ĐÁNH GIÁ kết QUẢ hóa xạ TRỊ ĐỒNG THỜI TRƯỚC mổ TRONG UNG THƯ TRỰC TRÀNG GIAI đoạn t3 4n0 2m0 tại BỆNH VIỆN UNG bướu hà nội

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾTRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN QUANG KIÊN ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI TRƯỚC MỔ TRONG UNG THƯ TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN T3-4N0-2M0 TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN QUANG KIÊN

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI TRƯỚC MỔ TRONG UNG THƯ TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN T3-4N0-2M0 TẠI BỆNH VIỆN

UNG BƯỚU HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN QUANG KIÊN

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI TRƯỚC MỔ TRONG UNG THƯ TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN T3-4N0-2M0 TẠI BỆNH VIỆN

UNG BƯỚU HÀ NỘI

Chuyên ngành : Ung thư

IGRT : Xạ trị dưới hướng dẫn của hình ảnh

(Image-guided radiation therapy)IMRT : Intensity modulated radiation therapyMRI : Chụp cộng hưởng từ ổ bụng-tiểu khung PET-CT : Ghi hình cắt lớp bằng positron

TC : Tiểu cầu

UTBM : Ung thư biểu mô

UTĐTT : Ung thư đại trực tràng

UTTT : Ung thư trực tràng

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư trực tràng (UTTT) là một trong những bệnh ung thư phổbiến ở nước ta và các nước trên thế giới Tỷ lệ mắc UTTT trên thế giớingày càng tăng Ở những nước phát triển, ung thư đại trực tràng (UTĐTT)đứng hàng thứ 2 trong số các bệnh ung thư ở cả 2 giới, chỉ sau ung thưphổi ở nam giới và ung thư vú ở nữ giới Tại Pháp, hàng năm có khoảng34.500 ca ung thư đại trực tràng mới và khoảng 16.800 ca tử vong Tại

Mỹ hàng năm có khoảng 411 trường hợp UTTT mới mắc trong đó cókhoảng 6-13% bệnh nhân ở giai đoạn T4; khoảng 5-30% bệnh nhân UTTTđược PT trước đó sẽ tái phát tại chỗ [1], [2], [3]

Tại Việt Nam, UTĐTT nằm trong số các bệnh ung thư hay gặp vàđứng vị trí thứ 6 trong các bệnh ung thư với tỷ lệ mắc là 9,2/100.000 dân và

tỷ lệ tử vong là 5,0/100.000 dân [4]

Hiện nay, bệnh nhân UTTT đến khám bệnh ở giai đoạn muộn, khitổn thương đã xâm lấn tổ chức xung quanh còn cao, nên tỷ lệ các bệnh nhânđược điều trị phẫu thuật triệt căn và phẫu thuật bảo tồn cơ tròn hậu mônthấp, đặc biệt khó khăn khi khối u xâm lấn vào mặt trước xương cùng(T4) Chính vì vậy, thời gian sống thêm và chất lượng sống không cao.Trong vài năm gần đây, ở một số cơ sở điều trị ung thư với những bệnhnhân UTTT giai đoạn tiến triển tại chỗ, không thể phẫu thuật triệt cănngay từ đầu thì đang được điều trị xạ trị trước mổ Tuy nhiên vẫn còn cáctrường hợp kháng tia, đáp ứng kém (theo Võ Văn Xuân (2012) tỷ lệ đápứng hoàn toàn sau xạ trị trước mổ (8,9%) [5]) từ đó dẫn đến tỷ lệ bệnhnhân UTTT không thể điều trị phẫu thuật triệt căn mà chỉ điều trị triệuchứng thăm dò làm hậu môn nhân tạo cao (theo nghiên cứu của tác giả VõQuốc Hưng (2004) là 21,5%) [6]

Hiện nay, trên thế giới đang có những thay đổi và tiến bộ lớn trongđiều trị UTTT: nhiều tác giả đang tiến hành nghiên cứu ứng dụng các kỹ thuậtmới, các thuốc mới, phối hợp nhiều phương pháp để nâng cao hiệu quả điềutrị và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân Một trong những hướngnghiên cứu đó là điều trị phối hợp hoá xạ trị trước mổ Đã có nhiều nghiêncứu điều trị kết hợp đồng thời Capecitabine với xạ trị trước mổ liều 45-50,4Gy cho bệnh nhân UTTT giai đoạn tiến triển tại chỗ cho thấy có kếtquả khả quan: giúp hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo điều kiện thuận lợi cho phẫuthuật và tăng tỷ lệ bảo tồn cơ thắt hậu môn Tác giả Elwanis và cs 2009: tỷ

lệ hạ thấp giai đoạn bệnh sau hóa xạ trị là 74,4% [7] Ở Việt Nam tỷ lệ là :46,0% (Phạm Cẩm Phương 2013)

Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài này với mục tiêu:

1. Đánh giá hiệu quả của phác đồ xạ trị kết hợp Capecitabine trước

mổ trong ung thư trực tràng giai đoạn T3-4N0-2M0

2. Đánh giá một số độc tính và tác dụng phụ của phác đồ.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 GIẢI PHẪU TRỰC TRÀNG

1.1.1 Cấu tạo trực tràng

Trực tràng là đoạn cuối cùng của đại tràng nối tiếp với đại tràng sigma

từ đốt sống cùng 3 tới hậu môn Trực tràng dài khoảng 12cm-15cm, đườngkính đoạn trên bằng đại tràng sigma (khoảng 4cm khi rỗng), đoạn dưới phình

to tạo nên bóng trực tràng [8]

Trực tràng được chia làm ba phần tùy theo khoảng cách từ rìa hậumôn đến điểm thấp nhất của khối u: 1/3 trên: cách rìa hậu môn 12-16cm,trực tràng trung bình cách rìa hậu môn từ trên 6 đến dưới 12cm, và trựctràng thấp cách rìa hậu môn ≤ 6cm Một số quan điểm khác: trực tràng thấpcách rìa hậu môn 0-5cm; trực tràng giữa cách rìa hậu môn từ > 5-10cm; trựctràng cao cách rìa hậu môn > 10-15cm [9], [10]

Hình 1.1 Trực tràng và các cấu trúc liên quan (nữ giới, nhìn từ trên)

Trực tràng dầy gồm 4 lớp: lớp thanh mạc, lớp cơ, lớp dưới niêm mạc

và niêm mạc

1.1.2 Liên quan định khu

- Mặt sau trực tràng liên quan: 3 đốt sống cùng dưới và xương cụt, cácmạch cùng giữa, hạch giao cảm, các nhánh của các mạch trực tràngtrên, các nhánh trước của 3 dây thần kinh cùng dưới, các dây thầnkinh cụt, thân giao cảm, các mạch cùng bên dưới, các cơ cụt và nânghậu môn

- Mặt trước: Ở nam, trực tràng liên quan với túi cùng trực tràng-bàngquang, bàng quang, túi tinh, ống dẫn tinh, phần tận của niệu quản,tuyến tiền liệt Ở nữ, trực tràng liên quan với túi cùng trực tràng-tửcung, âm đạo

- Mặt bên: trực tràng liên quan với hố cạnh trực tràng của phúc mạc,các đám rối thần kinh giao cảm chậu, các cơ cụt, cơ nâng hậu môn,các mạch trực tràng trên và trực tràng giữa [8], [11]

1.2 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ TRỰC TRÀNG

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng

1.2.1.1 Triệu chứng cơ năng

+ Chảy máu trực tràng: đi ngoài ra máu đỏ tươi hoặc lờ lờ máu cá,từng đợt hoặc kéo dài

