ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ THỰC QUẢN GIAI đoạn TIẾN TRIỂN, DI căn BẰNG PHÁC đồ mDCF

Phẫu thuật cắt thực quản, hóa xạ trị đồng thời là các phươngpháp chỉ thực hiện được cho 20 - 25% bệnh nhân ở giai đoạn tổn thương tại chỗ,tại vùng [4],[5]... Tuy nhiên,phác đồ DCF độc tí

ĐINH THỊ HẢI DUYÊN

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ THỰC QUẢN GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN,

DI CĂN BẰNG PHÁC ĐỒ mDCF

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐINH THỊ HẢI DUYÊN

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ THỰC QUẢN GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN,

5-FU 5-fluorouracil

Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ

mDCF Modifications Docetaxel, Cisplatin, Fluorouracil

PET - CT Ghi hình cắt lớp Positron và chụp cắt lớp vi tính

SCC Squamous cell cancer (Ung thư biểu mô tế bào vảy)

TTDC Tiến triển, di căn

UICC Union for Internationale Cancer Control

Hiệp hội Quốc tế phòng chống Ung thư

UT Ung thư

UTTQ Ung thư thực quản

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ gây ung thư thực quản 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ 3

1.2 Giải phẫu, mô học, đặc điểm giải phẫu bệnh thực quản 5

1.2.1 Giải phẫu thực quản 5

1.2.2 Mô học thực quản 6

1.2.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh 7

1.3 Đặc điểm bệnh học UTTQ 12

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 12

1.3.2 Cận lâm sàng 14

1.3.3 Chẩn đoán 18

1.4 Điều trị UTTQ 21

1.4.1 Điều trị theo giai đoạn TNM theo NCCN 2017 21

1.4.2 Nguyên tắc điều trị 22

1.5 Một số nghiên cứu trong nước và ngoài nước về mDCF trong điều trị ung thư thực quản giai đoạn tiến triển, di căn 25

1.6 Thuốc sử dụng trong nghiên cứu 29

1.6.1 Docetaxel 29

1.6.2 Carboplatin 30

1.6.2.1 Fluorouracil 31

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

2.1 Đối tượng nghiên cứu 34

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 34

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 35

2.2 Phương pháp nghiên cứu 35

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 35

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 35

2.3 Phương pháp thu thập số liệu 35

2.4 Phương pháp phân tích số liệu 35

2.5 Các bước tiến hành 36

2.6 Đánh giá đáp ứng điều trị và độc tính 38

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46

3.1 Một số đặc điểm dịch tễ học 46

3.1.1 Phân bố tuổi bệnh nhân 46

3.1.2 Giới tính 46

3.1.3 Thời gian đến khám bệnh 47

3.1.4 Các yếu tố nguy cơ 47

3.2 Đặc điểm lâm sàng 48

3.2.1 Lý do đi khám bệnh 48

3.2.2 Các triệu chứng lâm sàng 48

3.2.3 Mức độ nuốt nghẹn 49

3.2.4 Mức độ sút cân 49

3.3 Đặc điểm cận lâm sàng 50

3.3.1 Kết quả xét nghiệm huyết học 50

3.3.2 Kết quả xét nghiệm sinh hóa 50

3.3.4 Phân bố vị trí u theo vùng thực quản 51

3.3.5 Phân bố của giai đoạn T (hệ thống TNM) 52

3.3.6 Phân bố của giai đoạn hạch N (hệ thống TNM) 52

3.3.7 Tình trạng bệnh lý 52

3.1.8 Vị trí di căn 53

3.3.9 Đặc điểm u trên nội soi 53

3.3.10 Tỉ lệ mở thông dạ dày trước điều trị 54

3.4 Kết quả điều trị và độc tính của phác đồ 54

3.4.1 Thay đổi về triệu chứng lâm sàng sau điều trị 54

3.4.2 Đáp ứng thực thể 55

3.4.3 Lợi ích lâm sàng 56

3.5 Các yếu tố liên quan đến lợi ích lâm sàng 56

3.5.1 Lợi ích lâm sàng theo nhóm tuổi 56

3.5.2 Lợi ích lâm sàng theo độ mô học 57

3.5.3 Lợi ích lâm sàng theo vị trí u 57

3.5.4 Lợi ích lâm sàng theo giai đoạn T 58

3.5.5 Lợi ích lâm sàng theo giai đoạn N 58

3.5.6 Tình trạng lợi ích lâm sàng theo giai đoạn bệnh 59

3.5.7 Tình trạng lợi ích lâm sàng theo liều điều trị 59

3.6 Một số tác dụng phụ của phác đồ m DCF 60

3.6.1 Giảm huyết sắc tố 60

3.6.2 Giảm bạch cầu 61

3.6.3 Giảm bạch cầu hạt 62

3.6.4 Độc tính gây giảm tiểu cầu 63

3.6.5 Tác dụng phụ trên sinh hóa 64

3.6.6 Tác dụng phụ khác 64

4.1 Đặc điểm dịch tễ 65

4.1.1 Tuổi, giới 65

4.1.2 Tiền sử liên quan 66

4.1.3 Thời gian mắc bệnh 66

4.2 Triệu chứng lâm sàng 67

4.3 Đặc điểm cận lâm sàng và chẩn đoán 68

4.4 Kết quả nghiên cứu 71

4.4.1 Đáp ứng cơ năng 71

4.4.2 Đáp ứng thực thể 72

4.4.3 Các yếu tố liên quan đến lợi ích lâm sàng 74

4.5 Một số tác dụng phụ của phác đồ 75

4.5.1 Độc tính trên hệ tạo huyết 75

4.5.2 Độc tính ngoài hệ tạo huyết: 77

4.5.3 Tác dụng không mong muốn khác 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Thời gian đến khám bệnh 47

Bảng 3.2: Các yếu tố nguy cơ 47

Bảng 3.3: Lý do đi khám bệnh 48

Bảng 3.4: Mức độ nuốt nghẹn 49

Bảng 3.5: Mức độ sút cân 49

Bảng 3.6: Kết quả xét nghiệm huyết học 50

Bảng 3.7: Kết quả xét nghiệm sinh hóa 50

Bảng 3.8: Phân bố giai đoạn theo T 52

Bảng 3.9: Phân bố của giai đoạn hạch 52

Bảng 3.10: Phân bố giai đoạn III 52

Bảng 3.11: Đặc điểm u trên nội soi 53

Bảng 3.12: Tỷ lệ mở thông dạ dày trước điều trị 54

Bảng 3.13: Tỷ lệ đáp ứng thực thể 55

Bảng 3.14: Lợi ích lâm sàng 56

Bảng 3.15: Tỷ lệ lợi ích lâm sàng theo nhóm tuổi 56

Bảng 3.16: Tỷ lệ lợi ích lâm sàng theo độ mô học 57

Bảng 3.17: Tỷ lệ lợi ích lâm sàng theo vị trí u 57

Bảng 3.18: Tỷ lệ lợi ích lâm sàng theo giai đoạn T 58

