NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ GHÉP tế bào GZỐC tạo máu tự THÂN ở BỆNH NHÂN u LYMPHO KHÔNG HODGKIN tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI từ 2013 2019

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘINGỤY THỊ VÂN NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN Ở BỆNH NHÂN U LYMPHO KHÔNG HODGKIN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI TỪ 201

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGỤY THỊ VÂN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GZỐC TẠO MÁU TỰ THÂN

Ở BỆNH NHÂN U LYMPHO KHÔNG HODGKIN

TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI TỪ 2013-2019

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGỤY THỊ VÂN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN

Ở BỆNH NHÂN U LYMPHO KHÔNG HODGKIN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI TỪ 2013-2019

Chuyên ngành : Huyết học - Truyền máu

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn tôi đã nhậnđược rất nhiều sự giúp đỡ của thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp.

Với lòng biết ơn sâu sắc tôi xin chân thành cám ơn:

Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đào tạo sau đại học, Bộ mônHuyết học- Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội

Ban giám đốc bệnh viện Bạch Mai

Các thầy cô, bác sỹ, điều dưỡng viên trung tâm Huyết hoc- Truyền máuBệnh viện Bạch Mai

Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

TS Nguyễn Tuấn Tùng - Giám đốc trung tâm Huyết học- Truyền máubệnh viện Bạch Mai, người thầy hết lòng giúp đỡ, trực tiếp hướng dẫn tôitrong quá trình làm nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Tôi xin trân trọng cám ơn: Các thầy, cô trong hội đồng khoa học bảo vệ

đề cương và chấm luận văn đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi để hoànthiện luận văn tốt nghiệp

Cuối cùng, tôi xin chân thành cám ơn các bạn bè, gia đình luôn quantâm, động viên, kích lệ và là chỗ dựa vững chắc để tôi không ngừng phấn đấutrong suốt quá trình học tập

Tôi xin trân thành cám ơn!

Hà Nội, Ngày tháng năm 2019

Học viên Ngụy Thị Vân

Tôi là Ngụy Thị Vân, học viên bác sỹ nội trú khóa 42, trường Đại học Y

Hà Nội, chuyên ngành Huyết học- Truyền máu, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS.Nguyễn Tuấn Tùng

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này

Hà Nội, Ngày tháng năm 2019

Học viên

Ngụy Thị Vân

AIDS : Acquired Immunodeficiency Syndrome

ASCT : Autologous stem cell transplantation

CD : Cluster of differentiation

CLVT : Cắt lớp vi tính

DNA : Deoxyribonucleic acid

DUTX : Đa u tủy xương

EBV : Epstein Barr Virus

ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group

HIV : Human Immunodeficiency Virus

HLA : Human leukocyte antigen

HLTV-1 : Human T-lymphotropic virus 1

HP : Helicobacter pylori

IPI : Interntional Prognostic Index

LBHT : Lui bệnh hoàn toàn

LBMP : Lui bệnh một phần

LDH : Lactate dehydrogenase

MALT : Mucosa-associated lymphoid tissue

MRI : Magnetic resonance imaging

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 BỆNH U LYMPHO KHÔNG HODGKIN 3

1.1.1 Dịch tễ học, nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ 3

1.1.2 Phân loại mô bệnh học 5

1.1.3 Các phương pháp chẩn đoán u lympho không Hodgkin 10

1.1.4 Các yếu tố tiên lượng 16

1.1.5 Điều trị u lympho không Hodgkin 17

1.2 GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN 21

1.2.1 Nguyên lý của phương pháp ghép tế bào gốc: 22

1.2.2 Phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân 23

1.2.3 Nguồn gốc tế bào gốc tạo máu sử dụng trong ghép 23

1.2.4 Các phác đồ điều kiện hóa trước ghép: 24

1.2.5 Các biến chứng của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân 26

1.3 CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 27

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 28

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.2.2 Cỡ mẫu 29

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 29

2.2.4 Các biến số trong nghiên cứu 29

2.2.5 Một số tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu 32

2.2.6 Sơ đồ nghiên cứu 39

2.3 XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 40

2.4 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 40

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1.1 Tuổi 41

3.1.2 Giới 41

3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 42

3.2.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng lúc chẩn đoán ban đầu 42

3.2.2 Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng lúc trước ghép 47

3.2.3 Đánh giá lui bệnh trước ghép 49

3.2.4 Kết quả huy động tế bào gốc của bệnh nhân 50

3.2.5 Phác đồ điều kiện hóa và tác dụng phụ của điều kiện hóa 52

3.3 KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN 53

3.3.1 Các biểu hiện lâm sàng trong giai đoạn sau truyền tế bào gốc và mọc mảnh ghép 53

3.3.2 Đặc điểm máu ngoại vi giai đoạn sau truyền khối tế bào gốc 53

3.3.3 Diễn biến số lượng tiểu cầu, bạch cầu trong thời gian sau ghép 1 tháng 54

3.3.4 Thời gian mọc mảnh ghép 55

3.3.5 Thời gian nằm viện sau truyền khối tế bào gốc 56

3.3.6 Thời gian trung bình theo dõi sau ghép 56

3.3.7 Kết quả ghép tế bào gốc tự thân 56

3.3.8 Biến chứng muộn sau ghép 57

3.3.9 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển, thời gian sống thêm toàn bộ sau ghép 58

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 60

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 60

4.1.1 Tuổi, giới 60

4.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 61

4.2.1 Triệu chứng toàn thân 61

4.2.2 Vị trí tổn thương 62

4.2.3 Kích thước tổn thương 64

4.2.4 Số lượng tổn thương 64

4.2.6 Mô bệnh học 66

4.3 KẾT QUẢ TRƯỚC VÀ SAU GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN 67

4.3.1 Quá trình huy động tế bào gốc máu ngoại vi 67

4.3.2 Gạn tách và thu gom tế bào gốc máu ngoại vi 68

4.3.3 Phác đồ điều kiện hóa và theo dõi, điều trị sau truyền khối TBG 69

KẾT LUẬN 75

KIẾN NGHỊ 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Công thức thực hành lâm sàng 6

Bảng 1.2 Phân loại của WHO 2008 7

Bảng 1.3 Phân loại u lympho không Hodgkin theo WHO 2016 9

Bảng 1.4 Một dấu ấn miễn dịch CD của tế bào lympho B 14

Bảng 1.5 Một số dấu ấn miễn dịch CD của tế bào Lympho T 14

Bảng 1.6 Tiên lượng quốc tế FLIPI cho FL 17

Bảng 2.1 Biến số nghiên cứu 29

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn ECOG 32

Bảng 2.3 Công thức thực hành lâm sàng 8,33,34 32

Bảng 2.4 Phân nhóm nguy cơ ULKH theo WHO 2008 25,35 33

Bảng 2.5 Tiên lượng quốc tế IPI cho ULKH 68 33

Bảng 2.6 Tiên lượng quốc tế FLIPI cho FL 68 34

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh ban đầu 42

Bảng 3.2 Triệu chứng toàn thân 43

Bảng 3.3 Triệu chứng thực thể 43

Bảng 3.4 Xét nghiệm sinh hóa máu 44

Bảng 3.5 Xét nghiệm tủy đồ 44

Bảng 3.6 Thể giải phẫu bệnh theo WHO 2008 và giai đoạn lâm sàng theo Anna-Arbor 45

Bảng 3.7 Đặc điểm mô bệnh học 46

Bảng 3.8 Yếu tố tiên lượng theo IPI 46

Bảng 3.9 Triệu chứng thực thể trước ghép 47

Bảng 3.10 Xét nghiệm sinh hóa máu trước ghép 48

Bảng 3.11 Xét nghiệm tủy đồ trước ghép 48

Bảng 3.12: Giai đoạn bệnh theo Anna- ArBor 49

Bảng 3.14 Kết quả thu gom TBG máu ngoại vi 50

Bảng 3.15 Những thay đổi về chỉ số bạch cầu, tiểu cầu trước và sau gạn tách 51

Bảng 3.16 Phác đồ điều kiện hóa 52

Bảng 3.17 Đặc điểm máu ngoại vi giai đoạn sau truyền khối tế bào gốc 53

Bảng 3.18 Thời gian mọc mảnh ghép 55

Bảng 3.19 Thời gian nằm viện của bệnh nhân 56

Bảng 3.20 Thời gian theo dõi sau ghép 56

Bảng 3.21 Kết quả ghép tế bào gốc tự thân 56

Bảng 3.22 Biến chứng muộn sau ghép 57

Bảng 4.1 Thời gian mọc mảnh ghép trong một số nghiên cứu ghép TBG tự thân điều trị ULKH 71