+ Rối loạn lưu thông ruột: là dấu hiệu sớm với những thay đổi thóiquen đại tiện, thay đổi giờ giấc, số lần đi ngoài, có khi bị táo bón, ỉa chảy,hoặc xen kẽ cả táo và ỉa lỏng

+ Thay đổi khuôn phân: phân có thể bị dẹt, vẹt góc, hoặc có nhữngrãnh, vết trên khuôn phân được tạo ra do khối u ở trực tràng

+ Đau vùng hạ vị, buồn đi ngoài, cảm giác đi ngoài không hết phân.+ Một số bệnh nhân UTTT đến bệnh viện vì những biến chứng của

u như bán tắc ruột, tắc ruột, thủng u gây viêm phúc mạc: nôn, buồn nôn,đau bụng cơn, bí trung đại tiện

+ Thiếu máu: mệt mỏi, da xanh, niêm mạc nhợt

+ Gầy sút cân, suy kiệt [12], [13]

+ Giai đoạn 1: u di động so với thành trực tràng

+ Giai đoạn 2: u di động so với tổ chức xung quanh

+ Giai đoạn 2: u xâm lấn qua thành trực tràng bao gồm giai đoạn 3 và

4 của Y Mason (Trích theo Nguyễn Văn Hiếu 2002) [14], [15]

1.2.1.3 Thăm khám toàn thân

Đánh giá tình trạng toàn thân, các bệnh lý phối hợp, thăm khám hệthống hạch (hạch cổ, hạch bẹn), khám bụng (đôi khi sờ thấy khối u, gan

to, dịch ổ bụng ), những triệu chứng tắc ruột do khối u

1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng

1.2.2.1 Nội soi

Soi trực tràng ống cứng cho đến nay vẫn còn là phương pháp quantrọng để chẩn đoán UTTT Phương pháp có ưu điểm: rẻ tiền, kỹ thuật đơngiản, cho biết chính xác u về hình dạng, kích thước và vị trí u cách rìa

hậu môn để quyết định cắt cụt trực tràng hay cắt đoạn trực tràng bảo tồn cơtròn hậu môn Qua nội soi, thực hiện bấm sinh thiết để có chẩn đoán môbệnh học và có thể thực hiện một số thủ thuật như cắt polyp, hoặc giúpđặt đầu dò siêu âm để đánh giá mức xâm lấn của ung thư.

Tuy nhiên nội soi ống cứng chỉ đánh giá được trực tràng mà khôngđánh giá được khung đại tràng Để khắc phục nhược điểm này trongnhững thập niên gần đây với sự ra đời máy nội soi đại trực tràng ống mềm

đã giúp đánh giá được toàn bộ khung đại tràng và trực tràng [14], [16]

1.2.2.2 Siêu âm nội trực tràng

Siêu âm nội trực tràng là phương pháp siêu âm qua đường trựctràng Nguyên lý cơ bản của siêu âm nội trực tràng là phương pháp tiểuhình hoá (thu nhỏ), chế tạo ra loại đầu dò thu nhỏ, để có thể áp gần đượccác cơ quan thăm dò Siêu âm nội trực tràng nhằm đánh giá mức độ xâmlấn của khối u Kỹ thuật này không gây biến chứng, giá thành rẻ tuy nhiênvới các u chít hẹp, u đang chảy máu, u trực tràng cao cũng như với cáchạch gần cuống mạch khó đánh giá bằng phương pháp này Siêu âm nộitrực tràng là phương pháp đánh giá giai đoạn khối u tốt hơn so với cácphương pháp chẩn đoán hình ảnh khác, từ đó giúp phẫu thuật viên có thể lựachọn phương pháp phẫu thuật bảo tồn cơ thắt hậu môn hay không [17], [18]

Siêu âm nội trực tràng là phương tiện đánh giá giai đoạn T hữu hiệunhất, đặc biệt đánh giá giữa T1 và T2 Siêu âm nội trực tràng là xét nghiệmquan trọng để đánh giá giai đoạn trong trường hợp khối u ở giai đoạn T1 không

có các yếu tố nguy cơ cao để quyết định có thể phẫu thuật triệt căn cắt khối uqua nội soi hay không, và trong trường hợp khối u ở giai đoạn T3 sớm (dễnhầm với T2) cần chỉ định điều trị hóa-xạ trị trước mổ [17], [19]

1.2.2.3 Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng (CLVT)

Đây là một trong những phương tiện cho phép xác định vị trí, mức độxâm lấn của khối u, tình trạng các tạng ở tiểu khung, hạch ổ bụng, gan

Nguyên lý chính của chụp cắt lớp vi tính trong xác định tổn thương

u tại trực tràng là dựa vào độ dày của thành trực tràng, bình thường trênhình ảnh CLVT thành trực tràng dày 3mm, với các tổn thương dày 6mm trởnên là tổn thương bất thường Các tổn thương dày thành trực tràng khôngđối xứng có hay không có tổn thương bề mặt đều có thể là khối u Tổnthương xâm lấn lớp mỡ quanh trực tràng được xác định khi lớp ngoài củathành trực tràng không còn nguyên vẹn và có tỷ trọng mô mềm

Tác giả Nguyễn Văn Hiếu khi nghiên cứu giá trị của CT trong đánhgiá mức độ xâm lấn của khối u cho thấy độ nhạy 82,4%; độ đặc hiệu 94,4%

và độ chính xác là 88,6% [20]

Những năm gần đây với sự ra đời của CLVT đa dãy (64 dãy, 256 dãy)với độ phân giải cao, lát cắt mỏng giúp đánh giá được mức độ xâm lấncủa khối u, tình trạng hạch, tình trạng di căn xa tốt hơn

1.2.2.4 Chụp cộng hưởng từ ổ bụng-tiểu khung (MRI)

Cộng hưởng từ có khả năng tạo hình ảnh theo bất cứ hướng cắt nàotheo không gian ba chiều Chụp cộng hưởng từ 1.5 và 3.0 Tesla với cácxung cơ bản (nhất là các xung T2W) và xung STIR FAT SAT, theo các mặtphẳng ngang, đứng ngang theo trục tiểu khung và đứng dọc có kèm tiêmthuốc đối quang từ cho phép đánh giá vị trí, kích thước khối u, mức độxâm lấn của khối u Kỹ thuật này còn cho phép chẩn đoán hạch cạnh trựctràng, hạch trong mạc treo và hạch tiểu khung qua đó giúp lựa chọn phác

đồ điều trị phù hợp cho bệnh nhân Chụp MRI còn cho phép đánh giá diệnphẫu thuật nên có ý nghĩa trong điều trị và tiên lượng khả năng tái phát tạichỗ sau PT

* Hình ảnh trực tràng bình thường trên cộng hưởng từ [21]:

+ Lớp dịch nhày: giảm tín hiệu ở T1W, tăng tín hiệu ở T2W

+ Lớp niêm mạc: là lớp rất mỏng, nhận biết dựa trên hình ảnh củalớp dịch nhày láng trên bề mặt niêm mạc và lớp dưới niêm mạc.

