NHẬN xét TÌNH TRẠNG rối LOẠN tế bào TCD4 ở NHỮNG BỆNH NHÂN NHIỄM TRÙNG NẶNG tại BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT đới TRUNG ƯƠNG

Đối chiếu một số chỉ số xét nghiệm và vi sinh trong các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 ...56 4.3.5.. Đối chiếu tỷ lệ căn nguyên phân lập được tại thời điể

-*** -TRẦN VĂN KIÊN

NHẬN XÉT TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN TẾ BÀO TCD4

Ở NHỮNG BỆNH NHÂN NHIỄM TRÙNG NẶNG TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành : Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới

Mã số : 6272380160720153

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:

TS TẠ THỊ DIỆU NGÂN

PGS.TS BÙI VŨ HUY

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới tất cả các thầy cô giáo của tôi.

Tôi xin đặc biệt chân thành cảm ơn tới:

PGS.TS Bùi Vũ Huy –- Phó trưởng Bộ môn Truyền nhiễm –- TrườngĐại học Y Hà Nội, Trưởng khoa Nhi –- Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trungương

TS Tạ Thị Diệu Ngân - Giảng viện Bộ môn Truyền nhiễm – Trường

Cuối cùng tôi xin cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bố mẹ, những người đãsinh ra tôi và nuôi dưỡng tôi học hành đến ngày hôm nay

Tôi xin chân thành cảm ơn

Hà Nội, ngày tháng 9 năm 2018.

Bác sĩ nội trú

Tôi là Trần Văn Kiên, bác sĩ nội trú khóa 41, Trường Đại học Y Hà Nội,chuyên ngành Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS Bùi Vũ Huy

2 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, chưa từng được ai công bố trong bất kì một côngtrình nào khác

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày tháng 9 năm 2018.

Người viết cam đoan

Trần Văn Kiên

Chữ viết tắt Tiếng anh Tiếng việt

A.baumannii Acinetobacter baumannii

ALT Alanine Aminotransferase

APC Antigen Presenting Cell Tế bào trình diện kháng

Hội chứng suy hô hấp cấp

AST Aspartate Aminotransferase

BCR B cell Receptor Thụ thể tế bào B

BVBNĐTƯ National Hospital for Tropical

Diseases

Bệnh viện Bệnh Nhiệt đớiTrung ương

C.albicans Candida albicans

CARS Compensatory

anti-inflammatory Response Syndrome

CD Cluster of Differentiation Cụm biệt hóaLớp phân

biệt

C.heamulonii Candida heamulonii

CRP C reaction Protein Protein phản ứng C

CT scan Computed Tomography scan Chụp cắt lớp vi tính

FiO2 Fraction of inspired oxygen Nồng độ oxy trong hỗn

hợp khí thở vàoGATA3 GATA3 binding protein

HIV Human immunodeficiency

e

Klebsiella pneumoniae

LCK Lymphocyte specific Protein

MAP Mean arterial Pressure Huyết áp trung bình động

mạchMHC Major Histocompatibility

Complex

Phức hợp hòa hợp mô

MODS Multiple Organ Dysfunction

Syndrome

Hội chứng suy đa tạng

MRI Magnetic Resonance Imaging Chụp cộng hưởng từ

M.tuberculos

is

Mycobacterium tuberculosis Trực khuẩn lao

NK Natural Killer Tế bào diệt tự nhiên

PaCO2 Partial pressure of Carbon

Dioxide

Áp lực riêng phần khí cacbonic trong máuPaO2 Partial pressure of Ooxygen Áp lực riêng phần khí

oxy trong máuPCT Procalcitonin

PT Prothrombin Time Thời gian prothrombinRORγt Retineic-acid-receptor-related

Orphan nuclear Receptor gamma

SOFA Sequential Organ Failure

Assessment score score

Bảng điểm đĐiểm đánh giá suy tạng

SIRS Systemic Inflammatory

T-bet T-box expressed in T cells

TCR T cell Receptor Thụ thể tế bào T

LỜI CẢM ƠN

LỜI CAM ĐOAN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ .1

Chương 1: TỔNG QUAN .3

1.1 Nhiễm trùng nặng .3

1.1.1 Lịch sử .3

1.1.2 Dịch tễ học .7

1.1.3 Sinh bệnh học .7

1.1.4 Vai trò của các marker sinh học .9

1.2 Vai trò tế bào TCD4 trong đáp ứng miễn dịch nhiễm trùng nặng .10

1.2.1 Phân tử CD4 .10

1.2.2 Sự hoạt hóa của tế bào TCD4 non .13

1.2.3 Mô hình Th1/Th2 .14

1.2.4 Vai trò của tế bào TCD4 trong các bệnh lý .14

1.2.5 Tác động của nhiễm trùng nặng lên miễn dịch tế bào TCD4 16

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .19

2.1 Đối tượng nghiên cứu .19

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân .19

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .19

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu .19

2.3 Phương pháp nghiên cứu .20

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu .20

2.3.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu .20

2.3.3 Phương pháp tiến hành .20

2.3.4 Các chỉ số nghiên cứu .21

2.3.5 Các tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu .23

2.3.6 Các kỹ thuật xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu .26

2.4 Xử lý số liệu .27

2.5 Đạo đức nghiên cứu .27

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .28

3.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu .28

3.2 Nhận xét tình trạng rối loạn tế bào TCD4 ở những bệnh nhân nhiễm trùng nặng .32

3.3 Đối chiếu các bệnh cảnh nhiễm trùng tương ứng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .38

3.3.1 Phân loại số lượng tế bào TCD4 .38

3.3.2 Đối chiếu các bệnh cảnh nhiễm trùng tương ứng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .38

3.4 Tương quan tuyến tính giữa số lượng tế bào TCD4 và số lượng tế bào lympho .44

Chương 4: BÀN LUẬN .45

4.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu .45

4.1.1 Tuổi mắc bệnh .45

4.1.2 Phân bố giới tính .45

4.1.3 Tiền sử của bệnh nhân nghiên cứu .46

4.1.4 Phân bố nghề nghiệp của bệnh nhân nghiên cứu .46

4.1.5 Tháng nhập viện của bệnh nhân nghiên cứu .47

4.1.6 Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nghiên cứu .47

4.2.1 Các bệnh nhiễm trùng nặng được đánh giá trong nghiên cứu .48

4.2.2 Số lượng tế bào TCD4 ở những bệnh nhân nhiễm trùng nặng 49

4.2.3 Một số chỉ số xét nghiệm, vi sinh ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng 50

4.3 Đối chiếu các bệnh cảnh nhiễm trùng tương ứng và các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .53

