NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ điều TRỊ TRONG BỆNH ĐAU tủy XƯƠNG CHUỖI NHẸ TẠIVIỆN HUYẾT học – TRUYỀN máu TRUNG ƯƠNG

Do tăng sinh các tương bào ác tính trong tuỷ xương, chế tiết các Ig bấtthường từ đó ảnh hưởng đến cơ quan bộ phận như cơ quan tạo máu, hệ thốngxương, thần kinh tâm thần… gây ra các biến

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THÙY DƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,

CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ

TRONG BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG CHUỖI NHẸ TẠI VIỆN HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THÙY DƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,

CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ

TRONG BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG CHUỖI NHẸ TẠI VIỆN HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành : Huyết học - Truyền máu

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Nguyễn Hà Thanh

HÀ NỘI - 2017

MỤC LỤC

tại chỗ)HTĐ

STTX

Huyết tủy đồSinh thiết tủy xươngIg

R- ISS Revised- ISS (Hệ thống phân loại quốc tế sửa đổi)

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tuỷ xương (ĐUTX) là một bệnh tăng sinh ác tính tương bào(Plasma cells) chủ yếu trong tuỷ xương Những tế bào này được biệt hoá từcác tế bào lympho B và có khả năng sản xuất ra các globulin miễn dịch (Ig),gây ra những rối loạn đặc trưng của bệnh [1], [2], [3]

Do tăng sinh các tương bào ác tính trong tuỷ xương, chế tiết các Ig bấtthường từ đó ảnh hưởng đến cơ quan bộ phận như cơ quan tạo máu, hệ thốngxương, thần kinh tâm thần… gây ra các biến loạn trong cơ thể như đauxương, thiếu máu, suy thận… Biểu hiện lâm sàng ở giai đoạn đầu rất nghèonàn, dễ bị bệnh nhân bỏ qua vì thế bệnh nhân thường được chẩn đoán và điềutrị khi đã ở giai đoạn muộn, có nhiều biến chứng vì thế tiên lượng và điều trịrất khó khăn [3]

Bệnh chiếm 1,8% trong các bệnh ác tính nói chung và khoảng 15%trong các bệnh máu ác tính Bệnh thường gặp ở người lớn tuổi từ 65 đến 74,trung bình khoảng 69, phân bố đều ở cả 2 giới Theo thống kê của hội UngThư Hoa Kỳ có trong năm 2016 có khoảng 30330 ca mắc mới và 12650 ca tửvong tại Mỹ [4]

Trong mỗi trường hợp ĐUTX , chỉ một loại Ig được sản xuất quá mức.Điều này khác nhau giữa các bệnh nhân Trong đó, IgG là phổ biến nhất, haygặp thứ hai là IgA IgM, IgD và IgE rất hiếm Các Ig có thể được phân thànhmột trong 5 lọai phụ thuộc chuỗi nặng của chúng Tuy nhiên trong khoảng 15-20% những người mắc ĐUTX không được sản xuất các Ig một cách hoànchỉnh mà chỉ sản xuất một phần của Ig là các chuỗi nhẹ kappa và lambda, loạiĐUTX nay được gọi là ĐUTX chuỗi nhẹ [2], [3], [5], [6]

ĐUTX chuỗi nhẹ là một thể hiếm gặp, được đặc trưng bởi các tế bàoplasma chỉ sản xuất các chuỗi nhẹ mà không có sự tăng của các Ig hoàn chỉnh[7], [8], [9].

ĐUTX chuỗi nhẹ là một thể bệnh khó chẩn đoán ở các tuyến khôngphải chuyên khoa, do không định lượng được chuỗi nhẹ tự do trong huyếtthanh cũng nhưng không làm được điện di miễn dịch do vậy bệnh nhânthường đến ở giai đoạn rất muộn, nhiều biến chứng, tiên lượng xấu do vậynên việc điều trị gặp nhiều khó khăn [8]

Ở Việt Nam có nhiều các nghiên cứu về bệnh lý ĐUTX nhưng chưa cónghiên cứu nào nghiên cứu về dưới nhóm ĐUTX chuỗi nhẹ Nhằm mục tiêuđưa ra những hiểu biết về bệnh một cách hệ thống giúp chẩn đoán sớm, tiênlượng tốt về bệnh và đánh giá đáp ứng điều trị của bệnh nhân ĐUTX chuỗi

nhẹ chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng,

cận lâm sàng và kết quả điều trị trong bệnh đa u tủy xương chuỗi nhẹ tại Viện Huyết học- Truyền máu Trung Ương” với mục tiêu:

1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh đa u tủy xương chuỗi nhẹ.

2. Đánh giá kết quả và một số yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị bằng hóa chất của bệnh đa u tủy xương chuỗi nhẹ tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương giai đoạn 2014-2018.