Bảng 4.2 Hiệu quả ghép TBG tự thân trong ULKH 73

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm về tuổi 41

Biểu đồ 3.2 Phân bố theo giới tính 42

Biểu đồ 3.3 Mức độ lui bệnh trước ghép 49

Biểu đồ 3.4 Các tác dụng không mong muốn của quá trình gạn tách và thu gom tế bào gốc máu ngoại vi 51

Biểu đồ 3.5 Tác dụng không mong muốn do thuốc điều kiện hóa 52

Biểu đồ 3.6 Các biểu hiện lâm sàng trong giai đoạn sau truyền tế bào gốc và mọc mảnh ghép 53

Biểu đồ 3.7 Diễn biến số lượng tiểu cầu trong thời gian sau ghép 1 tháng 54

Biểu đồ 3.8 Diễn biến số lượng bạch cầu trong thời gian sau ghép 1 tháng 55

Biểu đồ 3.9 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển sau ghép 58

Biểu đồ 3.10 Thời gian sống thêm toàn bộ sau ghép 59

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lympho ác tính không Hodgkin là một nhóm bệnh tăng sinh ác tínhcủa mô lympho Đây là bệnh ung thư phổ biến ở nhiều nước trên thế giớicung như Việt Nam Bệnh có tỷ lệ mắc cao ở Mỹ, Châu Âu, Châu Úc, thấp ởChâu Á và các nước đang phát triển Theo Globocan 2018, u lympho khôngHodgkin đứng thứ 13 trên 35 loại ung thư thường gặp nhất với 509.590trường hợp mới mắc (chiếm 2,8%) và 248.724 trường hợp tử vong (chiếm2,6%), tuổi trung bình là 50 tuổi Tại Việt Nam bệnh ULKH đứng thứ 14trong trên 35 loại ung thư thường gặp nhất, với 3508 trường hợp mới mắc(chiếm 2,1%) và 2137 trường hợp tử vong (chiếm 1,9%) [1,2]

Trước khi phương pháp ghép tủy xương ra đời, khi đề cập đến điều trịbệnh máu ác tính tức là nói tới hoá trị liệu Việc tăng liều lượng cũng nhưphối hợp nhiều loại hoá chất đã mang lại những kết quả khả quan về tỷ lệ luibệnh hoàn toàn cũng như kéo dài thời gian sống thêm nhưng cũng tăng tỷ lệ

tử vong do biến chứng nhiễm trùng và chảy máu Sự ra đời của phương phápghép tủy xương hay ghép tế bào gốc tạo máu đã trở thành chỗ dựa vững chắccho các phác đồ đa hoá trị liệu liều cao Thử nghiệm PARMA đa trung tâm đã

so sánh ghép TBG tự thân với hóa trị liệu củng cố đơn độc ở 215 bệnh nhânmắc ung thư hạch không Hodgkin nhạy cảm với hóa trị liệu trong thời giantheo dõi trung bình >5 năm, ghép tế bào gốc tự thân đạt thời gian sống thêmtoàn bộ là 84% so với 44%, thời gian sống thêm không có biến cố là 46 so với12% [3]

Cùng với các kết quả nghiên cứu trên động vật, thất bại của những trườnghợp ghép tủy đầu tiên trên người đã mang lại một kết luận vô cùng quan trọngtrong ghép tế bào gốc, để cùng một lúc đạt được hiệu quả ức chế miễn dịch vàdiệt tối đa các tế bào ung thư, cần có phác đồ điều kiện hóa phối hợp với hóachất Một số phác đồ điều kiện hóa: BEAM, BEAC, LEAM, LEED, BuCyE,…

Do sự khan hiếm của BCNU nên hiện nay ở các nước châu Á như: Nhật Bản,Hàn Quốc, Việt Nam sử dụng các phác đồ không có BCNU.

Ghép tế bào gốc tạo máu được xem như phương pháp hỗ trợ cho đa hóatrị liệu liều cao nhằm mục đích điều trị cho bênh nhân mắc bệnh máu ác tínhkhông đáp ứng hoặc kháng với các phác đồ đa hóa trị liệu chuẩn hoặc tái phát.Trong những năm gần đây, với sự phát triển mạnh mẽ của các kỹ thuật lytách tế bào, tế bào gốc máu ngoại vi đã nhanh chóng thay thế tuỷ xương và trởthành nguồn tế bào gốc tạo máu chủ yếu cho phương pháp ghép tự thân Tếbào gốc máu ngoại vi là nguồn tế bào gốc được ưa thích để ghép vì so với các

tế bào có nguồn gốc từ tủy xương, chúng mang lại sự cấy ghép nhanh hơn và

ít có khả năng nhiễm bẩn với các tế bào khối u Hiện nay, ghép tế bào gốc tạomáu tự thân đã được ứng dụng rộng rãi trong điều trị rất nhiều bệnh khácnhau thuộc nhiều chuyên khoa

Tại Việt Nam, ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh máu ác tính

đã được thực hiện thành công tại nhiều bệnh viện: Chợ Rãy, Huế, Nhi TrungƯơng, Quân đội 108, Bộ công an, Bạch Mai Hiện nay, kỹ thuật này đã đượctiến hành và triển khai rộng rãi trong đó có khoa Huyết học bệnh viện BạchMai Từ năm 2013 đến nay, kỹ thuật bắt đầu được triển khai trên các bệnhnhân ULKH tại khoa tuy nhiên chưa có báo cáo hay thống kê chính thức nào

Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhân u lympho không Hodgkin tại bệnh viện Bạch Mai từ 2013 đến 2019” với hai

mục tiêu sau:

1 Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân u lympho không Hogdkin trước ghép tế bào gốc tạo máu tự thân tại bệnh viện bạch mai 2013-2019.

2 Đánh giá một số kết quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhân u lympho không Hodgkin tại bệnh viện Bạch Mai 2013-2019.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 BỆNH U LYMPHO KHÔNG HODGKIN

1.1.1 Dịch tễ học, nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ

1.1.1.1 Dịch tễ học

U lympho không Hogdkin là nhóm bệnh ác tính rất phổ biến của ung thư hệtạo máu Theo thống kê dịch tễ học các bệnh lý ác tính, u lympho khôngHodgkin luôn nằm trong danh sách 10 loại ung thư thường gặp nhất thế giới [4]

Ở Mỹ, tỉ lệ mắc U lympho không Hodgkin là 3/100000 dân và chiếm40% trong tổng số u lympho ác tính Gần đây, tỉ lệ mắc có xu hướng tăng lêntại nhiều nước Bệnh thường gặp từ 20-40 tuổi (chiếm 5% bệnh nhân), 10%bệnh nhân có độ tuổi dưới 10 và trên 60 tuổi [5,6,7]

Giống như các loại ung thư khác, tỉ lệ mắc u lympho không Hodgkin liênquan với nhiều yếu tố như tuổi, giới tính, chủng tộc, địa lý,… Mọi lứa tuổi đều

có thể mắc bệnh này, nhưng nói chung tuổi càng cao thì nguy cơ càng lớn

1.1.1.2 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Đa số trường hợp u lympho không Hodgkin phát sinh không rõ nguyênnhân Do là bệnh của hệ thống miễn dịch, các lympho bào bị kích thích tăngsản với sự có mặt của các kháng nguyên Bình thường phản ứng có tính chấtsinh lý này được kiểm soát bằng các cơ chế điều hòa Khi cơ chế điều hòa bịrối loạn và kích thích vẫn tiếp tục tác động lên các lympho bào làm cho cáclympho bào tăng sản không còn kiểm soát và gây bệnh Dựa trên một sốnghiên cứu quan sát dịch tễ học, cũng có nhiều yếu tố được gợi ý đưa ra baogồm: tình trạng suy giảm miễn dịch mắc phải hoặc nhiễm khuẩn, các yếu tốnhiễm khuẩn, cấc yếu tố vật lý, hóa học,… được coi là các nguyên nhân gâybệnh u lympho

Trạng thái suy giảm miễn dịch do nhiễm khuẩn và các bệnh lý nhiễmkhuẩn nặng

Các trạng thái suy giảm miễn dịch mắc phải: sau dùng thuốc ức chế miễndịch trong ghép tạng làm tăng nguy cơ mắc ULKH từ 25 đến 50 lần so vớingười bình thường.