Bảng 3.19: Tỷ lệ lợi ích lâm sàng theo giai đoạn N 58

Bảng 3.20: Tình trạng lợi ích lâm sàng theo giai đoạn bệnh 59

Bảng 3.21: Lợi ích lâm sàng theo liều điều trị 59

Bảng 3.22: Tỉ lệ BN giảm huyết sắc tố 60

Bảng 3.23: Tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu 61

Bảng 3.24: Tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu hạt 62

Bảng 3.25: Tỷ lệ bệnh nhân giảm tiểu cầu 63

Bảng 3.26: Tác dụng phụ trên sinh hóa 64

Bảng 3.27: Tác dụng phụ khác 64

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi bệnh nhân theo nhóm 46

Biểu đồ 3.2: Triệu chứng lâm sàng 48

Biểu đồ 3.3: Chỉ số toàn trạng (PS, theo phân loại của ECOG) 49

Biểu đồ 3.4: Phân bố độ mô học của ung thư biểu mô vảy 51

Biểu đồ 3.5: Phân bố vị trí u thực quản 51

Biểu đồ 3.6: Vị trí di căn 53

Biểu đồ 3.7: Thay đổi về triệu chứng lâm sàng 54

Biểu đồ 3.8: Cải thiện chỉ số toàn trạng 55

Biểu đồ 3.9: Tỷ lệ BN giảm huyết sắc tố 60

Biểu đồ 3.10: Tỷ lệ BN giảm bạch cầu 61

Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ BN giảm bạch cầu hạt 62

Biểu đồ 3.12: Tỷ lệ bệnh nhân giảm tiểu cầu 63

Hình 1.1: Minh hoạ giải phẫu và liên quan của thực quản 5

Hình 1.2: Vi thể ung thư biểu mô vảy xâm nhập 9

Hình 1.3: Chụp PET-CT bệnh nhân UTTQ 1/3 trên cT4aN3M0 16

Hình 1.4: Nội soi thực quản: u sùi gây chít hẹp thực quản 16

Hình 1.5 Phân giai đoạn theo AJCC (2017) 20

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư thực quản là khối u ác tính của thực quản, thường bắt đầu từcác tế bào lót bên trong lòng thực quản (lớp niêm mạc) Ung thư biểu mô vảy(squamous cell carcinoma) và ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma) là haithể ung thư phổ biến nhất, chiếm hơn 90% các khối u ác tính của thực quản

Ung thư thực quản đứng thứ 8 trong các ung thư phổ biến nhất trêntoàn cầu, với ước tính 456.000 trường hợp mới mắc trong năm 2012 (chiếm3,2% tổng số ung thư), và đứng thứ 6 trong các nguyên nhân phổ biến nhấtgây tử vong do ung thư với ước tính 400.000 trường hợp tử vong (4,9% trongtổng số) Khoảng 80% các trường hợp bệnh tập trung ở các vùng kém pháttriển Tỷ lệ mắc ung thư thực quản ở nam giới so với nữ giới là 4:1 Tính ở cảhai giới thì tỷ lệ mắc ung thư thực quản khác nhau hơn 20 lần giữa các vùngđịa lý khác nhau trên thế giới, với tỷ lệ trong khoảng từ 0,8 trên 100.000 ởTây Phi, tới 17,0 trên 100.000 dân ở Đông Á với nam giới, và 0,2 trên100.000 dân ở khu vực Tây Thái Bình Dương tới 7,8 trên 100.000 dân ởĐông Phi với nữ giới Ung thư thực quản có tiên lượng xấu thời gian sốngthêm rất ngắn (tỷ suất toàn bộ của tử vong/mắc là 0,88), và tỷ lệ tử vong doung thư thực quản cũng gắn liền với tỷ lệ mắc theo các vùng địa lý, với tỷ lệ

tử vong cao nhất là ở vùng Đông Á (14,1 trên 100.000) và Nam Phi (12,8) ởnam giới, và ở Đông (7,3) và Nam Phi (6,2) với nữ giới [1]

Ở Việt Nam, ung thư thực quản nằm trong số 10 loại ung thư phổ biếnnhất ở nam giới, riêng ở Hà Nội ung thư thực quản đứng ở vị trí thứ 5, với tỷ

lệ mắc 8,7 trên 100.000 nam giới [2]

Điều trị ung thư thực quản tùy thuộc vào giai đoạn bệnh và thể trạng củabệnh nhân [3] Phẫu thuật cắt thực quản, hóa xạ trị đồng thời là các phươngpháp chỉ thực hiện được cho 20 - 25% bệnh nhân ở giai đoạn tổn thương tại chỗ,tại vùng [4],[5] Đa số các bệnh nhân ung thư thực quản gặp ở giai đoạn muộn,hoặc tái phát di căn, theo nghiên cứu của Hàn Thanh Bình, bệnh ở giai đoạn nàychiếm 60,6% [2], [6], [7], [8]

1

Ung thư thực quản giai đoạn tiến triển, di căn (TTDC) có tiên lượng rấtxấu do tỷ lệ đáp ứng thấp và thời gian sống thêm không bệnh tiến triển ngắn.Theo các nghiên cứu trên thế giới, thời gian sống còn toàn bộ thường dướimột năm Mục đích chính của điều trị cho bệnh nhân ung thư thực quảnTTDC là kéo dài thời gian sống thêm và nâng cao chất lượng sống cho bệnhnhân Với ung thư thực quản TTDC, điều trị toàn thân đóng vai trò chủ yếu,điều trị tại vùng có tính chất theo từng cá thể [5], [9], [10], [11].

Bộ ba nhóm thuốc Taxan, Platinum, và 5FU đã được chứng minh cóhiệu quả trong điều trị ung thư thực quản giai đoạn TTDC, việc phối hợp banhóm thuốc gần đây đã được sử dụng như một khuyến cáo ưa chuộng của cácbác sĩ ung thư lâm sàng trên thế giới [3], [5], [9], [12], [13] Phác đồ DCF(Docetaxel - Cisplatin - 5FU) với sự phối hợp của Docetaxel, Cisplatin, 5FU

đã được chứng minh có kết quả tốt đối với ung thư thực quản giai đoạn TTDCtrong nhiều nghiên cứu pha III, pha II, ngẫu nhiên đa trung tâm Tuy nhiên,phác đồ DCF độc tính cao, ảnh hưởng đến thể trạng bệnh nhân ung thư thựcquản giai đoạn muộn, do đó đã có những nghiên cứu và hướng dẫn thực hànhlâm sàng trên thế giới sử dụng điều trị các phác đồ Modifications DCF(mDCF) với sự phối hợp của Docetaxel kết hợp Carboplatin và 5FU điều trịcho bệnh nhân mang lại hiệu quả cao, ít độc tính và kiểm soát tốt, phù hợp vớithể trạng của bệnh nhân ở giai đoạn muộn [14], [15], [16] Tại các bệnh việntrong nước nói chung và bệnh viện Ung bướu Hà Nội nói riêng, phác đồmDCF cũng đã được sử dụng trong điều trị ung thư thực quản giai đoạnTTDC nhiều năm, nhưng chưa có một nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả củaphác đồ trên nhóm bệnh nhân này