4.3.1 Phân loại số lượng tế bào TCD4 .53

4.3.2 Đối chiếu các bệnh cảnh nhiễm trùng tương ứng và các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .54

4.3.3 Đối chiếu các yếu tố nguy cơ trong các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .55

4.3.4 Đối chiếu một số chỉ số xét nghiệm và vi sinh trong các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .56

4.3.5 Đối chiếu nguy cơ tử vong ở các mức độ suy giảm tế bào TCD4 trong các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng .59

KẾT LUẬN .61

KIẾN NGHỊ .63

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Error! Hyperlink reference not valid.LỜI CAM ĐOAN 33

Error! Hyperlink reference not valid.DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT44 Error! Hyperlink reference not valid.MỤC LỤC 66

Error! Hyperlink reference not valid.DANH MỤC BẢNG 99

Error! Hyperlink reference not valid.DANH MỤC BIỂU ĐỒ .1011

Error! Hyperlink reference not valid.DANH MỤC HÌNH .1112

ĐẶT VẤN ĐỀ .111

Chương 1 TỔNG QUAN 333

1.1 Nhiễm trùng nặng .3

1.1.1 Lịch sử .3

1.1.2 Dịch tễ học .667

1.2 Vai trò tế bào TCD4 trong đáp ứng miễn dịch nhiễm trùng nặng .10

1.2.1 Phân tử CD4 .1110

1.2.2 Sự hoạt hóa của tế bào TCD4 non .1413

1.2.3 Mô hình Th1/Th2 .1514

1.2.4 Vai trò của tế bào TCD4 trong các bệnh lý .1514

1.2.5 Tác động của nhiễm trùng nặng lên miễn dịch tế bào TCD4 1716

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 201919

2.1 Đối tượng nghiên cứu .2019

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân .2019

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .2019

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu .2019

2.2.1 Thời gian nghiên cứu .2019

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu .2019

2.3 Phương pháp nghiên cứu .2120

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu .2120

2.3.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu .2120

2.3.3 Phương pháp tiến hành .2120

2.3.4 Các chỉ số nghiên cứu .2221

2.3.5 Các tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu .2423

2.3.6 Các kỹ thuật xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu .2726

2.4 Xử lý số liệu .2827

2.5 Đạo đức nghiên cứu .2827

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .292828

3.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu .2928

3.2 Nhận xét tình trạng rối loạn tế bào TCD4 ở những bệnh nhân nhiễm trùng nặng .3332

3.3 Đối chiếu các bệnh cảnh nhiễm trùng tương ứng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .3938

suy giảm tế bào TCD4 .3938

3.4 Tương quan tuyến tính giữa số lượng tế bào TCD4 và số lượng tế bào lympho .4544

Chương 4 BÀN LUẬN 464545

4.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu .4645

4.1.1 Tuổi mắc bệnh .4645

4.1.2 Phân bố giới tính .4645

4.1.3 Tiền sử của bệnh nhân nghiên cứu .4746

4.1.4 Phân bố nghề nghiệp của bệnh nhân nghiên cứu .4746

4.1.5 Tháng nhập viện của bệnh nhân nghiên cứu .4847

4.1.6 Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nghiên cứu .4847

4.2 Nhận xét tình trạng rối loạn tế bào TCD4 ở những bệnh nhân nhiễm trùng nặng .4948

4.2.1 Các bệnh nhiễm trùng nặng được đánh giá trong nghiên cứu .4948

4.2.2 Số lượng tế bào TCD4 ở những bệnh nhân nhiễm trùng nặng 5049 4.2.3 Một số chỉ số xét nghiệm, vi sinh ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng 5150

4.3 Đối chiếu các bệnh cảnh nhiễm trùng tương ứng và các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .5453

4.3.1 Phân loại số lượng tế bào TCD4 .5453

4.3.2 Đối chiếu các bệnh cảnh nhiễm trùng tương ứng và các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .5554

4.3.3 Đối chiếu các yếu tố nguy cơ trong các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .5655

4.3.4 Đối chiếu một số chỉ số xét nghiệm và vi sinh trong các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .5756

4.3.5 Đối chiếu nguy cơ tử vong ở các mức độ suy giảm tế bào TCD4 trong các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng .6059

KẾT LUẬN .626161

6464TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Error! Hyperlink reference not valid.Phụ lục 1 .7373 Error! Hyperlink reference not valid.Phụ lục 2 .7776

Bảng 1.1 Bảng đánh giá tình trạng suy tạng SOFA .6

Bảng 3.1 Tuổi trung bình của bệnh nhân nghiên cứu .28

Bảng 3.2 Tiền sử của bệnh nhân được nghiên cứu .30

Bảng 3.3 Giá trị của tế bào TCD4 ở những bệnh nhân nhiễm trùng nặng 33

Bảng 3.4 Công thức máu ngoại vi ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng .34

Bảng 3.5 Xét nghiệm chức năng gan, thận ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng .34

Bảng 3.6 Xét nghiệm CRP, PCT ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng .35

Bảng 3.7 So sánh tỷ lệ phân lập được căn nguyên giữa mức giảm số lượng tế bào TCD4 và mức bình thường .36

Bảng 3.8 Các căn nguyên phân lập được tại thời điểm nhập viện ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng .37

Bảng 3.9 Phân loại số lượng tế bào TCD4 .38

Bảng 3.10 Đối chiếu các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .39

Bảng 3.11 Đối chiếu các yếu tố liên quan trong các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .40

Bảng 3.12 Đối chiếu kết quả xét nghiệm công thức máu trong các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .41

Bảng 3.13 Đối chiếu kết quả xét nghiệm chức năng gan, thận trong các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 41

Bảng 3.14 Đối chiếu kết quả CRP, PCT trong các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .42

Bảng 3.15 Đối chiếu tỷ lệ căn nguyên phân lập được tại thời điểm vào viện trong các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .43

Bảng 3.16 Đối chiếu nguy cơ tử vong ở các mức độ suy giảm tế bào TCD4 trong các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng .44

Bảng 3.2 Tiền sử của bệnh nhân được nghiên cứu .3130Bảng 3.3 Giá trị của tế bào TCD4 ở những bệnh nhân nhiễm trùng nặng

.3433Bảng 3.4 Công thức máu ngoại vi ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng .3534Bảng 3.5 Xét nghiệm chức năng gan, thận ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng

.3534Bảng 3.6 Xét nghiệm CRP, PCT ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng 3635Bảng 3.7 So sánh tỷ lệ phân lập được căn nguyên giữa mức giảm số

lượng tế bào TCD4 và mức bình thường .3736Bảng 3.8 Các căn nguyên phân lập được tại thời điểm nhập viện ở bệnh

nhân nhiễm trùng nặng .3837Bảng 3.9 Phân loại số lượng tế bào TCD4 .3938Bảng 3.10 Đối chiếu các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng với các mức độ suy

giảm tế bào TCD4 .4039Bảng 3.11 Đối chiếu các yếu tố liên quan trong các bệnh cảnh nhiễm trùng

nặng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .4140Bảng 3.12 Đối chiếu kết quả xét nghiệm công thức máu trong các bệnh

cảnh nhiễm trùng nặng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .4241Bảng 3.13 Đối chiếu kết quả xét nghiệm chức năng gan, thận trong các

bệnh cảnh nhiễm trùng nặng với các mức độ suy giảm tế bàoTCD4 .4241Bảng 3.14 Đối chiếu kết quả CRP, PCT trong các bệnh cảnh nhiễm trùng

nặng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .4342Bảng 3.15 Đối chiếu tỷ lệ căn nguyên phân lập được tại thời điểm vào viện

trong các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng với các mức độ suy giảm

tế bào TCD4 .4443Bảng 3.16 Đối chiếu nguy cơ tử vong ở các mức độ suy giảm tế bào TCD4

trong các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng .4544

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi .28

Biểu đồ 3.2 Phân bố giới tính của bệnh nhân được nghiên cứu .29

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo nghề nghiệp .29

Biểu đồ 3.4 Tháng nhập viện của bệnh nhân được nghiên cứu .31

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nghiên cứu .31

Biểu đồ 3.6 Các bệnh nhiễm trùng nặng được đánh giá trong nghiên cứu 32

Biểu đồ 3.7 Số lượng tế bào TCD4 theo các nhóm bệnh nhiễm trùng nặng .32

Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ xác định được căn nguyên gây bệnh tại thời điểm vào viện ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng .35

Biểu đồ 3.9 Số căn nguyên phân lập được tại thời điểm vào viện trên các nhóm nhiễm trùng nặng .36

Biểu đồ 3.10 Đối chiếu các nhóm bệnh nhiễm trùng nặng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .38

Biểu đồ 3.11 Đối chiếu các nhóm căn nguyên phân lập được tại thời điểm vào viện trong các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng với các mức độ suy giảm tế bào TCD4 .42

Biểu đồ 3.12 Mối tương quan tuyến tính giữa số lượng tế bào TCD4 và số lượng tế bào lympho .44

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi .2928

Biểu đồ 3.2 Phân bố giới tính của bệnh nhân được nghiên cứu .3029

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo nghề nghiệp .3029

Biểu đồ 3.4 Tháng nhập viện của bệnh nhân được nghiên cứu .3231

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nghiên cứu .3231

Biểu đồ 3.6 Các bệnh nhiễm trùng nặng được đánh giá trong nghiên cứu

3332

Biểu đồ 3.7 Số lượng tế bào TCD4 theo các nhóm bệnh nhiễm trùng nặng

3332

Biểu đồ 3.9 Số căn nguyên phân lập được tại thời điểm vào viện trên các

nhóm nhiễm trùng nặng .3736Biểu đồ 3.10 Đối chiếu các nhóm bệnh nhiễm trùng nặng với các mức độ

suy giảm tế bào TCD4 .3938Biểu đồ 3.11 Đối chiếu các nhóm căn nguyên phân lập được tại thời điểm

vào viện trong các bệnh cảnh nhiễm trùng nặng với các mức

độ suy giảm tế bào TCD4 .4342Biểu đồ 3.12 Mối tương quan tuyến tính giữa số lượng tế bào TCD4 và số

lượng tế bào lympho .4544

Hình 1.1 SIRS, sepsis, severe sepsis, and septic shock .4

Hình 1.2 Cấu trúc không gian phân tử CD4 .11

Hình 1.3 Sự gắn của CD4 với MHC .12

Hình 1.1 SIRS, sepsis, severe sepsis, and septic shock .4

Hình 1.2 Cấu trúc không gian phân tử CD4 .1211

Hình 1.3 Sự gắn của CD4 với MHC .1312

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm trùng nặng được định nghĩa là tình trạng nhiễm các vi sinh vật

có kèm theo suy chức năng tạng, hoặc giảm tưới máu mô Ngoài đặc trưngsuy chức năng tạng và đe dọa tính mạng, bệnh còn có sự mất cân bằng vềphản ứng miễn dịch đối với các căn nguyên gây nhiễm trùng [1],[2] Hiệnnay, nhiễm trùng nặng được ghi nhận là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến suy

đa tạng và tử vong ở những bệnh nhân điều trị tại các đơn vị hồi sức tích cực[3] Trong nhiều thập kỉ qua, mặc dù đã có những tiến bộ trong việc hỗ trợchăm sóc và điều trị nhiễm trùng nặng, nhưng gánh nặng của tình trạng nàyvẫn không thuyên giảm Nguyên nhân chính được cho là sự già hóa dân số, sựphát triển của các can thiệp phẫu thuật, đặc biệt là sự nổi lên của tình trạngkháng kháng sinh [4]

Nhờ những tiến bộ nhanh chóng trong lĩnh vực miễn dịch, đáp ứngmiễn dịch đã được xác định đóng vai trò quan trọng trong phản ứng của cơthể sống với các căn nguyên nhiễm trùng [5],[6] Tế bào lympho T đặc biệt là

tế bào TCD4 có vai trò quan trọng trong hoạt hóa các phản ứng miễn dịch vàtrung hòa các sản phẩm nội sinh, ngoại sinh [7] Trong nhiễm trùng nặng cóthể có sự suy giảm về số lượng và chức năng của các tế bào miễn dịch, cụ thể

là tế bào TCD4 ở các mức độ khác nhau [8],[9],[10] Khi số lượng tế bàoTCD4 suy giảm sẽ dẫn đến hậu quả là sự gia tăng của các nhiễm trùng cơ hội[11],[12] Đã có một số nghiên cứu chứng minh sự liên quan giữa mức độ suygiảm tế bào TCD4 với mức độ nặng của bệnh và nguy cơ tử vong ,[13],[14].Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại cho rằng không có bất kỳ sự liên quannào về tỷ lệ tử vong cũng như mức độ nặng của bệnh với sự suy giảm tế bàoTCD4 [15]

