NGHIÊN cứu rối LOẠN LIPID máu TRÊN BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁPCÓ đái THÁO ĐƯỜNG týp 2 tại BỆNH VIỆN nội TIẾT THANH hóa

Tôi xin cam đoan: Luận văn “Nghiên cứu rối loạn lipid máu trên bệnh nhân tăng huyết áp có đái tháo đờng týp 2 tại Bệnh viện nội tiết Thanh Hoá”, là công trình nghiên cứu của riêng tôi, c

Nguyễn ngọc Hân

Nghiên cứu rối loạn lipid máu

trên bệnh nhân tăng huyết áp có

đái tháo đờng týp 2 tại bệnh viện

nội tiết thanh hóa

Chuyên ngành : Nội tim mạch

Hải Phòng - 2016 LờI CAM ĐOAN

Quê quán: Lộc tân, Hậu lộc, Thanh hóa

Hiện công tác tại: Bệnh viện đa khoa Triệu Sơn

Là học viên lớp chuyên khoa 2 Tim mạch, Trờng Đạihọc Y Dợc Hải Phòng

Tôi xin cam đoan: Luận văn “Nghiên cứu rối loạn

lipid máu trên bệnh nhân tăng huyết áp có đái tháo đờng týp 2 tại Bệnh viện nội tiết Thanh Hoá”, là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết

quả nghiên cứu có tính độc lập riêng, không sao chépbất kỳ tài liệu nào và cha công bố nội dung này ở bất

kỳ đâu Các số liệu trong luận văn đợc sử dụng trungthực, nguồn trích dẫn có chú thích rõ ràng, minh bạch,

có tính kế thừa, phát triển từ các tài liệu, tạp chí, cáccông trình nghiên cứu đã đợc công bố

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về lời cam đoandanh dự của tôi

Hải Phòng, ngày 10 tháng 12 năm

2016

Tác giả

Nguyễn Ngọc Hân

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng

Đào tạo sau đại học và Bộ môn Nội Trờng Đại học Y DợcHải Phòng Ban Giám đốc Bệnh viện Nội tiết ThanhHóa đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình họctập, thu thập số liệu và hoàn thành luận văn này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và kính trọngtới PGS.TS Phạm Văn Nhiên, PGS.TS Nguyễn Thị Dung và

TS Trần Văn Đồng, những ngời Thầy đáng kính đã tậntình hớng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình hoànthành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc sở y tế,Ban Giám đốc Bệnh viện đa khoa Thanh Hóa, Bangiám đốc Bệnh viện đa khoa Triệu Sơn đã tạo điềukiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoànthiện luậnvăn

Tôi xin ghi nhận công ơn những ngời thân tronggia đình và bạn bè tôi, chỗ dựa vững chắc cho tôitrong quá trình học tập và hoàn thiện luận văn này

Hải Phòng, ngày 10 tháng 12

năm 2016

Tác giả

Nguyễn Ngọc Hân

NMCT: Nhåi m¸u c¬ tim.

RLLM: Rèi lo¹n lipid m¸u

danh môc b¶ng

h×nh

Đặt vấn đề

Đái tháo đờng là một bệnh mạn tính có đặc trng bởitình trạng tăng đờng huyết do thiếu insulin tuyệt đối hoặctơng đối dẫn đến các rối loạn về chuyển hoá glucid, protid,lipid và các chất khoáng Tình trạng tăng đờng huyết kéo dài

sẽ dẫn đến những tổn thơng đặc biệt là mắt, tim, thận,thần kinh, mạch máu lớn và các mạch máu nhỏ có thể đa đếntàn phế hoặc tử vong cho ngời bệnh [18], [20], [30]

Năm 2010 theo ước tớnh, trờn thế giới cú khoảng 285 triệu người trưởngthành tuổi từ 20-79 bị ĐTĐ, con số đú tiếp tục gia tăng 154% từ năm 2010đến năm 2030 trong đú chủ yếu là do sự gia tăng mạnh mẽ ở cỏc nước đangphỏt triển, đặc biệt là ở Ấn Độ và khu vực Đụng Nam Á [42], [44] Việt Nam

là một quốc gia đang phỏt triển nhanh chúng về kinh tế xó hội, cựng với sựthay đổi lối sống, đó gúp phần làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ týp 2 chungcủa cả thế giới [6],[34] Theo điều tra quốc gia về tỷ lệ ĐTĐ năm 2008, tỷ lệbệnh ĐTĐ ở cỏc đối tượng 30-64 tuổi tại cỏc thành phố lớn của Việt Nam là7-10% [34]

Những nghiên cứu trên thế giới và trong nớc đã chỉ rarằng đi kèm bệnh lý đái tháo đờng týp 2 thờng có kèm theocác bệnh lý khác [31], [35], thờng gặp là tăng huyết áp và rốiloạn lipid máu, sự liên quan mật thiết này làm cho bệnh lý ởngời bệnh nặng hơn, các biến chứng xuất hiện sớm hơn vànặng hơn do đó đòi hỏi ngời thầy thuốc cần phải có hiểubiết toàn diện hơn trong việc khám và điều trị bệnh nhân

đái tháo đờng týp 2

Rối loạn Lipid mỏu ở bệnh nhõn đỏi thỏo đường cú thể gặp ở cả týp hỗnhợp hoặc đơn thuần, cú mối liờn quan với cỏc chỉ số về nhõn trắc Ngoài ranghiờn cứu cũng chỉ ra mối liờn quan của cỏc thành phần lipid mỏu với một sốbiến chứng ở bệnh nhõn tăng huyết ỏp cú kốm đỏi thỏo đường như đột quịnóo, bệnh tim thiếu mỏu cục bộ, biến chứng thận, biến chứng mắt

Việc chẩn đoỏn sớm rối loạn Lipid mỏu ở bệnh nhõn tăng huyết ỏp cú đỏithỏo đường sẽ giỳp cho người thầy thuốc cú chiến lược đỳng đắn trong điềutrị bệnh nhõn, khụng những điều trị kiểm soỏt đường huyết, kiểm soỏt huyết

ỏp mà cũn phải kiểm soỏt tốt mỡ mỏu và cú kế hoạch kiểm tra phỏt hiện cỏcbiến chứng ở giai đoạn sớm, từ đú mới đem lại hiệu quả tốt nhất trong điều trịbệnh nhõn, giảm được tỷ lệ mắc biến chứng, giảm tỷ lệ tàn phế và tử vongThanh Hóa là một tỉnh thuộc Bắc trung bộ với dân sốkhoảng 3,5 triệu ngời Theo số liệu nghiên cứu hiện nay tỷ lệmắc bệnh đái tháo đờng týp 2 khoảng 6,6 -7%, ớc tính tạiThanh hóa có gần 200 nghìn ngời mắc bệnh đái tháo đờng,

đòi hỏi ngành y tế Thanh hóa cần phải nỗ lực trong việc pháthiện, quản lý,chăm sóc và điều trị số bệnh nhân đái tháo

đờng này nhằm đem lại kết quả tối u Để làm tốt công tácnày cần có những nghiên cứu về bệnh lý đái tháo đờng tạiThanh Hóa

Đề tài "Nghiên cứu rối loạn lipid máu trên bệnh nhân

tăng huyết áp có đái tháo đờng týp 2 tại Bệnh viện Nội tiết Thanh Hoá" nhằm hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm rối loạn lipid máu ở bệnh nhân tăng huyết áp có đái tháo đờng týp 2 điều trị tại Bệnh viện Nội tiết Thanh Hoá năm 2015.

2 Đánh giá mối liên quan giữa đặc điểm rối loạn lipid máu với một số yếu tố nguy cơ và biến chứng của tăng huyết áp có đái tháo đờng týp 2 ở những bệnh nhân nghiên cứu trên.