Chính vì vậy, tôi đã tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết quả điều trị ung thư thực quản giai đoạn tiến triển, di căn bằng phác đồ mDCF” với hai mục tiêu sau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu mô thực quản giai đoạn tiến triển, di căn tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội

2 Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ mDCF cho ung thư biểu mô

thực quản tiến triển, di căn.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ gây ung thư thực quản

1.1.1 Dịch tễ học

Các vùng địa lý khác nhau có tỷ lệ UT thực quản khác nhau:

Tỷ lệ mắc UTTQ cao được ghi nhận ở miền Bắc Trung Quốc, các nướcvùng Đông Bắc biển Caspi, Nga, Pháp (10-36/100.000 đặc biệt là 2 tỉnh:Normandi và Bretagne) Nhật Bản 6-14/100.000 dân đặc biệt tỷ lệ này rất cao ởIran 184/100.000 dân, ở Mỹ UT thực quản đứng hàng thứ 15 [17] Việt Namtheo ghi nhận của 5 vùng sinh thái khác nhau: Thái Nguyên, Hải Phòng, Hà Nội,Huế và Cần Thơ ở 2 giai đoạn 2001 - 2004 và 2007 - 2008 cho thấy UT thựcquản ở Việt nam có xu hướng gia tăng đặc biệt ở Hà Nội và Hải Phòng [17]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ

* Tuổi và giới: UT thực quản hiếm gặp ở người trẻ, thường gặp trên 50tuổi; nam giới chiếm 3/4 Theo Phạm Đức Huấn tỷ lệ nam/nữ là 15.8 [7]

* Thuốc lá và rượu: được coi là yếu tố chính tăng UTTQ 90% nguy cơcủa UTTQ biểu mô vẩy ở Châu Âu và Bắc Mỹ liên quan tới rượu và thuốc lá.Thuốc lá và rượu là 2 yếu tố không phụ thuộc lẫn nhau và ảnh hưởng củachúng là độc lập, nếu kết hợp 2 yếu tố vào thì nguy cơ tăng UTTQ là cao hơn

cả Nghiện thuốc lá làm tăng nguy cơ ung thư biểu mô vẩy 5-10 lần và ung thưbiểu mô tuyến 2 lần Nghiện cả rượu và thuốc lá nguy cơ tăng 100 lần [18]

* Thức ăn chứa Nitrosamin, thiếu hụt hay quá độ kim loại, thiếu Vitamin

A, E, thức ăn và đồ uống nóng tăng tỷ lệ ung thư thực quản ở Châu Á vàChâu Phi Vệ sinh miệng kém, nhiễm xạ trong không khí, nhiễm Asbestos [20] Tiền sử ung thư vùng tai mũi họng và ung thư phổi

* Béo phì làm tăng nguy cơ ung thư biểu mô tuyến gấp 3 lần [19]

3

* Trào ngược (Reflux) dạ dày thực quản gây nên hội chứng bỏng thựcquản bởi acid của dạ dày thậm trí cả kiềm của dịch mật và hỗn hợp kiềm vàacid Lớp niêm mạc bị biến đổi tạo nên hội chứng Barret thực quản Đó là quátrình viêm mạn tính hình thành biểu mô trụ cơ chế nhày rồi loạn sản ruột vàcuối cùng là UT biểu mô tuyến thực quản Tình trạng trào ngược gây nênBarret thực quản có nguy cơ gây UT biểu mô tuyến cao hơn người không bịBarret từ 30-125 lần [20].

* Bệnh xơ bì: (scleroderma hoặc systemic sclroderma systemicsclerosis - SSC)

* Co thắt tâm vị (Achalasia) là hậu quả của rối loạn nhu động thực quảnthường tăng trương lực cơ thắt dưới thực quản biểu hiện chủ yếu khó nuốt,nuốt nghẹn Thời gian bị co thắt tâm vị càng dài nguy cơ UT tế bào vảy càngcao Tuy nhiên, chẩn đoán co thắt tâm vị phải luôn đề phòng với chẩn đoánnhầm của UT thực quản Ngược lại phẫu thuật mổ cơ thắt thực quản điều trị

co thắt tâm vị (Phẫu thuật Heller) lại tạo điều kiện phát triển Barret thực quảnung thư biểu mô tuyến tăng lên [21]

* Vết thương thực quản do acid hoặc kiềm (thường do uống nhầm) haygặp 1/3 giữa thực quản và chủ yếu là UT biểu mô tế bào vảy Vì thế hẹp thựcquản do bỏng cần được phẫu thuật cắt bỏ sớm

* Các yếu tố nguy cơ hiếm gặp khác:

+ Vách ngăn thực quản (proximal esophageal web)

+ Túi thừa thực quản, UT thực quản trên bệnh nhân sau UT vòm mũi họng + Tia phóng xạ là nguyên nhân gây bệnh trực tiếp của UT thực quản tếbào vảy

1.2 Giải phẫu, mô học, đặc điểm giải phẫu bệnh thực quản

1.2.1 Giải phẫu thực quản

Hình dáng, kích thước

Thực quản là một ống cơ dài khoảng 25 cm, dẹt trước sau, khẩu kính 2,2

cm, chạy dài từ cổ qua ngực xuống bụng, phía trên tiếp nối với hầu, phía dướithông với dạ dày qua lỗ tâm vị Đối chiếu lên cột sống thực quản đi từ đốtsống cổ 6 đến đốt sống ngực 11, có 4 chỗ hẹp tương ứng với các vị trí: sụnnhẫn, phế quản gốc trái, cơ hoành, tâm vị [11], [21], [22], [23]

Thực quản thường được chia làm 3 đoạn

Cách cung răng trên 15 - 25 cm

 Thực quản 1/3 giữa: Là thực quản ngực giữa Cách cung răng trên

26 - 32cm

 Thực quản 1/3 dưới: Là thực quản ngực dưới Cách cung răng trên

33 - 40 cm, tương ứng với cơ thắt tâm vị

Hình 1.1: Minh hoạ giải phẫu và liên quan của thực quản.