Tỷ lệ mắc ULKH tăng cao ở các bệnh nhân nhiễm HIV, đặc biệt nguy cơnày tăng nhanh khi bắt đầu vào giai đoạn bệnh AIDS

Các bệnh rối loạn miễn dịch như viêm tuyến giáp Hashimoto, hội chứngSjӧgren, các bệnh nhiễm khuẩn mạn tính làm thúc đẩy sự phát triển tổ chứclympho niêm mạc MALT, sau này phát triển thành bệnh lympho ác tính.Vai trò của bệnh tự miễn khác như viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệthống vẫn chưa rõ ràng, tuy nhiên hầu hết các bệnh nhân này được dùng thuốc

ức chế miễn dịch nên cũng có nguy cơ mắc bệnh lympho ác tính về sau này.Các bệnh nhiễm khuẩn khác ngoài HIV:

Nhiễm Helicobacter pylori (HP) ở dạ dày gây viêm dạ dày mạn tính vàkèm theo sự phát triển tổ chức lympho niêm mạc MALT

Epstein - Bar virus là DNA virus thuộc nhóm Herpes, có khả năng gâychuyển dạng dòng tế bào lympho B thành dòng lymphoblastoid trên nghiêncứu invitro Các nghiên cứu cho thấy u lympho Burkitt ở trẻ em Châu Phi liênquan đến nhiễm EBV Hàm lượng kháng thể EBV càng cao thì nguy cơ mắcULKH càng cao so với nhóm chứng

Virus HLTV-1 là một dạng Retrovirus typ C ở người, lây lan qua đườngquan hệ tình dục, qua các chế phẩm máu và sữa bị lây nhiễm Các nghiên cứucho thấy nhiễm HLTV-1 là nguyên nhân gây u lympho tế bào T của da

Tỷ lệ mắc ULKH tăng cao ở một số bệnh nhân nhiễm khuẩn từ bé vàvùng lưu hành nhiều kí sinh trùng sốt rét

Các yếu tố di truyền:

Những rối loạn bất thường nhiễm sắc thể thường hay gặp Có nhiều tácgiả cho rằng, u lympho tế bào B thường đi kèm rối loạn chuyển đoạn cácnhiễm sắc thể 8-14, 8-22 hoặc 8-2,… và các rối loạn này thường liên quanđến gen tiền ung thư c-myc

Sự biến đổi gen bc12 gặp khoảng 90% các ULKH thể u lympho nanghoặc u lympho độ ác tính thấp là yếu tố giải thích tại sao các loại u này khó cókhả năng điều trị khỏi hoàn toàn.

Các yếu tố khác

Yếu tố địa lý: tỷ lệ mắc ULKH người lớn cao ở vùng Tây Âu, Trung Mỹ,Nhật Bản, Trung Đông Châu Phi và Trung Đông gặp nhiều ở trẻ em

Yếu tố phóng xạ: sau vụ ném bom nguyên tử ở Hiroshima (Nhật Bản) và

vụ nổ nhà máy điện nguyên tử Cherbobyl (Nga) thấy tỷ lệ mắc u lympho áctính cao hơn rất nhiều

Các tác nhân khác: tác nhân hóa học như Dioxin, Benzen, Styrene, cácthuốc diệt tế bào, thuốc trừ sâu…

Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ hóa chất và tia xạ cũng có thể làyếu tố thuận lợi cho ULKH xuất hiện

1.1.2 Phân loại mô bệnh học

Phân loại mô bệnh học của ULKH phức tạp, nhiều xếp loại của ulympho đã được đề nghị và tất cả các phân loại đều nhằm xếp u thành cácnhóm theo nguồn gốc tế bào, hình ảnh mô học và đặc điểm lâm sàng Sự pháttriển của các kỹ thuật di truyền tế bào và hiển vi điện tử đã giúp phân biệt cácloại tế bào khác nhau Nhưng tác động lớn nhất đến sự hiểu biết của chúng ta

là những tiến bộ về miễn dịch học Cho đến nay có rất nhiều cách phân loạikhác nhau

1.1.2.1 Hệ thống xếp loại Rappart

Phân loại dựa vào hai tiêu chuẩn chính: cấu trúc và đặc điểm tế bào họccủa u Dựa vào cấu trúc chia hai nhóm dạng nang với tế bào u họp thànhnhững nang rõ ràng, dạng lan tỏa với các tế bào u xâm nhập toàn bộ mô hạch

1.1.2.2 Hệ thống phân loại Lukes và Collin (1974)

Luckes và Collin nghiên cứu các u lympho dựa trên quan sát hình thái tếbào kết hợp với các dấu ấn miễn dịch để xác định các thứ nhóm

1.1.2.3 Hệ thống phân loại Kiel

Phân loại Kiel dựa vào những nguyên tắc cơ bản Quan trọng nhất là tếbào học, các loại tế bào khác nhau của mô lympho được xác định bằng những

kỹ thuật huyết học và hóa tế bào Các dấu ấn miễn dịch cũng được phát hiệntrên những tế bào đã xác định về hình thái

1.1.2.4 Hệ thống phân loại REAL

Phân loại này dựa trên hình thái học, miễn dịch di truyền tế bào và sinhhọc phân tử để xác định các typ u Họ cho rằng sự thừa nhận các typ sinh học

sẽ làm phát triển chiến lược điều trị bệnh Bảng này chia các ULKH thànhnhiều loại theo nguồn gốc của tế bào u dòng B hay dòng T

Độ ác tính

trung bình

WF4 Dạng nang, ưu thế tế bào lớnWF5 Dạng lan tỏa tế bào nhỏ có khíaWF6 Dạng lan tỏa, hỗn hợp tế bào lớn nhỏWF7 Dạng lan tỏa tế bào lớn có khía và không khía

Độ ác tính

cao

WF8 Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịchWF9 Nguyên bào lympho

WF10 Tế bào nhỏ không khía (Burkitt và không Bukitt)

1.1.2.6 Phân loại tổ chức y tế thế giới

WHO đưa ra hệ thống phân loại năm 2001, 2008

Bảng 1.2 Phân loại của WHO 2008

Dòng tế bào B Dòng tế bào T, NK

U tế bào B tiền thân

U lympho nguyên bào lympho B

U tế bào T tiền thân

U lympho nguyên bào T

U tế bào B trưởng thành

U lympho lympho bào nhỏ

Bệnh bạch cầu tiền lympho B

U lympho vùng rìa ở lách

Bệnh bạch cầu tế bào tóc

U lympho B ở lách, không đặc hiệu

U lympho B nhỏ lan tỏa tại tủy đỏ lách

Biến thể bệnh bạch cầu tóc

U lympho lympho tương bào

Waldenstrom macroglobulinnemia

Bệnh chuỗi nặng

U tủy tương bào

U tương bào đơn độc của xương

U tương bào ngoài xương

U lympho vùng rìa ở niêm mạc (MALT)

U lympho vùng rìa hạch

U lympho nang

U lympho tâm nang nguyên phát dưới da

U lympho áo nang

U lympho lan tỏa tế bào B

U lympho tế bào B lớn giàu mô bào/ tế

Rối loạn tăng sinh lympho mạn của tếbào NK

Bạch cầu tế bào NK tiến triểnBệnh tăng sinh lympho T EBV+ ở trẻ emHydroavacciniforme - like lymphoma

Lymphomatoid papulosis

U lympho tế bào lớn nhất mất biệt hóanguyên phát dưới da

U lympho T nhỏ/trung bình CD4+nguyên phát dưới da

U lympho T gamma- Delta nguyênphát dưới da

DLBCL EBV+ ở người già

DLBCL liên quan tới viêm mạn

Lymphomatoid granulomatosis

U lympho B lớn ở trung thất

U lympho B lớn trong mạch

U lympho B lớn ALK+

U lympho nguyên tương bào

U lympho B lớn trên bệnh Castleman

HHV8+

U lympho tràn dịch nguyên phát

U lympho Burkitt

U lympho B không phân loại với đặc

điểm trung gian giữa DLBCL và u

lympho Burkitt

U lympho không phân loại với đặc

điểm trung gian giữa DLBCL và u

lympho Hodkin kinh điển

U lympho T ngoại vi, NOS

U lympho T nguyên bào miễn dịchmạch

U lympho tế bào lớn mất biệt hóa,ALK+

U lympho tế bào lớn mất biệt hóa,ALK-

1.1.2.7 Phân loại u lympho không Hodgkin theo WHO 2016

Phân loại u lympho không Hodgkin theo WHO 2016 có sự phối hợp vàđồng thuận rất lớn giữa các nhà khoa học thuộc các lĩnh vực như: giải phẫubệnh, di truyền học và lâm sàng