CHƯƠNG 1

Tổng quan tài liệu

1.1.Lipid máu và rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2

1.1.1 Đại cơng về lipid và các thành phần lipid trong máu

Lipid là một trong những thành phần cơ bản của cơ thể,

là nguồn năng lợng dự trữ cung cấp cho tế bào, là tiền chất củacác hormon steroid và acid mật Về cấu trúc hóa học, lipid làsản phẩm của sự kết hợp giữa acid béo và alcol nhờ liên kếteste, sự kết hợp này tạo ra các lipid đơn giản hoặc mỡ trungtính, còn nếu kết hợp thêm với acid phosphoric, các base nitơhoặc các loại monosaccarid thì cho các lipid phức tạp [5], [7].Lipid đơn giản thờng gặp trong cơ thể là các glycerid (có thể

ở dạng monoglycerid, diglycerid hoặc triglyceride) vàcholesterid mà alcol là cholesterol Lipid phức tạp làphospholipid và glucolipid

Các lipid quan trọng nhất tuần hoàn trong máu (lipid toànphần) là cholesterol (tự do và este hóa), các triglyceride (TG),phospholipid và các acid béo tự do (FFA-free fatty acids) đềukhông tan trong nớc, vì vậy để tuần hoàn đợc chúng phải kếthợp với các protein (gọi là apoprotein-Apo) dới dạng phức hợpphân tử gọi là lipoprotein [8], [11] Các lipoprotein là các hạthình cầu đều có cấu trúc một nhân trung tâm tạo nên bởinhững lipid không có cực (TG, cholesterol este hóa) và một lớp

bọc ngoài bao gồm những lipid có cực (phospholipid,cholessterol tự do) cùng với apoprotein Lớp vở ngoài giúp cholipoprotein tan đợc trong huyết tơng, tạo điều kiện vậnchuyển những lipid không tan ở phần trung tâm Bằng điện

di và siêu ly tâm, ngời ta đã phân biệt đợc các thành phầnkhác nhau trong lipoprotein Lipoprotein đợc chia làm 5 loạichính tùy theo kích thớc và tỉ trọng, tùy theo tỷ lệ tơng đốigiữa TG và cholesterol este trong nhân và theo bản chất củaapoprotein trên bề mặt [38]

Đờng kính (nm)

Tỷ lệ TG/cholest erol

Loại Apo chính

- VLDL (very low density lipoprotein): là lipoprotein có tỉ trọngrất thấp, có chức năng chính là vận chuyển TG nội sinh (dogan tổng hợp) vào hệ tuần hoàn.

- IDL (intermediate density lipoprotein): là lipoprotein có tỷtrọng trung gian, có hàm lợng rất thấp trong huyết tơng, làtiền chất của LDL

- LDL (low density lipoprotein): là lipoprotein có tỷ trọng thấp, cónhiệm vụ vận chuyển cholesterol đến các tổ chức (là chấtnguyên chở 70% cholesterol trong huyết tơng) Khi LDL bịthay đổi thành phần hóa học và cấu trúc tạo thành LDL dạngnhỏ thì các đại thực bào là nơi thu nạp LDL không giới hạn tạothành những tế bào bọt, tham gia vào quá trình gây XVĐM

- HDL (high density lipoprotein): là lipoprotein có tỷ trọng cao,

có nhiệm vụ vận chuyển cholesterol d thừa từ các tổ chức vềgan hoặc tới những tế bào cần cholesterol

- Các Apoprotein: các apo có chứng năng nhận biết các receptor

đặc hiệu trên màng tế bào, hoạt hóa hoặc ức chế hoạt

động của một số enzym

1.1.2 Chuyển hóa lipoprotein huyết tơng

Chuyển hóa lipoprotein xảy ra theo hai đờng chủ yếu[22], [23], đó là:

- Con đờng ngoại sinh (lipid vào tuần hoàn từ ruột):Triglycerid, cholesterol và các vitamin tan trong mỡ đợc hấpthu từ thức ăn qua niêm mạc ruột tạo thành các chylomicron

đợc đa theo các bạch mạch để vào tuần hoàn Khi tới các maomạch của mô mỡ và cơ chúng sẽ đợc thủy phân bởi enzymelipoprotein lipase (LPL) gắn trên bề mặt của các tế bào biểu

mô LPL thủy phân TG, giải phóng các acid béo tự do, cácacid béo này đợc dự trữ hoặc đợc cơ sử dụng làm nguồncung cấp năng lợng Sau khi phần lớn các TG đã bị lấy đi theocách này, các chylomicron tách khỏi nội mô mao mạch và đivào lại tuần hoàn Lúc này lợng TG giảm đi nhng cholesteroleste vẫn giữ nguyên và đợc gọi là chylomicron remnant(mảnh chylomicron, đờng kính 30-50nm) đợc chuyển vềgan Tới gan chúng đợc nhập vào tế bào gan bằng quá trìnhnhập bào qua receptor nhận dạng 2 apo và B, các mảnh bịtiêu hóa trong lysosom và cholesterol este chuyển thànhcholesterol tự do Các cholesterol tự do sẽ có thể dùng đểtổng hợp màng tế bào, dự trữ ở gan, thải trừ qua mật hoặctạo VLDL nội sinh bài tiết vào máu.

- Con đờng nội sinh: Gan bài xuất TG và cholesterol vàotuần hoàn dới dạng VLDL TG trong VLDL cũng đợc các tế bài

đích tách ra nhờ LPL nh đã dùng để thủy phân chylomicron.Sản phẩm thủy phân VLDL là các mảnh IDL và sẽ đợc chuyểnhóa theo 2 con đờng:

+ Một số IDL đợc dọn sạch bởi gan bằng sự nhập bào quareceptor

+ Khoảng 1/2 lợng IDL ở lại tuần hoàn và phần lớn TG trongIDL bị lấy đi làm cho tỷ trọng các hạt này tăng lên trở thànhLDL LDL giữ vai trò chính trong sự vận chuyển cholesterolcho các tế bào ngoại vi Tại đây, chúng đợc gắn vào tế bàonhờ các receptor đặc biệt nhận biết apo B-100 và apo E.Sau khi lên kết với các receptor, LDL đợc đa vào trong tế bàonhờ hiện tợng nội thực bào và sau đó bị thủy phân trong

lysosom để giải phóng cholesterol cho tế bào Khi gan và cácmô khác cần nhiều cholesterol để tổng hợp màng tế bàomới, hormon steroid và acid mật thì chúng sẽ tăng số lợngreceptor LDL trên bề mặt tế bào để gắn bắt nhiều hơnLDL trong huyết tơng Các tế bào sau khi chết thì màng tếbào đợc sử dụng lại nên cholesterol tự do thờng xuyên đợc giảiphóng vào huyết tơng và ngay lập tức đợc hấp phụ vào HDLrồi đợc este hóa với một acid béo bởi enzym lecithincholesterol acyl transferase (LCAT) Cholesterol este hóa vừa

đợc hình thành sẽ đợc chuyển rất nhanh từ HDL cho VLDLhoặc IDL do protein vận chuyển cholesterol este của huyết t-

ơng Các hạt IDL sau cùng sẽ đợc thu về gan, thải qua mậthoặc chuyển thành LDL Quá trình HDL lấy cholesterol từ tếbào ngoại biên đa trở về gan đợc gọi là vận chuyển ngợccholesterol

ở ngời bình thờng, quá trình tổng hợp và thoái hóa lipiddiễn ra cân bằng nhau và phụ thuộc và nh cầu cơ thể, vìthế duy trì đợc sự ổn định về hàm lợng của lipid vàlipoprotein trong máu Khi có sự bất thờng trong quá trìnhtổng hợp và thoái biến này sẽ gây ra các kiểu rối loạn chuyểnhóa lipid

1.1.3 Rối loạn lipid máu

Rối loạn lipid máu là lợng bất thờng của các lipoproteintrong tuần hoàn (bao gồm tăng cholesterol và giảm HDL-C) vàcủa các apoprotein của chúng trong máu [23],[24] Rối loạnlipid máu đợc chia làm 2 loại là hội chứng rối loạn lipid máu

nguyên phát và hội chứng rối loạn lipid máu thứ phát Rối loạnlipid máu nguyên phát thờng gặp hơn thứ phát.