Liên quan:

5

Trong cổ: Liên quan phía trước với khí quản và dây thần kinh quặtngược, hai bên với bó mạch thần kinh cổ

Trong ngực: Liên quan phía trước với mặt sau khí quản, chỗ phân đôikhí quản, phế quản gốc trái, các động mạch phế quản và phổi trái, mặt sautâm nhĩ trái Liên quan phía sau với tĩnh mạch đơn lớn, ống ngực, động mạchchủ ngực và hai túi cùng màng phổi Liên quan bên phải với tĩnh mạch đơnlớn, bên trái với quai động mạnh chủ, ống ngực

Trong bụng: Liên quan qua phúc mạc với mặt sau gan [22]

Mạch máu thực quản

Động mạch

Thực quản được cấp máu bởi các nhánh của các động mạch sau

Nhánh thực quản của động mạch giáp dưới

Nhánh thực quản của động mạch phế quản

Ở trên: Đổ vào chuỗi hạch cảnh trong

Ở giữa: Phía sau đổ vào các hạch trung thất sau, hạch liên sườn, hạch

cơ hoành, ống ngực Phía trước đổ vào các hạch khí quản, hạch khí phế quản,hạch sau tim và dưới tim

Ở dưới: Đổ vào các hạch vị trái và các hạch thân tạng

1.2.2 Mô học thực quản

Thành thực quản cấu tạo gồm 4 lớp [27]

 Lớp niêm mạc: được chia làm 3 lớp

 Lớp biểu mô: thuộc loại lát tầng không sừng hoá

 Lớp đệm: là lớp mô liên kết thưa có những nhú lồi lên phía biểu mô

 Lớp cơ niêm: lớp cơ niêm của thực quản rất dày

niêm mạc có những tuyến thực quản chính thức

trơn dần dần thay thế những sợi cơ vân Các sợi cơ được xếp thành hailớp, lớp trong hướng vòng, lớp ngoài hướng dọc Giữa hai lớp cơ cóđám rối thần kinh Auerbach

 Lớp vỏ ngoài: Tạo bởi mô liên kết thưa dính mặt ngoài thực quản vớinhững phần xung quanh Đây là điểm khác biệt của thực quản với cácđoạn ống tiêu hoá khác do không có lớp thanh mạc che phủ nên ungthư thực quản rất dễ lan tràn ra các cơ quan lân cận trong trung thất[28],[29]

1.2.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh

Phân bố vị trí khối u:

- UTTQ 1/3 giữa và 1/3 dưới gặp nhiều nhất Tỉ lệ thay đổi theo từngnghiên cứu và tuỳ từng loại ung thư Nói chung UTBM vẩy hay gặp nhiềunhất ở 1/3 giữa và UTBM tuyến lại thường gặp ở 1/3 dưới thực quản TheoPhạm Đức Huấn tỷ lệ các vị trí 1/3 trên, giữa, dưới là 4,8%, 56% và 39,2% [7] Theo Rosenberg là 15%, 50% và 35% [11]

Hình ảnh đại thể:

Ung thư thực quản chia làm 3 hình thái kinh điển sau

 Thể loét chiếm 20- 30%

Tuy nhiên trên thực tế các hình thái tổn thương thường phối hợp vớinhau làm cho khó phân loại rõ ràng Theo Phạm Đức Huấn các thể này lầnlượt chiếm tỷ lệ 60,7%,25%, 9,5% và 4,8% không xếp loại [7]

Hình ảnh vi thể:

7

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 2000 chia UTTQ làm hainhóm chính ung thư tế bào biểu mô và ung thư tế bào không phải biểu mô[30], [31], [32]

Ung thư biểu mô

Ung thư biểu mô tế bào vảy (SCC)

Ung thư biểu mô tế bào vảy gặp ở nam nhiều hơn nữ Sinh bệnh họccủa SCC có nhiều yếu tố và có thể khác nhau giữa các vùng địa lý Các yếu tốgóp phần đáng kể nhất bao gồm sử dụng thuốc lá và rượu, thức ăn và nướcuống có chứa nitrate và nitrosamin, và thiếu hụt nhiều vitamin Nhiễm virusgây u nhú ở người (HPV) có thể thấy trong ung thư biểu mô vảy của thựcquản bằng việc nhận dạng DNA của HPV, hoặc bằng xét nghiệm lai tại chỗ,hoặc bằng phản ứng khuếch đại chuỗi (PCR) với tỷ lệ dao động trong khoảng

từ 0 - 66% Nó liên tục được phát hiện thấy ở quần thể người Trung Quốc, vàthường không thấy ở ung thư biểu mô tế bào vảy của các nước phương Tây

Có một số điều kiện khác dẫn đến phát triển SCC, bao gồm chứng co thắtthực quản, hội chứng Plummer - Vinson, chít hẹp thực quản thứ phát do uốngphải kiềm hoặc acid, bệnh gen trội trên nhiễm sắc thể thường gây dày sừnggan bàn tay, gan bàn chân SCC của thực quản ở 60% bệnh nhân trước đó cóung thư biểu mô vùng đầu - cổ có liên quan đến thuốc lá Ngoài ra, SCC ởđầu xa của thực quản cũng có thể xuất hiện ở vùng thực quản Barrett, là điềukiện dễ dẫn đến phát triển ung thư biểu mô tuyến hơn

Đại thể

SCC chủ yếu gặp ở thực quản giữa (50 - 60%) và dưới (30%), ít gặp ởthực quản trên (10 - 15%) Hình ảnh đại thể của ung thư khác nhau tùy thuộcvào giai đoạn bệnh ở thời điểm chẩn đoán SCC ở nông là những u chỉ xâmlấn ở lớp niêm mạc và dưới niêm mạc, bất kể tình trạng di căn hạch có haykhông, tỷ lệ chiếm khoảng 10 - 20% trong số SCC đã được cắt bỏ ở NhậtBản, ở các nước phương Tây thì tỷ lệ này thấp hơn [33], [34] Hình thái gồm

có dạng polype, dạng mảng, dạng lõm, dạng kín đáo SCC nông cũng có thể

có đa u, chiếm 14 - 31% các trường hợp [24]

Hầu hết SCC thực quản được chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển, và những

u này được chia làm 3 thể: sùi, loét, thâm nhiễm Thể sùi được đặc trưng bởi

sự phát triển lồi ra ngoài hoặc dạng polype, là thể phổ biến nhất (chiếm 60%).Ngược lại, thể loét (chiếm 25%) đặc trưng là phát triển trong thành thực quảnvới loét ở trung tâm Thể loét ít gặp nhất (chiếm 15%), khối u phát triển vàotrong thành, nhưng chỉ gây khuyết phần niêm mạc

Vi thể

Ung thư biểu mô tế bào vảy của thực quản có các mức độ biệt hóa khácnhau được chia thành: biệt hóa cao, biệt hóa vừa, và biệt hóa kém dựa trên độbiệt hóa của tế bào vảy Trong khối u biệt hóa cao, các tế bào u đa hình thái,nhân không điển hình, cầu nối gian bào rõ, bào tương ưa eosin nổi bật biểuhiện đặc trưng của các tế bào sừng hóa, tạo thành cấu trúc vảy hình ngọc trai