Trong những năm gần đây, tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương,

đã phát hiện nhiều bệnh nhân có tình trạng nhiễm trùng nặng, thậm chí dẫnđến tử vong có kèm tình trạng suy giảm số lượng tế bào TCD4 Thực tế này

đã trở thành vấn đề được các bác sĩ lâm sàng quan tâm Để bước đầu tìm hiểu

về mối liên quan giữa các bệnh lý nhiễm trùng nặng và tình trạng suy giảm số

lượng tế bào TCD4 chúng tôi tiến hành đề tài “Nhận xét tình trạng rối loạn

tế bào TCD4 ở những bệnh nhân nhiễm trùng nặng tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương” với hai mục tiêu sau:

1 Nhận xét tình trạng rối loạn tế bào TCD4 ở những bệnh nhân nhiễmtrùng nặng

2 Đối chiếu các bệnh cảnh nhiễm trùng tương ứng với các mức độ suygiảm tế bào TCD4

Chương 1 TỔNG QUAN

Thuật ngữ sepsis được dùng để chỉ ra một phản ứng trên lâm sàng phátsinh do nhiễm trùng Thực tế lâm sàng có nhiều trường hợp có phản ứngtương tự nhưng thiếu sót sự nhiễm trùng đòi hỏi cần có một thuật ngữ mớibao quát hơn, hội chứng đáp ứng viêm hệ thống SIRS được mô tả như là kếtquả của một phản ứng sinh bệnh học phức tạp khi cơ thể bị nhiễm trùng, chấnthương, bỏng, viêm tụy cấp hay các tổn thương biến đổi khác [17] SIRS đượcxác định khi trên lâm sàng có 2 hoặc nhiều hơn các tiêu chuẩn sau [1],[18]:

- Nhiệt độ > 38oC hoặc < 36oC

- Nhịp tim > 90/phút

- Nhịp thở > 20/phút hoặc PaCO2 < 32 mmHg

- Bạch cầu > 12000 mm 3 , < 4000 mm 3 hoặc có trên 10% bạch cầu non

Một biến chứng thường gặp của SIRS là sự tiến triển của suy giảm hệthống cơ quan, bao gồm các trường hợp lâm sàng được định nghĩa như: tổnthương phổi cấp, sốc, suy thận, và hội chứng suy đa tạng (MODS)

Hình 1.1 SIRS, sepsis, severe sepsis, and septic shock

(Nguồn: Kumar A [19])

1.1.1.2.Các khái niệm

Những hiểu biết rõ ràng hơn về sinh bệnh học đi theo đó là sự thừanhận của nhiều thuật ngữ có thể hoán đổi cho nhau, ngược lại cũng có nhiềuthuật ngữ bị dư thừa hoặc quá hẹp Việc sử dụng bảng mã phân loại bệnhquốc tế (International classification of diseases) ICD-9 hay ICD-10 cũng gặpphải nhiều vấn đề Để đơn giản hóa việc áp dụng các thuật ngữ, có nhiều hộinghị được tổ chức Theo đó, hội nghị thống nhất định nghĩa về sepsis vàsepsis shock lần thứ 3 đã được tổ chức và đạt được thống nhất mới trong cácthuật ngữ sau [1]:

- Sepsis: Sự có mặt của 2 hoặc nhiều hơn các tiêu chuẩn của SIRS đượcthống nhất gọi là sepsis Sự thay đổi số lượng bạch cầu, nhiệt độ vànhịp tim phản ánh tình trạng viêm, một phản ứng của cơ thể vật chủ vớitình trạng nhiễm trùng Những tiêu chuẩn của SIRS không nhất thiếtchỉ ra một tình trạng rối loạn điều hòa hay một phản ứng đe dọa sựsống Các tiêu chuẩn của SIRS có mặt trong nhiều bệnh nhân cần nhậpviện, bao gồm cả những người không bị nhiễm trùng [20] Thêm vào

đó, trong 8 bệnh nhân nhập viện vào khoa điều trị tích cực ở Úc vàNew Zealand với tình trạng nhiễm trùng và suy tạng cấp có 1 bệnhnhân không có đủ ít nhất 2 tiêu chuẩn của SIRS có diễn biến bệnh kéodài với nhiều nguy cơ tử vong [21]

- Suy tạng: Mức độ nặng của tình trạng suy tạng được định giá bằng sựthay đổi của hệ thống điểm số xác định sự bất thường của các dấu hiệulâm sàng, cận lâm sàng, hay sự can thiệp điều trị Sự khác biệt trongnhững hệ thống điểm số này cũng có mâu thuẫn trong nhiều báo cáo.Bảng điểm có ưu thế hiện nay là Sequential Organ Failure Assessment(SOFA) Điểm SOFA cao có liên quan với sự tăng nguy cơ tử vong[22] Bảng điểm phân loại sự bất thường theo hệ thống cơ quan và cáccan thiệp lâm sàng Cần những giá trị cận lâm sàng như PaO2, số lượngtiểu cầu, nồng độ creatinine và bilirubin toàn phần để có thể tính toánđầy đủ Thang điểm SOFA hầu như chỉ được biết đến trong các đơn vịđiều trị tích cực Có nhiều bảng điểm suy tạng tồn tại, bao gồm cả cácbảng điểm được xây dựng từ mô hình thống kê, nhưng không một hệthống bảng điểm nào phổ biến

- Septic shock: Có nhiều định nghĩa về septic shock hiện đang tồn tại Có

sự khác biệt về kết quả trong việc lựa chọn các giá trị lâm sàng để đánhgiá (như điểm cắt của huyết áp tâm thu hoặc huyết áp trung bình, sự

khác biệt trong nồng độ lactat máu, sự suy đồng thời nhiều cơ quan,định nghĩa về thể tích dịch mục tiêu), các dữ liệu nguồn và phươngpháp mã hóa và thời điểm đánh giá [23].

