MỨC độ HOẠT ĐỘNG của BỆNH ở TRẺ EM bị LUPUS BAN đỏ hệ THỐNG BẰNG THANG điểm SLEDAI

Cùng với sự tiến bộ của y học, ngày càng có nhiều bằng chứng về sựbất thường miễn dịch đã được phát hiện như kháng thể kháng nhân, kháng thểkháng DNA chuỗi kép, kháng thể kháng tế bào, k

NGUYỄN THỊ THU HÀ

MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG CỦA BỆNH

Ở TRẺ EM BỊ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG

BẰNG THANG ĐIỂM SLEDAI

Chuyên ngành : Nhi khoa

Mã số : 60720135

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS TS NGUYỄN THỊ DIỆU THÚY

HÀ NỘI - 2019

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu,Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nhi - Trường Đại học Y Hà Nội; Ban lãnhđạo Bệnh viện Nhi Trung Ương, Trung tâm Đào tạo và chỉ đạo tuyến Bệnh việnNhi Trung Ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình họctập và hoàn thành luận văn.

Tôi đặc biệt chân thành cảm ơn tới PGS.TS Nguyễn Thị Diệu

Thúy, Phó khoa Miễn dịch dị ứng khớp, Bệnh viện Nhi Trung

Ương đồng thời là người thầy đã tận tình chỉ bảo tôi trong quá trình học tập

và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin cảm ơn các bác sĩ Khoa Miễn dịch dị ứng khớp và Khoa Thậnlọc máu, Bệnh viện Nhi Trung Ương (đặc biệt là TS Nguyễn Thu Hương), cácanh chị điều dưỡng, hộ lý trong khoa đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi rấtnhiều trong quá trình học tập và nghiên cứu tại khoa

Cuối cùng tôi xin cảm ơn tới những người thân yêu trong gia đình tôi đãtạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi, khích lệ tôi tiến hành nghiên cứu đề tàinày Cảm ơn các anh chị em bạn bè, đặc biệt tập thể thành viên lớp Cao họcNhi 26 luôn đoàn kết giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập

Tôi xin chân thành cảm ơn

Hà Nội, ngày 20 tháng 08 năm 2019

Nguyễn Thị Thu Hà

Tôi là Nguyễn Thị Thu Hà, học viên lớp Cao học Nhi khóa XXVI, trường Đạihọc Y Hà Nội, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ công trình nghiên cứu nàokhác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 20 tháng 08 năm 2019

Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Thu Hà

ACR American College of Rheumatology – Hội Thấp khớp

học Mỹ

ANA Antinuclear antibody – Kháng thể kháng nhân

Anti-DsDNA Anti - double stranded DNA – Kháng thể kháng chuỗi

Nhóm trung tâm hợp tác quốc tế về Lupus hệ thống

TK-TT Thần kinh – tâm thần

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Cùng với sự tiến bộ của y học, ngày càng có nhiều bằng chứng về sựbất thường miễn dịch đã được phát hiện như kháng thể kháng nhân, kháng thểkháng DNA chuỗi kép, kháng thể kháng tế bào, kháng thể kháng phân tử, cácphức hợp miễn dịch…

Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh tự miễn hệ thống điển hình, trong

đó tổn thương thận là một trong các biểu hiện nghiêm trọng nhất và là yếu tốtiên lượng nặng ở bệnh nhân SLE Tổn thương thận trong SLE chiếm một tỉ lệkhá cao đặc biệt là ở trẻ em Theo một số nghiên cứu, tỷ lệ tổn thương thậntrong SLE dao động từ 35-75% Biểu hiện tổn thương thận trong SLE ở cácmức độ khác nhau từ xơ hóa cầu thận, xơ hóa tổ chức kẽ, teo ống thận…gây

ra các tổn thương thận không hồi phục và có thể gây tử vong nếu không đượclọc máu và ghép thận [1], [2]

Lupus ban đỏ là bệnh mạn tính có từng giai đoạn tiến triển Giai đoạnnày thường biểu hiện tăng mức độ hoạt động của bệnh Trước một bệnh nhânLupus ban đỏ hệ thống, ngoài thăm khám, đánh giá triệu chứng lâm sàng, cậnlâm sàng, còn cần thiết phải đánh giá mức độ hoạt động của bệnh, việc này cóvai trò quan trọng trong chăm sóc bệnh nhân, để đưa ra phác đồ điều trị và theodõi bệnh phù hợp Tuy nhiên, việc đánh giá này khá phức tạp do triệu chứngbệnh đa dạng, tổn thương tại nhiều cơ quan Hiện nay, có nhiều thang điểmđược sử dụng trong đánh giá mức độ hoạt động bệnh như thang điểm SLEDAI

(Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), ECLAM (EuropeanConsensus Lupus Activity Measurement), BILAG (British Isles LupusAssessment Group Index), SLAM (Systemic Lupus Activity Measure), LAI(Lupus Activity Index) và SLAQ (Systemic Lupus Erythematosus ActivityQuestionnaire) [3], [4], [5] Mỗi thang điểm đều có những ưu, nhược điểmriêng Tuy nhiên thang điểm SLEDAI sử dụng những tiêu chí đánh giá đơngiản và dễ sử dụng, đồng thời có độ nhạy tương đối cao [6], [7], đang là công

cụ được ứng dụng phổ biến trên thế giới cũng như ở Việt Nam để đánh giá mức

độ hoạt động của bệnh SLE

Trong những năm gần đây, ở Việt Nam, đã có những nghiên cứu đánhgiá mức độ hoạt động của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống trên những nhóm bệnhnhân khác nhau và sử dụng các thang điểm khác nhau [8], [9], [10], tuy nhiên

số lượng các nghiên cứu riêng cho nhóm bệnh nhân trẻ em còn rất hạn chế,đặc biệt trên các bệnh nhân SLE có tổn thương thận Vì vậy chúng tôi tiếnhành đề tài “Mức độ hoạt động của bệnh ở trẻ em bị lupus ban đỏ hệ thốngbằng thang điểm SLEDAI” với hai mục tiêu sau:

1. Mô tả mức độ hoạt động bệnh ở trẻ bị Lupus nhập viện bằng thang điểm SLEDAI.

2. Nhận xét chỉ số SLEDAI ở trẻ bị Lupus có tổn thương thận và nhóm không tổn thương thận.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

1.1.1 Vài nét về lịch sử của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

Thuật ngữ “lupus” bắt nguồn từ tiếng La-tinh có nghĩa là “chó sói” xuấthiện đầu tiên bởi St Martin từ thế kỷ X trên tạp chí “Biography” Đầu thế kỷXIX, thuật ngữ lupus đã được dùng để mô tả bệnh lý có tổn thương trên damặt, phá hủy tổ chức xung quanh giống như mặt chó sói mà trong một thờigian dài đã nhầm lẫn với tổn thương lao [11]

Năm 1845, Hebra mô tả tổn thương ngoài da như hình cánh bướm ởmặt Năm 1851, Cazenave và cộng sự đã đề xuất thuật ngữ “lupus ban đỏ” vàthông báo các đặc điểm lâm sàng thể ngoài da của bệnh, phân chia hai thể: thểnhẹ tổn thương ngoài da và thể nặng có kèm theo tổn thương nội tạng Đếnnăm 1872, Kaposi chia SLE thành hai thể lâm sàng: Lupus dạng đĩa và Lupuslan tỏa, ông cũng nhấn mạnh diễn biến mạn tính của bệnh, xen kẽ giữa cácđợt cấp tính và lui bệnh dài hoặc ngắn, cuối cùng thường dẫn tới tử vong [11]