* Hội chứng rối loạn lipid máu nguyên phát: năm 1965,Fredickson dựa vào các thành phần lipoprotein xếp hội chứngrối loạn lipid máu thành 5 týp Cách phân loạn này đã nhanhchóng đợc chấp nhận và tiếp sau đó týp II đợc tách ra làmhai tuýp là IIa và IIb Từ năm 1970, cách phân loại này đã trởthành phân loại quốc tế [13],[28]

Bảng 1.2.Các týp rối loạn lipid máu theo Fredickson [47]

LDL

& VLDL IDL VLDL

VLDL

&chylomicronBT: bình thờng : tăng

- Týp I (hội chứng tăng triglycerid máu ngoại sinh): là bệnhbẩm sinh di truyền rất hiếm gặp Tuýp này chịu ảnh hởngcủa lipid trong chế dộ ăn Về cơ chế gây bệnh, ngày nàyngời ta đa ra 3 giả thuyết: do thiếu bẩm sinh enzym LPL, dothiếu apoprotein C-II là yếu tố hoạt hóa enzym LPL, hoặc do

có chất ức chế LPL trong huyết tơng Biểu hiện làchylomicron tăng rất cao, TG tăng gấp 20-30 lần bình thờng.Trên lâm sàng bệnh nhân không béo, có thể có nhồi máu

lách, cờng lách hoặc viêm tụy cấp, hay gây u vàng ở những

điểm tì đè (mặt sau đùi, mông) Bệnh không gây xơ vữa

động mạch (XVĐM)

- Týp IIa (tăng cholesterol máu nguyên phát): các nghiên cứusâu về cơ chế bệnh sinh chó thấy bệnh thờng xảy ra do bấtthờng về cấu trúc của màng tế bào, receptor cho LDL bị thay

đổi, dẫn tới giảm hoặc mất ái lực với LDL

- Týp IIb (tăng lipid máu hỗn hợp): nguyên nhân thờng là

do tăng tổ hợp apo B-100

Cả hai týp IIa và IIb đều gây XVĐM, u vàng ở gân, lắng

đọng cholesterol ở vành ngoài giác mạc, nhng cơ chế bệnhsinh cha rõ

- Týp III (rối loạnlipoprotein máu): bệnh hiếm gặp, cũng

có tính chất di truyền, do tăng tích lũy các mảnhchylomicron và IDL trong huyết tơng do thiếu hụt sự thu hồi

về gan, bệnh thờng có kèm rối loạn chuyển hóa glucid nhẹ và

có gây tổn thơng XVĐM

- Týp IV (tăng TG máu nội sinh): bệnh có thể có tính chất

di truyền do tăng sản xuất VLDL ở gan hoặc giảm thoái hóalipoprotein giàu TG

IV, các tuýp I, III và V rất ít gặp

* Hội chứng rối loạn lipid máu thứ phát: thờng gặp trongnhiều bệnh và khi sử dụng một số loại thuốc

+ Bệnh đái tháo đờng: do giảm hoạt tính enzyme LPLlàm tăng TG dẫn đến tăng quá trình phân giải TG làm giảiphóng nhiều acid béo tự do.

+ Bệnh goute: ngời ta nhận thấy trong sự tiến triển củabệnh có tăng cholesterol và TG máu nhất là tăng TG nội sinh.+ Bệnh suy tuyến giáp nguyên phát: thiếu hormonetuyến giáp sẽ dẫn tới giảm thoái giáng cholesterol gây nên hộichứng tăng cholesterol máu tuýp IIa, đôi khi còn làm giảmthoái giáng TG do giảm hoạt tính của enzym LPL

+ Hội chứng tắc mật: dù tắc trong hay ngoài gan đều córối loạn chuyển hóa lipid, tăng cholesterol, đặc hiệu xuấthiện loại lipoprotein X bất thờng khi tắc hoàn toàn đờng dẫnmật

+ Hội chứng thận h suy thận mãn: tăng cholesterol toànphần nhất là tăng TG, trong suy thận mạn tính không có thận

h mà vẫn có rối loạn lipid có lẽ do tăng tổng hợp VLDL ở ganthứ phát sau cờng insulin

+ Do thuốc: glucocorticoid làm tăng quá trình tiêu lipidnên kích thích tế bào gan tổng hợp TG Ostrogen làm giảmhoạt tính LPL làm tăng TG Thuốc lợi tiểu làm tăng cholesterol

1.1.4 Hậu quả của rối loạn lipid máu

- Vữa xơ động mạch

Rối loạn lipid máu là một trong những yếu tố khởi đầucho quá trình hình thành và phát triển của vữa xơ độngmạch (VXĐM) của bệnh mạch vành [36], [37] RLLP máu sẽ làmrối loạn chức năng của nội mạc mạch máu, dẫn đến XVĐM,bệnh động mạch vành, thiếu máu cơ tim Khi có LDL-C nhất

là các LDL dạng có kích thớc nhỏ và đậm đặc, thì LDL có

cơ hội chui vào lớp dới nội mạc của thành mạch Tại đây LDL

bị oxy hóa Các dạng LDL đã bị oxy hóa dễ bị các tế bàobạch cầu đơn nhân thực bào một cách không có giới hạn.Việc thực bào không có giới hạn này tạo ra các tế bào bọt khởi

đầu cho việc hình thành mảng thơng xơ vữa ở thành

động mạch Mảng xơ vữa ngày càng lớn lên, chiếm thể tíchngày càng nhiều trong lòng động mạch vành, làm hẹp lòng

động mạch vành Hậu quả của tính trạng hẹp lòng độngmạch vành là thiếu máu cục bộ cơ tim [52],[56] Ngoài ra LDLoxy hóa còn ức chế tế bào nội mạc tổng hợp NO (là chất giãnmạch) làm giả các chức năng của tế bào nội mạc: điều hòa tr-

ơng lực thành mạch, chống kết tập tiểu cầu, cân bằng đông

và chống đông máu Ngời ta cũng nhận thấy rằng tình trạngtăng LDL-c làm cho mảng xơ vữa dễ gây biến chứng hơn(nứt, loét, vỡ, tạo tắc nghẽn lòng mạch do máu đông) Hậuquả này đã đợc thể hiện rất rõ trong các nghiên cứu lâmsàng, chứng minh mối liên quan mức độ LDL-c và các biên cốtim mạch

- Biến chứng tắc mạch

Tắc mạch hay xảy ra ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 do tổn

th-ơng thành mạch và rối loạn đông máu, thờng gặp là các biếnchứng tắc mạch não, tắc động mạch vành và các động mạchngoại vi [4],[15] Sự thay đổi của một số yếu tố đông máu ởtrên bệnh nhân rối loạn lipid máu từ lâu đã đợc nhiều tác giảnghiên cứu trong và ngoài nớc đề cập tới [13]

1.2 Tổng quan bệnh đái tháo đờng týp 2

1.2.1 Định nghĩa đái tháo đờng

Đái tháo đờng là một bệnh mạn tính do rối loạn chuyểnhóa carbonhydrat, hậu quả của tình trạng thiếu insulin tuyệt

đối hoặc tơng đối Điểm nổi bật chung của bệnh là tìnhtrạng tăng đờng huyết thờng xuyên mạn tính, đi cùng với cácrối loạn sâu sắc về chuyển hóa đờng, đạm, mỡ Các rối loạnnày là nguyên nhân dẫn đến các biến chứng cấp và mạntính của bệnh, gây ảnh hởng lớn tới sức khỏe, cuộc sống vàtính mạng ngời bệnh [29], [38]