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.1. Sơ lược về lịch sử bệnh đa u tủy xương

Mặc dù bệnh ĐUTX có thể đã xuất hiện từ hàng ngàn năm trước đónhưng đến năm 1944 trường hợp đầu tiên được Samuel Solley mô tả ở mộtngười phụ nữ 39 tuổi có biểu hiện đau xương và gãy xương, vài năm sau đóWilliam MacIntyre đã mô tả và ghi lại các đặc tính của bệnh xuất hiện ở mộtngười đàn ông 46 tuổi Cả hai bác sĩ MacIntyre và Bence Jones đã tìm thấymột loại protein đặc biệt trong nước tiểu của bệnh nhân này đó là khi đun sôithì kết tủa còn khi để nguội thì biến mất, protein trong nước tiểu đó được gọitheo tên của ông là protein Bence- Jones [10], [11], [12]

Năm 1873, thuật ngữ đa u tủy xương “Multiple myeloma” được đặt rabởi Rustizky Người mô tả độc lập một bệnh nhân tương tự nhấn mạnh sự cómặt của nhiều khối u xương [9], [12]

Năm 1889, Kaler đã báo cáo triệu chứng lâm sàng và hình ảnh X-quang(XQ) xương về bệnh ĐUTX Hội chứng này được mang tên ông (đa u tủyxương hay còn gọi là bệnh Kahler) [5], [12]

plasma là các tế bào hình tròn hoặc bầu dục, nhân tròn nằm lệch một phía, bàotương rộng ưa base, một số có 2 nhân [5], [12]

Năm 1957, điện di độ phân giải cao trên gel agarose được sử dụngtrong hầu hết các phòng thí nghiệm Điện di miễn dịch huyết thanh và điện dimiễn dịch cố định có thể phát hiện một lượng nhỏ các chuỗi nhẹ đơn dòngkhông nhận diện được trên điện di protein huyết thanh Và nhờ vào đó người

ta có thể phân biệt được các dưới nhóm của ĐUTX [12]

Năm 1972, trong danh pháp của tổ chức Y tế Thế Giới , Mathe vàRappaport định nghĩa ĐUTX là một bệnh “ ung thư hóa hệ thống tươngbào” , gây ra u có tính chất khu trú hoặc thâm nhiễm lan tỏa, chủ yếu vàotủy xương Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng (IgG,IgA, IgD, hoặc chuỗi nhẹ trong huyết thanh và nước tiểu) Tiếp đó, cónhiều bằng chứng khẳng định cá Ig tham gia vào quá trình sinh bệnh họccủa bệnh, gây rối loạn bệnh lý ở nhiều cơ quan như thận, hệ thần kinh, hệmiễn dịch [2], [10], [12], [13].

1.1.2. Protein Bence Jone và ĐUTX chuỗi nhẹ

Mặc dù Heller năm 1846 mô tả một protein trong nước tiểu mà kếttủa khi nóng lên trên 50°C và sau đó biến mất khi được làm lạnh Thuậtngữ "protein Bence Jones" lần đầu tiên được sử dụng bởi Fleischer vàonăm 1880 [12]

Năm 1956, Korngold và Lipari, kỹ thuật viên của ông, xác định cáclớp khác nhau của Protein Bence Jone là kappa và lambda [10], [12]

Năm 1962, Edelman và Gally cho thấy các chuỗi nhẹ được chuẩn bị từmột protein đơn dòng trong huyết thanh và protein Bence Jones từ nước tiểucủa bệnh nhân cùng một thành phần amino acid giống hệt nhau và giống vớicác nhóm ĐUTX khác Các chuỗi nhẹ có cùng một nhiệt tính như proteinBence Jones, do đó giải quyết những bí ẩn của nguồn gốc của protein độcnhất này 115 năm sau phát hiện của Henry Bence Jones [12]

Năm 1966 tác giả William phát hiện ra khoảng 20% bệnh nhân trong sốcác bệnh nhân ĐUTX nghiên cứu của ông không có biều hiện tănggamaglobulin trên điện di huyết thanh nhưng lại thấy tăng các chuỗi nhẹ tự dotrong huyết thanh [7]

Nghiên cứu của Hyang Eun Sohn năm 1989 trên 10 BN ĐUTX chuỗinhẹ thấy rằng ở các BN này chỉ số protein toàn phần huyết thanh không tăng

cao mà 40% các trường hợp nghiên cứu có lượng protein toàn phần giảm,Albumin giảm chỉ gặp ở 10% bệnh nhân nghiên cứu, tuy nhiên thấy tình trạngtổn thương chức năng thận ở tất cả các bệnh nhân nghiên cứu [14].