Bảng 1.1 Bảng đánh giá tình trạng suy tạng SOFA

MAP <

70 mmHg

Dopamine

< 5

µg/kg/phút

(trong ít nhất 1 giờ)

hoặc dobutamin

e ở bất kỳ liều nào

Dopamine

5.1-15 µg/kg/phút

hoặc epinephrine ≤

0.1 µg/kg/phút hoặc

norepinephrin

e ≤ 0.1 µg/kg/phút

Dopamine >

15 µg/kg/phút hoặc

epinephrine >

0.1 µg/kg/phút

hoặc norepinephrin

e > 0.1

µg/kg/phút Bảng

(Nguồn: Singer M [1] )

1.1.2 Dịch tễ học

Ở Mỹ, tỷ lệ mắc nhiễm trùng nặng được ước tính khoảng 300ca/100000 dân [24] Có khoảng một nửa số trường hợp xảy ra bên ngoài khoađiều trị tích cực Cứ 4 người mắc thì có một người tử vong Sốc nhiễm trùngliên quan cao đến tỷ lệ tử vong, khoảng 50% Tình trạng tổn thương tạng, sốtạng bị tổn thường có liên quan nhiều đến nguy cơ tử vong

Các sinh vật gram dương là nguyên nhân của tình trạng nhiễm trùngtrong thời gian trước Hiện nay phần lớn sự nhiễm trùng liên quan đến sinhvật gram âm [25],[26]

Nhiễm trùng đường hô hấp, đặc biệt là viêm phổi, là vùng nhiễm trùngphổ biến nhất, và liên quan nhiều nhất đến tỷ lệ tử vong [27] Tuy nhiên sựliên quan của viêm phổi đã giảm theo thời gian [28] Những người đàn ôngnghiện rượu đặc biệt hay bị viêm phổi [29] Trong khi đó nhiễm trùng cơ quansinh dục tiết niệu thường phổ biến hơn ở phụ nữ [24],[27]

Các yếu tố nguy cơ của nhiễm trùng nặng có thể chia ra thành các yếu

tố nguy cơ gây nhiễm trùng, đường lây và các yếu tố nguy cơ gây suy tạng

Ví dụ như tuổi, giới tính, chủng tộc và các bệnh mạn tính là nhữngnguy cơ quan trọng dẫn đến nhiễm trùng nặng Hơn thế nữa, những nghiêncứu gần đây đã báo cáo một mối quan hệ ngược chiều giữa tình trạng kinh tế

và nguy cơ nhiễm trùng huyết [30] Tỷ lệ mắc nhiễm trùng nặng tăng khôngtương xứng ở người cao tuổi, hơn một nửa số ca nhiễm trùng nặng gặp ởngười trên 65 tuổi [31] Hơn một nửa số bệnh nhân tiến triển thành nhiễmtrùng nặng có ít nhất một bệnh lý mạn tính

1.1.3 Sinh bệnh học

Theo những công trình nghiên cứu của Roger Bone, ông đưa ra một giảthuyết mới để giải thích cơ chế bệnh sinh của nhiễm trùng Diễn biến trongnhiễm trùng rất phức tạp, có rất nhiều cơ chế tác động chồng lấp để giúp cơthể chống lại sự tấn công trong nhiễm trùng [32] Ông nhận ra rằng quá trìnhnày ngoài mục đích bảo vệ vật chủ còn có thể là nguyên nhân tiềm ẩn của cáctổn thương nặng dẫn đến nguy cơ tử vong cao Ông đề nghị chia diễn biến củasepsis ra thành 5 giai đoạn Giai đoạn khởi đầu là phản ứng cục bộ tại khu vựcnhiễm trùng hoặc tổn thương Những phản ứng tiền viêm này sẽ giới hạnnhững tổn thương ban đầu và ngăn chặn sự lây lan Những phản ứng thực sự

sẽ phát sinh ở giai đoạn 2, phản ứng chống viêm sớm (CARS) được diễn ranhằm duy trì cân bằng miễn dịch Giai đoạn 3 xảy ra khi có sự vượt trội củaphản ứng viêm hệ thống với các hoạt chất trung gian tiền viêm làm che lấp điphản ứng chống viêm và kết quả là sự suy giảm chức năng thành mạch, tăngtính thấm và di kèm theo tình trạng rối loạn đông máu Giai đoạn 4 xảy ra khiphản ứng chống viêm trở lên quá mức và dẫn đến sự suy giảm miễn dịch haythiếu hụt miễn dịch Một phản ứng chống viêm quá mức có thể dẫn đến tínhtrạng tăng nhạy cảm với nhiễm trùng bệnh viện hoặc nhiễm trùng thứ phát.Giai đoạn 5 được đánh dấu bởi sự suy giảm chức năng các tạng Biểu hiện củamột tình trạng rối loạn hệ thống miễn dịch do sự rối loạn điều hòa dai dẳngcác phản ứng của SIRS và CARS [32]

Ngày nay những hiểu biết về sinh bệnh học của nhiễm trùng nặng đangdần trở lên rõ ràng hơn Có thể chia ra thành 2 giai đoạn lớn

1.1.3.1.Giai đoạn đáp ứng miễn dịch ban đầu

Phản ứng viêm với cơn bão cytokine Những bệnh nhân nhiễm trùngthường biểu hiện sốt, sốc và suy hô hấp do không điều hòa được phản ứng

viêm Phản ứng nhận diện miễn dịchkháng nguyên ban đầu này thông qua môhình phân tử liên quan đến mầm bệnh bắt nguồn từ các vi khuẩn hay nấm vàcác tổn thương ở vật chủ, chúng gắn từng cặp với các thụ thể trên bè mặt tếbào miễn dịch bẩm sinh Sự hoạt hóa của các thụ thể nhận diện dẫn đến sảnxuất hàng loạt các phân tử tiền viêm như TNF-alpha, IL-1beta, IL-2, IL-6, IL-

8 và IFN-gama và các cytokine chống viêm như là một bộ giáp của tế bào[33],[34]

1.1.3.2.Giai đoạn ức chế miễn dịch

Những cuộc tranh luận diễn ra đã đi đến thống nhất rằng, nhiễm trùngnặng có thể chia thành 2 giai đoạn: giai đoạn 1 với sự gia tăng của phản ứngviêm (cơn bão cytokine) và giai đoạn 2 là sự suy giảm của các phản ứngmiễn dịch [35],[36],[37] Sự thất bại trong kiểm soát miễn dịch của cơ thể dẫnđến sự giải phóng mạnh mẽ các cytokine chống viêm như IL-4, IL-10 ức chếcác tế bào miễn dịch bẩm sinh cũng như tế bào miễn dịch đặc hiệu Kèm theo

đó là sự suy nhược của cơ thể và sự chết của các tế bào miễn dịch Dẫn đếntình trạng suy giảm miễn dịch, làm tăng nguy cơ mắc các nhiễm trùng thứphát

1.1.4 Vai trò của các marker sinh học

1.1.4.1.Protein phản ứng C (CRP)