Bảng 1.3 Phân loại u lympho không Hodgkin theo WHO 2016

Bệnh bạch cầu kinh dòng lympho/ u

lympho tế bào nhỏ

Tăng sinh tế bào B đơn dòng *

Bệnh bạch cầu tiền lympho

U lympho vùng rìa

Tế bào lympho B, không thể phân loại

Bệnh bạch cầu tế bào tóc

U lympho B ở lách, không đặc hiệu

U lympho B nhỏ lan tỏa tại tủy đỏ lách

Bệnh bạch cầu tế bào tóc biến thể

Lymphoplasmacytic lymphoma

Bệnh Waldeström

Bệnh gamma đơn dòng có ý nghĩa

không xác định (MGUS), IgM *

Bệnh nặng chuỗi

Bệnh chuỗi nặng Gamma

Bệnh chuỗi nặng Alpha

Bệnh gamma đơn dòng có ý nghĩa

không xác định (MGUS), IgG / A *

Đa u tủy xương

U tương bào đơn độc của xương

U tương bào ngoài tủy

Tăng sinh thể nang tại *

U lympho thể nang typs tá tràng *

U lympho thể nang trẻ em *

Tế bào B lớn với sự sắp xếp lại IRF4 *

Tiểu u nang nang trung tâm da

Bệnh bạch cầu tiền T

Tế bào T lớnRối loạn biệt hóa tế bào NK mạn tínhBệnh bạch cầu tế bào NK

Tế bào T, EBV +, trẻ nhỏ*

Rối loạn tăng sinh lympho bào *Bệnh bạch cầu / Tế bào T người lớn

Tế bào T/NK ngoại vi, dạng mũi

Tế bào T liên quan đến bệnh lý khác

Tế bào T đường ruột *Rối loạn biệt hóa tế bào T củađường tiêu hóa *

Tế bào T Hepatosplenic

U lympho giống viêm mô mỡ dướida

Mycosis fungoidesHội chứng SézaryRối loạn biệt hóa tế bào T có CD30 +Lymphomatoid papulosis

Tế bào T bất thục sản da

Tế bào T nguyên phát ở da

Tế bào T lớn CD8 +*

Rối loạn biệt hóa tế bào T CD4+*

Tế bào T ngoại vi, NOS

Tế bào T nguyên bào miễn dịch

U lympho tế bào thần kinh

Tăng sinh thể nang tại chỗ tế bào phủ*

U lympho tế bào B lớn lan tỏa

(DLBCL), NOS

Típ trung tâm mầm (GCB)

Típ hoạt hóa (ABC)

Tế bào B lớn giàu lympho T

DLBCL nguyên phát thần kinh trung

ương

DLBCL nguyên phát tại da, típ chân

EBV hoạt động DLBCL, NOS *

EBV +, loét dạ dày *

DLBCL kết hợp với viêm mãn tính

Lymphomatoid granulomatosis

U lympho tế bào B lớn trung thất

Tế bào B lớn nội mạc mạch máu

U lympho tế bào B với ALK +

U lympho nguyên tương bào

U lympho tràn dịch nguyên phát

DLBCL có HHV8 +, NOS *

U lympho Burkitt

Giống Burkitt với đột biến NST 11 *

U lympho độ cao với MYC và BCL2

và /hoặc BCL6 *

Bướu tế bào B cấp cao, NOS *

U lympho độ cao tế bào B độ cao

không phân loại (trung gian DLBCL và

Hodgkin cổ điển)

1.1.3 Các phương pháp chẩn đoán u lympho không Hodgkin

Biểu hiện lâm sàng của ULKH thay đổi khác nhau tùy thuộc vào vị trítiên phát xuất hiện khối u và sự lan tỏa của bệnh Một số trường hợp diễn tiến

rất chậm trong nhiều năm Một số diễn biến rất nhanh, có thể dẫn đến tử vongtrong vài tuần nếu không điều trị.

1.1.3.1 Triệu chứng toàn thân

Triệu chứng toàn thân (triệu chứng B)

Bệnh nhân có ít nhất một trong các triệu chứng sau trở lên:

Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

Sốt cao > 38 độ C kéo dài trên 1 tuần, dai dẳng hoặc tái diễn

Ra mồ hôi về đêm mà không tìm được nguyên nhân khác

Có khoảng 40% bệnh nhân có triệu chứng B, thường gặp ở nhóm diễnbiến nhanh, ít gặp ở nhóm diễn biến chậm

Các triệu chứng khác như: thiếu máu, xuất huyết, chèn ép tĩnh mạch chủtrên do nổi hạch trung thất lớn, đau xương do xâm lấn, lồi mắt do u hốc mắt,tắc ruột do u chèn ép hoặc xâm lấn làm chít hẹp long ruột,…thường gặp trongnhóm có diễn biến lâm sàng rất nhanh đặc biệt là thể nguyên bào lympho

1.1.3.2 Triệu chứng thực thể

Hạch to

Thường gặp là tổn thương nguyên phát, phân bố hạch theo trục ly tâm vàlan tràn không theo kiểu xâm lấn Tuy nhiên có sự khác biệt giữa ba nhómnhư sau:

Nhóm có diễn biến lâm sàng chậm: thường gặp hạch to vùng cổ, ấn chắc,không đau, đôi lúc to, lúc nhỏ

Nhóm diễn biến lâm sàng nhanh: hạch cổ to cũng là triệu chứng hay gặpnhất diễn biến trong vòng 1-2 tháng, thường có triệu chứng B và các tổnthương ngoài hạch đi kèm

Nhóm có diễn biến lâm sàng rất nhanh: thường hay gặp là hạch to gâytrèn ép, điển hình là hạch trung thất to gây chèn rõ tĩnh mạch chủ trên (gâyphù áo khoác) Hạch ổ bụng to, gây đau, tắc ruột…

Khi khám hạch cần phải trực tiếp thăm khám tới mọi vị trí hạch bạch huyếttiềm tàng có khả năng liên quan như: vòng Waldeyer, vùng cổ, thượng đòn,nách, bẹn, đùi, gan, lách, gáy, ống cánh tay, vùng hạch trước tai, khoeo chân.Tổn thương ngoài hạch: có thể tổn thương nguyên phát hoặc thứ phát do

tổ chức u xâm lấn

Nhóm có diễn tiến lấm sàng chậm: tổn thương ngoài hạch nguyên phát ítgặp (<10%) nhưng tổn thương thứ phát hay gặp như: xâm lấn tủy, gan…rấthiếm thâm nhiễm thần kinh trung ương

Nhóm diễn tiến lâm sàng nhanh: tổn thương ngoài hạch nguyên phát haygặp hơn (khoảng 20-30%)

Nhóm diễn tiến lâm sàng rất nhanh: thâm nhiễm thần kinh trung ương vàtủy xương chiếm ưu thế trong nhóm này

1.1.3.3 Phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng

Các triệu chứng huyết học và sinh hóa máu

Hồng cầu giảm, hemoglobin giảm do tế bào ác tính xâm lấn tủy xương

ức chế phát triển tế bào dòng hồng cầu

Số lượng tế bào lympho giảm hay tăng có liên quan tiến triển của bệnh,

có thể thấy các lympho hình thái biến đổi

Tiểu cầu giảm do tế bào ác tính xâm lấn tủy xương ức chế phát triển mẫutiểu cầu

Tủy đồ: có thể bình thường hoặc xâm lấn tủy xương

Xét nghiệm miễn dịch [8]: giảm tế bào T, giảm đáp ứng miễn dịch tế bào.Sinh hóa máu: LDH, β2-microglobulin có thể bình thường hoặc tăng có

ý nghĩa tiên lượng bệnh LDH tăng có ý nghĩa tiên lượng xấu hơn Tăng nồng

độ lactate dehydrogenase trong huyết thanh (LDH) - Tăng LDH có thể là dogánh nặng khối u cao, thâm nhiễm gan hoặc tăng sinh nhanh chóng đặc biệt

như Burkitt hoặc lymphoblastic lymphoma LDH tăng cao, đặc biệt nếu lớnhơn hai đến ba lần bình thường, có liên quan đến tiên lượng kém hơn [9,10].Tùy theo tổn thương cơ quan mà có thể thay đổi giá trị sinh hóa tương ứng.