Các nghiên cứu sau này đều cho thấy một tỷ lệ tương tự từ 15-20%ĐUTX chuỗi nhẹ trong tổng số ĐUTX mới mắc, và các tác giả đều cho thấyrằng ĐUTX chuỗi nhẹ là một thể có tiên lượng xấu hơn so với các nhómĐUTX khác [8], [9], [15]

Trong nghiên cứu của tác giả Ríos-Tamayo R và cộng sự năm 2015 tácgiả thấy rằng so với các nhóm ĐUTX khác thì ĐUTX chuỗi nhẹ có các đặcđiểm lâm sàng, tình trạng tổn thương thận cũng như chỉ số LDH, giai đoạnbệnh nặng hơn đáng kể so với nhóm ĐUTX khác tại thời điểm chẩn đoán.Cũng trong nghiên cứu này tác giả thấy rằng thời gian trung bình sống thêmtoàn bộ (OS) của nhóm ĐUTX chuỗi nhẹ thấp hơn có ý nghĩa thống kê so vớicác nhóm ĐUTX khác với p = 0,014 [9]

Trong ĐUTX chuỗi nhẹ các nghiên cứu còn thấy rằng thường gặp một

tỷ lệ biểu hiện bằng việc xuất hiện các khối u ngoài tủy ở thời điểm chẩn đoán[16], [17]

1.1.3. Dịch tễ bệnh ĐUTX

ĐUTX chuỗi nhẹ chiếm 15-20% ĐUTX nó chung [6], [9], [18]

Có một số yếu tố nguy cơ của bệnh như tỷ lệ mắc ĐUTX tăng theotuổi, gặp ở nam nhiều hơn nữ và người da đen nhiều hơn người da trắng [19].Nhiều tác giả cho rằng tia xạ có thể là một yếu tố gây bệnh, sự tiếp xúc vớihóa chất như benzene, amian hay chất độc công nghiệp và nông nghiệp cũng

có thể là yếu tố gây bệnh [2], [3]

1.1.4. Nguồn gốc và cơ chế bệnh sinh

1.1.4.1. Nguồn gốc và sự ác tính hóa của tương bào

Tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhất của lympho dòng B Tếbào lympho B có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng tại tủy xương trải qua cácgiai đoạn biệt hóa từ tiền lympho B, lympho B chín, lympho B trưởng thành

và cuối cùng biệt hóa thành tương bào có khả năng sản xuất ra các globulinmiễn dịch (Ig) [5]

Quá trình tăng sinh và biệt hóa thành tương bào của các lympho B đượckích thích bởi các kháng nguyên Những tương bào ác tính trong ĐUTX lànhững tế bào kém biệt hóa, những tế bào này có chứa các thụ thể vớiinterleukin 6 (IL-6), khi kết hợp với IL6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự pháttriển và là kéo dài đời sống của các tế bào tương bào ác tính Những tế bào áctính chủ yếu khu trú trong tủy có mối liên quan chặt chẽ với tổ chức đệm tủyxương, thông qua tương tác với các phân tử dính, tiết ra các cytokine để hỗtrợ cho sự tồn tại và phát triển của tương bào ác tính dẫn đến những biếnchứng liên quan đến bệnh như phá hủy xương gây tăng calci huyết, tăng aciduric máu và gây ra các rối loạn do tiết Ig bệnh lý [1], [5], [20]

1.1.4.2. Cơ chế bệnh sinh

a. Rối loạn bài tiết Ig

Cấu trúc của phân tử globulin miễn dịch:

Phân tử Ig miễn dịch gồm một hay nhiều đơn vị hợp thành, chúng cócấu trúc tương đối giống nhau Mỗi phân tử là một phân tử protid có 4 chuỗipolypeptid giống nhau từng đôi một: 2 chuỗi nhẹ, 2 chuỗi nặng, được nối vớinhau bằng cầu nối disulfua [21], [22]

Chuỗi nhẹ: Có hai loại chung cho tất cả các lớp Ig miễn dịch là kappa(κ) và lambda (λ) Ở người tỷ lệ người mang chuỗi nhẹ lambda và chuỗi nhẹkappa là 2:1 Một phân tử Ig miễn dịch chỉ chứa một trong hai chuỗi nhẹkappa hoặc lambda không bao giờ mang cả hai loại [21], [22]

Chuỗi nặng: được chia thành 5 lớp: γ, α, μ, δ, ε Mỗi lớp có quyết địnhkháng nguyên riêng Do tính khác biệt này mà có 5 loại Ig tương ứng: IgG,IgA, IgM, IgD và IgE [21]

Rối loạn bài tiết Ig trong ĐUTX

Sự tăng sinh ác tính của các tương bào sẽ làm tăng tổng hợp Ig và do

đó lượng protein toàn phần trong máu cũng tăng lên rất nhiều, thường cao hơn80g/l và có thể vượt qua 100g/l [23] Tuy nhiên lượng trong trường hợpprotein bình thường cũng không loại trừ ĐUTX, đặc biệt là trường hợpĐUTX chuỗi nhẹ thường thấy protein trong giới hạn bình thường đôi khi cònthấp [14] Protein đó là những protein đơn dòng bệnh lý (protein M) Cácprotein đơn dòng này sẽ xuất hiện trong huyết thanh hoặc trong nước tiểu củacác BN ĐUTX và phát hiện nhờ phương pháp điện di miễn dịch [3], [24]

ĐUTX đầy đủ là sự xuất hiện các kháng thể đơn dòng bao gồm có cảchuỗi nặng và chuỗi nhẹ Trong trường hợp ĐUTX chỉ chuỗi nhẹ được tổnghợp quá nhiều gọi là ĐUTX chuỗi nhẹ Các chuỗi nhẹ có trọng lượng phân tửthấp (25.000 Dalton) chúng lọt qua cầu thận đi vào trong nước tiểu Loại

protein này được gọi là protein nhiệt tán (Bence Jones Protein) Có hai loạiprotein nhiệt tán: là chuỗi kappa và chuỗi Lambda Tuy nhiên trong trườnghợp ĐUTX đầy đủ vẫn có khoảng 30-35% vừa có Ig đầy đủ lại tổng hợp dư ramột lượng chuỗi nhẹ do đó cũng có thể thấy trong nước tiểu [5], [6], [23].