CRP là một protein phản ứng ở pha cấp và được giải phóng từ gan saukhi được kích thích bởi chủ yếu là IL-6 và một số cytokine khác Trong nhiễmtrùng, CRP có ảnh hưởng trên cả phản ứng viêm và chống viêm để loại bỏmầm bệnh Sự tăng tiết CRP thường bắt đầu sau kích thích 4-6 giờ và đạtnồng độ đỉnh sau 36 giờ CRP thường được sử dụng trong chẩn đoán nhiễmtrùng [38],[39]

1.1.4.2.Procalcitonin (PCT)

PCT là tiền hormon của calcitonin bình thường được sản xuất bởi tếbào C của tuyến ức Ở người bình thường, tất cả PCT được chuyển hóa thànhcalcitonin và nồng độ trong máu của PCT chỉ < 0.1ng/mL Sự điều hòa củaPCT bị biến đổi trong nhiễm trùng do có sự tăng giải phóng PCT vào máuphụ thuộc mức độ nặng của nhiễm trùng PCT cho thấy nhiều ý nghĩa về độnghọc hơn CRP Nồng độ của PCT tăng lên trong vòng 4 đến 12 giờ kể từ khinhiễm trùng

1.1.4.3.Interleukin-6

Interleukin-6 (IL-6) được kích thích sản xuất trực tiếp bởi các cytokinechính của sepsis: yếu tố hoại tử u (TNF) và IL-1 IL-6 xuất hiện một cáchnhanh chóng, đạt đỉnh trong vòng 2 giờ sau khi nhiễm trùng và duy trì ở mứccao lâu hơn TNF và IL-1 Phản ứng rất nhanh của IL-6 với nhiễm trùng hứahẹn một tiềm năng để trở thành một marker sinh học trong chẩn đoán nhanhtình trạng nhiễm trùng

1.2 Vai trò tế bào TCD4 trong đáp ứng miễn dịch nhiễm trùng nặng

Sự chết tế bào theo chương trình của các tế bào miễn dịch lympho T và

B cũng được quan sát thấy ở giai đoạn sớm của nhiễm trùng [40],[41] Cácnghiên cứu về nhiễm trùng nặng gần đây quan sát thấy tế bào lympho T giảm

ở các khu vực khác nhau của cơ thể, bao gồm hạch lympho, lách, ruột, phổi

và trong các cơ quan khác [8] Tế bào lympho T, đặc biệt tế bào TCD4, làthành phần chính của miễn dịch thu được, có nhiều vai trò khác nhau trongđáp ứng miễn dịch, hoạt động như là tế bào điều phối (tế bào T hỗ trợ (Th)cảm ứng các thành phần của hệ miễn dịch bẩm sinh và thu được thông quaviệc tiết các phân tử điều hòa miễn dịch khác nhau bao gồm các cytokine,

chemokine) [42],[43] Tế bào TCD4 cũng điều hòa sản xuất kháng thể và cóliên quan đến đáp ứng miễn dịch qua trung gian dịch thể [44],[45].

1.2.1 Phân tử CD4

1.2.1.1.Lịch sử nghiên cứu CD4

Trong các phân tử sinh học, CD4 (cluster of differentiation 4) là mộtglycoprotein được tìm thấy trên bề mặt của các tế bào miễn dịch như các tếbào T hỗ trợ - T helper, bạch cầu đơn nhân, đại thức bào và các tế bào tua.CD4 được phát hiện vào cuối thập niên 70 và có chung nguồn gốc với leu-3,T4 trước khi được đổi tên thành CD4 năm 1984 [46] Ở người, phân tử CD4được mã hóa bởi các gen CD4 [47]

1.2.1.2.Đặc điểm của CD4

a Cấu tạo của CD4

Giống như nhiều thụ thể bề mặt tế bào, CD4 là một thành viên của đạigia đình immunoglobulin CD4 có 4 vùng globulin miễn dịch biểu hiện ra bênngoài bề mặt tế bào (D1 đến D4):

- D1 và D3 là các vùng immunoglobulin biến đổi (IgV)

- D2 và D4 là các vùng immunoglobulin hằng định (IgC)

Hình 1.2 Cấu trúc không gian phân tử CD4

(Nguồn: Jawahar S http://www.ebi.ac.uk/pdbe-srv/view/entry/1wip/summary )

CD4 dùng vùng D1 để tác động với vùng beta2 của phân tử MHC(Major histocompatibility complex) lớp 2 Do đó, các tế bào lympho T có bộc

lộ phân tử CD4 ( và không có CD8) trên bề mặt sẽ được trình diện các khángnguyên đặc hiệu bởi các phân tử MHC lớp 2 mà không phải MHC lớp 1

Hình 1.3 Sự gắn của CD4 với MHC

(Nguồn: Diana M https://commons.wikimedia.org/wiki/File:CD4_correceptor.png)

Có một vùng đuôi ngắn của CD4 ở phía trong màng tế bào có chứa mộtchuỗi amino acid đặc biệt cho phép CD4 tác động với phân tử LCK(Lymphocyte specific protein tyrosine kinase)

b Chức năng của CD4

CD4 là một thụ thể đặc biệt cùng với thụ thể tế bào T (TCR) tương tácvới với tế bào trình diện kháng nguyên Bằng việc sử dụng vùng nội tế bào,CD4 truyền đạt các tín hiệu ban đầu bằng việc hoạt hóa một enzyme mới,tyrosine kinase LCK, một phân tử cần thiết để hoạt hóa nhiều phân tử tạo nêncơn thác tín hiệu của một tế bào T hoạt hóa CD4 tác động trực tiếp với cácphân tử MHC lớp 2 trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên bằng vùngngoài tế bào của chúng giống cơ chế bánh kẹp Trong quá trình trình diệnkháng nguyên, cả phức hợp TCR và CD4 được huy động để gắn với các vùngkhác nhau của phân tử MHC lớp 2 (alpha 1/beta1 và beta2) [48]

1.2.2 Sự hoạt hóa của tế bào TCD4 non

1.2.2.1.Giai đoạn nhận diện

Trong một phản ứng miễn dịch, những tế bào trình diện kháng nguyên(APC) nuốt những vật chất ngoại lai (như vi khuẩn hay virus), trải qua mộtquá trình biến đổi, sau đó di chuyển từ khu vực nhiễm trùng đến hạch lympholân cận Khi có mặt ở hạch lympho, tế bào trình diện kháng nguyên bắt đầubộc lộ các đoạn peptide của kháng bằng việc gắn với phân tử MHC lớp 2, chophép các tế bào TCD4 với các thụ thể đặc hiệu với phức hợp MHC-peptide đểhoạt hóa