Osler (1895-1904) là người có nhiều nghiên cứu về tổn thương nội tạngtrong SLE Ông là người đầu tiên mô tả những biểu hiện toàn thân của bệnhSLE: viêm khớp, viêm phổi, viêm cầu thận, biểu hiện thần kinh…Sau ông, đã

có nhiều nghiên cứu khác bổ sung về đặc điểm lâm sàng của bệnh

Năm 1942, Klumperer và Buchs đã nghiên cứu lupus theo hướng củacác bệnh collagenose Đây là thuật ngữ chỉ nhóm bệnh có những triệu chứngtại tổ chức liên kết nói chung như bệnh thấp tim, viêm khớp dạng thấp, viêmcầu thận bán cấp và mạn, SLE, viêm da cơ và xơ cứng bì Năm 1948,Hargraves và cộng sự đã phát hiện ra tế bào Hargraves (tế bào LE), bắt đầucho các nghiên cứu sinh bệnh học – miễn dịch Cuối cùng, sự phát hiện ra

kháng thể kháng nhân của Coombs và Frion năm 1957 đã đánh dấu mốc quantrọng khẳng định lupus ban đỏ là bệnh tự miễn [11] Điều này khẳng định việc

sử dụng Corticoid, các thuốc ức chế miễn dịch và điều hòa miễn dịch trongđiều trị SLE là đúng đắn, nâng cao hiệu quả điều trị và kéo dài tuổi thọ chobệnh nhân [12]

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống được khởi xướng từnăm 1944 Năm 1971, Hội Thấp khớp học Mỹ (ARA nay là ACR) đã đưa rađược một bảng tiêu chuẩn chẩn đoán gồm 14 tiêu chuẩn Sau đó vào năm 1982,rồi đến năm 1997, cũng Hội Thấp khớp học Mỹ (ACR) đã sửa đổi lại và đưa ramột bảng tiêu chuẩn gồm 11 tiêu chuẩn chẩn đoán, trong đó đã loại bỏ đi một

số tiêu chuẩn ít có tính đặc hiệu và thêm vào một số tiêu chuẩn mới Hiện naytiêu chuẩn này vẫn được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán bệnh trên lâm sàng[13], [14]

1.1.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

1.1.2.1 Nguyên nhân

Nguyên nhân gây bệnh SLE vẫn còn nhiều điều chưa sáng tỏ Nhiềunghiên cứu cho thấy vai trò của gen, hormon giới tính và yếu tố môi trường

• Yếu tố gen

Bệnh gặp tỷ lệ bệnh cao hơn ở trẻ sinh đôi cùng trứng (14% đến 57%)

Tỷ lệ bệnh cũng cao hơn ở những người có cùng huyết thống (5-12%) Có sựtăng tỷ lệ C1q, kháng thể kháng cardiolipin, C3, C4 bất thường ở nhữngngười cùng huyết thống với bệnh nhân 27% trẻ em trong số 195 trẻ có mẹmắc SLE có kháng thể kháng nhân (KTKN) dương tính Một tỷ lệ nhỏ bệnhnhân (5%) có liên quan đến thiếu hụt một vài gen (yếu tố đơn gen), còn hầuhết bệnh nhân lupus là do sự tương tác đa gen gây nên [15]

Người ta đã xác định được những vị trí trên nhiễm sắc thể có liên quanđến bệnh sinh SLE như: 1q23-24, 1q41-42, 2q37, 4p15-16, 6p11-22, 16q12-

13 và 17p13 Vai trò của HLA (human leukocyte antigen) trong cơ chế bệnhsinh của lupus đã được nghiên cứu và chứng minh Nhóm gen DR2 và DR3

có mối liên quan chặt chẽ với bệnh lupus ở chủng tộc người da trắng vànhững người mang 2 nhóm gen trên có nguy cơ mắc bệnh lupus cao gấp 3 lần

so với nhóm chứng [15]

Các nhóm gen DR2 và DR3 cũng liên quan đến sự hiện diện của một số

tự kháng thể như: kháng thể kháng Smith (anti-Sm), kháng Ro (anti-Ro),kháng La (anti-La) và kháng thể kháng chuỗi kép DNA (anti ds-DNA) Ngoài

ra, một số giả thuyết đề cập tới mối liên quan của một vài gen MHC III nhưTNFα, gen TAP và HSP70 có thể gây ra tình trạng rối loạn gắn kết với cácgen khác của HLA hoặc có thể lấn át một vài gen [15]

• Yếu tố hormon giới tính

Sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh nữ nhiều hơn nam được cho là có phần liênquan tới tác động của hormon Trên thực nghiệm gây bệnh lupus cho chuộtngười ta thấy rằng estrogen làm tăng sản xuất các tự kháng thể Một số nghiêncứu tương tự cũng chỉ ra hiệu quả bảo vệ của testosteron trong bệnh lupus.Estrogen làm tăng sinh tế bào B, tăng sản xuất kháng thể trên invitro và ởbệnh nhân lupus, tăng sản xuất các tự kháng thể Tăng prolactin máu cũngđược phát hiện khá phổ biến ở các bệnh nhân SLE Nồng độ prolactin cao liêntục trong máu liên quan đến hoạt động bệnh ở bệnh nhân SLE Trong mộtnghiên cứu khác ở các bệnh nhân không phải SLE nhưng có tình trạng tăngprolactin trong máu dẫn đến KTKN dương tính và làm thay đổi tính đáp ứngvới IL-2, tất cả những rối loạn này trở về bình thường khi tình trạng prolactintrong máu bình thường [16]

• Yếu tố môi trường

Virus có thể kích thích tới các tế bào đặc biệt trong mạng lưới miễndịch cơ thể Vai trò gây bệnh của virus vẫn còn chưa rõ ràng nhưng những đợtcấp của bệnh thường có liên quan với tình trạng nhiễm virus trước đó và ở

những bệnh nhân SLE có tỉ lệ mắc Epstein - Barr virus cao hơn hẳn nhómchứng không phải lupus Có thể virus gây mất điều hòa tế bào lympho T và B,dẫn đến sản xuất các tự kháng thể [17].

Tia cực tím kích thích các tế bào sừng giải phóng nhiều snRNPs hơntrên bề mặt của chúng và tiết nhiều hơn các Interleukin như IL-1, IL-3, IL-6,GM-CSF, TNF-alpha, từ đó kích thích tế bào B sản xuất nhiều kháng thể hơn.Đặc biệt tia cực tím liều cao làm gia tăng bệnh thông qua một số cơ chế nhưlàm thay đổi DNA và các protein nội bào, biến chúng thành các kháng nguyênhoặc thay đổi các kháng nguyên nhân khác thông qua quá trình chết theochương trình (Apoptosis), giải phóng INFα từ các tế bào tua gai [18]

Bụi Silic (trong khói bụi, sỏi, quặng kim loại, xi măng) và hút thuốc lá

có thể làm tăng nguy cơ mắc SLE, đặc biệt là ở phụ nữ Mỹ da đen

Dị ứng thuốc đặc biệt thuốc kháng sinh cũng làm tăng tỷ lệ mắc bệnh.Một số thuốc mà khi sử dụng gây ra các triệu chứng giống SLE như:hydralazin, procainamid, phenintoin, thuốc ngừa thai Nó có vai trò tương tựmột hapten gắn với một protein của cơ thể tạo nên phức hợp có tính khángnguyên hoàn chỉnh từ đó kích thích cơ thể sản xuất ra các tự kháng thể

Không có liên quan rõ ràng giữa bệnh SLE ở người dùng thuốc nhuộmtóc, tiếp xúc dung môi hòa tan, thuốc trừ sâu hay nghiện rượu Một nghiêncứu tổng hợp về sử dụng rượu và nguy cơ mắc bệnh cho thấy sử dụng rượumức độ trung bình có tác dụng phòng ngừa bệnh [19]

kháng thể và các phản ứng kháng nguyên-kháng thể do đó được hình thành,kết quả là tạo ra các phức hợp miễn dịch (PHMD), nguyên nhân này dẫn đến

các hiện tượng bệnh lý của bệnh SLE [20]