Hậu quả của tăng các Ig bệnh lý

Sự tăng sinh ác tính của tương bào trong tủy xương gây lấn lát cácdòng tế bào sinh máu bình thường, phá hủy xương gây tăng canxi huyết, aciduric máu tăng và gây ra những rối loạn do tăng tiết Ig bệnh lý [2], [5], [12]

Nồng độ Ig bệnh lý tăng cao làm thay đổi nhiều đặc tính huyết thanh,lưu huyết động, đông máu thông thường tăng Ig này cũng đưa đến những ứđọng ở các cơ quan, đặc biệt ở thận [2], [12], [25]

Hậu quả lý hoá: tăng protein máu trong ĐUTX làm độ nhớt huyết

tương tăng do đó hồng cầu lắng nhanh hơn bình thường Nhưng dấu hiệu nàykhông phải là hằng định, nhất là trong trường hợp chuỗi nhẹ [12], [26]

Ứ đọng của protein M: protein dư ra có thể là nguồn gốc của sự ứ đọng,

cơ chế này hiện nay chưa rõ ràng, nếu hiện tượng này xảy ra ở các ống thậnthì đó là yếu tố quan trọng trong việc tiên lượng bệnh thông qua chức năngthận Ngoài ra, chúng còn có thể lắng đọng trong các vỏ bọc thần kinh hoặcdưới dạng những đám tinh bột hoá ở một số cơ quan [3], [25]

Các rối loạn thận: là những rối loạn cần được quan tâm Suy thận là

biến chứng thường gặp trong 50% các trường hợp ĐUTX mà tác nhân của nó

là do protein chuỗi nhẹ Protein này có trọng lượng phân tử thấp nên xuyênqua màng lọc cầu thận một cách dễ dàng Sự thay đổi đặc tính lý hoá củanước tiểu sơ cấp ở các ống thận có thể làm cho protein chuỗi nhẹ tủa lại dướidạng các trụ ưa acid có cấu trúc lá mỏng Khi tiếp xúc với các trụ này, biểu

mô ống thận sẽ trở nên teo và thoái hoá [25], [27]

Thoái hoá dạng tinh bột: xảy ra ở khoảng 10-15% trường hợp ĐUTX.

Cơ chế chưa rõ ràng, có thể do chuỗi nặng polyme hoá và tủa dưới dạng mộtchất tinh thể.Thoái hoá dạng tinh bột có thể là nguyên nhân của những biếnchứng ở tim hoặc đường tiêu hoá do thâm nhiễm lan toả [28]

Hậu quả miễn dịch: trong ĐUTX cơ thể tạo ra một lượng Ig cao trong

máu nhưng đó là các Ig không bình thường Những Ig này không có hoạttính kháng thể để phục vụ cho sự bảo vệ cơ thể Ngược lại chúng còn gâytrở ngại cho việc tổng hợp kháng thể có ích, vì tế bào sinh kháng thể bìnhthường bị lấn át và sự tiêu thụ gần hết các nguyên liệu để tổng hợp khángthể bất thường, hậu quả là giảm nghiêm trọng các Ig bình thường dễ gâynhiễm trùng [2], [29]

b. Do bất thường di truyền

Các yếu tố di truyền trong ĐUTX là những bất thường về số lượnghoặc cấu trúc nhiễm sắc thể (NST) Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng có rấtnhiều các bất thường di truyền có thể liên quan đến bệnh Ngoài ra, nhữngtiến bộ gần đây trong công nghệ và việc lập bản đồ bộ gen của con người

đã cho phép các nhà khoa học khám phá ra rằng những bất thường trongbiểu hiện hoặc mức độ của một số gen cụ thể có liên quan đến nguy cơ táiphát sớm của ĐUTX Kết quả các bất thường di truyền giúp trong việcđánh giá tiên lượng thời gian sống thêm, đáp ứng điều trị và nguy cơ táiphát [3], [12], [30]

Bằng kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) người ta đã phát hiện ra

sự thay đổi về gen ở 90% ở các bệnh nhân bị ĐUTX ở thời điểm chẩn đoán,nhiều hơn rất nhiều lần so với kỹ thuật NST thông thường Bất thường haygặp nhất là mất cánh dài NST 13 (del 13q) chiếm tỷ lệ 48%, tiếp theo là đabội (39%), chuyển đoạn NST 11 và 14( t(11;14)) chiếm (21%),chuyển đoạn

NST 4 và 14(t(4; 14)) chiếm (14%), chuyển đoạn gen MYC (13% ), và mấtcánh ngắn NST 17 (del (17p)) chiếm (11%) [30].