Khi một tế bào lympho T hỗ trợ (Th) gặp và nhận diện được khángnguyên trên một APC, phức hợp TCR-CD3 gắn chặt với phức hợp MHC-peptide được trình diện trên tế bào APC CD4, một thụ thể phụ thêm của phứchợp TCR cũng gắn với một vùng khác của phân tử MHC Việc này làm nhữngphân tử protein gần nhau hơn, cho phép chúng hoạt hóa lẫn nhau thông quaviệc phosphoryl hóa

1.2.2.2.Giai đoạn xác minh

Khi nhận được tín hiệu TCR/CD3 đầu tiên, tế bào lympho T non phảihoạt hóa một con đường hóa sinh học độc lập thứ hai Bước xác nhận này có

ý nghĩa bảo vệ để chắc chắn rằng tế bào lympho T phản ứng với một khángnguyên ngoại lai Nếu tín hiệu thứ hai này không được phát động trong sựtrình diện kháng nguyên ban đầu, tế bào lympho T này được coi như là tựhoạt hóa và sẽ trở nên suy nhược Những tế bào suy nhược này không phảnứng lại với bất kì kháng nguyên nào trong tương lai Những tế bào này lưuhành trong máu cho tới khi chúng trải qua quá trình chết tế bào

Khi tế bào lympho T non có cả hai quá trình hoạt hóa, sự thay đổi hóasinh học gây ra bởi tín hiệu 1 bị thay đổi, cho phép tế bào trở lên hoạt hóathay vì bị thoái hóa Tín hiệu thứ 2 sau đó mất đi, chỉ có tín hiệu 1 là cần thiếtcho sự hoạt hóa trong tương lai Điều này cũng đúng cho các tế bào lympho Tnhớ Một đáp ứng nhanh hơn khi xảy ra sự nhiễm trùng lần sau bởi các tế bàolympho T nhớ đã trải qua quá trình xác nhận và có thể sản xuất các tế bàohiệu ứng sớm hơn.

1.2.2.3.Giai đoạn tăng sinh

Khi 2 tín hiệu hoạt hóa được hoàn thành thì tế bào lympho Th sẽ tăngsinh nhanh chóng bởi sự giải phóng của yếu tố phát triển tế bào T được gọi làinterleukin 2 (IL-2)

1.2.4.2.Quá mẫn

Hệ thống miễn dịch phải đạt được một sự cân bằng về tính nhạy cảmtrong phản ứng với kháng nguyên ngoại lai mà không có sự phản ứng lại vớikháng nguyên của chính vật chủ Khi hệ thống miễn dịch có phản ứng vớikháng nguyên ở nồng độ thấp, ngưỡng mà thường không xảy ra phản ứng, thì

đó được coi là một phản ứng quá mẫn Quá mẫn được cho là nguyên nhân của

dị ứng và một số bệnh tự miễn [49]

Phản ứng quá mẫn có thể chia ra thành 4 loại

- Quá mẫn type 1 bao gồm những bệnh lý miễn dịch phổ biến như hen, dịứng, chàm, mày đay và phản ứng phản vệ Tất cả những phản ứng nàyliên quan đến kháng thể IgE với sự phản ứng của tế bào Th2 Thực tế tếbào lympho T không đóng vai trò chính trong phản ứng viêm này

- Quá mẫn type 2 và 3 Cả 2 loại này đều liên quan đến những biếnchứng từ những kháng thể tự miễn dịch hoặc có ái lực thấp Tế bàolympho T có thể có vai trò trong phát sinh các kháng thể đặc trưng, mặc

dù một số phản ứng của quá mẫn type 2 có thể xuất hiện với một hệthống miễn dịch khỏe mạnh

- Quá mẫn type 4 được biết đến như phản ứng quá mẫn muộn, gây phảnứng thông qua sự kích thích của những tế bào miễn dịch, nhữnglympho bào và đại thực bào Kết quả của những phản ứng viêm mạntính và sự giải phóng cytokine Không phải kháng thể mà là những tếbào lympho T đóng vai trò quan trọng trong phản ứng quá mẫn này.Chúng hoạt động chống lại kích thích của chính cơ thể và kéo theo hoạthóa những tế bào khác, một phần đại thực bào thông qua cytokine Th1

Các phản ứng quá mẫn tế bào khác bao gồm bệnh lý tự miễn trung gian

tế bào T độc (Tc) và một hiện tượng tương tự, sự thải ghép Tế bào TCD4được yêu cầu cung cấp nhiên liệu cho sự phát triển các bệnh này Để tạo ra đủ

số tế bào T diệt phản ứng tự động, IL-2 cần được sản xuất, và điều này được

hỗ trợ bởi tế bào TCD4 Tế bào TCD4 cũng kích thích các tế bào diệt tự nhiên(NK) và đại thực bào thông qua các cytokine như interferon gamma, khuyếnkhích những tế bào độc này tiêu diệt các tế bào chủ trong một số trường hợpnhất định

1.2.5 Tác động của nhiễm trùng nặng lên miễn dịch tế bào TCD4

Tế bào lympho T là thành phần của miễn dịch thu được, đóng vai tròquan trọng trong mọi hoạt động của hệ thống miễn dịch Có nhiều dưới nhómcủa tế bào lympho T Trong đó, tế bào TCD4 hoạt động như là tế bào điềuphối (hỗ trợ tất cả các thành phần của hệ miễn dịch bẩm sinh và hệ miễn dịchthu được thông qua việc tiết các phân tử điều hòa miễn dịch khác nhau baogồm cả các cytokine và chemokine) [42],[50] Tế bào TCD4 cũng có vai tròtrong điều hòa sản xuất kháng thể và liên quan đến đáp ứng miễn dịch trunggian qua kháng thể [44],[45] Do đó, bất kì sự suy giảm về số lượng, thay đổichức năng đều có tác động mạnh mẽ đến đáp ứng miễn dịch của cơ thể [51]

Vai trò trực tiếp của tế bào lympho T trong sinh bệnh học miễn dịch củanhiễm trùng nặng dường như rất phức tạp, ví dụ trường hợp viêm màng bụng

do vi khuẩn gram âm (E.coli, K.pneumoniae, P.aeruginosa) gây ra giảm sâu

các tế bào lympho T ở tuyến ức trong 3h đầu Thành phần bị giảm rõ rệt là các

tế bào TCD4 [52] Những diễn biến sớm của sự chết tế bào theo chương trình

ở mô hình nhiễm trùng nặng ở chuột chỉ ra rằng những tế bào này có vai tròchính trong cung cấp sự bảo về chống lại nhiễm trùng nặng [53] Chuột cósuy giảm tế bào lympho T chết sớm hơn trong nhiễm trùng nặng [54] Sự tăng

biểu hiện của gen Bcl-2 chống chết tế bào theo chương trình, đặc hiệu trongviệc ngăn chặn sự chết tế bào lympho T theo chương trình do nhiễm trùngnặng và tăng khả năng sống Sự mất điện thế màng ty thể do nhiễm trùngnặng ở tế bào lympho T cũng được ghi nhận [54].