Mặc dù cơ chế bệnh sinh của bệnh là rất phức tạp với sự tham gia củanhiều yếu tố gây ra các rối loạn cấu trúc chức năng khác nhau nhưng vấn đề

cơ bản là biến đổi hệ thống miễn dịch tự kháng thể và PHMD [19], [20]

Trong bệnh SLE, LymphoT bị ức chế cả về số lượng và chất lượng lànguyên nhân sinh ra các tự kháng thể lưu hành trong tuần hoàn và gây ra cácđáp ứng miễn dịch Interlerkin-2 có vai trò quan trọng trong sự phát triển vàbiệt hóa của Lympho B và cơ chế “chết theo chương trình” của Lympho T.Việc giảm các Interlerkin-2 dẫn đến giảm Lympho T ức chế và tăng Lympho

B, hậu quả là cơ thể sinh ra hàng loạt các tự kháng thể Phần lớn các tự khángthể được xác định ở bệnh SLE đặc trưng là các kháng thể kháng nhân(KTKN), đặc biệt là kháng thể kháng ds-DNA, ngoài ra còn có KTKN khôngphải là histon: RPN, Sm, SSA/Ro, SSB/La…các kháng thể kháng đông lưuhành, kháng thể kháng tiểu cầu, hồng cầu và bạch cầu, yếu tố dạng thấp

Cơ chế biểu hiện tổn thương trong SLE là hệ quả của sự tương tác giữađáp ứng tự miễn với kháng nguyên của bản thân Sự kết hợp giữa kháng thể

và các kháng nguyên tạo ra các PHMD Các PHMD này lưu hành trong tuầnhoàn hoặc lắng đọng tại các biểu mô và cơ quan trong cơ thể và là nguyênnhân chính gây ra các tổn thương cơ quan tổ chức, chúng kích thích quá trìnhviêm, làm giảm bổ thể, tăng tỉ lệ IgG, tạo huyết khối….Đồng thời các tựkháng thể tấn công các kháng nguyên tổ chức như kháng thể chống hồng cầu,bạch cầu, tiểu cầu dẫn đến giảm số lượng các tế bào máu… Tổn thương thậncũng nằm trong cơ chế đó Sự lắng đọng hoặc hình thành trực tiếp PHMD tạicầu thận đã gây nên thương tổn cho cầu thận, mạch máu và tổ chức kẽ của

thận [20].

1.1.3 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng

1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Lupus ban đỏ hệ thống có đặc điểm lâm sàng đa dạng Biểu hiện trênnhiều hệ cơ quan trong cơ thể Các triệu chứng ban đầu có thể biểu hiện sốt,mệt mỏi, gầy sút cân, tốc độ máu lắng tăng Kèm theo biểu hiện ban cánhbướm ở mặt, nhạy cảm ánh sáng, đau khớp, rụng tóc, protein niệu, trụ niệu…[1], [13], [19], [20]

Thời kỳ toàn phát, bệnh biểu hiện thành từng đợt cấp tính nối tiếp nhau,tiến triển nặng lên, biểu hiện các triệu chứng lâm sàng với mức độ khác nhautrên mỗi bệnh nhân

 Biểu hiện toàn thân [14], [19], [20]

Sốt là triệu chứng thường gặp nhất (khoảng 50 - 90% các trường hợp):sốt dai dẳng kéo dài không rõ nguyên nhân thường gặp và xuất hiện khá sớm,sốt không có tính chu kỳ, ít đáp ứng với thuốc hạ sốt, thường kèm theo mệtmỏi và gầy sút

 Tổn thương da, niêm mạc [14], [19], [20]

Là triệu chứng rất thường gặp (khoảng 80% các trường hợp), có thể gặp:

- Ban đỏ hình cánh bướm: hình thái điển hình nhất của SLE, có đặc điểm là bandạng dát đỏ có thể sờ thấy, vảy mịn, có khi phù nề, khu trú ở hai cánh mũi vàhai gò má thành hình cánh bướm, có thể lan rộng vào vùng quanh hố mắtnhưng không vào rãnh mũi má và da đầu Ban đỏ cũng có thể xuất hiện ở mubàn tay, ngón tay, cẳng tay, cẳng chân

- Ban dạng đĩa ở mặt và thân: tổn thương có dạng vòng tròn teo lõm ở giữa, cóvảy, có thể xuất hiện trên nền sẹo cũ

- Da tăng nhạy cảm với ánh sáng

- Rụng tóc: rụng tóc nhiều, có thể hói tóc thành mảng mà không tìm thấynguyên nhân khác

- Viêm loét niêm mạc miệng họng cũng rất thường gặp

- Hội chứng Raynaud trong một số ít các trường hợp có thể gặp

 Tổn thương cơ xương khớp

Đau cơ và đau khớp là hai dấu hiệu thường gặp, có thể đây là dấu hiệukhởi đầu của bệnh, gặp tới 95% các trường hợp [3]

- Viêm khớp đơn thuần: Với đặc điểm thường viêm một khớp, đôi khi

di chuyển từ khớp này sang khớp khác, cũng có thể cùng lúc viêm các khớpnhỡ và nhỏ ở các chi tiến triển thành từng đợt Viêm khớp không có dấu hiệucứng khớp buổi sáng kéo dài, không có biến dạng khớp, nếu có chỉ là hiệntượng biến dạng hình thoi, hoặc có thể có biến dạng các trục khớp, đặc biệtkhông có tổn thương khớp, trên X quang không có hình ảnh mòn xương, gaixương hoặc hẹp, dính khe khớp [2]

- Có thể có hiện tượng hoại tử xương vô khuẩn (15%), hay gặp ở đầuxương hoặc lồi cầu xương đùi, thân xương chày hoặc đầu xương cánh tay vàkhông phải do dùng corticoid

- Viêm cơ, loạn dưỡng cơ: Gặp ở 40% các trường hợp, qua sinh thiết cơthấy không có thâm nhiễm bạch cầu và xét nghiệm có tăng men cơ

 Biểu hiện thần kinh – tâm thần

Biểu hiện thần kinh: Cơn động kinh toàn thể có thể gặp ở 15% cáctrường hợp, đáp ứng tốt với các thuốc chống co giật và corticoid [21] Bệnhnhân có thể đau đầu và cơn migraine, ngất Tổn thương thần kinh sọ não, thầnkinh ngoại biên, liệt do viêm tủy cắt ngang, múa vờn hiếm gặp

Rối loạn tâm thần là một trong những biểu hiện nặng của bệnh, tiênlượng xấu Cần phân biệt với rối loạn tâm thần do sử dụng corticoid

 Các biểu hiện huyết học

Thiếu máu là một trong các biểu hiện thường gặp nhất của SLE, thườngthiếu máu kiểu viêm (thiếu máu bình sắc, kích thước hồng cầu bình thường),thiếu máu huyết tán với test Coombs dương tính Ngoài ra, có thể có giảmbạch cầu, giảm lympho bào, giảm tiểu cầu cũng là biểu hiện thường gặp

Hạch to, lách to thường gặp trong những đợt kịch phát của bệnh Có thể

có rối loạn đông máu có nguy cơ tăng đông gây huyết khối động, tĩnh mạch.