Bất thường NST 13 trong ĐUTX là một bất thường gặp với tỷ lệ tươngđối cao khoảng 50% các trường hợp phát hiện bất thường và 10-20% ở tấ cảcác bệnh nhân [30].Theo các nghiên cứu trước đây, bất thường NST 13 chomột tiên lượng xấu Tuy nhiên, bất thường NST 13 không phải là một nhân tốtiên đoán độc lập trong phân tích đa biến Trên thực tế, phần lớn tiên lượngcủa bất thường NST 13 liên quan đến t(4; 14) và del 17p [30], [31]

Bất thường NST liên quan t(4; 14) và del 17p cho một tiên lượng rấtxấu ở những bệnh nhân có các bất thường di truyền trên đền có thời giansống thêm không bệnh là 20,6 tháng và thời gian sống thêm toàn bộ là40,3 tháng ngắn hơn đáng kể so với những bệnh nhân không có bất thường[30], [31]

Các thay đổi di truyền khác có tác động thấp hơn đến sự tiến triểncủa bệnh

Chuyển đoạn NST (11; 14) và chuyển đoạn MYC có tiên lượng tốtkhông tác động lên sự sống còn của bệnh [30], [31]

c. Vai trò của các cytokin trong ĐUTX.

Các nghiên cứu về cytokin trong ĐUTX cho thấy IL- 4 có tác dụngkích thích lympho B tổng hợp DNA, IL-5 kích thích sự tăng sinh lympho B

và IL-6 có vai trò làm cho lympho B biệt hoá thành tương bào

Trong ĐUTX, khi tương bào ác tính xâm lấn tuỷ xương sẽ kết dính vào

tế bào đệm kích thích sản xuất ra IL-6 Đồng thời tế bào ác tính trong tuỷxương sẽ sản xuất ra một số cytokine như IL-1β, yếu tố hoại tử khối u (tumornecrosis factor alpha : TNFα) thúc đẩy sản xuất IL-6 từ tạo cốt bào IL-6 thamgia vào quá trình kích thích tăng sinh các tương bào ác tính nhưng lại không

có tác dụng trong quá trình biệt hoá của các tế bào này, do đó ngăn các tế bào

ác tính chết theo chương trình Mặt khác IL-6 còn thúc đẩy phá huỷ xươngthông qua sự ức chế hình thành xương và kích thích tăng sinh huỷ cốt bào.Nồng độ IL-6 tăng ở BN ĐUTX trong giai đoạn tiến triển là một dấu hiệu tiênlượng xấu Một số các cytokin khác như IL-1β, TNFα, IL-5, TNFβ còn kíchthích hoạt hoá huỷ cốt bào gây nên tình trạng tiêu huỷ xương và gãy xươngbệnh lý [3], [32]

1.1.5. Triệu chứng bệnh ĐUTX chuỗi nhẹ

1.1.5.1. Triệu chứng lâm sàng

Cũng như các nhóm khác của ĐUTX, ĐUTX chuỗi nhẹ cũng có thểthấy các biểu hiện lâm sàng sau tùy mức độ của bệnh:

Các biểu hiện bệnh lý xương:

- Đau hệ thống xương khớp chiếm 60% BN thường đau cácxương dẹt như đốt sống thắt lưng, xương sườn, xương ức, xương

sọ, xương chậu, có khi đau kiểu chèn ép rễ [2], [24], [33]

- Gãy xương : gặp ở 50% các bệnh nhân đa u tuỷ xương, thường làgãy xương dài, xương sườn

- Không phát hiện tổn thương xương: 20% số bệnh nhân

Thiếu máu: gặp ở 80% bệnh nhân đa u tuỷ xương, thường thiếu máu

đẳng sắc do các tế bào u tuỷ chèn ép xương bình thường hoặc các yếu tố từkhối u ức chế sinh máu Tình trạng sản xuất quá nhiều IL- 1,TNFβ, IL- 6 củacác tế bào đệm của tuỷ, hoặc các tế bào khối u gây giảm sản xuấtErythropoietin, hoặc giảm tác dụng của các chất này cũng gây nên tình trạngthiếu máu [2], [3], [34]

Xuất huyết: gặp ở 15% BN ĐUTX Nguyên nhân do thiếu oxi tắc mạch vi

quản, giảm tiểu cầu khi có suy tuỷ, rối loạn chức năng ngưng tập tiểu cẩu [2]

Lâm sàng: còn thấy gan to 20%, lách to 5%, hiếm khi thấy hạch to [1].