U biệt hóa vừa có mức độ cao hơn của đa hình thái nhân và không điển hìnhcủa tế bào, độ sừng hóa ít hơn so với u biệt hóa cao SCC biệt hóa vừa chiếmphần lớn (2/3) ung thư biểu mô vảy của thực quản SCC kém biệt hóa có xuhướng phát triển thành những dải đặc hoặc các tế bào đơn lẻ, tế bào khôngđiển hình và nhân đa hình thái được thấy rõ hơn, sừng hóa ít thấy rõ

Hình 1.2: Vi thể ung thư biểu mô vảy xâm nhập

9

Sự khác biệt giữa ung thư biểu mô tế bào vảy biệt hóa kém và ungthư biểu mô tuyến đôi khi có thể khó phân định Hóa mô miễn dịch gắn với

CK 5/6 và marker p63 dương tính có thể lên tới 75% đến 93% trong SCC,

có thể được sử dụng để hỗ trợ chẩn đoán cho ung thư biểu mô vảy biệt hóakém [35]

Sự xâm lấn của khối u theo chiều sâu (giai đoạn T) tương quan chặt chẽvới sự xâm lấn bạch mạch và di căn hạch vùng (giai đoạn N) [36], [37] Hạchdương tính được thấy ở 50% - 60% các ca phẫu thuật cắt đoạn thực quản vớigiai đoạn tiến triển tại chỗ Trên thực tế, ung thư có xâm lấn vào mạch bạchhuyết ở trong thành thực quản ở giai đoạn sớm của bệnh Với những ung thưthực quản nông (T1), nguy cơ di căn hạch thấp hơn so với ung thư giai đoạntiến triển, và nguy cơ này phụ thuộc độ sâu của xâm lấn u Những u chỉ xâmlấn vào lớp đệm có di căn hạch chỉ 5% các trường hợp, trong khi những uxâm lấn lớp dưới niêm mạc có 35% nguy cơ di căn hạch

Sự di căn trong thành thực quản, biểu hiện bởi sự lan tràn bạch huyếttrong thành hoặc dưới niêm mạc với sự hình thành sự tích đọng u thứ phát,được thấy trong 11% - 16% các SCC của thực quản đã được cắt bỏ, và cóliên quan đến giai đoạn tiến triển, sống thêm kém hơn Sự đánh giá bằngsinh thiết tức thì diện cắt đầu gần của thực quản về việc có hay không lantràn bạch huyết dưới niêm mạc đã được chứng minh là đảm bảo tính triệtcăn của phẫu thuật Vị trí thường gặp nhất của di căn xa là phổi và gan,chiếm tới 50% các trường hợp tử thiết Các cơ quan khác như là xương,tuyến thượng thận, và não ít phổ biến hơn Các tế bào u reo rắc vào trong tủyxương được nhận dạng bằng gắn miễn dịch cytokeratin có thể được pháthiện trong 40% các trường hợp SCC thực quản đã cắt bỏ, và có thể lànguyên nhân của thời gian sống thêm ngắn và tỷ lệ tái phát cao mặc dù đãđược phẫu thuật triệt căn

Ung thư biểu mô tuyến

Ung thư biểu mô tuyến là typ mô bệnh học vượt trội của ung thư thựcquản ở các nước phương Tây do tỷ lệ gia tăng đáng kể của ung thư biểu môtuyến ở đầu xa của thực quản và chỗ nối thực quản - dạ dày kể từ những năm

1970 Phần lớn (> 95%) ung thư biểu mô tuyến của thực quản nảy sinh liênquan đến bệnh Barrett thực quản Barrett thực quản được đặc trưng bởi dị sảnruột (các tế bào hình ly) ở ống thực quản và phát triển trong khoảng 10%bệnh nhân có bệnh trào ngược dạ dày - thực quản mạn tính Bệnh nhân cóBarrett thực quản có nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tuyến tăng gấp 125lần so với quần thể bình thường Tuy nhiên, nguy cơ này có thể đã bị phóngđại theo một số nghiên cứu gần đây [38], [39]

Một nhóm nhỏ (< 5%) của ung thư biểu mô tuyến của thực quản phátsinh từ các tuyến hoặc ống dưới niêm mạc, hoặc từ dạ dày lạc chỗ ở đoạn trêncủa thực quản

Đại thể

Hầu hết ung thư biểu mô tuyến của thực quản xuất hiện ở đầu xa củathực quản với một đoạn dị sản Barrett Hình ảnh đại thể thay đổi tùy thuộcvào giai đoạn u ở thời điểm chẩn đoán Ở giai đoạn xâm lấn nông (giaiđoạn sớm), ung thư biểu mô tuyến có thể khó phát hiện với dạng nốt hoặcmảng nhỏ, hoặc lồi niêm mạc bất thường trong nền của một niêm mạcBarrett hồng - cá hồi điển hình Đại thể ung thư biểu mô tuyến thực quản củagiai đoạn tiến triển hơn thì tương tự như giai đoạn này của SCC, với thể thâmnhiễm chiếm phần lớn (40 - 50%), sau đó là đến thể lồi hoặc thể polyp (25 -35%), và thể phẳng (10 - 15%) [5], [25], [30]

Vi thể

Ung thư biểu mô tuyến được phân độ thành: biệt hóa cao, vừa, và kémdựa trên mức độ biệt hóa tuyến Hầu hết ung thư biểu mô tuyến của thực quản

11

là biệt hóa cao hoặc vừa Ung thư biểu mô tuyến biệt hóa cao được định nghĩa

là khối u chứa > 95% tuyến nang hoặc ống được lót bởi các tế bào biểu môhình vuông hoặc trụ Trong một số trường hợp, những bất thường về mặt tếbào có thể khá nhỏ, đặt ra thách thức về chẩn đoán trên những mẫu sinh thiếtniêm mạc nông; trong những trường hợp này, sự xâm lấn vào lớp dưới niêmmạc hoặc thành cơ có thể cần thiết đề chẩn đoán chính xác

Hình 1.3: Vi thể ung thư biểu mô tuyến

Ung thư biểu mô tuyến biệt hóa vừa được tạo bởi các tuyến (50 - 95%của khối u) và các khối u đặc với độ cao hơn về bất thường của tế bào và đahình của nhân Khối u phát triển trong các dải đặc hoặc như là các tế bào đơn

lẻ, chỉ tạo thành cấu trúc tuyến thưa thớt (< 5%) Di căn hạch được thấy ở 50 60% các bệnh phẩm sau phẫu thuật và có tương quan với độ sâu của xâm lấn

-u Xâm lấn u vào mạch bạch huyết trong thành có thể xảy ra ở giai đoạn sớmcủa bệnh Vị trí di căn xa thường gặp nhất là phổi và gan [5]

1.3 Đặc điểm bệnh học UTTQ

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng hay gặp nhất trong UTTQ là nuốt nghẹn tăng dần, tiếntriển từ từ sau 3 - 4 tháng Mới đầu chỉ là cảm giác khó chịu khi nuốt, nuốtvướng sau đó nuốt nghẹn các thức ăn rắn, về sau là thức ăn lỏng, rồi nghẹn

hoàn toàn Gặp trong 90% trường hợp Do thực quản rất đàn hồi nên khi cónuốt nghẹn khẩu kính thực quản chỉ còn 1 cm2 và u đã lan ra 2/3 chu vi thựcquản [40] Tổ chức Y tế thế giới chia nuốt nghẹn làm 5 độ:

Độ 0: Không nghẹn

Độ I: Nghẹn thức ăn rắn

Độ II: Nghẹn thức ăn nửa rắn

Độ III: Nghẹn lỏng

Độ IV: Nghẹn hoàn toàn

Đau khi nuốt gặp ở một nửa số bệnh nhân, thường đau sau xương ức.Nếu khối u ở thực quản thấp thì có thể gặp đau bụng Đau có thể lan ra saulưng giữa hai vai, lên cằm, ra sau tai hay ra vùng trước tim Khi đau lan ra saulưng thì cần nghi ngờ xâm lấn cột sống [10]

Sặc: một số bệnh nhân UT thực quản cổ (ngay sát dưới ngã ba hạ hầu),sặc là triệu chứng thường gặp và khá sớm

Các dấu hiệu tiến triển, xâm lấn gồm [41]:

 Chảy máu thực quản biểu hiện nôn máu, đi ngoài phân đen

 Viêm phổi có thể là triệu chứng, song cũng có khi là biến chứng

Ho dai dẳng do rò thực - phế quản

 Nói khó do xâm lấn dây TK quặt ngược thanh quản

 Chèn ép tĩnh mạch chủ trên

Các dấu hiệu di căn: tràn dịch màng phổi ác tính, gan to, hạch cổ, đauxương

Triệu chứng toàn thân có thể gặp: gầy sút trên 90% bệnh nhân, da xạm,khô do thiếu dinh dưỡng lâu ngày, thiếu máu, mệt mỏi Gầy sút cân, đây làbệnh có triệu chứng xuất hiện khá sớm vì liên quan đến nuốt nghẹn nên sợ ăn,

13

không ăn được đồng thời với quá trình tăng chuyển hóa của UT Thườngnhững tháng đầu có thể mất từ 3 - 5kg/ tháng

Khám thực thể có thể phát hiện thấy hình ảnh ung thư thứ hai phối hợp

Tỷ lệ ung thu phối hợp với UTTQ 5- 12%, theo số liệu của viện Rousy (Pháp) và trung tâm Sloan- Kettering (Mỹ) là 25% Các ung thư haygặp nhất là ung thư khoang miệng, hầu, thanh quản, và phổi Do đó trongbilan chẩn đoán cần khám tai mũi họng, nội soi thanh khí phế quản để tránh

Goustave-bỏ sót

1.3.2 Cận lâm sàng

1.3.2.1 Chụp X quang thực quản có thuốc cản quang

Là phương pháp không thể thiếu trong bilan đánh giá tổn thươngUTTQ Phương pháp này được sử dụng rộng rãi với kỹ thuật đơn giản, giáthành rẻ và an toàn Tỷ lệ chính xác đạt 70% tuy nhiên hạn chế của nó làkhông đánh giá được giai đoạn bệnh Trên phim chụp thực quản với baryt tuỳtheo thể ung thư chúng ta có thể thấy các hình ảnh khác nhau:

Thể thâm nhiễm biểu hiện bởi hình đoạn cứng, thành TQ mất mềm mạitrên một đoạn

Thể sùi biểu hiện bởi các hình khuyết với bờ thường nham nhở không đều Thể loét thường gặp ổ loét lớn, chân ổ loét rộng, cứng, hay gặp phốihợp hình loét trên một nền cứng thâm nhiễm hay sùi loét Ở giai đoạn muộnUTTQ thường gây chít hẹp thực quản [42], [43]

1.3.2.2 Chụp cắt lớp vi tính thực quản

UTTQ chủ yếu là ung thư biểu mô, tiến triển nhanh có xu huớng gâyhẹp lòng thực quản, xâm lấn thành và lan rộng quanh TQ, xâm lấn các cơquan lân cận và thuờng di căn hạch từ rất sớm Chụp CLVT cho phép đánhgiá tình trạng xâm lấn của u vào thành thực quản vào tổ chức quanh u (khíphế quản)

+ Khi u xâm lấn, lồi vào lòng khí phế quản hoặc đã có dò sang khí phếquản không còn chỉ định phẫu thuật

+ Khối u xâm lấn cơ hoành, màng tim, màng phổi và các mạch máu lớnkhác (T4) không có chỉ định phẫu thuật cắt bỏ

+ Chụp cắt lớp vi tính phát hiện di căn phổi 100%, và hạch trung thất(tuy nhiên khả năng phát hiện hạch với máy CT) thuờng chỉ đạt 60% [44], [45]

1.3.2.3 Chụp cộng hưởng từ (MRI)

Cho phép xem xét u theo chiều dọc thực quản Ưu điểm hơn CT ở chỗphân biệt được tổn thuơng ở lớp thành thực quản và chụp CHT có ưu thế hơnchụp CLVT là thăm dò với 3 bình diện Do có thể chụp ở nhiều bình diệnkhác nhau, CHT cho phép phân biệt rất tốt về cấu trúc, liên quan giải phẫucủa thực quản và các cơ quan lân cận qua đó xác định rất tốt xâm lấn củaUTTQ cũng như di căn hạch khu vực Tuy vậy nó cũng không phân biệtđuợc bản chất u lành hay ác tính và cũng không thể phát hiện sớm được tổnthương khi đang khu trú ở niêm mạc

1.3.2.4 Chụp PET/CT (Positron Emission Tomography-CT)

Trong những năm gần đây với sự ra đời của PET, PET/CT đã giúpđánh giá chính xác hơn giai đoạn của nhiều bệnh ung thư nói chung và UTTQnói riêng PET/CT là sự kết hợp PET với CT tức là ghép 2 loại đầu dò trênmột máy và dùng chung hệ thống ghi nhận lưu giữ số liệu, các kỹ thuật củamáy tính PET cho những thông tin về thay đổi chức năng nhiều hơn là nhữngthay đổi về cấu trúc Sự thay đổi về chức năng thường xảy ra sớm hơn nhiềutrước khi sự thay đổi về cấu trúc được phát hiện Kết hợp PET-CT được dùng

để đánh giá u, hạch, tình trạng di căn xa; đánh giá giai đoạn ung thu thực quảntruớc và sau phẫu thuật, hoá trị, xạ trị với độ nhạy đạt đến 90% và độ đặc hiệutrên 70% [46], [47] PET-CT giúp đánh giá giai đoạn bệnh truớc điều trị từ đó

15

đưa ra quyết định điều trị phù hợp nhất cho bệnh nhân Ngoài ra còn giúp theodõi đáp ứng điều trị, tái phát, di căn xa [48].