 Tổn thương hệ tim mạch và hô hấp

Tim mạch: Hay gặp viêm màng ngoài tim có tràn dịch màng tim Ngoài

ra, có thể có tình trạng viêm nội tâm mạc kiểu Libman-Sack, viêm cơ tim, tổnthương mạch vành, huyết khối động tĩnh mạch Tăng huyết áp gặp trong 15-70%, do tổn thương thận hoặc tác dụng phụ của corticoid

Hô hấp: Viêm màng phổi có hoặc không có tràn dịch màng phổi, viêmphổi kẽ và xơ phổi Hội chứng suy hô hấp và chảy máu phế nang rất nặng nề,

có thể gây tử vong ở bệnh nhân SLE

 Biểu hiện ở hệ thận – tiết niệu

Tổn thương thận hay gặp trong những năm đầu của bệnh, tỷ lệ biểuhiện thận gặp ở 60-75% bệnh nhân SLE Tổn thương thận là yếu tố tiên lượnghàng đầu đối với bệnh nhân SLE, tuy nhiên không phải lúc nào cũng tươngứng với bệnh cảnh lâm sàng nên phải đối chiếu với kết quả thăm dò chứcnăng thận và sinh thiết thận [20]

Các tổn thương thận thường gặp:

+ Trong đợt kịch phát thường có các triệu chứng: Phù, thiểu niệu, vôniệu, đái máu, huyết áp cao, suy thận (ure, creatinin máu tăng cao)….Proteinniệu xuất hiện ít hoặc nhiều tùy theo mức đột tổn thương thận, tuy nhiên dùkhông có protein niệu bệnh nhân cũng vẫn có thể có tổn thương thận trên môbệnh học [20]

Bệnh nhân có thể có cổ chướng do giảm protid máu, albumin máu trongnhững dạng tổn thương mô bệnh học thận nặng

+ Viêm cầu thận tiến triển âm thầm, nặng lên trong các đợt kịch phát,tiến tới suy thận mạn với biểu hiện phù, thiểu niệu, tăng huyết áp, thiếu máu…

 Các biểu hiện khác

Tiêu hóa: Rối loạn tiêu hóa như nôn, buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng

Rối loạn chức năng gan, cổ chướng Có thể viêm tụy cấp, viêm mạch ruột.

Mắt: Hội chứng Sjogren, viêm kết mạc Biểu hiện nặng gồm viêm võngmạc, xuất tiết võng mạc, viêm thần kinh thị giác

1.1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng

 Các xét nghiệm không đặc hiệu

- Công thức máu ngoại vi: Biểu hiện thiếu máu: hồng cầu giảm,Hemoglobin giảm Giảm bạch cầu, cả trung tính và lympho, nhưng chủ yếu làgiảm bạch cầu lympho Tiểu cầu giảm cũng thường gặp

- Kháng thể kháng nhân và các thành phần của nhân:

+ Kháng thể kháng nhân (ANA), gặp trong 98% các trường hợp, pháthiện bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp

+ Kháng thể kháng chuỗi kép của DNA (anti DsDNA) gặp trong 90% bệnh nhân Đây là 1 xét nghiệm rất đặc hiệu cho lupus Người ta dùngphương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp Crithidia luciliae hoặc phươngpháp miễn dịch phóng xạ hay ELISA

70-+ Kháng thể kháng Sm đặc hiệu cho SLE, tuy nhiên sự xuất hiện củakháng thể không liên quan tới hoạt động bệnh và biểu hiện lâm sàng

+ Ngoài ra còn các kháng thể: Kháng thể kháng Nucle Protein hòa tan

và không hòa tan, kháng thể kháng Ribonucleon Protein (RNP), kháng thểkháng Histon, kháng thể kháng RNA sợi đơn, kháng RNA sợi kép

- Kháng thể kháng các thành phần bào tương: kháng Ribosom, khángLysosom, kháng Ro, kháng Mitochocondris.

- Các kháng thể kháng phospholipid: 10% bệnh nhân có huyết thanhgiang mai dương tính giả, 20% có các chất chống đông lưu hành lupus và30% có các kháng thể kháng cardiolipin và kháng β2GPI

- Ngoài ra còn một số kháng thể khác được tìm thấy trong bệnh SLE:kháng thể kháng một số yếu tố đông máu

- Kháng thể kháng yếu tố màng tế bào: kháng thể kháng hồng cầu,kháng thể kháng bạch cầu, kháng thể kháng tiểu cầu

- Yếu tố dạng thấp dương tính (RF) trong 30% trường hợp Các bệnhnhân có RF dương tính thường ít bị tổn thương thận hơn những bệnh nhânkhông có yếu tố này

- Giảm bổ thể C3, C4 cũng có giá trị chẩn đoán đặc biệt khi bệnh hoạt động

1.1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán Lupus ban đỏ hệ thống.

Năm 1982, Hội thấp khớp học Mỹ (American College of Reumatology –ACR) đã đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán SLE và các tiêu chuẩn này được sửdụng rộng rãi Tiêu chuẩn này đã được sửa đổi hoàn thiện hơn vào năm 1997với độ nhạy là 83%, độ đặc hiệu 96% [13] (bảng 1.1) Gần đây, năm 2012,nhóm trung tâm hợp tác quốc tế về Lupus hệ thống (Systemic LupusInternational Collaborating Clinics – SLICC) đã đưa ra một bảng tiêu chuẩnmới với độ nhạy cao hơn (độ nhạy 97%, độ đặc hiệu 84%) [12], [19] có thểcho phép chẩn đoán sớm hơn bệnh nhân SLE (bảng 1.2)

1.1.4.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR – 1997.

Bảng 1.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR - 1997

1 Ban đỏ cánh bướm ở mặt

2 Ban đỏ dạng đĩa ở mặt và thân

3 Tăng cảm thụ với ánh sáng

4 Loét niêm mạc miệng họng

5 Viêm đa khớp không có hình bào mòn

Biểu hiện thần kinh tâm thần:

- Co giật không rõ nguyên nhân cụ thể khác

- Rối loạn tâm thần không rõ nguyên nhân cụ thể khác

9

Huyết học: Có một hoặc nhiều biểu hiện sau:

- Thiếu máu tan máu có tăng hồng cầu lưới

- Giảm bạch cầu < 4 G/l

- Giảm tiểu cầu < 100 G/l

- Giảm Lympho bào < 1.5 G/l

Bệnh lupus ban đỏ hệ thống được chẩn đoán xác định khi có 4/11 tiêu chuẩn

1.1.4.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo SLICC - 2012.

Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo SLICC- 2012

Tiêu chuẩn lâm sàng Tiêu chuẩn xét nghiệm

1 Tổn thương da cấp tính do lupus 1 Có kháng thể kháng nhân (ANA)

2 Tổn thương da mạn tính do lupus 2 Có kháng thể kháng chuỗi kép DNA

(Anti-DsDNA)

3 Loét niêm mạc miệng, mũi 3 Có kháng thể Anti-Sm

4 Rụng tóc 4 Có kháng thể Anti-Phospholipid

5 Viêm khớp 5 Giảm bổ thể (C3, C4, CH50)

6 Viêm thanh mạc 6 Test Coombs trực tiếp dương tính

(khi không có thiếu máu tan huyết)

7 Triệu chứng thận:

- Protein/Creatine niệu > 0,5g/24 giờ

- Trụ hồng cầu

8 Triệu chứng thần kinh

9 Thiếu máu tan huyết

10 Giảm bạch cầu<4000/ml hoặc giảm

bạch cầu lympho < 1000/ml

11 Giảm tiểu cầu <100 000/ml

Chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống khi có ≥ 4 tiêu chuẩn (có ít nhất 1 tiêu chuẩn lâm sàng và 1 tiêu chuẩn cận lâm sàng) hoặc bệnh thận lupus được chứng minh trên sinh thiết kèm với sự có mặt của ANA hoặc anti-DsDNA.

1.1.5 Tổn thương thận trong SLE.

và tổn thương biểu mô Trong tổn thương thận do lupus, thường thấy có cácdạng tổn thương khác nhau trên sinh thiết nên trên lâm sàng gặp các bệnhcảnh phối hợp

 Các tổn thương mạch máu thận:

Rất thường gặp trong viêm thận lupus, các biến chứng này làm lâmsàng nặng nề hơn và điều trị khó khăn hơn

Bệnh mạch máu thận trong lupus bao gồm: lắng đọng phức hợp miễndịch ở mạch máu, bệnh mạch máu hoại tử không do viêm, huyết khối vimạch, viêm mạch thận và huyết khối tĩnh mạch thận.