Tìm hiểu vai trò bảo vệ của tế bào TCD4 trong nhiễm trùng nặng trêncác mô hình thí nghiệm Người ta thấy chuột bị loại bỏ tế bào TCD4 chết donhiễm trùng nặng sớm hơn [55] Ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng người ta thấy

tế bào TCD4 mất khả năng miễn dịch Sự suy kiệt của các dòng tế bàolympho T miễn dịch được quan sát thấy ở lách của bệnh nhân nhiễm trùngnặng còn sống [8],[56] Nghiên cứu của Hotchkis và cộng sự cho rằng sự suygiảm tế bào TCD4 ở bệnh nhân nhiễm trùng nặng do sự hoạt hóa mạnh của hệthống enzyme nhóm caspase 3, 9 gây chết tế bào theo chương trình [40],[53]

Sự chết tế bào theo chương trình của cả tế bào TCD4 và TCD8 có ảnh hưởnglớn đến việc giảm số lượng tế bào lympho T và gây ra ức chế miễn dịch ở giaiđoạn sau của nhiễm trùng nặng [57],[58],[59] Nhiễm trùng nặng cũng ảnhhưởng tới khả năng tăng sinh trong đáp ứng kích thích qua trung gian khángnguyên –- kháng thể và chức năng hiệu ứng của phức hợp này [60] Do đó sựsuy giảm về cả số lượng và chất lượng của tế bào TCD4 do nhiễm trùng nặnggây ra làm tăng nhạy cảm với những nhiễm trùng thứ phát ở bệnh nhân cònsống sau nhiễm trùng nặng [60] Những nghiên cứu sau đó với định hướngnày chỉ ra rằng sự hoạt hóa đầy đủ của tế bào TCD4 trong nhiễm trùng nặngyêu cầu các yếu tố kích thích với kháng nguyên đặc hiệu [14] Sự hoạt hóamột phần của tế bào TCD4 trong nhiễm trùng nặng phụ thuộc thụ thể tế bào T(TCR) có thể là nguyên nhân gây tăng chết tế bào theo chương trình [61].Ngược lại, sự kích thích và tăng sinh đầy đủ của hệ thống tín hiệu này vớibiểu hiện của kháng nguyên đặc hiệu có thể không dẫn đến sự chết tế bào theochương trình, giảm tế bào lympho T và giai đoạn ức chế miễn dịch trong

nhiễm trùng nặng Cần nghiên cứu sâu hơn về vấn đề này để có thể có nhữngchiến lược điều trị về điều hòa miễn dịch dựa vào tế bào TCD4 cho nhiễmtrùng nặng.

Hơn thế, sự khởi đầu của nhiễm trùng nặng, sốc nhiễm trùng ở ngườiliên quan với sự giảm biểu hiện của T-bet, GATA3 và RORγt_yếu tố điều hòasao chép các dòng tế bào T hiệu ứng, Th17, Th1, Th2 [62] Tế bào TCD62L-CD4 được tách ra từ chuột bị gây nhiễm trùng nặng có sự giảm khả năng tăngsinh, thay đổi biểu hiện gen và ức chế methyl hóa histone [10] Do đó, nhiễmtrùng nặng có ảnh hưởng tiềm ẩn đến cả khả năng biểu hiện gen thông quaviệc sửa đổi chromatin và cảm ứng yếu tố điều hòa sao chép gây ra thay đổi

về dòng tế bào, chức năng của tế bào TCD4 [10],[63]

Nghiên cứu sâu hơn ở mức độ phân tử, chuyến hóa tế bào Người ta cũngnhận ra những thay đổi có ý nghĩa quyết định đến số phận của tế bào TCD4.Trong nghiên cứu này, chúng tôi chỉ tập trung đánh giá về số lượng tế bàoTCD4 trong nhiễm trùng nặng

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 79 bệnh nhân nhiễm trùng nặng, trong đó có 24 bệnh nhân tiến cứu

và 55 bệnh nhân hồi cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân ≥ 18 tuổi

- Được điều trị tại khoa Hồi sức và khoa Cấp cứu Bệnh viện Bệnh Nhiệtđới Trung ương

- Có tình trạng nhiễm trùng nặng

- Có kết quả xét nghiệm số lượng tế bào TCD4

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định nhiễm HIV

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

2.2.1 Thời gian nghiên cứu

Thời gian nghiên cứu từ 03/2017 –- 03/2018

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại hai khoa, khoa Hồi sức và khoa Cấp cứuBệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương (BVBNĐTƯ)

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Sử dụng phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang, kết hợp hồi cứu vàtiến cứu

2.3.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu

Nghiên cứu này không xác định cỡ mẫu, tất cả bệnh nhân đủ tiêuchuẩn, nhập viện điều trị trong thời gian nghiên cứu đều được chọn vào đểphân tích

Cách chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện có chủ đích

2.3.3 Phương pháp tiến hành

2.3.3.1.Giai đoạn hồi cứu (từ 03/2017 - 08/2017)

- Tiến hành thu thấp thập toàn bộ bệnh án của bệnh nhân có đủ tiêuchuẩn nghiên cứu và tiêu chuẩn loại trừ, được lưu trữ tại kho lưu trữbệnh án BVBNĐTƯ

- Thu thập toàn bộ các dữ liệu nghiên cứu vào bệnh án mẫu

- Nhập liệu vào cơ sở dữ liệu bằng phần mềm SPSS 23.0

2.3.3.2.Giai đoạn tiến cứu (từ 09/2017 - 03/2018)

- Bệnh nhân vào khoa Hồi sức và khoa Cấp cứu có đủ tiêu chuẩn nhiễmtrùng nặng sẽ được chọn vào nghiên cứu

- Giải thích tư vấn cho bệnh nhân, gia đình bệnh nhân về nghiên cứu

- Tiến hành điều tra và đánh giá tình trạng bệnh

o Hỏi tiền sử bệnh