1.2.2 Dịch tễ học đái tháo đờng

Đái tháo đờng là một bệnh nội tiết - chuyển hóa rất ờng gặp, đặc biệt ở các nớc phát triển có đời sống kinh tếxã hội cao, bệnh cũng thờng gặp ở các nớc đang phát triển.Năm 1981 Tổ chức YTTG đã công bố tỷ lệ mắc ĐTĐ ở các nớccông nghiệp phát triển là 1,5-4% dân số [61],[65] Cũng theocông bố TCYTTG 1985 toàn thế giới có 30 triệu ngời bị ĐTĐ,năm 1994 có 98,9 triệu và hiện đang có chừng 175 triệu,

th-đến năm 2010 ớc tính sẽ có 240 triệu ngời mắc bệnh ĐTĐ ởchâu á hiện có chừng 50 triệu ngời mắc bệnh ĐTĐ, sau 20năm nữa ớc tính sẽ có 100 triệu ngời mắc [66],[70] Các nớc

Đông nam á tỷ lệ này là 3,58% (Thái Lan), 4,2% (Philippin), 3%(Hồng Kông) [65],[71] Tại Việt Nam theo điều tra từng vùngtrong những năm 90 của thế kỷ 20 tỷ lệ mắc ĐTĐ là 2,52%(Hồ Chí Minh), 1,1% (Hà Nội) và 0,96% (Huế)[10] Tại HảiPhòng năm 2003 nghiên cứu Đỗ Thị Tính và Lu Thị DơngTrang thống kê ở 1277 bệnh nhân ĐTĐ nằm điều trị nội trútại khoa Nội tiết Bệnh viện Việp Tiệp Hải Phòng cho thấy tỷ

lệ bệnh nhân ĐTĐ týp 2 chiếm 92%, ĐTĐ có THA là 40,5%,ngay khi phát hiện ĐTĐ đã có 28,9% có THA, sau 10 năm tỷ lệnày 59,0% [3]

1.2.3 Đái tháo đờng týp 2

Đặc điểm của ĐTĐ týp 2

Là đái tháo đờng hay gặp ở ngời lớn tuổi, tuổi càng caocàng dễ bị đái tháo đờng, 80% ngời mắc bệnh đái tháo đ-ờng týp 2 ở lứa tuổi trên 40 Bệnh chiếm 85-90% tổng sốbệnh nhân đái tháo đờng Bệnh sinh có liên quan tới yếu tố

di truyền, có tới 60% đến 100% các cặp sinh đôi cùng trứngmắc bệnh đái tháo đờng týp 2 Cả bố và mẹ cùng mắc đáitháo đờng thì con có khả năng mắc bệnh tới 70%, nếu mẹmắc bệnh đái tháo đờng trong tiền sử thì con có khả năngmắc bệnh cao hơn so với bố bị [16] Các yếu tố khác có vaitrò rất lớn trong sinh bệnh học của đái tháo đờng là tìnhtrạng béo phì hoặc thừa cân, lối sống tĩnh tại ít vận độngthể lực, có tiền sử đặc biệt (trẻ sinh thiếu cân <2500g, phụnữ có tiền sử đái tháo đờng thai kỳ hoặc sinh con nặng trên4000g, tiền sử đợc chẩn đoán có rối loạn dung nạp glucose)[9] Đặc điểm nổi bật về sinh lý bệnh đái tháo đờng týp 2

là những rối loạn không đồng nhất biểu hiện bằng giảm nhạycảm với insulin (kháng insulin) ở gan, cơ vân, mô mỡ và sựsuy chức năng của tế bào bêta (giảm bài tiết insulin), biểuhiện bằng những rối loạn tiết insulin [33] Sự tích tụ các mô

mỡ dới da và quanh các tạng làm tăng sự đề kháng insulin ởcơ gây tăng tiết insulin Các bệnh này thờng có lợng insulin

trong máu bình thờng hoặc hơi cao (do vậy trớc đây còngọi là đái tháo đờng không phụ thuộc insulin) [24] Đái tháo đ-ờng týp 2 hiện đang là vấn đề lớn cho sức khỏe cộng đồngvì gây sự gia tăng và tính phức tạp của các biến chứng dobệnh gây ra.

Các biến chứng của ĐTĐ týp 2

* Các biến chứng do rối loạn chuyển hóa cấp tính

Hôn mê do đái tháo đờng xảy ra trên ngời đái tháo đờngtýp 2 nh [24]:

- Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu: thờng gặp ở bệnhnhân ĐTĐ týp 2 hoặc những ngời lớn tuổi không biết bị ĐTĐ

đợc điều trị bằng lợi tiểu hoặc truyền dịch u trơng nhiều.Biểu hiện: bệnh nhân đái tháo nhiều, mất nớc nội bàonhiều, rối loạn tri giác, hôn mê đôi khi co giật, trụy mạch, xétnghiệm đờng máu rất cao Đờng niệu nhiều, natri máu tăng,

áp lực thẩm thấu cao trên 340mosmol/l

- Hôn mê do tích acid lactic: là loại hôn mê ít gặp nhngtiên lợng rất nặng, thờng xảy ở ĐTĐ lớn tuổi có suy gan, suythận, đợc điều trị bằng Biguanid (nhất là Metformin) Biểuhiện có trụy mạch, rối loạn nhịp thở kiểu nhiễm toan, khôngmùi aceton, không có biểu hiện mất nớc, PH máu <7mmol/l,

đờng máu không cao lắm, đo lactate máu thấy tăng cao

>8mEq/l (bình thờng là 2mEq/l)

- Hôn mê do hạ đờng máu: có thể gặp ở tất cả bệnhnhân ĐTĐ, do sai lầm trong điều trị nh ăn uống quá kiêngkhem hoặc bỏ bữa, do vận động thể lực quá mức, do tự tử

Biểu hiện là khó chịu, mệt lã, bủn rủn chân tay, vã mồ hôi,run tay chân, mạch nhanh, da xanh tái.

*Các biến chứng mạn tính của bệnh ĐTĐ týp 2

- Biến chứng mạch máu nhỏ (biến chứng vi mạch)

Đây là biến chứng đặc hiệu hơn cho bệnh lý ĐTĐ, tổnthơng cơ bản là sự dày lên của màng đáy các mao quản gây

ra bởi sự lắng đọng hoặc gia tăng các chất glyco-protein.Bao gồm các tổn thơng sau:

+ Bệnh thận do đái tháo đờng:

Các nghiên cứu về giai đoạn bệnh thận do ĐTĐ thờng đợcthực hiện trên ĐTĐ typ 1 do thời điểm xuất hiện bệnh rõ Mogensen đã chia thành 5 giai đoạn [41], [53]:

- Giai đoạn 1: Tăng mức lọc và thận lớn Xảy ra ngay khixuất hiện bệnh ĐTĐ, mức lọc cầu thận tăng, thận lớn nhng cấutrúc vẫn bình thờng Điều trị insulin dù tích cực cũng khônglàm cho kích thớc thận trở lại bình thờng

- Giai đoạn 2: Thơng tổn cầu thận sớm hoặc giai đoạn

im lặng với tiết albumin bình thờng: Có thể kéo dài nhiềunăm thậm chí suốt đời, chiếm 60% ĐTĐ typ 1, màng đáy cầuthận dày lên, chất nền gian mạch lan rộng, có thể có albuminniệu vi thể trong các đợt kiểm soát glucose kém

- Giai đoạn 3: Bệnh thận ĐTĐ khởi đầu hoặc giai đoạnalbumin niệu vi thể: Đặc trng là có albumin niệu vi thể Giaidoạn này chỉ xảy ra trên khoảng 25-40% bệnh nhân ĐTĐ typ

1 THA thờng xuất hiện ở giai đoạn này Cần chú ý albumin

niệu có thể tăng theo HA, vận động mạnh, sốt, kiểm soátglucose kém, và suy tim sung huyết Do đó cần thực hiệnnhiều mẫu nớc tiểu qua nhiều tháng để có kết luận chắcchắn.