1.1.3.4 Đặc điểm tế bào - tổ chức học

Hạch đồ bằng chọc hút kim nhỏ: hạch tăng sinh mạnh, khá đồng nhất, đa

số là các tế bào thuộc dòng lympho (tính đơn dạng tế bào), phần lớn các tếbào là lymphoblast hoặc prolymphocyte Các tế bào thường có kích thước to,nguyên sinh chất hẹp, ưa base, nhân to mịn, có thể thấy hình ảnh nhân nứt,nhân chia, nhân quái,…các tế bào thường không tạo thành đám (trừ nguyênbào miễn dịch)

Tuy nhiên chọc hút kim nhỏ cũng khó khăn trong việc chẩn đoán ulympho độ thấp với tăng sinh hạch lympho phản ứng, phân biệt các biến thể ulympho tế bào nhỏ với ung thư di căn hạch Trong các trường hợp này ta cầnsinh thiết hạch để chẩn đoán xác định [11,12,13]

Sinh thiết hạch hay tổ chức u lmpho (mô bệnh học) [14,15,16] sự quáphát mang tính chất bệnh lý của một vị trí, một giai đoạn phát triển nhất địnhcủa tế bào lympho

Đại thể: hạch to, có thể tạo thành khối lớn có nhiều thùy hay dính vớinhau thành chuỗi, chùm, di động hoặc dính da và mô xung quanh hạch Diệncắt thuần nhất, màu trằng xám, đôi khi có hoại tử và chảy máu ở một số týp

Vi thể: có những đặc trưng và thay đổi ở từng typ, việc định typ dựa vàotiêu chuẩn sau:

Các cấu trúc trội của mô hạch bị ung thư: dạng nang hay dạng lan tỏaLoại tế bào chiếm ưu thế: tế bào nhỏ (nhân khía hay không khía), tế bào

to, hỗn hợp tế bào lớn nhỏ, nguyên bào miễn dịch, nguyên bào lympho…

Trong ULKH thường không thấy đặc điểm đa hình thái tế bào, thấy tăngsinh mạnh các dòng lympho, hình thái tế bào bị biến đổi mang đặc điểm của tếbào ung thư Sự tăng sinh này đảo lộn, phá vỡ cấu trúc hạch Trong những môkhông phải là tổ chức lympho, tế bào ác tính sẽ thâm nhiễm giữa các sợi cơ.

1.1.3.5 Hóa mô miễn dịch

Trong qúa trình biệt hóa tế bào lympho ở các giai đoạn khác nhau sẽ cónhững kháng nguyên bề mặt đặc trưng [17,18]

Bảng 1.4 Một dấu ấn miễn dịch CD của tế bào lympho B

Phát triển Progenitor B Pre-B B chín Tương bào

Các dấu ấn

miễn dịch

CD10CD19

CD10CD19CD20

CD19CD20CD21CD22CD23CD23CD79a

CD 38

Bảng 1.5 Một số dấu ấn miễn dịch CD của tế bào Lympho T

T4 T4 (CD2, CD3, CD4)Progenitor T Pre -T CD5

T8 T8 (CD2, CD3,CD8) CD5

Dấu ấn miễn dịch đặc trưng của tế bào lympho NK: CD56+, CD16+.Dấu ấn miễn dịch đặc trưng của tương bào: CD138+, CD38+

Việc phát hiện kiểu hình miễn dịch của u lympho được thực hiện nhờcác phương pháp hóa mô miễn dịch trên mẫu mô bệnh học

Trong chẩn đoán ULKH, mô bệnh học vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng.Tuy nhiên trong một số trường hợp, hình ảnh vi thể không đặc hiệu nên khôngxác định chính xác được nguồn gốc tế bào Trong các trường hợp như vậy tacần làm hóa mô miễn dịch hỗ trợ chẩn đoán

Hóa mô miễn dịch là kết hợp phản ứng miễn dịch và hóa chất để làm rõcác kháng nguyên hiện diện trong mô

1.1.3.6 Xét nghiệm di truyền tế bào học và sinh học phân tử [19]

Các bất thường di truyền tế bào ở bệnh nhân u lympho có chuyển đoạnnhiễm sắc thể và các dưới nhóm mô bệnh học, người ta thấy có dạng bấtthường:

Bất thường liên quan tới gen ung thư (oncogene) và chuyển đoạn tạo nênđiểm nối NST làm hoạt hóa gen IgH hay gen thụ thể tế bào T

Bất thường tạo nên các gen kết hợp mã hóa các yếu tố truyền tin hay yếu

tố có hoạt tính kinase quá mạnh

CD2, CD3,CD5, CD7

TdT CD5 CD3 CD7 CD2

TdT

CD2, CD3,CD5, CD7, CD8

1.1.3.7 Chẩn đoán hình ảnh

Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, chụp CT scanner, MRI,PET-CT,…) giúp phát hiện nhóm hạch ở sâu: hạch ổ bụng, hạch trung thất,…qua đó xác định chính xác giai đoạn, theo dõi tiến triển cũng như đáp ứngđiều trị

Dựa trên nguyên lý các khối u có nhu cầu sử dụng glucose cao hơn tổchức bình thường Nếu gắn glucose với 18 Fluorodeoxyglucose (18F - FDG)hoặc 11 Carbon (11C- Glucose), các chất phóng xạ sẽ tập trung tại các khối u

ác tính nhiều hơn tổ chức lành Chụp cắt lớp ghi hình phóng xạ có khả năngphát hiện các hạch, vị trí ngoài hạch với độ nhạy 80% và độ đặc hiệu 90% [20].Gần đây, phương pháp kết hợp PET với CT (PET-CT) tức ghép hai loạiđầu dò trên một máy và dùng chung hệ thống ghi nhận lưu giữ số liệu Bệnhnhân đồng thời chụp CT và chụp PET, cho phép chồng hình ảnh của CT và xạhình lên nhau Sự phối hợp hình ảnh cấu trúc giải phẫu của CT và hình ảnhchức năng chuyển hóa của PET đã tăng độ nhạy, độ đặc hiệu trong chẩn đoánkhối u ác tính Hiện nay, ở nhiều nước PET/PET-CT được coi là một trongcác tiêu chí để đánh giá đáp ứng điều trị trong ULKH [21,20,22]

1.1.4 Các yếu tố tiên lượng

1.1.4.1 Tiên lượng quốc tế IPI cho ULKH

IPI chia ULKH theo các nhóm nguy cơ:

Nhóm nguy cơ thấp: 0 đến 1 điểm

Nhóm nguy cơ trung bình - thấp: 2 điểm

Nhóm nguy cơ trung bình - cao: 3 điểm

Nhóm nguy cơ cao: 4 điểm

 Đánh giá toàn trạng ECOG (theo Clin Oncol 1982)

Giai đoạn 0: hoạt động bình thường không bị giới hạn

Giai đoạn 1: hạn chế vận động khi gắng sức

Giai đoạn 2: có thể tự chăm sóc bản thân nhưng không thể tự hoạt độngbình thường

Giai đoạn 3: hạn chế chăm sóc bản thân phải nằm trên giường hoặc ngồighế trên 50% thời gian

Giai đoạn 4: không thể tự chăm sóc bản thân, phải nằm trên giường liên tục.Giai đoạn 5: tử vong

1.1.4.2 Trong u lympho thể nang (FL), các nhà nghiên cứu đã đưa ra bằng yếu tố tiên lượng FLIPI dựa trên nghiên cứu của ba trung tâm và theo dõi trong 10 năm.