Nhiễm khuẩn gặp ở hơn 75% bệnh nhân ĐUTX, trong đó 25% là nhiễm

trùng tái diễn Thường gặp viêm phổi do Streptococus Pneumonia,Staphilococus, Klebsiella pneumonia là thường gặp Sau phổi là nhiễm trùngtiết niệu ngược dòng do Echerichia coli là chủ yếu Ngoài ra còn gặp viêmvùng tai mũi họng, nhiễm trùng huyết.Nguyên nhân gây nhiễm trùng trongĐUTX là do thiếu hụt các globulin miễn dịch bình thường và tăng globulinbệnh lý gây suy giảm miễn dịch Ở giai đoạn muộn của bệnh, nhiễm trùng còn

có thể do nguyên nhân giảm bạch cầu đoạn trung tính.Toàn thân có thể thấygầy sút, mệt mỏi, suy nhược [1], [29]

Các biểu hiện do tăng độ quánh huyết tương(ĐQHT): ít gặp trong

Thay đổi thành phần protein huyết tương:

bình thường, đôi khi còn giảm [14]

- Giảm các Ig bình thường [14]

- Tăng đơn độc nồng độ chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh [9], [14]

- Tăng LDH, β2 microglobulin (β2M), tăng calci máu [9].

Tổn thương thận:

- Biểu hiện tăng chỉ số ure, creatinin, xuất hiện protein niệu

khác của ĐUTX, do tăng tổng hợp chuỗi nhẹ vượt quá ngưỡngđào thải của thận, gây tổn thương tế bào ống thận [27], [37]

nước tiểu sơ cấp tạo thành trụ có cấu trúc lá mỏng, khi tiếp xúcvới trụ này biểu mô ống, thận sẽ bị teo, hoại tử, đồng thời trụ còntắc ống thận gây suy thận cấp [27]

- Ngoài ra suy thận còn là hậu quả của tăng canxi máu, tăng aciduric máu, lắng đọng dạng bột ở cầu thận, nhiễm trùng tái diễn ởđài bể thận [12], [28]

X.Quang xương: tổn thương xương do tiêu xương hoặc loãng xương,

hình ảnh gãy xương bệnh lý gặp ở 75% BN [33], [35]

Các xét nghiệm miễn dịch: thấy hình hảnh tăng đơn dòng chuỗi nhẹ

kappa hoặc Lambda [38]

Xét nghiệm di truyền: del 13q, del 17p, t(4;14), del p, dup 1… [30].

1.1.6. Chẩn đoán

1.1.6.1. Chẩn đoán xác định

Theo tiêu chuẩn của Hiệp hội nghiên cứu đa u tủy xương quốc tế nănIMWG năm 2014 có dựa trên các tiêu chuẩn năm 2009 (IMWG:International Myeloma Working Group năm 2014) [39], [40]

1.1.6.2. Chẩn đoán phân biệt

a. Những type khác của ĐUTX

Có biểu hiện của tăng đơn dòng các chuỗi nặng trên điện di miễn dịch

cố định như IgG, IgA, IgM…

b. Những thể khác nhau của ĐUTX

Đa u tủy xương âm ỉ: chẩn đoán khi nồng độ protein M trong huyết

thanh >30g/l và tỷ lệ tương bào ác tính trong tủy xương >10% nhưng không

có tổn thương cơ quan đích [40]

U tương bào ngoài tủy: chẩn đoán dựa trên sự phát hiện u tương bào

ngoài tủy xương và không có bằng chứng của sự tăng sinh tương bào trongtủy xương [39]

Bệnh MGUS chuỗi nhẹ: Tỷ lệ FLC bất thường (< 0,26 hoặc >1,65),

Không có biểu hiện đơn dòng chuỗi nặng trên điện di miễn dịch cố định,Không có tổn thương cơ quan đích như tăng calci huyết, suy thận, thiếu máu

và tổn thương xương, tế bào plasma tủy xương <10%, Protein niệu đơn dòng

<500mg/ 24h [28]

c. Phân biệt với các bệnh khác

Cần phân biệt với các trường hợp tăng tương bào phản ứng do nhiễmvirus, bệnh huyết thanh, bệnh u hạt, xơ gan Trong những trường hợp này, hìnhthái tương bào không rối lọan, và không có mặt của protein đơn dòng [5]

1.1.6.3. Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Trước năm 1975 có nhiều quan điểm phân chia giai đoạn của bệnhĐUTX Từ năm 1975 phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon (D-S) đượcdùng có giá trị trong dự đoán tế bào u phát triển, gồm những chỉ số nhưhemoglobin, calcium, protein đơn dòng, mức độ tổn thương xương, tuy nhiên

có nhiều vấn đề nảy sinh khi phân loại giai đoạn theo D-S như phức tạp, khókhăn trong việc ước lượng tổn thương phá huỷ xương, những chỉ số quan sátphụ thuộc với nhau

Từ năm 2005, có một hệ thống phân loại đơn giản hơn, chính xác hơntrong việc tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp, đó là hệ thốngphân loại quốc tế ISS (International Staging System) Phân loại dựa vào 2 chỉ số,nồng độ β2 microglobulin và albumin huyết thanh là những yếu tố tiên lượng có

giá trị và độc lập nhau [41] Điểm số ISS xác định ba nhóm bệnh nhân với cáctiên đoán khác nhau Thời gian sống trung bình (OS) là 62 tháng ở giai đoạn I,

44 tháng ở giai đoạn II và 29 tháng ở giai đoạn III (p < 001) [41]