+ Lớp dưới niêm mạc: tăng nhẹ tín hiệu cả ở T1W, T2W và rất ngấmthuốc

+ Lớp cơ: giảm tín hiệu cả T1W và T2W đặc biệt cơ thắt trong rấtgiảm tín hiệu

+ Lớp thanh mạc: là lớp rất mỏng, nhận biết dựa trên hình ảnh lớp

cơ và lớp mỡ quanh trực tràng

+ Lớp mỡ xung quanh: tăng tín hiệu cả T1W và T2W

+ Hệ xương: vỏ xương mất tín hiệu cả T1W và T2W

Chụp cộng hưởng từ tiểu khung cho phép đánh giá mức độ xâm lấncủa khối u trực tràng cũng như tình trạng hạch vùng Phân loại mức độxâm lấn của ung thư trên cộng hưởng từ làm 4 giai đoạn:

+ Giai đoạn 1: u sùi vào lòng ruột, thành trực tràng bình thường

+ Giai đoạn 2: thành trực tràng dầy quá 5 mm, tổ chức xung quanhbình thường

+ Giai đoạn 3A: ung thư xâm lấn tổ chức xung quanh

+ Giai đoạn 3B: ung thư xâm lấn thành chậu

+ Giai đoạn 4: ung thư đã di căn

* Phân loại giai đoạn của ung thư trực tràng thấp trên hình ảnh cộng hưởng từ [21]:

+ Giai đoạn 1: Khối u trên MRI gần như tiếp giáp với thành trựctràng nhưng không xuyên qua thành trực tràng (không xâm lấn đến lớp cơcủa cơ thắt trong)

+ Giai đoạn 2: Khối u trên MRI xâm lấn lớp cơ của cơ thắt trongnhưng không vượt quá khoảng liên cơ thắt Giới hạn trên của cơ thắt tiếpgiáp với mạc treo trực tràng

+ Giai đoạn 3: Khối u trên MRI xâm lấn khoảng liên cơ thắt hoặcnằm trong 1mm của cơ nâng hậu môn trên cơ thắt hậu môn ngoài.

+ Giai đoạn 4: Khối u xâm lấn cơ thắt hậu môn ngoài và xâm lấnrộng cơ nâng hậu môn có kèm theo hay không xâm lấn các cơ quan lân cận

Ở trên cơ thắt khối u xâm lấn các cơ nâng hậu môn [21]

* Đánh giá hạch chậu trên MRI:

Hạch chậu thường ít được đánh giá Tại Mỹ việc phẫu tích hạchchậu không làm thường qui Tuy nhiên đánh giá các hạch chậu này nhằmmục đích điều trị đã được ứng dụng từ những năm 1970 và các báo cáogần đây cho thấy hạch chậu di căn là yếu tố dự báo tái phát và thời gian sốngthêm [21]

* Hình ảnh MRI sau hóa xạ trị ở các bệnh nhân ung thư trực tràng thấp:

Hình 1.2 Cộng hưởng từ tiểu

khung trục đứng dọc

Khối u trực tràng trung bình,

cao đã xâm lấn ra ngoài thanh

mạc và xâm lấn tĩnh mạch (mũi tên)

[22]

Hình 1.3 Cộng hưởng từ tiểu khung trục cắt ngang

Bệnh nhân UTTT thấp có di căn hạch mạc treo trực tràng với hình ảnh tín hiệu không đồng nhất và có

bờ không đều nghĩ nhiều đến hạch

di căn (mũi tên) [21]

Những năm gần đây với sự ra đời của hệ thống máy cộng hưởng từ 1.5Tesla, 3.0 Tesla đã giúp đánh giá giai đoạn bệnh ngày càng chính xác hơn

1.2.2.5 Ghi hình cắt lớp bằng positron PET-CT

Trong những năm gần đây sự ra đời của PET/CT đã giúp đánh giáchính xác hơn giai đoạn của nhiều bệnh ung thư nói chung và UTTTnói riêng PET/CT là sự kết hợp PET với CT tức là ghép 2 loại đầu dò trênmột máy và dùng chung hệ thống ghi nhận lưu giữ số liệu, các kỹ thuật củamáy tính Hệ thống này cho ta hình ảnh như ghép chồng hình của CT vàPET lên nhau nên có thể xác định chính xác vị trí giải phẫu và các tổnthương chức năng PET cho những thông tin về thay đổi chức năng nhiềuhơn là những thay đổi về cấu trúc Sự thay đổi về chức năng thường xảy rasớm hơn nhiều trước khi sự thay đổi về cấu trúc được phát hiện Kết hợpPET-CT tạo nên một hệ thống thống nhất đặc biệt trong phát hiện các tổnthương vùng bụng và khung chậu PET-CT được dùng để đánh giá u,hạch, tình trạng di căn xa; đánh giá giai đoạn ung thư đại trực tràng trước

và sau phẫu thuật, hoá trị, xạ trị với độ nhạy đạt đến 90% và độ đặc hiệutrên 70% PET-CT giúp đánh giá giai đoạn bệnh trước điều trị từ đó đưa raquyết định điều trị phù hợp nhất cho bệnh nhân Ngoài ra còn giúp theo dõiđáp ứng điều trị, tiên lượng bệnh, phát hiện tổn thương tái phát, di căn [23],[24], [25], [26]

1.2.2.6 Chụp X quang bụng, khung đại tràng

Chụp khung đại tràng có chất cản quang là một trong những phươngpháp quan trọng để chẩn đoán ung thư đại tràng trong những năm trước đây

Do ung thư trực tràng được chẩn đoán chủ yếu bằng lâm sàng và nội soi, nênchụp khung đại tràng hiện ít ứng dụng Chụp bụng không chuẩn bị được chỉđịnh trong cấp cứu để chẩn đoán tắc ruột hoặc thủng u [27]

1.2.2.7 Xạ hình xương

Ghi hình xương bằng đồng vị phóng xạ dựa trên nguyên lý là cácvùng xương bị tổn thương hay vùng xương bị phá huỷ thường đi kèm với

tái tạo xương mà hệ quả là tăng hoạt động chuyển hoá và quay vòng calci.Nếu ta dùng các đồng vị phóng xạ có chuyển hoá tương đồng với phospho,calci thì chúng sẽ tập trung tại các vùng tái tạo xương với nồng độ cao hơnhẳn so với tổ chức xương bình thường.

Ghi hình xương giúp phát hiện các di căn vào xương trước khithấy được trên phim X quang và để xác định mức độ lan rộng thực sự của

di căn xương khi đã thấy tổn thương xương [23]

1.2.2.8 Xét nghiệm CEA

Kháng nguyên ung thư bào thai CEA: đây là glycoprotein, một trongnhững chất chỉ điểm khối u chính của UTTT Xét nghiệm huyết thanh tìm CEAbằng phương pháp miễn dịch enzym EIA (Enzyme Immuno - Assay) hoặc bằngphương pháp miễn dịch phóng xạ RIA (Radio - Immuno - Assay)

Những nghiên cứu xét nghiệm CEA trong huyết thanh người cho thấy: tỷ

lệ nồng độ CEA 5 ng/ml là giới hạn cao nhất ở người bình thường Hiện nay,xét nghiệm CEA đã mang lại nhiều ích lợi trong chẩn đoán và điều trị UTĐTT.Trong UTĐTT có sự tương quan giữa tỷ lệ CEA và giai đoạn bệnh Vì vậy,CEA có giá trị trong đánh giá hiệu quả điều trị, theo dõi tái phát, di căn sauđiều trị Bệnh nhân được xét nghiệm CEA định kỳ Tỷ lệ CEA tăng lên caobiểu hiện bệnh tái phát hoặc di căn Nồng độ CEA cao được xem là một yếu tốtiên lượng không thuận lợi [28], [29], [30]

1.2.2.9 Xét nghiệm mô bệnh học

* Phân loại mô bệnh học ung thư trực tràng loại biểu mô theo tổ chức y tế thể giới (WHO) 2000:

- Ung thư biểu mô tuyến:

- Ung thư biểu mô tuyến chế nhầy

- Ung thư biểu mô tế bào nhẫn

- Ung thư biểu mô tế bào nhỏ

- Ung thư biểu mô tế bào vảy

- Ung thư biểu mô tuyến vảy

- Ung thư dạng tủy

- Ung thư dạng không biệt hoá

bở, đáy cứng, bờ không đều, dễ chảy máu khi tiếp xúc, đụng chạm Tổnthương vi thể: ung thư biểu mô tuyến được tạo thành bởi các biểu mô dạngtrụ hoặc dạng cột với sự biệt hoá ở các mức độ khác nhau Các tế bào ungthư bị biến dạng, sẫm màu hơn, kích thước thay đổi Nhân tế bào tăng sắc,nhiều phân bào và có những phân bào bất thường, nhiều hạt nhân, hạtnhân không đều Thay đổi hình thái, số lượng của nhiễm sắc thể, bào tương

ưa bazơ Các tế bào ung thư xâm lấn màng đáy, mô đệm, xâm lấn vàothành trực tràng, lan tràn xâm lấn vào hạch bạch huyết, đôi khi vào mạchmáu [14], [9], [32], [33]

Ung thư biểu mô tuyến nhầy: chiếm khoảng 10% các khối ung thưtrực tràng Là một ung thư biểu mô với lượng chất nhầy nằm ngoài tế bàochiếm lớn hơn 50% tổng lượng chất nhầy của khối u Thường thấy cácđám chất nhầy với kích thước khác nhau, một số tế bào u nằm riêng rẽ hoặcthành từng nhóm, có chỗ hình thành tuyến rải rác, lẫn trong các đám chấtnhầy lớn [32], [33]

- Độ biệt hoá:

+ Ung thư biểu mô tuyến biệt hóa cao: tổn thương có sự hình thànhcác tuyến lớn và rõ ràng với các tế bào biểu mô hình trụ

+ Ung thư biểu mô biệt hóa vừa: tổn thương chiếm ưu thế trong khối

u là trung gian giữa ung thư biểu mô tuyến biệt hóa cao và ung thư biểu

mô tuyến biệt hóa thấp

+ Ung thư biểu mô tuyến biệt hóa thấp: tổn thương là các tuyếnkhông rõ ràng với các tế bào biểu mô kém biệt hóa [32], [33]

1.2.3 Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Có nhiều hệ thống phân loại giai đoạn khác nhau trong bệnh ungthư trực tràng Phân loại TNM theo hiệp hội ung thư Mỹ (AJCC: AmericanJoint Committee on Cancer) 2010:

-T: U nguyên phát

+ Tx: không đánh giá được khối u nguyên phát

+ T0: không có bằng chứng của u nguyên phát

+ Tis: ung thư tại chỗ, chưa phá vỡ màng đáy, khu trú ở niêm mạc+ T1: u xâm lấn lớp dưới niêm mạc

+ T4a: u xâm lấn hoặc xuyên thủng phúc mạc tạng

+ T4b: u xâm lấn trực tiếp vào các cơ quan và tổ chức kế cận

* Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM, Dukes [36]:

-1.3 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TRỰC TRÀNG

1.3.1 Phẫu thuật ung thư trực tràng

Phẫu thuật là phương pháp chủ yếu trong điều trị UTTT, bao gồmphẫu thuật triệt căn cho những bệnh nhân UTTT giai đoạn sớm và phẫuthuật tạm thời như làm hậu môn nhân tạo trên u cho những bệnh nhânUTTT giai đoạn muộn Phẫu thuật còn được chỉ định trong một số trườnghợp khác như ung thư tái phát tại chỗ (phẫu thuật cắt tổ chức tái phát), ungthư có di căn đơn độc (phẫu thuật cắt khối di căn), dự phòng ung thư (phẫuthuật cắt bỏ polyp) [37], [38], [39], [40]

1.3.1.1 Phẫu thuật cắt cụt trực tràng

Phẫu thuật cắt trực tràng đường bụng tầng sinh môn (Abdominoperineal resection): Năm 1860 - 1890, hai phẫu thuật viên nổi tiếng:Edouard Quenu (Pháp) và W E Miles (Anh) đã thực hiện cắt cụt trực

tràng đường bụng tầng sinh môn, phẫu thuật đã trở thành kỹ thuật chủ yếuđiều trị UTTT thấp Phẫu thuật này được chỉ định cho những bệnh nhânUTTT có u cách rìa hậu môn dưới 5cm Phẫu thuật gồm hai thì: thì bụng

và thì tầng sinh môn [41]

1.3.1.2 Phẫu thuật bảo tồn cơ tròn hậu môn

- Phẫu thuật cắt đoạn trực tràng đường bụng (Anterior resection):

- Phẫu thuật cắt trực tràng đường bụng hậu môn:

1.3.1.3 Phẫu thuật cắt u qua đường hậu môn.

1.3.1.4 Phẫu thuật các trường hợp đặc biệt.

- Phẫu thuật Hartmann

- Phẫu thuật cắt các tổn thương di căn

- Phẫu thuật cắt polyp nguy cơ ung thư hoá: cắt polyp, các tổn thương quásản nặng, ung thư biểu mô tại chỗ qua nội soi

1.3.1.5 Phẫu thuật nội soi.

1.3.2 Xạ trị ung thư trực tràng

Xạ trị là phương pháp sử dụng các loại bức xạ ion hoá năng lượng cao đểtiêu diệt tế bào ung thư trong khu vực chiếu xạ Xạ trị nhằm hai mục đích: hạnchế sự phát triển của khối u và ức chế sự hoạt động của các tế bào lan tràn rảirác xung quanh khối u trước và sau phẫu thuật Các phương pháp xạ trị baogồm: xạ trị từ ngoài vào (Teletherapy), xạ trị áp sát vào vị trí tổn thương(Brachytherapy) hoặc dùng dược chất phóng xạ (Radiopharmaceuticals) đưavào trong cơ thể Những nghiên cứu đã cho thấy UTTT có đáp ứng với xạ trị,mặt khác, bệnh tiến triển có tính chất tại chỗ nên xạ trị ngày càng giữ một vị tríquan trọng trong điều trị bệnh UTTT [42]

Xạ trị được chỉ định trong các trường hợp ung thư trực tràng trungbình và thấp, khi tổn thương chiếm trên 1/2 chu vi trực tràng hoặc xâmlấn tổ chức kế cận xung quanh, di căn hạch, khối u di động hạn chế hoặc

cố định [12], [43]

1.3.2.1 Các thể tích xạ trị

+ Thể tích xạ trị trong bệnh UTTT: bao gồm khối u hoặc nền khối u

(sau PT) + 2-5 cm rìa khối u, hạch trước xương cùng và hạch chậu trong

XT thêm hạch chậu ngoài (khi u ở giai đoạn T4) Đối với các trường hợp đãđược phẫu thuật cắt u đường bụng-tầng sinh môn (PT Milles), trườngchiếu phải bao gồm tầng sinh môn, các lỗ dẫn lưu nhằm hạn chế tái phát tạichỗ [23], [44], [34], [45]

+ Xác định các cơ quan cần bảo vệ trong xạ trị UTTT: bao gồm bàng

quang, ruột non, cổ xương đùi, tiền liệt tuyến, tử cung, âm đạo [46], [34]