- Giai đoạn 4: Bệnh thận ĐTĐ xác định với protein niệu

mà mức lọc cầu thận giảm; Protein niệu thờng xuyên >500mg/24 giờ THA hằng định, kèm biến chứng võng mạc,bệnh thần kinh ĐTĐ, điều trị THA thật tốt phần nào làmchậm tiến triển Tổn tơng đặc trng với xơ hóa cầu thận lantỏa với dày màng đáy nhanh chóng, tăng chất nền gian mạch

- Giai đoạn 5: Bệnh thận giai đoạn cuối: Sau 20-30 nămcua ĐTĐ typ 1, khoảng 30-40% bệnh nhân bị bệnh thận giai

đoạn cuối

+ Biến chứng võng mạc mắt gây xuất huyết, phù nề,bong võng mạc, thiếu máu võng mạc ảnh hởng rất nhiều đếnthị lực của ngời bệnh

- Biến chứng mạch máu lớn

+ Tai biến mạch máu não:

Cơn thiếu máu não thoáng qua, nói lắp, bại hoặc yếuchân hoặc tay, dị cảm, có thể thấy tiếng thổi ở động mạchcảnh, nặng hơn là liệt nửa ngời, liệt nửa mặt, hôn mê và tửvong

+ Bệnh mạch vành bao gồm: Cơn đau thắt ngực, thiếumáu cơ tim, đột tử hay suy tim Đa số những ngời ĐTĐ cóthiếu máu cơ tim nhng không có triệu chứng đau ngực, đặc

cần tiến hành các biện pháp thăm dò khác nh đo điện tâm

đồ, nghiệm pháp gắng sức để điều trị kịp thời

+ Bệnh mạch máu ngoại vi chủ yếu là tắc nghẽn độngmạch chi gây ra cơn đau cách hồi, đau ở mông, đùi, bắpchân khi luyện tập Để chẩn đoán phải thăm dò bằng siêu

âm Doppler mạch máu

+ Tăng huyết áp tỷ lệ ngời bị ĐTĐ có tăng HA cao gấp đôisơ với ngời bình thờng THA ở ngời ĐTĐ có đặc tính tăng thểtích máu, giữ muối, tăng sức cản mạch máu ngoại vi, tăng hoạttính hệ Renin máu và những bất thờng khác của hệ thốngRenin-Angiotesin, kháng insulin và tăng insulin máu

-Biến chứng nhiễm trùng

Rất nhiều biểu hiện khác nhau

+ Ngoài da: mụn nhọt, ngứa

+ Hoại tử do ĐTĐ: thờng gặp ở chi dới gây ra do tắc mạch

từ từ nhiễm trùng cơ hội gây hoại tử, cần phải cắt cụt

+ Cơ: viêm đa cơ, hậu bối (hiện ít gặp)

+ Viêm lợi: gây rụng răng

+ Phổi: áp xe phổi, lao phổi (triệu trứng khá kín đáo).+ Bàn chân đái tháo đờng: là phối hợp tổn thơng thầnkinh-mạch máu ngoại vi và nhiễm trùng, gây ra những cụcchai, đám loét nhiễm trùng kéo dài đặc hiệu

1.3 Tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đờng

1.3.1 Đại cơng

Đái tháo đờng (ĐTĐ) và Tăng huyết áp (THA) là 2 bệnh lýbên ngoài có vẻ khác biệt nhng thực tế thờng xảy ra trên cùngbệnh nhân ĐTĐ, đặc biệt bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [6],[15] Trên

lâm sàng khó phân biệt bệnh nguyên THA ở bệnh nhân

ĐTĐ Thật vậy, THA trong ĐTĐ týp 2 thờng là một trong nhữngbiểu hiện của hội chứng chuyển hóa liên quan kháng insulin

và THA trong ĐTĐ type 1 liên quan đến bệnh thận ĐTĐ Phốihợp THA và ĐTĐ làm gia tăng nguy cơ biến chứng và tử vongtim mạch ở quần thể bệnh nhân ĐTĐ

Theo nghiên cứu Whitehall ở Anh theo dõi trong 10 năm,nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ có THAtăng gấp đôi bệnh nhân ĐTĐ không THA THA ở bệnh nhân

ĐTĐ tơng đối đa dạng vì thế xác định thể THA cũng nhchọn lựa thuốc cần theo dõi trớc mắt cũng nh về lâu dài.THA ở bệnh nhân ĐTĐ thờng gặp với bệnh nguyên đadạng, nhiều yếu tố nguy cơ phối hợp Tỷ lệ biến chứng và tửvong chủ yếu liên quan tim mạch Song song với kiểm soát tốt

đờng huyết và hạn chế các yếu tố nguy cơ Việc tiến hành

điều trị cần tuân thủ nguyên tắc khi sử dụng phơng pháp

điều trị không dùng thuốc, chọn lựa thuốc hay phối hợp nhiềuloại thuốc nhằm kiểm soát huyết áp dới 130/80 mmHg

1.3.2 Xác định tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo

đờng

Hiện vẫn cha thống nhất về tiêu chí chẩn đoán THA ởbệnh nhân ĐTĐ

Tiêu chí THA của WHO/ISH (2004) của ngời không ĐTĐ là

≥140/90 mmHg và khuyến cáo duy trì huyết áp bệnh nhân

ĐTĐ dới 130/90 mmHg [17]

Theo Hiệp hội đái tháo đờng Hoa Kỳ (ADA) năm 2009 xác

định THA bệnh nhân ĐTĐ là ≥130/80 mmHg[19]

Do tầm quan trọng của trị số HA đối với bệnh nhân ĐTĐvì thế khi đánh giá THA ở bệnh nhân ĐTĐ cần tuân thủ theomột số quy định [21],[27]:

- Sử dụng máy huyết áp thuỷ ngân

- Thực hiện đo HA ít nhất 2 lần

- Bệnh nhân đợc nghỉ ngơi ít nhất 5 phút trớc khi đohuyết áp

- Đo huyết áp để phát hiện hạ huyết áp t thế đứng

- Cần loại trừ THA phản ứng nh THA do áo choàngtrắng,do tác dụng của thuốc điều trị ĐTĐ (insulin,sulfonylurea), tai biến tim mạch, do stress

- Nếu có điều kiện có thể theo dõi HA trong 24 giờ(Holter HA 24 giờ)

- Siêu âm doppler động mạch 2 chi dới, động mạch thận,

- Đo chỉ số huyết áp tâm thu còn gọi chỉ số huyết áp

cổ chân/cánh tay (ABI: Ankle Brachial Index)

1.3.3 Đặc điểm động học và chuyển hoá trong tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2

So với bệnh nhân không ĐTĐ, THA ở bệnh nhân ĐTĐ cácnhững đặc điểm bao gồm tăng nhạy cảm muối, mất đikhoảng trũng huyết áp và nhịp tim sinh lý về đêm, gia tăngthải protein niệu, hạ huyết áp t thế và tăng huyết áp tâm thu

đơn độc Ví dụ liều thấp lợi tiểu đợc xem xét trong điều trịgia tăng thể tích máu trong khi ức chế enzyme chuyển hoặc

ức chế thụ thể angiotensin sử dụng cho bệnh nhân cóprotein niệu.

* Mất khoảng trũng huyết áp về đêm

Ngời không tăng huyết áp và phần lớn bệnh nhân tănghuyết áp có một sự thay đổi huyết áp và tần số tim trong 24giờ qua khảo sát monitoring Điển hình trị số huyết áp tăngcao nhất khi thức dậy và thấp nhất khi ngủ

Khoảng trũng huyết áp khi trị số huyết áp giảm 10-15%.Bệnh nhân đợc gọi là mất khoảng trũng huyết áp khi trị sốhuyết áp ban đêm khi ngủ giảm dới 10% so với trị số huyết ápban ngày

Hình 1.1 Biểu đồ giao động huyết áp sinh lý trong

ngày qua khảo sát Holter 24 giờ

Hình 1.2 Mất đờng biểu diễn huyết áp sinh lý về

đêm (mất khoảng trũng huyết áp) trong bệnh nhân

bệnh thận ĐTĐ.

Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và bệnh nhân có hội chứngchuyển hoá tim (cardiometabolic syndrome) có sự mấtkhoảng trũng huyết áp khi theo dõi monitoring trong 24giờ.Điều này hết sức quan trọng bệnh nhân này do gia tăngnguy cơ đột quỵ và nhồi máu cơ tim Ngoài ra khi đo huyết

áp lu động ghi nhận phì đại thất trái và tăng thải proteinniệu là biến chứng cơ quan đích đối với tăng huyết áp vănphòng (office blood pressure)

Khoảng 30% bệnh nhân nhồi máu cơ tim và 50% bệnhnhân đột quỵ xảy ra trong khoảng thời gian 6 giờ sáng đến

12 giờ tra [27] Đây là một điều quan trong trong chiến lợcchọn thuốc Đặc biệt càng quan trọng cho bệnh nhân ĐTĐtăng huyết áp buổi tối

* Tăng thể tích máu và nhạy với chất muối

Rối loạn cân bằng muối và thể tích dịch ngoại bào lànhững hậu quả không đồng nhất của tăng HA ở ngời không và

có tăng huyết áp Tăng muối ăn không gây tăng huyết áp ở tấtcả bệnh nhân THA và sự nhạy cảm đối với muối ăn cao nhất ởngời già, đái tháo đờng, béo phì, suy thận, giảm nồng độrenin và chủng tộc ngời Mỹ gốc Phi Châu Thêm vào đó nhạycảm muối ở ngời không tăng huyết áp thờng phối hợp với tăng

HA liên quan đến tuổi lớn hơn Đây cũng là điều quan trọngkhi theo dõi bệnh nhân ĐTĐ có THA, đặc biệt ngời lớn tuổi,bởi vì tần suất về ĐTĐ và nhạy cảm muối cũng tăng theo tuổi.Vì thế giảm luợng muối đa vào thờng đi kèm với giảm chế độtiết thực khác nh giảm chất béo, tăng lợng kali rất quan trọngtrên đối tợng này

* Microalbumin niệu

Có minh chứng đáng ghi nhận THA ở bệnh nhân ĐTĐtype1 là nguyên nhân hơn là hậu quả của bệnh lý thận vàbệnh thận thờng xảy ra trớc THA Tăng huyết áp thờng xuyên

ở bệnh nhân ĐTĐ type 1 thờng là biểu hiện của bệnh thận

ĐTĐ đớc xác định bằng định lợng microalbumine niệu CảTHA và bệnh thận tác động lẫn nhau Trong ĐTĐ type 2 tìnhtrạng xuất hiện micrialbumin niệu thờng phối hợp với khánginsulin, nhạy cảm muối, mất khoảng trũng huyết áp về đêm

và với các cấu thành của hội chứng chuyển hoá

Tăng huyết áp tâm thu là yếu tố quan trọng trong tiếntriển microalbumin niệu Thêm vào đó có sự gia tăng minhchứng microalbumin niệu là thành phần của HCCH phối hợpvới THA Điều này quan trọng trong xem xét tác nhân dợc lý

trong điều trị THA ở bệnh nhân ĐTĐ chọn các thuốc làmgiảm cả protein niệu lẫn hạ huyết áp nh là nhóm ức chếenzyme chuyển, ức chế thụ thể angiotensin, liên quan đếngiảm sự tiến triển bệnh thận ĐTĐ trên các bệnh nhân này.Các thuốc trên dờng nh cũng có cải thiện kháng insulin Ngoài

ra để hạ huyết áp nhằm kiểm soát bệnh thận ĐTĐ cần phốihợp nhiều thuốc Ngoài ra các yếu tố nguy cơ khác cần kiểmsoát nh lipid máu, đờng máu và thuốc lá

*Tăng huyết áp tâm thu đơn độc

Với sự tiến triển của XVĐM ở bệnh nhân ĐTĐ, tại các độngmạch lớn mất dần tính đàn hồi và trở nên cứng và huyết áptâm thu gia tăng một cách tơng ứng do hệ thống thành

động mạch không còn khả năng giãn ra khi lu lợng máu giatăng từ thất trái đa đến tăng huyết áp tâm thu đơn độc,hiện tuợng thờng gặp ở bệnh nhân ĐTĐ và xảy ra ngay cảbệnh nhân ĐTĐ còn trẻ Thêm vào đó có sự liên quan giữaTHA tâm thu với bệnh lý vi mạch và mạch máu lớn ở bệnhnhân ĐTĐ

* Hạ huyết áp t thế

Lợng máu dự trữ phụ thuộc vào hệ thống tĩnh mạch trongkhi đứng dậy sau thời gian nằm nghỉ bình thờng làm giảmthể tích tống máu và huyết áp tâm thu đi kèm với phản xạ giaocảm gây gia tăng trở kháng hệ thống mạch máu, huyết áp tâmtrơng, tần số tim ở bệnh nhân ĐTĐ có bệnh lý thần kinh tự

động, gia tăng lợng máu dự trữ tĩnh mạch và rối loạn sự nhạycảm phản xạ áp lực có thể gây hạ huyết áp t thế một cách tứcthời hoặc trì hoãn vì thế gây giảm lu lợng máu não gâychoáng váng thoáng qua, mệt, loạng choạng và ngất

Điều này rất quan trong nhằm nhận biết bệnh nhân ĐTĐ cóTHA vì liên quan đến nhiều chẩn đoán và kế hoạch điều trị.

Ví dụ ngng thuốc lợi tiểu và thuốc giãn mạch ngoại biên và bồiphụ thể tích có thể gây tăng gánh nặng cho tim

Tơng tự, ở bệnh nhân hạ huyết áp t thế đứng thờng cócờng giao cảm với các biểu hiện toát mồ hôi, hồi hộp Khi sửdụng liều thấp clonidine có thể làm giảm đáp ứng giao cảmquá mức Ngoài ra gia tăng xu hớng hạ huyết áp t thế ở bệnhnhân ĐTĐ làm cho ức chế thụ thể alpha adrenegic ngoại biên.Vì vậy, khi chỉ định liều thuốc hạ huyết áp cần phải cânnhắc liều luợng thận trọng ở bệnh nhân ĐTĐ có hạ huyết áp tthế trong khi lại tăng HA khi nằm

1.3.4 Sinh lý bệnh tăng huyết áp ở đái tháo đờng

* Cơ chế tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2

Sự liên quan giữa THA, béo phì, KI và ĐTĐ rất phức tạp.THA chiếm tỷ lệ cao ở ngời ĐTĐ hơn là ngời không ĐTĐ Khi sosánh với tuổi, giới, chủng tộc, béo phì, hoạt động thể lực vàtiền sử gia đình ghi nhận tần suất THA ở ĐTĐ type 2 tăng 2.5lần so với ngời không ĐTĐ Các lý do có thể làm gia tăng u thế

để phát triển thành ĐTĐ ở ngời THA nguyên phát cũng đã đợcnghiên cứu Chúng bao gồm rối loạn thành phần tổ chức cơvân (nhiều mỡ và giảm các sợi cơ co nhạy cảm chậm vớiinsulin), giảm lu lợng máu đến tổ chức cơ là kết quả của sựphì đại mạch máu, tha thớt mạch máu, co mạch và rối loạn

đáp ứng điều hoà hậu thụ thể đối với Insulin

Trong ĐTĐ type 1, tỷ lệ THA ít gặp trong những trờnghợp không có bệnh thận ĐTĐ, HA thờng bắt đầu tăng sau 3năm xuất hiện microalbumin niệu Trong nghiên cứu tăng HA

ở bệnh nhân ĐTĐ với tham dự của 3068 bệnh nhân (UKPDS),

tỷ lệ tăng huyết áp phát hiện ở nhóm ĐTĐ mới phát hiện là39%[40] Trong những bệnh nhân này THA thờng phối hợp vớicác thành tố của hội chứng chuyển hoá nh là béo phì, tăng

TG, tăng Insulin Tỷ lệ microalbumin niệu ở nhóm THA này là24% Các dấu chứng này là sự khác biệt về sinh lý bệnh THAgiữa ĐTĐ type 1và type 2, trong đó THA của ĐTĐ type 2 liênquan chặt chẽ với các thành tố của hội chứng chuyển hoá tim(cardiometabolic syndrome)