 Tổn thương ống thận

Thâm nhiễm tế bào lympho và mono vào ống thận, ít tế bào B, tươngbào và tế bào T diệt, thường thấy trong thể hoạt động Ở thể mạn tính có tăngkích thước khoảng kẽ do tăng lắng đọng collagen Một số bệnh nhân bị viêmthận kẽ gây suy thận cấp mà không có tổn thương ở cầu thận

- Tổn thương mô bệnh học: Tổ chức y tế thế giới (WHO) lần đầu tiên

đã phân loại theo Pirani năm 1974 và đã được xuất bản năm 1975, sau đó năm

1982 đã được thay đổi bởi “Nghiên cứu quốc tế các bệnh thận trẻ em” với tổnthương mô bệnh học của thận được chia thành 6 nhóm [1], [22]:

+ Nhóm I: Bình thường

+ Nhóm II: Tổn thương gian mạch đơn thuần

+ Nhóm III: Viêm cầu thận tăng sinh ổ

+ Nhóm IV: Viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa

- Có tổn thương thận: dựa trên kết quả sinh thiết thận là chắc chắn nhất; hoặc

có protein niệu > 0,5g/24 giờ, có thể kèm theo hồng cầu, trụ niệu hoặc suythận

1.2 Mức độ hoạt động của bệnh và thang điểm SLEDAI

1.2.1 Mức độ hoạt động của bệnh

Sự hoạt động của bệnh được định nghĩa là những rối loạn về lâm sànghoặc cận lâm sàng, phản ánh hệ miễn dịch và tình trạng viêm của cơ quantrong SLE ở một thời điểm cụ thể nhất định.

Trong điều trị lâm sàng hàng ngày, diễn biến bệnh phải được đánh giá

và theo dõi thường xuyên Để việc đánh giá được thống nhất và chính xác cácbác sĩ phải áp dụng các công cụ chuẩn hoặc dựa vào kinh nghiệm Một bác sĩchuyên khoa da liễu có thể quan tâm đến vấn đề ban sẩn có thể thành sẹo ảnhhưởng tới khuôn mặt, có thang điểm tương ứng đánh giá mức độ hoạt độngbệnh Ngược lại, một bác sĩ chuyên khoa thận lại sử dụng một tiêu chuẩn khác

để đánh giá tiến triển của bệnh Có thể là một nghịch lý nếu đem bệnh nhân

có biểu hiện bệnh về da so sánh về mức độ hoạt động với những bệnh nhân cótổn thương thận đe dọa tính mạng Từ những bất cập trên đòi hỏi các chuyêngia phải tìm ra công cụ đo lường chuẩn để đánh giá mức độ hoạt động củabệnh lupus một cách toàn diện, chặt chẽ, nghiêm ngặt, dễ ứng dụng trong thựchành lâm sàng

Có hai loại công cụ đánh giá mức độ hoạt động bệnh đã được phát triển,bao gồm chỉ số toàn thể mô tả toàn diện gánh nặng của bệnh lý viêm, và chỉ

số đặc hiệu cơ quan đề cập đến hoạt động bệnh trong mỗi cơ quan

Các chỉ số toàn thể như European Consensus Lupus ActivityMeasurement (ECLAM), Systemic Lupus Activity Measure (SLAM), Lupusactivity index (LAI), SLE activity index score (SIS)

Chỉ số đặc hiệu cơ quan như British Isles Lupus Assessment Group(BILAG), Renal Outcome Measures, Measures of Disease Activity over Time

Bảng 1.3: So sánh một số thang điểm sử dụng trong đánh giá mức độ hoạt động bệnh lupus ban đỏ hệ thống [3]

Cho điểm theo mức

độ biểu hiện Không Không Không

Một

Thông số

Tính điểm Tổng thể Tổngthể Tổngthể Tổng thể Từng hệcơ quanTóm lại, SLE là một bệnh tự miễn với các biểu hiện hết sức đa dạng,phức tạp và ảnh hưởng đến nhiều hệ thống cơ quan trong cơ thể Do đó,không có một thông số lâm sàng hay xét nghiệm đơn lẻ nào có thể phản ánhchính xác mức độ hoạt động của bệnh và đặc biệt là dự báo chính xác đượcđợt kịch phát của bệnh Các chỉ số tổng hợp như BILAG, SLEDAI, ECLAM

… được coi là những công cụ tốt nhất hiện nay để đánh giá mức độ hoạt độngcủa SLE Tuy nhiên mỗi công cụ này đều có những ưu và nhược điểm riêng,cần lựa chọn kỹ cho phù hợp với mục đích sử dụng

1.2.2 Thang điểm SLEDAI

Chỉ số SLEDAI phát triển ở trường đại học Toronto năm 1992 [6] Đây

là chỉ số đánh giá dựa trên 24 đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng liên quanmật thiết đến sự tiến triển của bệnh SLE, chỉ số này ghi điểm dựa vào sự cómặt hoặc không có mặt của các triệu chứng trong 10 ngày Các chuyên gianghiên cứu về lupus đánh giá cao vai trò của thang điểm SLEDAI trong đánhgiá đợt tiến triển của bệnh SLE Đây được cho là một trong những công cụđánh giá tốt nhất hiện nay bởi phản ánh rất tốt sự thay đổi của đợt tiến triển,

áp dụng được cho cả trẻ em và người lớn Đồng thời, chỉ số này chủ yếu đánhgiá đặc điểm lâm sàng nên dễ thực hiện và ít tốn kém SLEDAI đánh giá tổngthể sự hoạt động của bệnh SLE dựa vào sự cho điểm tương ứng với các hệthống cơ quan bị tổn thương bao gồm: hệ thần kinh trung ương, hệ mạch, hệthống cơ xương khớp, lớp thanh mạc, hệ tiết niệu, hệ miễn dịch, tế bào máungoại vi và triệu chứng toàn thân Cách cho điểm các cơ quan như sau:

8 điểm: cho tổn thương hệ thần kinh trung ương và hệ mạch

4 điểm: cho tổn thương hệ tiết niệu và cơ xương khớp

2 điểm: cho tổn thương thanh mạc và hệ miễn dịch.

1 điểm: cho tổn thương các tế bào máu ngoại vi và biểu hiện toàn thân.Điểm số ghi được trong khoảng từ 0 đến 105 và là một chỉ số toàn thểphản ánh mức độ hoạt động của bệnh Chỉ số SLEDAI cũng bao gồm các kếtquả của các xét nghiệm miễn dịch Công cụ này đã được khẳng định là công

cụ rất giá trị, hữu hiệu với độ nhậy cao [6], [7], [23]

Kể từ sau khi bản SLEDAI đầu tiên được công bố, đã có rất nhiều cảibiến của SLEDAI Những cải biến đó bao gồm: MEX-SLEDAI, SELENA-SLEDAI, SLEDAI-2K

MEX-SLEDAI được phát triển bởi Guzman và cộng sự, chỉ số nàyđược sử dụng ở các nước không có xét nghiệm miễn dịch thường quy Chỉ sốnày không có các đặc điểm về nồng độ bổ thể, kháng thể kháng ds-DNA, đauđầu, sự rối loạn thị trường, cặn nước tiểu Tuy nhiên chỉ số này bao gồm sựtăng nồng độ creatinin > 5mg/dl, tan máu, giảm bạch cầu, mệt mỏi và viêmmàng bụng