1.3.2.2 Mục đích xạ trị

+ Xạ trị triệt căn: Xạ trị với mục đích điều trị triệt căn được chỉ

định cho những UTTT sớm: u < 3cm, thể biệt hoá tốt, u di động, không

có tổn thương hạch vùng trên siêu âm nội trực tràng Papillon J đề xuất kỹthuật tia nội trực tràng: sử dụng năng lượng 50 kV, tia từ 3 - 4 buổi, trong 6tuần, mỗi buổi 30Gy tổng liều từ 90 - 120Gy Kết quả điều trị tốt, tỷ lệthất bại chỉ chiếm 5% Xạ trị nội trực tràng còn được áp dụng cho nhữngkhối u lớn hơn, khoảng 5 cm, u còn di động, ở người già hoặc ở nhữngbệnh nhân từ chối phẫu thuật

+ Xạ trị trước mổ: có tác dụng làm giảm kích thước khối u, góp

phần giúp cho phẫu thuật dễ dàng hơn Việc thu nhỏ u cũng sẽ làm tăngthêm khả năng phẫu thuật bảo tồn cơ tròn cho UTTT thấp Xạ trị trước mổ

có ưu điểm hơn xạ trị sau mổ là tế bào ung thư được cung cấp ôxy nhiềuhơn do chưa bị phẫu thuật làm tổn thương các mạch máu nên đáp ứng với

xạ trị tốt hơn Mặt khác xạ trị trước mổ giảm được tỷ lệ viêm ruột do ruộtnon chưa bị dính vào diện mổ ở chậu hông Cho đến nay, vai trò của xạ trịtrước mổ, nhất là làm giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ, tăng thời gian sống thêmcủa người bệnh đã được khẳng định Các nghiên cứu cho thấy xạ trị trước

mổ làm giảm 50% nguy cơ tái phát tại chỗ, làm tăng có ý nghĩa thời giansống thêm Xạ trị trước mổ liều 45Gy-50,4Gy trong 5 tuần và hoá xạ trịtrước mổ đang được nghiên cứu ngày càng nhiều và trở thành xu thế phổbiến hiện nay Xạ trị trước mổ được chỉ định cho UTTT giai đoạn T3, T4[47], [36], [48].

+ Xạ trị trong phẫu thuật (IORT: Intraoperative Radiotherapy): là

phương pháp xạ trị mới, bệnh nhân được xạ trị ngay sau khi phẫu thuật, đặc biệt

có ý nghĩa giúp diệt nốt tế bào ung thư ở những bệnh nhân UTTT phẫu thuật tiếpcận (nghi ngờ còn sót tổn thương) từ đó giúp giảm nguy cơ tái phát tại chỗ, tăngthời gian sống thêm Trong quá trình phẫu thuật, rìa khối u còn tế bào ung thưhoặc không cắt bỏ được khối u, xạ trị khu trú vào tổn thương, đặc biệt là u giaiđoạn T4 hoặc u tái phát Nếu không XT trong PT có thể XT chiếu ngoài 10-20Gy hoặc XT áp sát trước hóa trị bổ trợ [34], [2],[49], [50]

+ Xạ trị sau mổ: Xạ trị sau mổ với hy vọng diệt nốt những tế bào

ung thư còn sót lại sau phẫu thuật Chỉ định xạ trị sau phẫu thuật được ứngdụng cho UTTT ở giai đoạn Dukes B2 hoặc Dukes C Xạ trị sau phẫuthuật có những nhược điểm là do phẫu thuật đã làm tổn thương mạch máunuôi dưỡng, nên tổ chức thiếu ôxy sẽ làm giảm đáp ứng xạ trị Mặt khác, ruộtnon có thể bị dính vào diện mổ, dễ gây ra biến chứng viêm ruột do xạ trị.Liều xạ trị: 45- 50Gy [36]

+ Xạ trị phối hợp cả trước và sau phẫu thuật: Phác đồ điều trị UTTT phối

hợp xạ trị trước PT - PT - xạ trị sau PT theo kiểu bánh kẹp “Sandwich’’, đượcmột số trung tâm áp dụng để phát huy cả những ưu điểm của xạ trị trước PT

và sau PT XT liều 45 Gy trước PT, nghỉ 3 tuần lễ, phẫu thuật, bệnh nhân sẽđược XT thêm 20 - 25Gy sau mổ nếu có di căn hạch

+ Xạ trị triệu chứng: Mục đích của xạ trị triệu chứng là để cải thiện

các triệu chứng cho các bệnh nhân UTTT không còn khả năng điều trị triệt

căn Xạ trị từ ngoài có thể làm giảm đau, chống chèn ép, chống chảy máu.Việc phối hợp với hoá trị liệu có thể giúp bệnh nhân nhận được kết quảtốt hơn Một số ít trường hợp sau khi điều trị xạ trị tạm thời, đạt kết quả tốt,

có cơ may xét điều trị phẫu thuật triệt căn

- Xạ trị trong trường hợp khối u di căn xương: xa trị giảm đau tại vùng tổnthương di căn xương

- Xạ trị trong trường hợp tổn thương di căn não:

1.3.2.3 Các phương pháp xạ trị

- Xạ trị ngoài:

Xạ trị ngoài áp dụng cho các bệnh nhân UTTT bao gồm xạ trịbằng máy Cobalt-60 và xạ trị bằng máy gia tốc

Ở nước ta xạ trị trước mổ UTTT đã được ứng dụng từ những năm

1984, song xạ trị gia tốc chỉ mới đưa vào sử dụng từ đầu thế kỉ 21 Ưu điểmcủa xạ trị gia tốc là có thể đạt liều cao (80% suất liều) tại khối u, hạn chếđược tổn thương tổ chức lành và an toàn cho người sử dụng Xu hướng hiệnnay tại các trung tâm xạ trị lớn, thường sử dụng máy gia tốc tuyến tính đểđiều trị cho người bệnh vì lí do: xạ trị Photon có năng lượng càng cao thì khảnăng đâm xuyên càng lớn và hiệu quả sinh học càng cao Khoảng cách giữanguồn xạ và da bệnh nhân càng lớn thì sự phân bố liều lượng bức xạ ở mô bệnhsâu dưới nó càng đồng nhất trong thể tích khối u Tia đâm xuyên càng lớn khivào cơ thể bệnh nhân càng tạo nên suất liều điều trị trong sâu tốt hơn, đồng thờiliều gây hại cho các mô lành trên đường xuyên qua càng ít hơn

Xạ trị bằng máy gia tốc: máy gia tốc thẳng (LINAC: Linear Accelerator)

có nhiều mức năng lượng với khả năng đâm xuyên khác nhau của photonthích hợp cho từng vị trí điều trị Xạ trị bằng máy gia tốc thẳng theokhông gian ba chiều (3D conformal) và xạ trị điều biến liều (IMRT:intensity modulated radiation therapy)

+ Xạ trị điều biến liều (IRMT): là phương pháp xạ trị mới mà liềulượng chiếu xạ được phân bố một cách hợp lý, nghĩa là đạt được đủ liều xạtại các tổ chức ung thư đồng thời giảm thiểu tối đa liều có hại cho các môlành xung quanh Liều bức xạ được tập trung chính xác, có thể điều chỉnhtăng hay giảm cường độ Tuỳ theo hình dạng, kích thước, thể tích, độ nôngsâu và mật độ tế bào của khối u mà liều lượng bức xạ được phân bố caohay thấp một cách tương ứng [46], [49], [51].

