23%

p.ε: sai số ước tính =0,12

α: độ tin cậy 95%=0,05%

2.2.2 Phương tiện nghiên cứu:

- Máy chiếu thị lực và bộ thử kính khúc xạ

- Nhãn áp kế Goldmann model R900 gắn trên kính sinh hiển vi Inami

- Máy sinh hiển vi

- Máy soi đáy mắt cầm tay

- Kính soi góc Goldmann một mặt gương

- Thị trường kế tự động Humphrey

- Thuốc: tra tê Dicain 1%, dung dịch Fluorescein 0,5%, Cornegel, dungdịch Cloroxit 0,4%

- Bông cồn 70

2.2.3 Các biến số nghiên cứu

2.2.3.1 Biến số nghiên cứu về đặc điểm, tình hình BN mắc bệnh glôcôm góc mở:

- Giá trị của thị trường

- Giá trị của đĩa thị

- Giá trị của độ dầy giác mạc

2.2.3.3 Biến số phục vụ cho mục tiêu 2:

- Ảnh hưởng của tuổi BN đến mức độ hạ NA

- Ảnh hưởng của giai đoạn bệnh đến mức độ hạ NA

- Những tác dụng phụ của thuốc gây ra cho BN

- Bệnh sử: các triệu chứng cơ năng của bệnh, tiến triển, chẩn đoán trước

đó, các biện pháp đã điều trị và kết quả

- Tiền sử:

+ Bản thân: đặc biệt lưu ý với tiền sử dùng corticosteroid, lí do sử dụng,thời gian dùng, loại thuốc

+ Tình trạng toàn thân: đái tháo đường, tăng huyết áp

+ Gia đình: lưu ý tiền sử bệnh glôcôm trong gia đình

b, Khám mắt: tất cả BN đều được thăm khám một cách toàn diện

*Khám chức năng:

- Thị lực không kính và có chỉnh kính tối đa

- Đo nhãn áp bằng nhãn áp kế Goldmann, chỉ số cao khi NA ≥ 21 mmHg

- Đo thị trường kế tự động Humphrey test 24 độ trung tâm (Central 24-2Threshold test)

- Đo chiều dày giác mạc (Pachymetry)

*Khám thực thể:

- Khám bán phần trước trên sinh hiển vi nhằm loại trừ các trường hợp cóyếu tố viêm

- Soi đáy mắt để đánh giá tình trạng đĩa thị về mầu sắc, mức độ lõm đĩa,

tỷ lệ C/D, tình trạng mạch máu võng mạc, tình trạng hoàng điểm

- Soi góc tiền phòng bằng kính Goldmann 1 mặt gương theo tiêu chuẩnphân loại Schaffer [34],[52]

BN được lựa chọn khi góc mở từ độ 2 trở lên Ngoài ra việc soi góc còngiúp đánh giá độ dính góc, các thành phần của góc Qua đó, giúp chúng tôiloại khỏi nhóm nghiên cứu các đối tượng có tiểu chuẩn loại trừ như glôcômgóc đóng, Glôcôm bẩm sinh

để bảo vệ chức năng thị giác Khi NA hạ ổn định thì chúng tôi dừng Travatan

để tiếp tục theo dõi

- BN được kiểm tra lại mắt và NA từ 8-11 giờ sau 1 ngày, 1 tuần, 2 tuần,

3 tuần, 4 tuần, 2 tháng, 3 tháng, 4 tháng, 5 tháng, 6 tháng

- Sau khi NA đã được điều trị ổn định (≥ 4 tuần), tiến hành đo NA sángchiều trong 3 ngày liên tiếp để xác định mức độ dao động NA trong ngày.

- Thị trường được tiến hành ở lần thăm khám đầu tiên và sau mỗi tháng

- Độ dày giác mạc được đo ở lần đầu tiên và sau 6 tháng

- Đánh giá các tác dụng phụ của thuốc ở mỗi lần khám (đã trình bày ởphần tổng quan)

2.2.3.3 Đánh giá kết quả:

Tại mỗi lần thăm khám, kết quả được đánh giá theo các tiêu chí sau:

*Kết quả thị lực:

Dựa vào bảng phân loại thị lực của tổ chức y tế thế giới (1977), thị lực

BN được đánh giá như sau [3]:

+ Giai đoạn 3: ám điểm hình cung, có thể lan ra phía mũi tạo thành tổnthương dạng bậc phía mũi

+ Giai đoạn 4: ám điểm hình vòng hoặc nửa vòng tạo thành đảo thị giáctrung tâm, thị lực trung tâm còn được bảo tồn

+ Giai đoạn 5: mất đảo thị giác trung tâm, chỉ còn thị trường phía tháidương

Sự biến đổi là có ý nghĩa khi thị trường thay đổi theo giai đoạn

*Kết quả nhãn áp:

Việc đánh giá kết quả NA theo nhãn áp kế Goldmann sau điều trị dựavào phân loại của AGIS VII như sau [54]

Điều trị thành công khi trị số NA< 21 mmHg

NA điều chỉnh (điều trị thành công tuyệt đối): NA < 18 mmHg

NA bán điều chỉnh (thành công tương đối): 18≤ NA < 21 mmHg

NA không điều chỉnh (điều trị thất bại) NA > 21 mmHg

*Kết quả đĩa thị:

Đĩa thị được ghi nhận tình trạng lõm/đĩa, đánh giá như sau:\

Bệnh tiến triển thêm : tỷ lệ tăng

Bệnh không tiến triển: tỷ lệ giữ nguyên

*Kết quả độ dày giác mạc:

Chiều dầy GM tăng: >550 µm

Chiều dầy GM bình thường: 500µm đến 550 µm

Chiều dầy GM giảm ≤ 500 µm