Tuy nhiên phân loại này cũng tồn tại một số hạn chế đó là không đánhgiá được sự phát triển của khối u, không phân tầng được nguy cơ, và một sốthuốc áp dụng điều trị theo ISS không có hiệu quả [30]

Các bất thường về di truyền được xác định bằng kỹ thuật lai huỳnhquang tại chỗ FISH là một yếu tố quan trọng để xác định tiên lượng trongĐUTX [24],[31] Trong các BN ĐUTX mới chẩn đoán, bệnh nguy cơ tiêuchuẩn được đặc trưng bởi sự del13q, t(11;14), và t(6;14) có thời gian sốngthêm trung bình là 50,5 tháng , trong khi bệnh có nguy cơ cao được đặc trưngbởi sự hiện diện của ít nhất là một trong những bất thường sau del 17p, t(4,14) (p16, q32), t(14,16) (q32, q23) có thời gian sống thêm trung bình là 24,5tháng (p < 001) [30]

Chỉ số lactate dehydrogenase (LDH) là một yếu tố khác có liên quantrong ĐUTX Mức LDH trên giới hạn trên của bình thường có nghĩa là tăngcường sự tấn công của bệnh và cho thấy tỷ lệ phát triển bệnh và / hoặc sự hiệndiện của khối u, đặc biệt là u ngài tủy Các nghiên cứu được thực hiện chothấy sự cá bênh nhân có tăng cao nồng độ LDH cho thấy thời gian sống thêmngắn hơn so với BN không có tăng LDH [32], [33], [34]

Do vậy năm 2015 bằng các bằng chứng nghiên cứu thực nghiệm các tácgiả đã đưa ra bảng xếp loại tiên lượng quốc tế sửa đổi (Revised- ISS) bằngcách kết hợp 3 yếu tố ISS, chỉ số LDH và bất thường di truyền là 3 chỉ số độclập đây là một hệ thống xếp loại cải tiến hơn giúp đánh giá chính xác và tiênlượng chính xác hơn [31]

1.1.6.4. Xếp loại nguy cơ

Xếp loại nguy cơ trong MM là quan trọng để dự đoán sự sống còn vàxác định một chiến lược điều trị Các bất thường về di truyền học được xácđịnh bằng kỹ thuật FISH hiện nay là các yếu tố tiên lượng quan trọng trongĐUTX Theo hội ĐUTX quốc tế 2015 dựa trên các bằng chứng cụ thể đã đưa

ra bảng phân tầng nguy cơ theo di truyền [24], [30], [31]

1.1.7. Một số vấn đề về điều trị

1.1.7.1. Điều trị đặc hiệu

Trong bốn thập kỷ qua, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều loại thuốc cóhiệu quả đối với bệnh ĐUTX và nhận thấy trong điều trị trong điều trị ĐUTXnên sử dụng phác đồ đa hoá trị liệu [10], [12], [42]

Ngày nay, điều trị ĐUTX đã có nhiều thay đổi Việc nghiên cứu ranhiều nhóm thuốc mới mang đến nhiều hy vọng cho bệnh nhân ĐUTX:thalidomide (1999), bortezomib (2003), lenanidomide (2005) [12], [43].Bortezomib (Velcade) là thuốc ức chế chọn lọc men protease, men có vai tròquan trọng trong kiểm soát sự phát triển và sống sót của tế bào u Một sốnghiên cứu cũng đã chứng minh bortezomib có hiệu quả với nhóm bệnh cótiên lượng xấu kể cả bất thường NST 13 [44]

Sau rất nhiều nghiên cứu, các nhà khoa học đã nhận thấy để đạt đượcthời gian lui bệnh tốt nhất hạn chế tái phát thì sau các phác đồ hoá chất hóa trịliệu phải ghép tế bào gốc tự thân [45]

Việc quyết định bắt đầu điều trị là xác định rõ giai đoạn bệnh, nhómnguy cơ tiên lượng Lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp, đối với bệnh nhântrẻ (tuổi <65), không có các bệnh lý khác kèm theo thì lựa chọn phác đồ hoáchất liều cao và ghép tế bào gốc tự thân Bệnh nhân ≥ 65 tuổi kèm theo cácbệnh lý khác cần phải cân nhắc thường dùng phác đồ MPT ( Melphanlan,Prednisolon và Thalidomide), hoặc MP kết hợp với Bortezomib (VMP) [31],[45], [46]

1.1.7.2. Điều trị hỗ trợ

Là biện pháp không thể thiếu bên cạnh việc điều trị đặc hiệu [47], [48]

BN thiếu máu: truyền khối hồng cầu hoặc dùng erythropoietin.