Một cải biến mới của SLEDAI được ghi nhận bởi Safety of Estrogens

in Lupus Erythematosus National Assessment (SELENA) Cải biến SLEDAI có nhiều định nghĩa cụ thể cho mỗi đặc điểm riêng biệt Khi mô tảđộng kinh trong SELENA-SLEDAI đã loại trừ cơn động kinh gây ra bởi tuổigià và do tổn thương thần kinh sọ não Triệu chứng rối loạn phát triển thịtrường được định nghĩa bao gồm viêm củng mạc và viêm thượng củng mạc.Khi mô tả tổn thương thần kinh sọ não thì bao gồm cả chóng mặt Tai biếnmạch máu não xảy ra do các nguyên nhân gây tăng huyết áp Triệu chứngviêm màng phổi và viêm màng ngoài tim cũng phải được chắc chắn là dolupus gây ra Triệu chứng protein niệu cũng được cải biến là protein mới xuấthiện hoặc tăng lên trong thời gian gần đây, và bắt buộc phải > 0,5 g/24 giờ(bảng 1.4)

SELENA-Năm 2001, Gladman và cộng sự đã xuất bản bản mới nhất của SLEDAI

là SLEDAI-2K Điểm mới trong phiên bản này là nắm bắt những triệu chứngbệnh mạn tính mà không để ý đến các triệu chứng mới xuất hiện hoặc cáctriệu chứng tái phát Đây cũng là một công cụ có giá trị để đánh giá mức độhoạt động của bệnh SLE

Bảng 1.4: Thang điểm SELENA – SLEDAI (Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment – Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) [24]

1 Co giật Mới xuất hiện, loại trừ nguyên nhân do thuốc,

Mất khả năng định hướng trí nhớ hoặc tư duy với

sự thay đổi nhanh những dấu hiệu lâm sàng bao gồm: ý thức mù mờ, giảm khả năng tập trung, mất khả năng duy trì sự chú ý đến môi trường cộng với ít nhất 2 trong số các tiêu chuẩn sau: rối loạn nhận thức, lời nói lộn xộn, mất ngủ hoặc ngủ

gà về ban ngày hoặc tăng hoặc giảm hoạt động tâm thần vận động loại trừ nguyên nhân chuyển hoá, nhiễm trùng hoặc thuốc

8

củng mạc và trên củng mạc Loại trừ nguyên nhân thuốc và chuyển hoá.

5

Rối loạn

thần kinh sọ

não

Rối loạn thần kinh vận động hoặc cảm giác của

6 Đau đầu

lupus

Đau đầu nặng dai dẳng, cảm giác nặng đầu có thể là cơn migraine, không đáp ứng với thuốc giảm đau 87

Tai biến

mạch máu

não

Tai biến mới xuất hiện loại trừ xơ vữa động mạch

và các nguyên nhân gây tăng huyết áp 8

8 Viêm mạch

Loét, hoại tử xuất hiện các cục căng nề ở ngón tay, nhồi máu rìa móng tay, xuất huyết rải rác trên da, hoặc chụp mạch hoặc sinh thiết có viêm mạch

4

11 Trụ niệu Trụ niệu do hồng cầu, trụ bạch cầu… 4

12 Đái ra máu > 5 hồng cầu/vi trường loại trừ nhiễm khuẩn, do

13 Protein niệu > 0,5g/24 giờ, mới xuất hiện hoặc tăng gần đây 4

14 Đái ra mủ > 5 bạch cầu/vi trường loại trừ nhiễm khuẩn 4

15 Ban mới Xuất hiện lần đầu hoặc tái phát dạng ban viêm 2

ngoài tim hiện sau: tiếng cọ màng tim, biểu hiện tràn dịch

trên điện tâm đồ hoặc siêu âm tim

20 Giảm bổ thể Giảm CH50, C3 hoặc C4 ở dưới hoặc ở giới hạn

SLEDAI được ví như công cụ chỉ dẫn, dễ thực hiện và khách quantrong việc tính điểm Tuy nhiên, công cụ này cũng còn một số hạn chế nhưkhông đánh giá được các triệu chứng nguy hiểm đến tính mạng như chảy máuphế nang, thiếu máu huyết tán, xuất huyết giảm tiểu cầu, huyết khối Chỉ sốnày cũng không đề cập đến mức độ nặng của triệu chứng, chỉ tính điểm khi cótriệu chứng xuất hiện

Dựa vào số điểm tính được, mức độ hoạt động của bệnh được đánh giá:

Bảng 1.5: Mức độ hoạt động bệnh Lupus theo SLEDAI [24]

SLEDAI = 6 đến 10 Hoạt động vừa

SLEDAI = 11 đến 19 Hoạt động cao

1.3 Tình hình nghiên cứu trong nước và quốc tế

1.3.1 Nghiên cứu trong nước

Năm 2010, Nguyễn Thị Thu Hương nghiên cứu trên 78 bệnh nhânLupus ban đỏ hệ thống điều trị nội trú tại khoa Cơ Xương Khớp và Trung tâm

Dị Ứng – Miễn Dịch Lâm Sàng, Bệnh viện Bạch Mai ghi nhận chỉ số

SLEDAI là công cụ rất tốt để đánh giá mức độ hoạt động bệnh Đa số bệnhnhân nhập viện trong tình trạng bệnh hoạt động ở mức độ mạnh (SLEDAI >

12 điểm) Trong 3 chỉ số SLEDAI, SLAM, ECLAM thì SLEDAI có thể được

áp dụng tốt nhất với các cơ sở y tế tuyến trung ương [10]

Nguyễn Thị Ngọc Dung và cộng sự tiến hành nghiên cứu trên 85 bệnhnhân tại khoa Thận, Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 7/2008 đến 8/2010, đánhgiá mức độ hoạt động bệnh SLE ở trẻ em theo thang điểm SLEDAI vàECLAM, đồng thời so sánh với tổn thương giải phẫu bệnh Nghiên cứu chothấy các bệnh nhân đều nhập viện với mức độ hoạt động bệnh cao, SLEDAItrung bình 20,9 ± 10 điểm; 94,1% ở mức độ hoạt tính cao và rất cao [9]

Năm 2011, Nguyễn Văn Toàn nghiên cứu trên 235 bệnh nhân Lupusban đỏ hệ thống tại khoa Cấp Cứu bệnh viện Bạch Mai trong việc áp dụng chỉ

số SLEDAI trong tiên lượng bệnh nhân ghi nhận giá trị SLEDAI ≥ 15 có giátrị chẩn đoán đợt cấp và chỉ số SLEDAI cũng có giá trị tiên lượng tử vong ởbệnh nhân SLE [8]

Gần đây, Phạm Minh Trãi tiến hành nghiên cứu trên 55 bệnh nhân SLEtại khoa Nội Thận – Cơ Xương Khớp bệnh viện Trung Ương Huế từ tháng05/2015 đến tháng 03/2016 Kết quả cho thấy tỷ lệ bệnh nhân vào viện vớimức độ hoạt động bệnh nhẹ thường gặp nhất (34,5%) Tuy nhiên tỷ lệ bệnhnhân ở mức độ hoạt động nặng vẫn cao: mức độ hoạt động nặng là 23,6%,mức độ hoạt động rất nặng là 5,5% [25]

1.3.2 Nghiên cứu ở nước ngoài

Bombardier và cộng sự tiến hành nghiên cứu trên 574 bệnh nhân SLE

và kết luận SLEDAI là tiêu chuẩn đơn giản và dễ sử dụng trong lâm sàng,mặc dù điểm tối đa theo lý thuyết là 105 nhưng trong thực hành rất ít bệnh cóđiểm cao hơn 45 [6]

Hawker và cộng sự tiến hành một nghiên cứu về độ tin cậy của chỉ sốSLEDAI với 3 học viên và 9 bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống, kết quả chothấy SLEDAI dễ dàng phân biệt giữa các bệnh nhân (p=0,0009) và sự khác biệtgiữa các bác sĩ không có ý nghĩa thống kê (p=0,27) Nó là một công cụ đáng tincậy cho các bác sĩ ít kinh nghiệm để đánh giá mức độ hoạt động bệnh [26].