Microalbumin niệu là dấu chứng lâm sàng đầu tiên củabệnh thận ĐTĐ Đây không không những là yếu tố nguy cơcủa bệnh thận ĐTĐ mà cũng là yếu tố nguy cơ về tỷ lệ tửvong và mắc bệnh về tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ và không

ĐTĐ Microalbumin niệu phản ảnh rối loạn chức năng tế bàonội mạc toàn thể trong đó bao gồm cả cầu thận THA vàbệnh thận ĐTĐ làm nặng nhau và góp phần tạo vòng xoắntiến triển THA, bệnh thận và bệnh tim mạch [3] Nhiều yếu

tố liên quan đến thận khác góp phần làm gia tăng phát triểnTHA và các biến chứng ở bệnh nhân ĐTĐ

Bệnh nhân ĐTĐ có sự gia tăng thuộc tính ứ muối và giatăng thể tích Gia tăng nhạy cảm muối ở các bệnh nhân nàyliên quan nhiều cơ chế nh là tái hấp thu muối tại thận do tăng

đờng máu ở ống lợn gần, tăng insulin máu và bất thờng hệthống Renin Angiotensine Aldosterone tại thận Vì vậy hạn

chế muối trong chế độ ăn của các bệnh nhân này rất quantrọng trong điều trị THA KI và tăng Insulin máu làm gia tăngcác hoạt động giao cảm, thờng phối hợp với giữ muối thận vàthuận lợi cho sự gia tăng đề kháng mạch máu.

Bình thờng insulin có tác dụng gây giãn mạch và gia tănglợng máu đến cơ thuận lợi cho sử dụng glucose Tác dụng nàyqua trung gian một phần gia tăng sản xuất chất NO do insulinlàm tăng hoạt động của NO synthase Insulin thất bại trongviệc đa lợng máu đến cơ trong béo phì và trong ĐTĐ là kếtquả của sự giảm khả năng kích thích NO

Tăng insulin và KI không nhất thiết dẫn đến THA Thỗdân Pima Indian có tần suất tỷ lệ béo phì KI và cờng Insulinnhng lại có tỷ lệ thấp về THA Các ghi nhận này đã xác định

sự liên quan giữa KI và THA rất phức tạp và còn tuỳ thuộc vàoyếu tố chủng tộc và môi trờng

Béo phì, đặc biệt là béo phì dạng nam là nguy cơ củaTHA và ĐTĐ Béo phì dạng nam, KI, THA và rối loạn lipid máu

ĐTĐ là các thành phần của hội chứng chuyển hoá tim(cardiometabolic syndrome) Ngoài ra còn có các bất thờngkhác nh là microalbumin niệu, tăng đông máu, rối loạn tiêu sợihuyết và tăng tình trạng viêm trong hội chứng này Nhiều

định nghỉa về hội chứng chuyển hoá gần đây của WHO vàcủa NCEP-ATP III tại Mỹ Hội chứng chuyển hoá tim là rối loạnthờng gặp, tần suất tại Mỹ khi sử dụng tiêu chí NCEP là 22%[39] Tần suất của hội chứng này và của ĐTĐ type 2 gia tăngtheo tuổi, béo phì và lối sống tĩnh tại

Nguyên nhân của hội chứng chuyển hoá tim phức tạp baogồm di truyền và các bất thờng mắc phải Béo dạng nam là

yếu tố chính trong bệnh sinh của hội chứng này Đó là đặctrng bởi sự lắng đọng mỡ ở phần trên hoặc là trung tâm củacơ thể “mỡ nội tạng” Tế bào mỡ nội tạng thờng hoạt hoá vàkháng insulin nhiều hơn tế bào mỡ ngoại biên Chúng phóngthích nhiều cytokine nh là TNF anpha và IL-6 làm thúc đẩyphản ứng viêm, rối loạn lipid máu, THA, microalbumin niệu,bất thờng về đông máu và rối loạn tiêu sợi huyết Thoái biến

mỡ ở mỡ bụng phóng thích Acid béo tự do là cơ chất tạotriglyceride ở gan Hệ thống RAS cũng tăng hoạt trong tế bào

mỡ trung tâm

Ngoài ra các peptid dẫn xuất từ tế bào mỡ có vai trò trong

hỗ trợ trong hội chứng chuyển hoá tim Ví dụ: Nồng độ Leptintăng cao ở ngời béo phì và nồng độ leptin này có thể kíchthích hệ thống thần kinh giao cảm và có thể góp phần trongbệnh sinh tăng huyết áp phối hợp với béo phì ChấtAdiponetin có tác dụng kháng viêm và nồng độ chúng rấtthấp trong các tình huống KI Giảm nồng độ Adiponetin cóthể rất quan trọng, vai trò của Adiponetin là thúc đẩy giãnmạch qua trung gian insulin và hoạt động vận chuyểnglucose Sau cùng nồng độ cao của Resitin (một chất peptiddẫn xuất tế bào mỡ) trong mỡ nội tạng phối hợp trong KI vàbéo phì Chất peptid này có tác dụng ngợc lại với chấtAdiponectin làm ức chế tác dụng chuyển hoá Insulin [45],[50]

* Insulin và yếu tố phát triển giống insulin -1 1) trong sinh lý và kháng insulin

(ILGF-Insulin và insulin like growth factor-1 (IGF-1) đầu có tácdụng trên trơng lực thành mạch Insulin đợc sản xuất từ tuyếntuỵ, IGF-1 là peptide tự tuyến và cận tuyến đợc sản xuất từ

tế bào nội mạch và tế bào cơ trơn mạch máu theo sau kíchthích của insulin, angiotensin II và stress Ngoài ra số lợng thụthể IGF-1 đợc trình diện ở tế bào cơ trơn thành mạch nhiềuhơn số lợng thụ thể insulin.

IGF-1 có nhiều tác dụng quan trọng trên thành mạch baogồm duy trì sự biệt hoá bình thờng phenotype tế bào cơtrơn thành mạch, vận chuyển glucose, điều hoà trơng lựcmạch máu Insulin và IGF-1 bình thờng giảm hiện tợng comạch/thuận lợi cho sự giãn mạch thông qua kích thích phụthuộc PI3K (phosphatidylinositol 3 kinase) của NO synthasethành mạch và hoạt động của bơm Na-K-ATPase

Trên mô hình thực nghiệm động vật béo phì, KI và THA

có minh chứng kháng tín hiệu PI3K của insulin và IGF-1 đóngvai trò trong bệnh sinh của THA, rối loạn chức năng cơ tim vàgiảm vận chuyển glucose Vì thế các rối loạn tim mạch và

đáp ứng tín hiệu IGF-1 và insulin của tế bào cơ vân có thểgiải thích sự kết hợp THA,KI và ĐTĐ type 2

Insulin và IGF-1 bình thờng gây giãn mạch, trong đó mộtphần làm giảm nồng độ calci nội bào tế bào cơ trơn và sựphosphoryl hoá chuỗi nhẹ myosin/nhạy cảm ion calci Các tácdụng này bao gồm hoạt hoá cả NOS thành mạch và hoạt độngbơm Na-K-ATPase

Sau kích thích tiểu đơn vị beta của thụ thể insulin vàthụ thể IGF-1 không những trở thành phosphoryl hoá trên các

vị trí của tyrosine mà còn gây phosphoryl một số phân tửphụ nh là cơ chất thụ thể insulin-1 (insulin receptorsubstrate-1), đợc sử dụng nối các vị trí quan trọng cho một

số kinase và phosphatase

Nhiều tác dụng chuyển hoá của Insulin và IGF-1 qua trunggian PI3K sau khi liên kết với IRS-1 thông qua điều hoà tiểu

đơn vị (p85) SH2 của chúng Mục tiêu quan trọng trong dòngthác tác dụng của PI3K kích thích bởi insulin/IGF-1 là serine-threonine kinase, Akt (protein kinase B)

Chất Akt tơng tác thông qua phơng diện nội tiết với cácphospholipid tạo ra bởi PI3K Phosphoryl hoá của Thr308 vàSer473 của Akt rất quan trọng cho hoạt động của chúng Aktcũng bị liên quan với vận chuyển glucose điều hoà bởi IGF-1[38],[46]