Hình 1.4 Cường độ liều lượng xạ

trị theo phương pháp 3D: Liều

lượng phân bố gần như đồng đều

Hình 1.5 Cường độ liều lượng xạ trị theo phương pháp IMRT: Liều lượng phân bố theo mức độ khác nhau

+ Xạ trị dưới hướng dẫn của hình ảnh (IGRT: Image-guided radiationtherapy): Đây là phương pháp xạ trị mới giúp tập trung tối ưu liều xạ trị vàokhối u, nhất là khi khối u thay đổi thể tích so với trước điều trị hay khối u diđộng theo nhịp thở Máy xạ trị theo từng lát cắt vòng (TomoTherapy hayHelical TomoTherapy ) cho phép bệnh nhân được chụp CLVT ngay trước mỗilần điều trị tại phòng XT và kế hoạch XT được thay đổi hàng ngày theo kíchthước khối u Ở lần lập kế hoạch đầu tiên bác sỹ vẽ các thể tích điều trị và các

cơ quan lân cận Ở những lần điều trị tiếp theo: quá trình lập kế hoạch sẽ tựđộng hóa xác định thể tích khối u và các cơ quan cần bảo vệ IGRT giúplập kế hoạch XT chính xác hơn và giảm thiểu tối đa liều XT đến cơ quan

lành Phương pháp XT này được coi là một hệ thống tiên tiến nhất trong hệcác máy xạ trị điều chỉnh cường độ dưới sự hướng dẫn của hình ảnh Đây làthiết bị duy nhất cung cấp hình ảnh 3 chiều để xác định vị trí, kích thước

và hình khối của khối u ngay trước khi xạ trị Vì vậy, với IGRT, bệnh nhân

có thể được điều trị chính xác hơn dựa trên lập kế hoạch điều trị một cáchcẩn thận trên từng bệnh nhân [49]

- Xạ trị áp sát:

Xạ trị áp sát suất liều cao (High Dose Rate - HDR) là kỹ thuật đưanguồn phóng xạ áp sát vào khối u Nguồn phóng xạ được sử dụng trongđiều trị thường là Iridium 192 (Ir-192) Xạ trị đóng vai trò quan trọng trongđiều trị ung thư, đặc biệt xạ trị áp sát là một phương thức điều trị không thểthiếu cho các tiến trình điều trị với mục đích nâng liều tại chỗ và kiểmsoát được liều lượng bức xạ Để thực hiện kĩ thuật này một cách hiệu quảnhất đòi hỏi phải có sự thống nhất giữa các bác sĩ xạ trị và các kỹ sư vật lý,dựa trên cơ sở việc mô phỏng và tính toán phân bố liều lượng phóng xạ từ

hệ thống lập kế hoạch điều trị trước khi tiến hành xạ trị Hiện nay, cùng với

sự phát triển của công nghệ điện tử và tin học, xạ trị áp sát đã đạt được cácbước đột phá về căn bản và kỹ thuật điều trị [42]

1.3.2.4 Độc tính cấp và mạn tính trong và sau xạ trị

- Độc tính cấp (xảy ra ngay trong và sau quá trình xạ trị):

+ Hệ tiêu hóa: buồn nôn, nôn, ỉa chảy, hội chứng viêm ruột co thắt.+ Hệ tiết niệu: viêm đường tiết niệu, viêm bàng quang

+ Hệ tạo máu: giảm bạch cầu, giảm hồng cầu (thường ở mức độ nhẹ).+ Da, niêm mạc: viêm da khô, viêm da ướt, đôi khi phải ngừng xạ trịchờ tổn thương hồi phục

-Độc tính muộn (xảy ra sau xạ trị vài tháng hoặc vài năm):

+ Hệ tiêu hóa: viêm trực tràng chảy máu, viêm ruột non

+ Hệ tiết niệu: viêm bàng quang, teo bàng quang

+ Da, niêm mạc: xơ hóa da vùng xạ trị

+ Hệ sinh dục: viêm âm đạo, hẹp âm đạo, vô sinh

Biến chứng muộn tùy theo mức độ có thể hồi phục được hoặckhông hồi phục Ngày nay với tiến bộ của kỹ thuật xạ trị, của phương tiệnđiều trị, hệ thống tính liều xạ trị… đã giảm tỷ lệ bệnh nhân bị biếnchứng muộn mà không thay đổi sự kiểm soát tại vùng [5]

1.3.3 Hóa trị ung thư trực tràng

Năm 1950 trên thế giới người ta bắt đầu các thử nghiệm đơn hoá trịliệu trong UTĐTT Từ đó nhiều phác đồ hóa chất được nghiên cứu và áp dụngtrong điều trị bệnh UTĐTT [52]

1.3.3.1 Hóa trị bổ trợ

Hoá trị bổ trợ được chỉ định cho UTTT giai đoạn II có yếu tố nguy

cơ cao, giai đoạn III nhằm làm tăng thêm tỷ lệ sống trên 5 năm Trong thậpniên gần đây với sự tìm ra một số thuốc mới để điều trị bổ trợ UTTT nhưIrinotecan (ức chế D/VA Topoisomerase) với các phác đồ FOLFOX4,FOLFOX6, FOLFIRI, CapeOX đã đem lại kết quả điều trị bổ trợ caohơn hẳn so với các phác đồ cũ (FUFA, FuFol) [52]

1.3.3.2 Hóa trị tạm thời

Những bệnh nhân UTTT giai đoạn muộn, không còn chỉ định điềutrị triệt căn, sử dụng hoá chất toàn thân, để điều trị triệu chứng chống đau,chống chèn ép nhằm cải thiện thêm chất lượng sống cho người bệnh Hiệnnay, các bệnh nhân UTTT giai đoạn di căn xa được điều trị bằng các phác

đồ FOLFOX4, FOLFOX6, CapeOX kếp hợp với Bevacizumab hoặcCetuximab cho kết quả khả quan

1.3.3.3 Hóa trị phối hợp với kháng thể đơn dòng

Kháng thể đơn dòng phối hợp hóa trị được chỉ định cho các bệnh nhân

UTĐTT giai đoạn di căn Các kháng thể đơn dòng trong điều trị UTTT bao gồm:Bevacizumab (Avastin), Cetuximab (Erbitux), Panitumumab (Vectibix) [53], [54].

Những nghiên cứu mới đây cho thấy 5 FU có tác dụng làm tăngtính nhạy cảm với xạ trị của UTTT HXT được chỉ định trước phẫu thuật ởnhững bệnh nhân UTTT thấp giai đoạn T3, T4, có hoặc không có di cănhạch Cho đến nay có rất nhiều nghiên cứu điều trị hoá, xạ trị trước phẫuthuật cho các bệnh nhân UTTT cho thấy có hiệu quả hạ thấp giai đoạnbệnh, giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ, tăng thời gian sống thêm [36]

Các phác đồ điều trị hóa trị trước mổ đang được áp dụng trên thế giới:

1. 5FU 325-350mg/m2 + Leucovorin 20mg/m2 truyền tĩnh mạchnhanh ngày 1-5, tuần 1 và tuần 5

2. 5FU 400mg/m2 + Leucovorin 100mg/m2 truyền tĩnh mạchnhanh ngày 1,2,11,12,21,22

3. 5FU 1000mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1-5, tuần 1và tuần 5

4. 5FU 250mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1-14 và 22-35 vàOxaliplatin 50mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1,8,22,29

5. 5FU 225mg/m2 truyền tĩnh mạch 5 ngày/tuần vào các ngày xạ trị

6. Capecitabine 800-825mg/m2 uống 2 lần/ngày, 5 đến 7ngày/tuần, kết hợp với xạ trị

7. UFT (300-350mg/m2/ngày) và Leucovorin 22,5-90mg/ngày uống,

5 đến 7 ngày/tuần, kết hợp với xạ trị [56], [57]