Chăm sóc chức năng thận: giảm canxi, giảm acid uric, trao đổi

huyết tương

Điều trị tổn thương xương: khuyến khích BN vận động nếu có thể

nhưng tránh gây ra chấn thương Dùng biphosphonate làm tăng chuyển hoácủa xương và tránh gây huỷ xương Trường hợp BN đau nhiều và có tính khutrú có thể dùng tia xạ

Chống nhiễm trùng: có thể dùng gamaglobulin, nếu có nhiễm trùng thì

phải điều trị ngay

Chăm sóc: vệ sinh cá nhân, môi trường sạch sẽ chống nhiễm khuẩn Hỗ

trợ tâm lý cho bệnh nhân

Trước đây có rất nhiều các đề tài nghiên cứu về ĐUTX tại Việt Namnhưng đề nghiên cứu chung trên tất cả các nhóm của ĐUTX như:

Theo nghiên cứu của tác giả Trần Ngọc Ân ( 1992 ) ở 4 bệnh nhânđược chẩn đoán đa u tuỷ xương thấy: đau xương biểu hiện sớm ở cả 3 bệnhnhân [49]

Theo tác giả Trần Thị Minh Hương tổng kết tại bệnh viện Bạch Mai số

BN ĐUTX chiếm tỷ lệ 1,9% ( 1997- 1999) [50]

Nghiên cứu hoá miễn dịch tiến hành trên 800 mẫu phẩm của tác giảNguyễn Chí Tuyển, với các kỹ thuật điện di protein, điện di miễn dịch huyếtthanh đã phát hiện ra trường hợp bất thường về sinh hoá và miễn dịch gópphần chẩn đoán xác định bệnh ĐUTX, trong đó đơn dòng IgG có 6/11 [23]

Nghiên cứu về một số biểu hiện lâm và xét nghiệm ở bệnh ĐUTX cótác giả Hữu Thị Chung ở 20 bệnh nhân đa u tuỷ xương ( 1998 ) thấy: 85% BN

ở độ tuổi 40- 70, dưới 40 và trên 70 tuổi ít gặp Trong thời kỳ toàn phát, thiếumáu 100%, đau xương 70% và suy thận 83% [33].

Tác giả Võ Thị Thanh Bình nghiên cứu sự có mặt của một số cytokin

và β2M trong bệnh ĐUTX ( 2001) ở 21 bệnh nhân [32]

Tác giả Trần Thị Hằng đã Nghiên cứu một số đặc điểm đông cầm máu

ở bệnh nhân đa u tủy xương tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương vàđưa ra một số đặc điểm đông cầm máu đặc trưng tỏng bệnh ĐUTX [26]

Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Lan Phương ( 2010 ) trên 83 bệnh nhân

đã tìm hiểu một số yếu tố tiên lượng theo giai đoạn bệnh nhận thấy các yếu tốtiên lượng xấu chủ yếu xuất hiện ở giai đoạn muộn của bệnh (giai đoạn II vàIII theo ISS) Nghiên cứu này bước đầu giúp cho việc lựa chọn phương phápđiều trị thích hợp [36]

Nghiên cứu của tác giả Suzanne MCB Thanh Thanh về đặc điểm lâmsàng và xét nghiệm của bệnh ĐUTX tại bệnh viện Chợ Rẫy năm 2011, nghiêncứu trên 87 BN ĐUTX [35]

Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Mai về Nghiên cứu hiệu quả điềutrị ban đầu đa u tuỷ xương bằng bortezomib kết hợp dexamethasone tại ViệnHuyết học-Truyền máu Trung Ương cho thấy hiệu quả lui bệnh vượt trội ởbệnh nhân được dùng Bortezomid so với các phác đồ hóa chất kinh điển trước

đó [51]

Nghiên cứu của tác giả Bạch Quốc Khánh về Nghiên cứu hiệu quả củaghép tế bào gốc tự thân điều trị bệnh đa u tủy xương và u lympho ác tínhkhông Hodgkin trên 44 BN đa u tủy xương đã đánh giá ghép tế bào gốc tựthân là biện pháp hiệu trong điều trị ĐUTX có chỉ định ghép [46]

Nhìn chung những nghiên cứu trong nước mới đi vào nghiên cứu trêntất cả các nhóm bệnh của ĐUTX mà chưa có nghiên cứu nào trên nhómĐUTX chuỗi nhẹ là nhóm chẩn đoán và tiên lượng điều trị khó khăn nên

nghiên cứu này sẽ giúp ích cho việc chẩn đoán cũng như tiên lượng tốt hơn đểbệnh nhân được chẩn đoán sớm cũng như điều trị kịp thời tránh được các taibiến do chẩn đoán muộn.

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân được chẩn đoán lần đầu

đa u tủy xương chuỗi nhẹ, điều trị tại Viện Huyết học-Truyền máu TrungƯơng từ tháng 08/2014 đến tháng 04/2018

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

năm 2014

- Bệnh nhân và gia đình đồng ý điều trị

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ

- Loại ra những bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn lựa chọn

Nghiên cứu được thực hiện tại Viện Huyết học- Truyền máu TrungƯơng từ tháng 10/2016 đến tháng 10/2018

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu mô tả cắt ngang có hồi cứu và tiến cứu

- Lấy mẫu thuận tiện, dự kiến khoảng 60 BN

2.3.2. Nội dung và các biến số nghiên cứu

2.3.2.1. Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân đa u tủy