* Insulin và các chức năng tế bào khác

Một số nghiên cứu cho thấy vai trò của tín hiệu Akt trong

điều hoà tác dụng mạch máu của IGF-1/Insulin Ngoài ra ngời

ta thấy rằng Angiotensin 2 ức chế tín hiệu IGF-1 thông quacon đờng PI3K/Akt gây giảm hoạt hoá NOS/Na-K-ATPase trong

tế bào cơ trơn thành mạch Giãn mạch trong đáp ứng với tínhiệu insulin và IGF-1 bị phụ thuộc một phần vào tế bào nộimạch và sự sản xuất NO tế bào cơ trơn và giảm ion calci nộibào của tế bào cơ trơn thành mạch

Chất NO/cGMP (cyclic guanosine monophosphate) giatăng trong đáp ứng với kích thích của Insulin và IGF-1 gấy ứcchế sự phosphoryl/hoạt hoá chuỗi nhẹ myosin bằng sự giatăng hoạt động của Serin liên kết myosin/threonin specificphotphatase (MBP) Tác dụng này của Insulin và IGF-1 vì thếcân bằng ngợc với tăng calci nội bào và các tác dụng nhạy cảmchuỗi nhẹ Myosin với ion calci qua trung gian bởi chất co mạch

nh là Angiotensin 2

Hình 1.3 Cơ chế Angiotensine II đối kháng với tác

dụng giãn mạch của insulin/IGF-1 [69]

Các minh chứng đề nghị rằng chất Angiotensin 2 có thể

đối kháng với tác dụng giãn mạch của Insulin/IGF-1 thông quacơ chế tín hiệu Protein trọng lợng G phân tử nhỏ, gia tăng sựphosphoryl hoá và hoạt hoá chuỗi nhẹ myosin Vì vậy có vẻtác dụng đối kháng giữa Insulin/IGF-1 và Angiotensin 2 và cácchất co mạch khác trong sự điều hoà của nhạy cảm ion calcichuỗi nhẹ/trơng lực mạch máu Sự thành lập các sản phẩmoxy phản ứng của tổ chức mạch máu có vẻ là cơ chế quantrọng bởi Angiotensine 2 ức chế các con đờng tín hiệuchuyển hoá do insulin và IGF-1

Insulin và IGF-1 cũng điều hoà trơng lực mạch máu bằng

sự gia tăng hoạt động bơm Na-K-ATPase trong tế bào cơ trơnmạch máu, hậu quả gia khuynh độ ion Natri qua màng làmluồng calci thoát ra qua trao đổi Na/Ca

Ngoài ra Insulin/IGF-1 có thể gián tiếp tác động trực tiếpbơm Na-K-ATPase và MBP, trong tế bào cơ trơn mạch máubằng sự kích thích NO/cGMP tế bào cơ trơn mạch máu

Vì vậy trong các tình trạng kháng insulin bao gồm phốihợp với ĐTĐ type 2 có sự xuất hiện đề kháng mạch máu đối vớitác dụng giãn mạch của Insulin và IGF-1 Có vẻ gia tăng tiếtAngiotensin 2 và hậu quả của sự thành lập các sản phẩmoxygen phản ứng (ROS) trong mạch máu góp phần cho sự đềkháng này [70],[73]

1.4 Nghiên cứu rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đái tháo

đờng týp 2 tại Việt Nam

Đái tháo đờng týp 2 là một trong những nguyên nhângây rối loạn lipid máu đặc biệt quan trọng vì thờng gây rốiloạn lipid máu hỗn hợp và gây xơ vữa động mạch Theonghiên cứu Đỗ Nh Hiền ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cho biết: Rốiloạn lipid máu gồm tăng cholesterol toàn phần 88%, tăngtriglyceride 78%, giảm HDL-c là 64%, tăng LDL-c 70%,CT/HDL>5 là 76% và LDL/HDL>3 là 72%, bệnh mạch vànhchiếm 76% và protein niệu có 56%, có sự tơng quan giữanồng độ triglyceride với BMI [1] Nghiên cứu của Tô Văn Hải,Nguyễn Kim Lơng đều tăng rối loạn lipid máu ở bệnh nhân

ĐTĐ týp 2 [12]

Tại Hải Phòng năm 2002 theo Đỗ Thị Tính cho biết tỉ lệ

ĐTĐ týp 2 chiếm 92% điều trị nội trú tại khoa Nội tiết Bệnhviện Việp Tiệp Nghiên cứu cũng cho thấy 72,7% bệnh nhân

ĐTĐ tuýp 2 có tỷ lệ CT/HDL-C>5 và 100% bệnh nhân bị rốiloạn lipid máu các loại trong đó tăng triglyceride đơn thuần42,9% tăng cholesterol đơn thuần là 29% và tăng cả hỗn hợpcả triglyceride và cholesterol chiếm 28,1% và 20,6% bệnhnhân có thiếu máu cơ tim cụ bộ thầm lặng [12]

Nghiên cứu của Trơng Quang Phổ và Đỗ Thị Minh Thìntrên 109 bệnh nhân có tăng huyết áp trên bệnh nhân đáitháo đờng cho thấy tỷ lệrối loạn lipid máu ở nóm bệnh nhân

đái tháo đờng týp 2 có tăng huyết áp cao hơn nhóm chứng(62,4% so với 50,8%), rối loạn các thành phần lipid máu ởnhóm đái tháo đờng týp 2 có tăng huyết áp có liên quan đếncác biến chứng tim mạch, mắt, thận, đột quị [32]

Bệnh đái tháo đờng đặc biệt là ĐTĐ týp 2 là kẻ giết ngờithầm lặng bởi vì nó gây rất nhiều biến chứng một cáchthầm lặng khi phát hiện ra thì nó đã nặng thậm chí trởthành tàn phế vĩnh viễn Hiện nay có rất nhiều nghiên cứu

đợc đề cập ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 nh: Phạm Thị Thuận vàNguyễn Khoa Diệu Vân nghiên cứu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2

có tổn thơng động mạch vành cho biết đau thắt ngực gặphầu hết các bệnh nhân ĐTĐ chiếm 93,4%, tỷ lệ suy tim39,6%, các yếu tố nguy cơ mạch vành (THA là 52,7%, béophì là 30,3%, hút thuốc lá là 29,7%), nồng độ glucose huyếttơng trung bình (khi nhập viện là 11,40 ± 4,47, lúc đói là10,90 ± 4,51), tỷ lệ rối loạn mỡ máu chung là 86,8% (tăng

triglyceride là 50,5%, tăng cholesterol toàn phần là 45,1%),bệnh mạch vành trên điện tâm đồ 98,9% [14] Nghiên cứucủa Nguyễn Thị Thu Thảo, Nguyễn Thy Khuê về biến chứngmạn ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới chẩn đoán cho biết: 80,4%trờng hợp đã có biến chứng mạn lúc chẩn đoán, biến chứngmạch máu nhỏ thờng gặp hơn biến chứng mạch máu lớn(65,2% so với 57,6%), tiểu đạm chiếm tỉ lệ cao nhất trong sốcác biến chứng (52,2%), có mối liên quan chặt chẽ giữaHbA1C, THA với tiểu đạm THA, RLLP máu, vi đạm niệu vớibệnh mạch vành [33] Ngay tại thời điểm bệnh ĐTĐ týp 2 mớichẩn đoán hầu hết các bệnh nhân trong nghiên cứu đã cóbiến chứng, số cha có biến chứng chiếm tỷ lệ rất thấp, do

đó cần thực hiện đầy đủ các xét nghiệm cho tất cả cácbệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới chẩn đoán để kiểm soát các biếnchứng mạn và có kế hoạch điều trị sớm nhằm ngăn chặn sựtiến triển các biến chứng mạn

Tại Thanh Hóa, hiện cha có nghiên cứu về rối loạn Lipitmáu trên bệnh nhân đái tháo đờng