1.3.3.5 Phác đồ điều trị UTTT tại Mỹ và hiện đang được áp dụng tại Việt Nam

1. Giai đoạn T1-2, N0, M0: phẫu thuật nếu sau PT: pT1-2, N0, M0:theo dõi pT3, N0,M0 hoặc pT1-3, N1-2, M0: HT bổ trợ

2. Giai đoạn T3, N0 hoặc bất kỳ T, N1-2: HXT trước mổ, sau đó PT

- Nếu không có khả năng PT:

+ HT 2-3 tháng, sau đó đánh giá nếu có khả năng PT cắt bỏ tổnthương di căn và u thì PT sau đó điều trị HT ± XT; nếu không có khả năng

PT cắt bỏ tổn thương di căn và u thì điều trị HT ± XT

+ HT±XT sau đó đánh giá nếu có khả năng PT cắt bỏ tổn thương dicăn và u thì PT sau đó điều trị HT; nếu không có khả năng PT cắt bỏ tổnthương di căn và u thì điều trị HT [34], [57]

1.4 HÓA CHẤT SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU

Chúng tôi lựa chọn Capecitabine là thuốc dùng đồng thời trong khi

xạ trị trước mổ cho bệnh nhân ung thư trực tràng thấp giai đoạn tiến triển tạichỗ vì đây là hoá chất giúp tăng mức độ nhạy cảm của khối u với bức xạ,

ít độc tính, dạng uống nên thực hiện đơn giản, dễ sử dụng

Capecitabine (Xeloda): là thuốc kìm tế bào viên 150mg và 500mg,

đường dùng: uống

1.4.1 Chỉ định điều trị bệnh UTĐTT

Điều trị bỗ trợ cho những bệnh nhân UTĐTT, điều trị phối hợp với

xạ trị trước mổ và sau mổ cho bệnh nhân UTTT, điều trị cho nhữngbệnh nhân UTĐTT di căn

1.4.3 Liều lượng khi sử dụng với xạ trị và cách sử dụng

Liều lượng: 825mg/m2 hai lần mỗi ngày trong các ngày xạ trị (5

ngày/tuần)

Cách sử dụng: Nên uống Xeloda với nước trong vòng 30 phút sau khi ăn.

1.4.4 Tác dụng không mong muốn

- Tiêu hóa: khô miệng, đầy bụng, tiêu chảy, viêm thực quản, dạ dày,viêm tá tràng, viêm đại tràng, chảy máu dạ dày Suy gan và viêm gan ứmật

- Tim mạch: phù chi dưới, đau ngực do tim bao gồm đau thắt ngực,bệnh cơ tim, thiếu máu cục bộ/nhồi máu cơ tim, suy tim, đột tử, nhịptim nhanh, rung nhĩ và ngoại tâm thu thất

-Thần kinh: rối loạn vị giác, mất ngủ, nhầm lẫn, bệnh não, và các dấu hiệu vềtiểu não như thất điều tiểu não, loạn vận ngôn, giảm thăng bằng, phối hợpbất thường Các rối loạn tâm thần: trầm cảm

-Toàn thân: suy nhược, đau chân, ngủ lịm, đau ngực Huyết học: thiếu máu,

suy tủy.

-Da: ngứa, tróc da khu trú, các rối loạn móng, các phản ứng nhạy cảm vớiánh sáng, hội chứng xuất hiện lại các tác dụng phụ giống như khi xạ trị,bong móng, móng dễ gãy, loạn dưỡng móng

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư trực tràng giai đoạn 4N0-2M0 tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ năm 2017 đến 2019

T3-2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân được chẩn đoán là ung thư trực tràng:

+ Có mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến ung thư biểu mô tế bàonhẫn, ung thư biểu mô tế bào chế nhầy, ung thư biêu mô tuyến kém biệt hóa,ung thư biểu mô tuyến biệt hóa cao

+ Có chỉ định hóa xạ trước mổ: u ở giai đoạn 3, 4

+ Có hoặc không có di căn hạch

+ Bệnh nhân chưa có di căn xa

- Thể trạng còn tốt: chỉ số ECOG 0 -2 hoặc chỉ số Karnofsky > 60%

- Đủ điều kiện điều trị hóa trị

- Không mắc bệnh ung thư thứ 2

- Có hồ sơ, thông tin lưu trữ ghi chép đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- Ung thư trực tràng giai đoạn u T1,T2

- Mô bệnh học không phải ung thư biểu mô tuyến

- Mắc ung thư thứ hai

- Mắc các bệnh mãn tính trầm trọng

- Thể trạng kém

- Mất thông tin theo dõi

2.2 MẪU VÀ PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU

Ước tính cỡ mẫu theo công thức tính cỡ mẫu

2

2 ) 2 / 1 (

)p.(

q.pZ

n

ε

×

Trong đó:

n: cỡ mẫu tối thiểu cần đạt được trong nghiên cứu

Z: hệ số tin cậy, với α= 0,05 tra bảng Z = 1,96

ε: giá trị tương đối, thường chọn trong khoảng (0,1-0,4) Chọn ε = 0,2p: tỷ lệ hạ thấp giai đoạn bệnh nhờ phương pháp điều trị hóa xạ trịtrước mổ của các nghiên cứu trước (p= 0,74) (theo Elwanis và cs 2009)

Theo công thức cỡ mẫu tối thiểu cho nghiên cứu là 34 bệnh nhân

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu

2.3.2 Các bước tiến hành

Những bệnh nhân có đủ các tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ được chọn vàonghiên cứu Bệnh nhân được làm bệnh án theo mẫu thống nhất Thu thập sốliệu theo mẫu bệnh án nghiên cứu in sẵn

+ Đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị

* Đặc điểm lâm sàng:

+ Tuổi, giới, tiền sử bản thân, tiền sử gia đình

+ Thời gian từ lúc có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện

+ Các triệu chứng cơ năng: đại tiện phân có nhầy máu, đại tiện nhiều lầntrong ngày, đại tiện khó, đau bụng vùng hạ vị, đau tức hậu môn, gầy sút cân

* Cận lâm sàng:

+ Nội soi trực tràng

Quan sát trực tiếp bằng mắt để xác định:

- Hình dạng u: thể sùi, thể loét, thể thâm nhiễm, thể dưới niêm

- Vị trí u: u cách rìa hậu môn cm

- Kích thước khối u: thể tích khối u chiếm so với chu vi trực tràng: 1/4;1/3; 1/2; 2/3; 3/4 hoặc toàn bộ chu vi

- Sinh thiết khối u làm chẩn đoán mô bệnh học

+ Chụp cộng hưởng từ tiểu khung:

Máy cộng hưởng từ được sử dụng là máy Magnetom _Essenza1,5Tesla của hãng Siemens với cuộn thu liên hợp vùng chậu Thực hiện cáclát cắt trên mặt phẳng đứng dọc, đứng ngang, nằm ngang qua trục của trựctràng, lấy trục của trực tràng làm chuẩn

Một số trường hợp không chụp được cộng hưởng từ tiểu khung: chụp cắtlớp vi tính ổ bụng để đánh giá mức độ xâm lấn của khối u và tình trạng hạch

+ Xét nghiệm đánh giá tình trạng di căn xa: X quang phổi, chụp CLVT

lồng ngực, Siêu âm gan, ổ bụng- chụp CLVT ổ bụng, cộng hưởng từ sọ nãonhằm phát hiện các tổn thương di căn gan, hạch, phổi, xương, não

+ Xét nghiệm công thức máu: Số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, + Xét nghiệm sinh hoá máu: chức năng gan, thận, chất chỉ điểm khối

u trong máu (CEA)

+ Xét nghiệm mô bệnh học trước điều trị.