Năm 2004, Uribe và cộng sự đã nghiên cứu trên 92 bệnh nhân ở 3 khuvực địa lý nước Mỹ và đưa ra kết luận SLAM-R, MEX-SLEDAI, và ModifiedSLEDAI-2K là lựa chọn thích hợp cho đánh giá mức độ hoạt động bệnh SLE,các công cụ trên cũng ít tốn kém hơn so với SLEDAI-2K [27]

Năm 2012, Sato so sánh mức độ nặng của lupus ở trẻ em và người lớn,trong đó có so sánh điểm SLEDAI cho thấy điểm SLEDAI ở đối tượng trẻ em

và thanh thiếu niên cao hơn so với đối tượng lớn tuổi [28]

Năm 2015, Yan nghiên cứu tổn thương thận trong nhóm bệnh nhân SLE

có tổn thương khớp và không tổn thương khớp nhận thấy điểm SLEDAI vàtổn thương thận nặng hơn trong nhóm có tổn thương khớp [29]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân dưới 18 tuổi được chẩn đoán

xác định bệnh Lupus ban đỏ hệ thống, điều trị nội trú tại Bệnh viện Nhi TrungƯơng trong thời gian từ tháng 07/2018 đến tháng 06/2019.

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Trẻ em < 18 tuổi nhập viện điều trị nội trú

- Được chẩn đoán xác định bệnh lupus ban đỏ hệ thống theo ACR (AmericanCollege of Reumatology) – 1997 hoặc SLICC 2012

- Bệnh nhân và gia đình đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân SLE vào viện lần thứ hai trong thời gian nghiên cứu

- Bệnh nhân SLE vào viện truyền solumedrol hoặc endoxan theo hẹn

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Đây là nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang Các bệnh nhân được tiếnhành nghiên cứu theo một bệnh án thống nhất

2.2.2 Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu

Chọn mẫu thuận tiện Tất cả các bệnh nhân đủ tiêu chẩn được mời thamgia nghiên cứu

2.2.3 Địa điểm nghiên cứu

Khoa Miễn dịch - dị ứng - khớp và khoa Thận – Lọc máu, Bệnh việnNhi Trung Ương

2.2.4 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 07/2018 đến tháng 06/2019

2.2.5 Nội dung nghiên cứu

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

- Bệnh nhân được đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo chỉ số SLEDAI tại thờiđiểm nhập viện

- Phân loại mức độ hoạt động theo SLEDAI

- Bệnh nhân được phân thành 2 nhóm: lupus có tổn thương thận và không tổnthương thận

- So sánh 2 nhóm bệnh nhân trên về chỉ số SLEDAI.

 Nội dung nghiên cứu cụ thể như sau:

2.2.5.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

- Tuổi: được chia thành 3 nhóm:

 Nhóm 1: < 5 tuổi

 Nhóm 2: 5 – 10 tuổi

 Nhóm 3: > 10 tuổi

- Giới: Nam/nữ

- Nơi cư trú: Thành thị (thành phố, thị xã, thị trấn) và nông thôn

- Thời gian mắc bệnh: là khoảng thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên củabệnh đến thời điểm nghiên cứu

- Tiền sử điều trị: chưa điều trị, đã điều trị, điều trị theo liệu pháp Corticoid haykết hợp Corticoid và các thuốc ức chế miễn dịch, tuân thủ điều trị hay khôngtuân thủ

2.2.5.2 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

• Đặc điểm lâm sàng

- Tất cả các bệnh nhân được hỏi bệnh và thăm khám cẩn thận, phát hiện cáctriệu chứng toàn thân và từng hệ cơ quan

- Triệu chứng toàn thân: Sốt, phù, thiếu máu, tăng huyết áp

Mức độ tăng huyết áp được tính theo chiều cao và giới [30]:

 Bình thường: < 97,5 độ bách phân vị (percentile)

 Tăng huyết áp giới hạn: Từ 97,5 độ bách phân vị đến 97,5 độ báchphân + 10 mmHg

 Tăng huyết áp chắc chắn: Từ 97,5 độ bách phân + 10 mmHg đến97,5 độ bách phân + 30 mmHg

 Tăng huyết áp đe dọa: ≥ 97,5 độ bách phân + 30 mmHg

- Triệu chứng rối loạn thần kinh – tâm thần: động kinh, co giật, rối loạn tâmthần …

- Tổn thương da và niêm mạc: Ban cánh bướm, nhạy cảm ánh sáng, ban dạngđĩa, rụng tóc, loét niêm mạc

- Tổn thương cơ – xương – khớp: Viêm cơ, viêm khớp

- Tổn thương thanh mạc: viêm màng phổi, viêm màng ngoài tim

• Đặc điểm cận lâm sàng:

- Các xét nghiệm về tế bào máu ngoại vi, xét nghiệm về miễn dịch (kháng thể

ds-DNA, ANA) được thực hiện tại khoa Huyết học, Bệnh viện Nhi TrungƯơng.

Phân loại thiếu máu theo WHO 1994 [31]:

 Thiếu máu khi Hemoglobin (Hb) < 110 g/l

 Giảm bạch cầu: Số lượng bạch cầu < 4 G/l

 Giảm bạch cầu lympho: Số lượng bạch cầu lympho < 1,5 G/l

 Giảm tiểu cầu: Số lượng tiểu cầu < 100 G/l

- Các xét nghiệm sinh hóa (ure, creatinin, glucose, protein, albumin, điện giải

đồ, xét nghiệm bổ thể), xét nghiệm nước tiểu được thực hiện tại khoa Sinhhóa, Bệnh viện Nhi Trung Ương

 Tính mức lọc cầu thận (MLCT): theo công thức Schwartz:

h (cm) x k MLCT (ml/ph) = - Creatinin máu (µmol/l)

Hệ số k:

Trẻ sơ sinh < 2.5 kg: k =29,1Trẻ sơ sinh ≥ 2.5 kg: k = 39,7Trẻ < 2 tuổi: k = 40

Trẻ từ 2-21 tuổi nữ: k = 48,6Trẻ nam 2-12 tuổi: k =48,6Trẻ nam 12-21 tuổi: k = 61,7

 Chẩn đoán giai đoạn suy thận theo độ thanh thải Creatinine [20]:

+ Bình thường: ≥ 90 ml/phút/1,73m2 cơ thể

+ Suy thận giai đoạn 1: 60 - 89 ml/phút/1,73m2 cơ thể

+ Suy thận giai đoạn 2: 30 - 59 ml/phút/1,73m2 cơ thể

+ Suy thận giai đoạn 3: 20 - 29ml/phút/1,73m2 cơ thể

+ Suy thận giai đoạn 4: 10 - 19 ml/phút/1,73m2 cơ thể

+ Suy thận giai đoạn 5: < 10ml/phút/1,73m2 cơ thể

- Chụp X-quang, siêu âm tim, điện tâm đồ … được thực hiện và đọc kết quả

bởi các bác sỹ chuyên khoa.