Bảng 1.6 Tiên lượng quốc tế FLIPI cho FL

FLIPI chia FL theo các nhóm nguy cơ:

Nhóm nguy cơ thấp : 1 điểm

Nhóm nguy cơ trung bình: 2 điểm

Nhóm nguy cơ cao: ≥ 3 điểm

1.1.5 Điều trị u lympho không Hodgkin

1.1.5.1 Nguyên tắc điều trị

Hai nguyên tắc trong chiến lược điều trị ULKH là thể giải phẫu bệnh vàgiai đoạn bệnh Trong đó thể giải phẫu bệnh đóng vai trò quan trọng Các kỹthuật mới như miễn dịch học, sinh học, sinh hóa, phân tích gen tế bào, có giátrị phân biệt chi tiết hơn, đồng nhất hơn các dưới nhóm nhưng vẫn chưa trởthành các nghiên cứu đầy đủ và có ý nghĩa hướng dẫn cho điều trị [2,23,24].

1.1.5.2 Các phương pháp điều trị

Nhìn chung với những phương pháp điều trị chuẩn đối với những bệnhnhân ULKH, tỷ lệ sống 5 năm toàn bộ đạt được vào khoảng 50- 60% 30-60%bệnh nhân ULKH độ ác tính cao được điều trị khỏi Mặc dù vậy vẫn gặp phầnlớn các trường hợp tái phát sau điều trị ban đầu khoảng 2 năm

Hóa chất:

Đây là biện pháp căn bản có ý nghĩa quan trọng trong điều trị ULKH táiphát bởi tính chất ác tính, lan tràn, tiến triển nhanh của bệnh Việc lựa chọnphác đồ điều trị tùy thuộc theo các yếu tố: tuổi, tình trạng chung, thể giải phẫubệnh lý, độ ác tính Xu hướng hiện nay sử dụng phác đồ đa hóa chất Phác đồtheo thứ tự: GDP, DHAP, ESHAP, GEMOX, ICE, MINE, CEPP, IVAD,Mini BEAM, Lenalidomide U lympho không Hodgkin dạng nốt, ưu thếlymphocyte có thể điều trị phác đồ: CHOP, EPOCH, CVP và Rituximab nếu

tế bào có CD 20+

Đối với bệnh nhân trẻ tuổi:

Phác đồ CHOP/R-CHOP (chu kỳ 21 ngày)

Điều trị 6 chu kỳ R-CHOP + 2 chu kỳ R hoặc 8 đợt R-CHOP

Bệnh nhân suy tim thay Doxorubicin bằng liposomal doxorubicin 30mg/m2 da, và giảm liều Prednisone 60mg/m2

Phác đồ CHOPE/R-CHOPE (chu kỳ 21 ngày)

Phác đồ BACOP/R-BACOP (CHOP-Bleo)

Đối với bệnh nhân cao tuổi (>80 tuổi)

Phác đồ miniCHOP/R-miniCHOP (chu kỳ 21 ngày)

Phác đồ CVP/R-CVP (chu kỳ 21 ngày)

Phác đồ EPOCH/R-EPOCH (chu kỳ 21 ngày)

U lympho không Hodgkin tế bào T/NK ngoài hạch

Phác đồ VIPD (chu kỳ 21 ngày x 3 chu kỳ)

SMILE (chu kỳ 21 ngày x 3 chu kỳ), xạ trị sau hóa trị liệu

U lympho không Hodgkin dai dẳng/ tái phát

Bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu tự thân lựa chọn một trong số phác

đồ và đánh giá sau 2-4 đợt điều trị

Phác đồ GDP/R-GDP (chu kỳ 21 ngày x 4-6 đợt)

Phác đồ DHAP/R-DHAP (chu kỳ 21 ngày)

Phác đồ ESHAP/R-EHSAP (chu kỳ 21-28 ngày x 3 chu kỳ)

Phác đồ MINE (chu kỳ 21 ngày 2 chu kỳ)

Bệnh nhân không ghép tế bào gốc tạo máu tự thân có thể điều trị cácphác đồ trên hoặc lựa chọn một trong các phác đồ theo thứ tự:

Phác đồ CEPP/R-CEPP (chu kỳ 28 ngày cho đến khi bệnh tiến triểnhay tác dụng phụ)

IVAD (chu kỳ 21 ngày)

Mini - BEAM

Lenalidomide 25mg uống ngày 1-21: 28 ngày/đợt đến khi bệnh tiếntriển hoặc có tác dụng phụ

Một số phác đồ khác có thể sử dụng: GV, GVP, ViGePP, IEV,Bendamustine, Brentuximab vedotin,…

Tác dụng phụ của hóa chất:

Rụng tóc tạm thời

Đau họng miệng

Rối loạn tiêu hóa: nôn, buồn nôn, ỉa chảy,…

Suy tủy giảm bạch cầu, tiểu cầu, thiếu máu,…

Hội chứng ly giải u đối với một số khối u kích thước lớn, sau đợi điều trịhóa chất một số lượng lớn các tế bào bị phân hủy chuyển hóa và giải phóngcác ion vào hệ thống tuần hoàn gây tổn thương gan, thận, tim và tổ chức thầnkinh trung ương Hội chứng này có thể dự phòng bằng biện pháp tăng truyềndịch NaHCO3, thuốc giảm acid uric máu như Hallopurinol

Hóa chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc tạo máu

Những bệnh nhân tái phát đều có đáp ứng với những phác đồ điều trịthông thường nhưng sau đó tái phát rất nhanh Vì vậy người ta đã áp dụngphương pháp điều trị hóa chất liều cao có thể kết hợp hoặc không với xạ trịtoàn thân, tiếp nối với ghép tủy tự thân hoặc truyền tế bào gốc

Một số nghiên cứu đã cho thấy phương pháp này làm tăng thời gian sốngthêm một cách có ý nghĩa cho bệnh nhân ULKH Tuy nhiên phương pháp nàycòn có điểm hạn chế là máu ngoại vi hoặc tủy xương có tỷ lệ cao xâm lấn bởicác tế bào ác tính Các phác đồ thường được sử dụng trong lâm sàng là GDP,DHAP, MINE, ICE và ESHAP Có khoảng 21-37% bệnh nhân sử dụng phác

đồ này đạt đáp ứng hoàn toàn Tuy nhiên chỉ có <10% đạt được thời giansống thêm dài [22,23,24]

Phẫu thuật:

Phẫu thuật có vai trò rất hạn chế và không phải là biện pháp được lựachọn để điều trị ULKH Với một số u lympho khởi phát từ cơ quan ngoàihạch lympho như tuyến giáp, dạ dày,… phẫu thuật nhằm loại bỏ khối u táiphát tại chỗ nhưng không giúp ngăn u tái phát, tiến triển lan rộng Phẫu thuật

có vai trò điều trị biến chứng do hóa chất, tia xạ hoặc bản thân bệnh gây nênnhư: thủng ruột, tắc ruột, xuất huyết tiêu hóa,… [25]

Xạ trị:

Xạ trị nhìn chung không áp dụng để điều trị triệt để cho bệnh nhânnhưng cũng có hiệu quả trong việc kiểm soát tại vùng Mặc dù xạ trị trướchoặc sau hóa trị liệu liều cao kết hợp truyền tế bào gốc tự thân có thể làmgiảm khả năng tái phát tại vùng nhưng vai trò làm tăng thời gian sống thêmvẫn chưa được khẳng định [26,27,28]

Điều trị sinh học:

Đây là hướng điều trị mới đang được nghiên cứu Một trong các thuốcđược sử dụng trong điều trị ULKH là Interferon (INF) là một loại proteinđược giải phóng khi tế bào bị nhiễm virus, đồng thời cũng giúp cơ thể khánglại sự phát triển tế bào u và kích thích khả năng miễn dịch của cơ thể

1.2 GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN

Trước khi phương pháp ghép tủy xương ra đời, khi đề cập đến điều trịbệnh máu ác tính tức nói đến hóa trị liệu Việc tăng liều lượng cũng như phốihợp nhiều loại hóa chất đã mang lại những kết quả khả quan về tỷ lệ lui bệnhhoàn toàn cũng như kéo dài thời gian sống thêm nhưng cũng tăng tỷ lệ tử vong

do biến chứng nhiễm trùng và chảy máu Sự ra đời của phương pháp ghép tủyxương hay ghép tế bào gốc tạo máu đã trở thành chỗ dựa vững chắc cho phác

đồ đa hóa trị liệu liều cao Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân giúp cho tủy xương

của bệnh nhân phục hồi nhanh hơn, rút ngắn một cách đáng kể thời gian suytủy sau đa hóa trị liệu liều cao, giảm tỷ lệ tử vong do các biến chứng Ghép tựthân hiệu quả thấp hơn so với ghép đồng loại nhưng ghép tự thân lại được ápdụng rộng dãi hơn do phương pháp không yêu cầu các tiêu chuẩn chặt chẽ nhưngười cho tủy phù hợp HLA, giới hạn về tuổi,…đồng thời ghép tự thân khônggây ra các biến chứng nặng nguy cơ tử vong như bệnh ghép chống chủ, kinhphí lại thấp phù hợp với điều kiện kinh tế của người Việt Nam.