Xạ trị:

Kỹ thuật xạ trị: sử dụng máy gia tốc tuyến tính với kỹ thuật xạtrị theo không gian ba chiều (3D conformal)

Mức năng lượng: 15 MeV

 Chụp CT mô phỏng để lập kế hoạch điều trị

 Tư thế bệnh nhân: Bệnh nhân nằm ngửa, hai tay giơ lên trên, hai chânduỗi thẳng, bệnh nhân nhịn tiểu trước xạ trị

 Thể tích xạ trị: bao gồm u + hạch cạnh trực tràng, hạch chậu và các vị tríxung quanh trực tràng mà u có khả năng lan tới

 Trường chiếu: Sử dụng ba hoặc bốn trường chiếu

 Dùng chì che chắn bớt các vùng không cần tia để đạt được đường đồng liềuthích hợp nhất (liều xạ trị vào khối u và hạch là tối đa, liều xạ trị vào tổchức lành xung quang là tối thiểu) [44]

Liều xạ trị: tổng liều: 46 Gy, phân liều 200 cGy/ ngày, 5 ngày/ tuần.Bệnh nhân được làm các xét nghiệm hàng tuần

2.4 PHƯƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU

Thu thập số liệu, thông tin bệnh nhân theo một mẫu bệnh án nghiên cứuthống nhất dựa trên hồ sơ bệnh án

Số liệu được thu thập bằng hỏi, khám bệnh trực tiếp, phỏng vấn quađiện thoại, gửi thư

* Các tiêu chí đánh giá:

Đáp ứng chủ quan: Đánh giá đáp ứng dựa vào các triệu chứng cơ năng

của bệnh nhân, bệnh nhân tự trả lời câu hỏi về: đi ngoài ra máu, số lần đi ngoài,cảm giác mót rặn, … trước và sau điều trị, so sánh trên từng bệnh nhân

Đáp ứng khách quan:

Đánh giá đáp ứng: kết hợp thăm khám lâm sàng, nội soi, cộng hưởng

từ tiểu khung, mô bệnh học sau phẫu thuật để đánh giá đáp ứng theo tiêu

chuẩn đánh giá đáp ứng cho khối u đặc RECIST (Response EvaluationCriteria in Solid Tumors): đây là hệ thống đánh giá mới nhất và được ápdụng phổ biến nhất trong các nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng trong ungthư trên toàn thế giới hiện nay Hệ thống này được xuất bản lần đầu tiên vàotháng 2 năm 2000, dựa trên sự hợp tác, thống nhất của Tổ chức nghiên cứu vàđiều trị ung thư châu Âu (EORTC: Eropean Organization for Research andTreatment of Cancer), Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ và Viện Ung thư quốcgia Canada và được cập nhật gần đây nhất vào tháng 1 năm 2009 [58].

• Đáp ứng hoàn toàn: Tất cả các tổn thương tan hoàn toàn

• Đáp ứng một phần: Giảm trên 30% tổng kích thước của các tổn thươngđích (dưới 5 tổn thương/cơ quan và tối đa 10 tổn thương có thể đolường được với đường kính dài nhất và thuận lợi cho việc đánh giá một cáchchính xác) + tổn thương không phải đích:không tiến triển Hoặc: tổnthương đích tan hoàn toàn + tổn thương không đích không tan hoàn toàn,không tiến triển

• Bệnh ổn định: Tổn thương đích giảm dưới 30% hoặc tăng không quá 20% tổngkích thước + tổn thương không đích: không tiến triển

• Bệnh tiến triển: Tăng trên 20% tổng kích thước của các tổn thương đích hoặcxuất hiện thêm tổn thương mới và hoặc tổn thương không đích tiến triển

• Đáp ứng toàn bộ (đáp ứng chung) = đáp ứng hoàn toàn + đáp ứng mộtphần

+ Đánh giá đáp ứng dựa vào thăm khám trực tràng trước và sau điều trị:

* Đánh giá tình trạng đáp ứng bằng cách so sánh kích thước và mức độ diđộng của khối u qua thăm khám trực tràng trên từng bệnh nhân

* Đánh giá dựa vào so sánh thể tích khối u so với chu vi trực tràng trước và

sau điều trị qua thăm khám trực tràng

* Dựa vào thăm khám trực tràng để đánh giá tình trạng hạ thấp giai đoạn bệnhtại u theo phân loại của Y Mason [14], [15]

+ Đánh giá đáp ứng dựa vào cộng hưởng từ tiểu khung 1.5Tesla

trước và sau điều trị:

* Đánh giá đáp ứng dựa trên so sánh hình ảnh cộng hưởng từ tiểu khungtrước và sau điều trị trên từng bệnh nhân: đánh giá tình trạng hạ thấp giaiđoạn bệnh theo phân loại TNM của hiệp hội ung thư hoa kỳ AJCC 2010[34]

* Đánh giá đáp ứng dựa trên so sánh thể tích khối u trước và sau điều trị trêntừng bệnh nhân với những bệnh nhân u dạng hình khối Đánh giá bằngcộng hưởng từ tiểu khung 1.5 Tesla: Tính thể tích khối u theo công thức:Thể tích = chiều dài × chiều rộng × chiều cao × 0,52 [59]

• Sự thay đổi thể tích khối u trên cộng hưởng từ: Thể tích khối

u trước điều trị - thể tích khối u sau điều trị

• % thể tích khối u giảm sau điều trị: = (thể tích khối u trướcđiều trị - sau điều trị) x100/thể tích trước điều trị

• So sánh giá trị thể tích khối u trước và sau điều trị bằng kiểmđịnh giá trị trung bình theo test T ghép cặp

+ Đánh giá đáp ứng bằng cách so sánh nồng độ CEA trước và sau điều trị:

Đánh giá đáp ứng dựa trên so sánh chất chỉ điểm khối u CEA trước

và sau điều trị trên từng bệnh nhân ở những bệnh nhân có nồng độ CEAtrước điều trị > 5ng/ml:

• Đánh giá sự thay đổi nồng độ CEA trước và sau điều trị: CEA trước điềutrị - sau điều trị

• % nồng độ CEA giảm sau điều trị trung bình: (CEA trước điều trị -sau điềutrị) x100/CEA trước điều trị

• So sánh và kiểm định nồng độ CEA trước và sau điều trị: bằng test Tghép cặp

- Độc tính trên đường tiêu hóa, cơ quan tiết niệu, da

2.5 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU

Thời gian: Từ tháng 06/2018 đến tháng 6/2019

Địa điểm: Bệnh viện Ung bướu Hà Nội

2.6 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU

+ Nhập liệu và xử lý số liệu dựa vào phần mềm SPSS 16.0

+ Các thuật toán thống kê:

o Mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min

o Kiểm định so sánh:

+ Đối với biến định tính: sử dụng test so sánh χ 2, các so sánh có ý nghĩathống kê với p < 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test χ 2 cóhiệu chỉnh Fisher

+ T-student để so sánh trung bình (p < 0,05)

2.7 KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA NGHIÊN CỨU

+ Nghiên cứu này chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị, chấtlượng cuộc sống cho người bệnh, không nhằm mục đích nào khác

+ Các thông tin về BN được giữ kín

+ Bệnh nhân đồng ý, tự nguyện tham gia trong nghiên cứu