2.2.5.3 Đánh giá mức độ hoạt động bằng thang điểm SLEDAI

 Các dấu hiệu trong chỉ số SLEDAI được xác định theo bảng điểm

- Tất cả bệnh nhân được xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, tổng phân tíchnước tiểu, protein niệu 24 giờ, xét nghiệm miễn dịch, chụp X-quang tim phổi

- Nếu bệnh nhân có triệu chứng tổn thương khớp, đau khớp, tràn dịchkhớp, sẽ được làm các thăm dò chẩn đoán siêu âm khớp, XQ khớp

- Các bệnh nhân có biểu hiện đau ngực: Nếu có triệu chứng viêm màngphổi trên lâm sàng hoặc X quang sẽ được siêu âm màng phổi, chọc hút dịchlàm xét nghiệm tế bào nếu có dịch màng phổi Các bệnh nhân có biểu hiệnđau ngực trái, sẽ được làm điện tâm đồ, siêu âm tim

- Nếu bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng gợi ý tổn thương não như liệtnửa người, liệt thần kinh sọ, động kinh sẽ được làm thêm thăm dò chẩnđoán hình ảnh sọ não: CT scan sọ não hoặc MRI sọ não, điện não đồ …

- Khảo sát triệu chứng mắt: Bệnh nhân được khám thị lực, thị trường, đonhãn áp, kiểm tra đáy mắt khi khám lâm sàng có triệu chứng nghi ngờ

 Tính điểm cho các bệnh nhân theo chỉ số SLEDAI – SELENA [24](Phụ lục 1)

 Phân loại mức độ hoạt động bệnh theo thang điểm SLEDAI [24]

* Có một trong các dấu hiệu từ 11 đến 14 theo thang điểm SLEDAI

* Có biểu hiện suy thận ở các mức độ khác nhau

* Kết quả có tổn thương khi sinh thiết thận

2.3 Xử lý kết quả nghiên cứu

- Các số liệu thu thập được xử lí theo thuật toán thống kê y học, sử dụng phầnmềm SPSS 20.0

- Kết quả nghiên cứu được thể hiện dưới dạng:

- Kết quả nghiên cứu được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05

2.4 Đạo đức nghiên cứu

- Chúng tôi sẽ thông báo rõ mục đích nghiên cứu với bệnh nhân, gia đình bệnhnhân và chỉ đưa vào danh sách nghiên cứu khi có sự đồng ý của bệnh nhân vàcha mẹ

- Đây là nghiên cứu mô tả, không có can thiệp do đó không làm ảnh hưởng đếntiến trình điều trị của bệnh nhân

- Chúng tôi đảm bảo thông tin về bệnh nhân được bảo mật, không tiết lộ ra bênngoài

- Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Miễn dịch dị ứng khớp và khoa Thận lọcmáu, bệnh viện Nhi Trung Ương với sự đồng ý của khoa và bệnh viện

- Các số liệu được xử lý độc lập và tiến hành cẩn thận để đảm bảo sự kháchquan trong nghiên cứu và hạn chế ít nhất sai số trong nghiên cứu

- Đề tài đã được thông qua hội đồng y đức - Viện nghiên cứu sức khỏe - Bệnhviện Nhi Trung ương năm 2018

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân nhập viện

Hỏi bệnh, khám lâmsàng, xét nghiệm

Chẩn đoán xác địnhlupus ban đỏ hệ thống

Đánh giá chỉ số SLEDAI →Đánh giá mức độ hoạt độngbệnh theo SLEDAI( Mục tiêu 1)

Nhóm có tổn thương thận: dựa trên

kết quả sinh thiết thận hoặc có protein

niệu > 0,5g/24 giờ, có thể kèm theo

hồng cầu niệu, trụ niệu hoặc suy thận

Nhóm không tổn thươngthận: không đủ tiêu chuẩnchẩn đoán bệnh thận

Lupus

So sánh điểm SLEDAIgiữa 2 nhóm

Trả lời mục tiêu 2

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Qua nghiên cứu trên 44 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống nhập viện điềutrị nội trú tại khoa Thận lọc máu và khoa Miễn dịch dị ứng khớp – Bệnh việnNhi Trung Ương từ tháng 7/2018 đến tháng 6/2019, chúng tôi thu được một

số kết quả như sau:

3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi

Nhận xét:

Tuổi trung bình mắc bệnh: 11,66 ± 2,85 năm

Nhỏ nhất là 4 tuổi và lớn nhất là 16,5 tuổi Trong đó tuổi gặp nhiều nhất

là trên 10 tuổi, chiếm 75%

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo giới

Nhận xét:

Đại đa số trẻ mắc bệnh là nữ, chiếm tỷ lệ 88,6%

Tỷ lệ nữ/nam là: 7,8/1

3.1.2 Đặc điểm về thời gian mắc bệnh

Thời gian mắc bệnh trung bình là 6,86 ± 14,186 tháng, trung vị là 1tháng (nhỏ nhất là 0 tháng, lớn nhất là 72 tháng)

Tỷ lệ bệnh nhân mới mắc là 20 trường hợp chiếm 45,5%, 24 trườnghợp phát hiện bệnh từ trước chiếm 54,5%.

Trong số những bệnh nhân đã phát hiện bệnh từ trước, tỷ lệ bệnh nhântuân thủ điều trị là 79,2%, không tuân thủ điều trị là 20,8%

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm nghiên cứu

3.2.1 Đặc điểm lâm sàng

Bảng 3.1: Đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Các biểu hiện lâm sàng Số bệnh nhân Tỷ lệ %

Nhận xét: Triệu chứng lâm sàng của bệnh rất đa dạng Bệnh nhân có

triệu chứng mệt mỏi thường gặp nhất, chiếm tỷ lệ 97,7% Ban cánh bướm vànhạy cảm ánh sáng lần lượt chiếm tỷ lệ 59,1% và 56,8% Sốt chiếm 56,8%.Trong khi đó, các triệu chứng nặng của bệnh như các rối loạn thần kinh – tâmthần chỉ gặp ở 6,8% số bệnh nhân

3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng

3.2.2.1 Đặc điểm xét nghiệm huyết học

Bảng 3.2: Đặc điểm xét nghiệm huyết học

Thiếu máu

Thiếu máu tan máu

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân thiếu máu cao nhất, chiếm tỷ lệ 70,5%, trong

đó thiếu máu tan máu miễn dịch có test Coombs dương tính là 9,1% Tỷ lệgiảm bạch cầu lympho là 47,7%

Bảng 3.3: Đặc điểm thiếu máu của nhóm nghiên cứu

Không thiếu máu

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân có thiếu máu cao, chiếm tới 70,5% trong đó

chủ yếu thiếu máu mức độ nhẹ và vừa chiếm tỷ lệ 65,9%

3.2.2.2 Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa máu

Bảng 3.4: Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa máu

Ure máu tăng (> 6,4 mmol/l) 26 59,1

Creatinine máu tăng (> 70μmol/l) 20 45,5

Calci máu < 2,1 mmol/L> 2,6 mmol/L 230 52,30

Natri máu < 135 mmol/L>145 mmol/L 21 4,52,3

Kali máu < 3,5 mmol/L> 5,0 mmol/L 54 11,49,1

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân có tăng ure và creatinin máu lần lượt 59,1%

và 45,5% Đồng thời, có 36,4% bệnh nhân có sự giảm mức lọc cầu thận < 90ml/phút/ 1,73m2 Tỷ lệ bệnh nhân có giảm protein toàn phần trong máu < 56

g/l là 29,5% và giảm albumin < 25 g/l là 31,8% Có 52,3% bệnh nhân hạCalci máu.

3.2.2.3 Đặc điểm xét nghiệm miễn dịch

Bảng 3.5: Đặc điểm xét nghiệm miễn dịch

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng DNA chuỗi kép là 93,2%,

kháng thể kháng nhân là 84,1% Tỷ lệ giảm bổ thể cũng tương đối cao (giảmC3 và C4 tương ứng là 81,8% và 79,5%)

3.2.2.4 Đặc điểm xét nghiệm nước tiểu

Bảng 3.6: Đặc điểm xét nghiệm nước tiểu

Nhận xét: Tỷ số Protein/ creatinin niệu ở ngưỡng thận hư là 63,6% Tỷ lệ

bệnh nhân có hồng cầu niệu, bạch cầu niệu tương ứng là 68,2% và 63,6%

3.3 Mức độ hoạt động bệnh theo chỉ số SLEDAI

3.3.1 Đặc điểm chỉ số SLEDAI