1.2.1 Nguyên lý của phương pháp ghép tế bào gốc:

Các tế bào gốc tạo máu có khả năng nhân lên và khả năng biệt hóa thànhtất cả các dòng tế bào máu trưởng thành Trong giai đoạn ổn định, đa số các tếbào gốc tạo máu trưởng thành ở trạng thái nghỉ ngơi và chỉ có một bộ phậnnhỏ tham gia vào chu kỳ tế bào để sinh ra và biệt hóa thành tế bào tiền thâncủa các dòng tế bào máu Tế bào gốc tạo máu người có khả năng di chuyển từmáu ngoại vi đến cư trú ở tủy xương Sau khi định cư ở tủy xương, các tế bàogốc này tăng sinh và biệt hóa nhờ tiếp nhận các tín hiệu phát ra từ môi trườngtủy xương bao gồm tổ chức đệm ngoài tế bào, các tế bào nội mô và trung mô,

và tạo cốt bào Các tế bào gốc sẽ sinh ra các tế bào gốc đa năng Tế bào gốc

đa năng sau đó sẽ sinh ra tế bào gốc dòng lympho và tế bào gốc dòng tủy.Cùng với các kết quả nghiên cứu trên động vật, thất bại của nhữngtrường hợp ghép tủy đầu tiên trên người đã mang lại một kết luận vô cùngquan trọng trong ghép tế bào gốc, để cùng một lúc đạt được hiệu quả ức chếmiễn dịch và diệt tối đa các tế bào ung thư, cần có phác đồ điều kiện hóa phốihợp với hóa chất

Ghép tế bào gốc tạo máu được xem như phương pháp hỗ trợ cho đa hóatrị liệu liều cao nhằm mục đích điều trị cho bênh nhân mắc bệnh máu ác tính

không đáp ứng hoặc kháng với các phác đồ đa hóa trị liệu chuẩn hoặc tái phát.Ghép tế bào gốc tạo máu là biện pháp hỗ trợ hệ thống sinh máu của bệnhnhân phục hồi nhanh chóng sau đa hóa trị liệu liều cao, hay nói cách khácgiúp cho phương án đa hóa trị liệu liều cao trở thành khả thi và không đe dọatính mạng người bệnh Việc sử dụng hóa trị liệu liều cao kết hợp ghép tế bàogốc tạo máu cho phép loại trừ đến mức cao nhất tế bào ung thư, và do đó sẽhạn chế tối đa khả năng tái phát.

1.2.2 Phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân

Phương pháp ghép tế bào gốc tự thân: ghép tế bào gốc tạo máu tự thân làphương pháp lấy chính tế bào gốc của người bệnh ghép lại cho người bệnh,được chỉ định cho các bệnh máu ác tính không đáp ứng với các phác đồ đa hóatrị liệu hoặc khi bệnh tái phát Các tế bào gốc hỗ trợ và giúp phục hồi nhanhchóng hệ thống sinh máu của người bệnh sau hóa trị liệu liều cao, nhằm phòngtránh những biến chứng Hiệu quả của ghép tế bào gốc tự thân chủ yếu có được

là nhờ hóa trị liệu liều cao nhằm tiêu diệt các ổ tế bào ác tính [29]

1.2.3 Nguồn gốc tế bào gốc tạo máu sử dụng trong ghép

Đến nay nguồn gốc tạo máu sử dụng cho ghép trên lâm sàng có thể lấy

từ tủy xương, từ máu ngoại vi sau quá trình huy động bằng Cytokin và/hoặckết hợp với hóa trị liệu, từ máu dây rốn

Tế bào gốc tạo máu tủy xương là nguồn gốc tế bào gốc đầu tiên được sửdụng trong ghép tế bào gốc tạo máu Tuy nhiên hạn chế lớn của tế bào gốc tủyxương là chọc hút tủy phải ghê mê, bệnh nhân hay người hiến phải nằm việnlâu Thêm vào đó sau kết thúc thu nhận, bệnh nhân hay người hiến có thể bịmất nhiều máu do đó phải truyền máu, khi đó sẽ có nguy cơ lây nhiễm bệnhmáu cho bệnh nhân và người hiến

Tế bào gốc từ máu dây rốn: trong những năm gần đây nguồn tế máu dâyrốn ngày càng đóng vai trò quan trọng trong việc cung cấp tế bào gốc cho

ghép tế bào gốc đồng loại, với các ưu điểm vượt trội như: giàu tế bào địnhhướng tạo máu ở giai đoạn sớm, khả năng sinh sản cao gấp hai lần tế bào gốctủy xương, việc thu gom lại khá đơn giản lấy từ nguồn đáng lẽ bỏ đi Ngoài rakhi ghép tế bào gốc máu dây rốn yêu cầu phù hợp HLA là > 4/6, trong khighép tế bào gốc đồng loại lấy từ tủy xương và máu ngoại vi huy động thì lạiyêu cầu phù hợp HLA ≥ 5/6 Tuy nhiên nhược điểm lớn nhất của ghép tế bàogốc dây rốn là số lượng tế bào gốc thấp hơn, thời gian mọc mảnh ghép chậmhơn so với tế bào gốc tủy xương và tế bào gốc máu ngoại vi.

Tế bào gốc huy động ra máu ngoại vi:

Đây là nguồn tế bào định hướng tạo máu từ tủy xương, được huy động ramáu ngoại vi bằng cách sử dụng những yếu tố kích thích tăng trưởng thường

sử dụng G-CSF đơn độc hay phối hợp với hóa trị liệu Các tế bào gốc ra máungoại vi sẽ được thu thập bằng hệ thống máy tách Phương pháp này khôngcần gây mê, ít xâm nhập, trong chế phẩm để ghép có lượng khá cao tế bào gốctạo máu mà lại chứa ít tế bào ung thư hơn so với tế bào gốc từ tủy xươngtrong ghép tự thân Hiện nay, tế bào gốc máu ngoại vi là nguồn cung cấp chủyếu cho ghép tế bào gốc máu đồng loại và ghép tế bào gốc tạo máu tự thân.Các nghiên cứu lâm sàng so sánh khi sử dụng tế bào gốc máu ngoại vi với sửdụng tế bào gốc từ tủy xương cho thấy: kết quả mọc mảnh ghép sớm hơn, khảnăng hồi phục miễn dịch nhanh hơn, tỷ lệ tử vong liên quan đến các biếnchứng thấp hơn, nguy cơ xuất hiện bệnh ghép chống chủ mạn ít hơn nhómghép tế bào gốc từ tủy xương [30,31]

1.2.4 Các phác đồ điều kiện hóa trước ghép:

Đối với ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, mục đích quan trọng nhất củaphác đồ điều kiện hóa trước ghép là tiêu diệt các tế bào ung thư ở mức caonhất có thể Vấn đề ở đây là giải quyết được tốt mối tương quan liều - hiệu

quả đồng thời phải xem xét cẩn thận giới hạn độc chấp nhận được đối với các

cơ quan trong cơ thể khi xây dựng các phác đồ điều kiện hóa trước ghép

Về cơ bản, các phác đồ điều kiện hóa của ghép tự thân dựa trên nền tảng

là phác đồ điều kiện hóa của ghép đồng loại Sự khác biệt duy nhất là cácphác đồ cho ghép tự thân không cần đến các thuốc có hiệu quả ức chế miễndịch mà chỉ tập trung vào các thuốc có tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư

Tia xạ toàn thân là một phương pháp điều kiện hóa có hiệu quả cao đốivới cả hai mục đích diệt tủy và ức chế miễn dịch Đồng thời, phương phápnày không gây tình trạng kháng thuốc chéo Tia xạ có thể tới được những nơi

mà hóa chất không thể tới được Hiệu quả của tia xạ sẽ không phụ thuộc vàovấn đề cung cấp máu cho tổ chức ung thư Với các kỹ thuật che chắn bảo vệcác cơ quan quan trọng trong quá trình thực hiện, tia xạ liều cao hoàn toàn cóthể là một phương pháp điều trị an toàn và hiệu quả Để có thể giảm độc tínhđồng thời vẫn đảm bảo tổng liều của xạ trị liều cao, người ta đã chia đợt xạ trịthành nhiều ngày Phác đồ phối hợp tia xạ với Cyclophosphamide là một phác

đồ điều kiện hóa chuẩn từ những năm 80 của thế kỷ XX Tuy nhiên sau đó dođộc tính cao của tia xạ toàn thân đồng thời do một số trung tâm không có đủđiều điều kiện để thực hiện tia xạ, có rất nhiều tác giả đã nghiên cứu xây dựngcác phác đồ điều kiện hóa không tia xạ Năm 1983 phác đồ phối hợp Busulfanvới Cyclophosphamide đã lần đầu tiên được ứng dụng thành công trong ghéptủy cho bệnh nhân lơ xê mi cấp [32] Các tác dụng phụ của phác đồ này chủyếu liên quan đến nồng độ cao cảu Busulfan trong huyết tương và các chấtchuyển hóa trung gian của Cyclophosphamide [33] Các biến chứng liên quanđến độc tính của phác đồ này sau đó đã được nghiên cứu khắc phục bằng cáchgiảm liều Cyclophosphamide, điều chỉnh liều Busulfan theo nồng độ thuốctrong huyết tương hoặc thay Busulfan đường uống bằng đường truyền tĩnhmạch [34] Phác đồ phối hợp Busulfan với Cyclophosphamide hiện nay đã trở

thành phác đồ điều kiện hóa chuẩn cho ghép tế bào gốc tạo máu điều trị cácbệnh lơ xê mi cấp và mạn Đối với một số bệnh máu ác tính khác, một sốphác đồ điều kiện hóa cũng đã được xây dựng riêng cho ghép tế bào gốc tạomáu tự thân điều trị U lympho không Hodgkin ác tính như: BEAM, LEED,BuCyE,… điều trị đa u tủy xương như Melphalan liều cao, Melphalan phốihợp Busulfan,…

1.2.5 Các biến chứng của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân

Các biến chứng của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân chủ yếu liên quanđễn các thuốc sử dụng trong phác đồ điều kiện hóa

Viêm loét niêm mạc miệng là một biến chứng hay gặp của ghép tế bàogốc tạo máu, chủ yếu do các thuốc hóa chất của phác đồ điều kiện hóa Viêmloét niêm mạc họng - khí quản thường gây đau, hạn chế thông khí và đôi khiphải đặt nội khí quản Viêm loét niêm mạc đường tiêu hóa gây buồn nôn, nôn

và rối loạn tiêu hóa

Các phác đồ điều kiện hóa trước ghép thường gây suy tủy nặng và kéodài Số lượng bạch cầu hạt trung tính giảm nặng dẫn đến tình trạng nhiễmtrùng, có thể đi từ nhẹ như sốt đơn thuần đến nặng như nhiễm trùng máu, sốcnhiễm khuẩn đe dọa tính mạng người bệnh Chỉ định điều trị bằng các thuốckích thích sinh máu như G-CSF, GM-CFS có thể rút ngắn thời gian giảm bạchcầu hạt trung tính Đối với tình trạng giảm số lượng hồng cầu và tiểu cầu thìchưa có biện pháp tích cực nào có thể giải quyết được ngoài truyền khối hồngcầu và tiểu cầu Tình trạng giảm tiểu cẩu nặng có thể dẫn đến các biến chứngxuất huyết nội tạng như xuất huyết não gây tử vong

Bệnh viêm phổi không do nhiễm khuẩn cũng có thể gặp với tỷ lệ từ 16% và nguyên nhân cũng thường do phác đồ diều kiện hóa Biến chứng độc

0-cơ tim là biến chứng thường gặp sau điều trị bằng Cyclophosphamide hoặcnhóm Anthracyclin liều cao, đặc biệt khi phối hợp với BCNU Viêm bàng

quang chảy máu là biến chứng hay gặp ở bệnh nhân được điều trị bằngCyclophosphamide Biến chứng này có thể do tác động của Acrolein một chấtchuyển hóa trung gian của Cyclophosphamie, và cũng có thể là do nhiễmPylomavirus Viêm bàng quang chảy máu có thể xảy ra ngay trong quá trìnhtruyền hóa chất nhưng cũng có thể xảy ra rất muộn, từ vài tuần đến vài thángsau khi ghép [35].

1.3 CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC

Phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu đã được bắt đầu triển khai nghiêncứu và ứng dụng tại Việt Nam từ năm 1995 Bệnh viện Huyết học và Truyềnmáu thành phố Hồ Chí Minh là cơ sở đầu tiên trong cả nước ứng dụngphương pháp điều trị hiện đại này vào điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh bạchcầu cấp Trong đó, năm 2013, Bạch Quốc Khánh đã nghiên cứu ghép tế bàogốc tự thân cũng rất hiệu quả trong điều trị bệnh u lympho không Hodgkin táiphát/kháng thuốc với tỷ lệ đáp ứng chung là 87,5%, tăng thêm 12,5% so vớikết quả đa hóa trị liệu trước ghép Ghép tế bào gốc tự thân có hiệu quả vượttrội so với các phác đồ đa hóa trị liệu hàng hai thể hiện ở tỷ lệ bệnh nhân đạtlui bệnh hoàn toàn sau ghép đã tăng từ 3/8(37,5%) bệnh nhân (trước ghép) lên5/8 (62,5%) bệnh nhân (sau ghép) [36]

Trên thế giới ghép tế bào gốc tạo máu đã được thử nghiệm trên động vật

từ giữa thập kỷ 50 của thế kỷ 20 Tuy vậy, cũng phải đến những năm giữathập kỷ 70 nhóm nghiên cứu của Edonnall Thomas mới báo cáo ca ghép tếbào gốc tạo máu đầu tiên trên bệnh nhân Lơ xê mi cấp Năm 1978,Appelbaum FR và cộng sự thực hiện ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnhnhân u lympho ác tính Năm 2004, Byoung Yong Shim, đã phân tích hồi cứu

50 bệnh nhân u ympho không Hodgkin được điều trị bằng đa hóa trị liệu liềucao và ghép tế bào gốc tự thân từ máu ngoại vi, kết quả thu được sau 2 nămtheo sõi, thời gian sống thêm không bệnh là 36%, thời gian sống thêm toàn bộ

là 52% [37] Năm 2009, Matthew Ulrickson, nghiên cứu 78 bệnh nhân mắc

ULKH tái phát / khó chữa trong khoảng thời gian từ tháng 3 năm 1996 đếntháng 5 năm 2006 đã được điều kiện hóa bằng BuCyE rồi ghép TBG tự thântại Trung tâm Ung thư của Bệnh viện Đa khoa Massachusetts, sau 5 năm theodõi cho thấy thời gian sống thêm không bệnh là 35,6%, thời gian sống thêmtoàn bộ là 58,7% [38].

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Tất cả bệnh nhân U lympho ác tính không Hodgkin được chẩn đoán xácđịnh và ghép tế bào gốc tự thân tại trung tâm Huyết học- Truyền máu bệnhviện Bạch Mai từ năm 2013-2019

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:

+ Tuổi ≤65 tuổi

+ Chẩn đoán xác định u lympho không Hodgkin theo WHO 2008 táiphát/ dai dẳng sau điều trị hóa chất hàng một hoặc những thể tiến triểnnhanh

+ Đạt lui bệnh một phần trở lên sau điều trị hóa chất theo tiêu chuẩn củaInternatrional Working Group đối với u lympho không Hodgkin năm2006

+ Không mắc các bệnh lý nội khoa ảnh hưởng đến ghép: tim mạch, gan,thận, các bệnh về thần kinh

+ Bệnh nhân và gia đình bệnh nhân sau khi nghe giải thích về phươngthức điều trị cam kết đồng ý tham gia vào chương trình điều trị ghép tếbào gốc tạo máu tự thân

Tiêu chuẩn loại trừ:

+ Bệnh nhân không được theo dõi sau ghép

+ Không lấy được các thông tin trước và sau ghép

+ Gia đình và bệnh nhân không đồng ý tham gia vào nghiên cứu