Hình 1.3: Chụp PET-CT bệnh nhân UTTQ 1/3 trên cT4aN3M0

1.3.2.5 Nội soi thực quản ống mềm

Là phương pháp quan sát trực tiếp khối u bằng mắt thường, giúp đánhgiá chính xác tổn thương, xác định vị trí u so với cung răng trên Qua nội soikết hợp chải rửa làm tế bào, nhuộm màu và sinh thiết tổn thuơng [49]

Hình ảnh tổn thương qua nội soi có các dạng loét, sùi, xâm nhiễm cứnghoặc phối hợp Bác sĩ nội soi có kinh nghiệm, sinh thiết tốt UTTQ được chẩnđoán chính xác tới 100%

Hình 1.4: Nội soi thực quản: u sùi gây chít hẹp thực quản

1.3.2.6 Siêu âm nội soi

SANS rất có giá trị trong chấn đoán các tổn thương dưới niêm mạc vàchẩn đoán giai đoạn của ung thư biểu mô đường tiêu hóa nhất là với ung thưbiểu mô đường thực quản Với đầu dò 7,5 MHz, hình ảnh thành ống tiêu hóanói chung và thành thực quản nói riêng thể hiện dưới 5 lớp như sau [50], [51]:

- Lớp thứ nhất: Sát với đầu dò là một đường tăng âm mảnh tương ứngvới lớp biểu mô phủ

- Lớp thứ hai: Là một dải thưa siêu âm tương ứng với lớp cơ niêm

- Lớp thứ ba: Là một tăng âm tương ứng với lớp dưới niêm mạc

- Lớp thứ tư: Là một lớp giảm âm rộng tương ứng với lớp cơ

- Lớp thứ năm: Là một đường tăng âm tương ứng với lớp vỏ ngoài Tổn thương UTTQ chủ yếu gặp là ung thư biểu mô, đó là tổn thươngthay đổi cấu trúc âm xuất phát từ lớp biểu mô và đặc biệt là xâm lấn và phá

vỡ cấu trúc giải phẫu bình thường của thành thực quản, khác với một tổnthương lành tính không có sự xâm lấn phá vỡ ấy Đồng thời siêu âm nội soicho phép chẩn đoán hạch di căn xung quanh thực quản khi hạch to > 1cmđường kính Gần đây siêu âm nội soi với tần số cao 20 MHz cho phép chẩnđoán UT thực quản sớm nên việc phẫu thuật tại chỗ qua nội soi đã được ứngdụng thường xuyên ở Nhật Bản

1.3.2.7 Chẩn đoán tế bào và mô bệnh học qua nội soi

Nội soi kết hợp chải rửa tế bào giúp phát hiện sớm tổn thương có thểtiến hành làm hàng loạt tuy nhiên giá trị chẩn đoán thấp

Qua nội soi làm sinh thiết chẩn đoán xác định mô bệnh học cho giá trịchẩn đoán xác định lên 70% - 80% [52] Ưu điểm của phương pháp lấy bệnhphẩm đúng vùng tổn thương, để tránh âm tính giả cần sinh thiết nhiều mảnh, ít

17

nhất là 5 vị trí ở tổn thương và rìa tổn thương Nội soi kết hợp nhuộm màu vàsinh thiết giúp xác định vị trí tổn thương chính xác hơn Có giá trị chẩn đoán90% - 95% [50].

1.3.2.8 Nội soi hạ họng - thanh khí phế quản

Đánh giá xâm lấn của thực quản vào đường hô hấp, ngoài ra tìm ungthư thứ hai phối hợp [53]

1.3.2.9 Các xét nghiệm đánh giá toàn thân và di căn xa

Công thức máu, sinh hoá máu, chụp X quang phổi, siêu âm ổ bụng,chụp xạ hình xương, tế bào, mô bệnh học hạch ngoại vi

1.3.3 Chẩn đoán

1.3.3.1 Chẩn đoán xác định

Để chẩn đoán UTTQ cần phải kết hợp nhiều phương pháp như hỏi kỹbệnh sử, thăm khám lâm sàng tỉ mỉ, phối hợp với các phương pháp cận lâmsàng, đặc biệt tiêu chuẩn vàng là nội soi sinh thiết để làm chẩn đoán mô bệnhhọc

1.3.3.2 Chẩn đoán phân biệt

1.3.3.3 Chẩn đoán giai đoạn

Theo AJCC Cancer staging manual eight edition (2017) UTTQ đượcphân loại theo TNM như sau [23]:

T: Khối u tiên phát

Tx: U nguyên phát không thể xác định được

To: Không có bằng chứng u tiên phát

Tis: Loạn sản độ cao (U nằm trong biểu mô chưa xâm lấn màng đáy) T1: U xâm lấn lớp đệm, cơ niêm (qua màng đáy) hoặc lớp dưới niêm mạcT1a: U xâm lấn lớp đệm, cơ niêm (qua màng đáy)

T1b: U xâm lấn lớp dưới niêm mạc

T2: U xâm lấn tới lớp cơ

T3: U xâm lấn lớp vỏ

T4: U lan ra tổ chức xung quanh

T4a: U có thể phẫu thuật được khi u xâm lấn màng phổi, màng tim, cơ hoànhT4b: U không thể phẫu thuật được khi u xâm lấn động mạch chủ, thânđốt sống, khí quản…

Ung thư thực quản được chia làm 4 giai đoạn:

Hình 1.5: Phân giai đoạn theo AJCC (2017)

1.4 Điều trị UTTQ

1.4.1 Điều trị theo giai đoạn TNM theo NCCN 2017 [54]

Điều trị ban đầu:

Tis, T1a: PT cắt u qua nội soi hoặc cắt thực quản + tạo hình thực quản T1bN0: Phẫu thuật cắt thực quản + tạo hình thực quản

T2-T4a,N0; TxN+:

+ Phẫu thuật khi u < 2cm, thể giải phẫu bệnh độ biệt hóa cao

+ Hóa xạ trị tiền phẫu: UTTQ 1/3 giữa, 1/3 dưới

+ Hóa xạ triệt căn: UTTQ cổ, Bệnh nhân từ chối phẫu thuật

+ Hóa chất trước và sau mổ: UTTQ biểu mô tuyến

cT4bNxM0:

+ Hóa xạ triệt căn

+ Xạ trị giảm nhẹ + hóa chất

TxNxM1:

Xạ giảm nhẹ, hóa trị và điều trị triệu chứng

Điều trị bổ trợ sau phẫu thuật:

+ UT biểu mô vảy:

Sau mổ diện cắt âm tính thì theo dõi đến khi bệnh tiến triển Diện cắtdương tính thì hóa xạ trị bổ trợ

+ UT biểu mô tuyến:

Sau mổ diện cắt âm tính thì:

R0 - N0, T2-T4a: theo dõi hoặc hóa trị nếu có hóa xạ trị tiền phẫu

R0 - N+, T2 - T4a: hóa trị hoặc hóa xạ trị bổ trợ

Sau mổ diện cắt dương tính thì tiếp tục hóa trị hoặc hóa xạ trị bổ trợ

1.4.2 Nguyên tắc điều trị

1.4.2.1 Nguyên tắc điều trị phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp điều trị triệt căn trong UTTQ giai đoạn sớm,tuy nhiên cần tuân thủ chỉ định và chống chỉ định của phẫu thuật thực quản đểgiảm thiểu tối đa tai biến, biến chứng

Đối với UTTQ cổ, mặc dù tỉ lệ nhất định bệnh nhân chẩn đoán tronggiai đoạn sớm, nhưng kết quả của phẫu thuật đơn thuần còn thấp với tỉ lệ sống

5 năm chỉ đạt 15 - 20% Vì vậy, phẫu thuật đơn thuần không còn được ápdụng phổ biến đối với UTTQ cổ Trong một số ít trường hợp có chỉ định phẫuthuật cắt thực quản, có thể phải lấy bỏ một phần hạ họng, thanh quản, tuyếngiáp, vét hạch cổ 2 bên

Cắt thực quản toàn bộ là chỉ định phổ biến với hầu hết UTTQ đoạnngực, ngoại trừ một số ít giai đoạn sớm có thể cắt một phần thực quản nhưngphải kiểm tra diện cắt cẩn thận

UTTQ vùng tiếp nối dạ dày thực quản là vị trí thuận lợi nhất cho phẫuthuật Cách thức phẫu thuật là cắt toàn bộ thực quản, cắt một phần hoặc cắtrộng dạ dày tùy thuộc mức độ lan rộng của bệnh và nối thực quản - dạ dày tạivùng cổ

1.4.2.2 Nguyên tắc điều tri xạ trị

Xạ trị là phương pháp điều trị cơ bản cho giai đoạn tiến triển tại chỗ.Ngoài ra, bằng việc phối hợp với hóa trị theo các phương thức, xạ trị đóng vaitrò quan trọng trong kế hoạch điều trị đa mô thức cho UTTQ mọi giai đoạn

Kĩ thuật xạ trị bao gồm xạ trị chiếu ngoài và xạ trị áp sát:

- Máy xạ trị gia tốc: Là thiết bị làm tăng tốc chùm hạt đến một giá trịnăng lượng nào đó theo yêu cầu có tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư Các máygia tốc phát ra hai loại tia X và Electrons có các mức năng lượng khác nhauphù hợp với vị trí tổn thương ứng dụng trong các kĩ thuật xạ trị ngày cànghiện đại:

Xạ trị 3D theo hình thái khối u (3D Conformal Radiation Therapy - 3D CRT)

Xạ trị điều biến liều (Intensity Modulated Radiation Therapy - IMRT, VMAT)

Xạ trị dưới hướng dẫn hình ảnh (Image Guided Radiation Therapy - IGRT)

Xạ trị quay điều biến thể tích (Volume Modulated Arc Therapy - VMAT)

Xạ phẫu (stereotatic radiosurgery)

Xạ trị hạt nặng (proton therapy)

+ Xạ trị áp sát:

Thực tế, với điều kiện trang bị máy móc ở đa số các cơ sở y tế sử dụng

xạ trị 3D, một số nơi đã bước đầu ứng dụng kĩ thuật xạ trị tiên tiến XTĐBLtrong điều trị UTTQ

1.4.2.3 Nguyên tắc điều trị nội khoa

Hóa trị được chỉ định phối hợp với phẫu thuật trong UTTQ có khả năngphẫu thuật Những trường hợp bệnh lan rộng tại vùng, hóa xạ trị đồng thời cóhiệu quả cao hơn xạ trị đơn thuần Đối với giai đoạn tái phát, di căn, hóa trịcho phép kéo dài thời gian sống thêm, cải thiện triệu chứng, tăng chất lượngcuộc sống

Những hóa chất có hiệu quả đối với UTTQ là Docetaxel/Paclitaxel,Cisplatin, Carboplatin, 5FU, Capecitabin, Oxaliplatin, Irinotecan… Cácphác đồ đa hóa chất cho hiệu quả cao và độc tính nhiều hơn so với phác

đồ đơn hóa chất

1.4.2.4 Nguyên tắc điều trị sinh học

Hiện nay trastuzumab kết hợp với hóa trị trong ung thư biểu mô tuyếnđoạn nối dạ dày thực quản tiến triển có thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (her-2/neu) dương tính đã cho thấy hiệu quả rõ rệt qua nghiên cứu TOGA Đây lànghiên cứu pha 3, nhãn mở, đa quốc gia, ngẫu nhiên trên 122 bệnh nhân ở 24nước khác nhau Bệnh nhân được điều trị ngẫu nhiên nhận hóa chấtcapecitabin-Cisplatin hoặc fluorouracil-Cisplatin đơn thuần hoặc kết hợp vớitrastuzumab, chu kỳ mỗi 3 tuần Trung vị thời gian theo dõi là 13,8 tháng ởnhóm điều trị hóa trị kết hợp với Trastuzumab và 17,1 tháng ở nhóm hóa trịđơn thuần.Trung vị thời gian sống còn là 13,8 tháng ở nhóm kết hợp hóa trị

và Trastuzumab so với 11,1 tháng ở nhóm hóa trị đơn thuần (hazard ratio0.74; 95% CI 0.60-0.91; p=0.0046) Các biến cố bất lợi hầu như tương đương

ở hai nhóm, trong đó tỷ lệ biến cố độ 3 độ 4 (68% và 68%), biến có bất lợi vềtim mạch (6% và 6%) không khác biệt giữa hai nhóm Rõ ràng Trastuzumabkết hợp với hóa trị cho thấy lợi ích lâm sàng hơn so với hóa trị đơn thuần mà

sự an toàn là tương đương với hóa trị [55]

Pembrolizumab cũng đã được chứng minh hiệu quả trong ung thư thựcquản có PD-L1 dương tính qua nghiên cứu pha 2 KEYNOTE-059 Nghiêncứu thực hiện trên 259 bệnh nhân ung thư đoạn nối thực quản dạ dày tiếntriển đã điều trị qua 2 hoặc hơn các phác đồ hóa chất, bệnh nhân được điều trịvới 200mg truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần tới khi bệnh tiến triển Kết quả chothấy tỷ lệ đáp ứng là 11,6% và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 2,3% Chỉ có 17,8%bệnh nhân xuât hiện độc tính độ 3 đến độ 5 liên quan đến biến cố bất lợi Từnghiên cứu trên cho thấy Pembrolizumab là một lựa chọn điều trị hứa hẹn chonhững bệnh nhân ung thư thực quản dạ dày tiến triển [56]

25

Ramucirumab đã được sử dụng trong nghiên cứu pha 3 mù đôi, ngẫunhiên, đa trung tâm Trong nghiên cứu 355 bệnh nhân ung thư đoạn nối thựcquản dạ dày ung thư biểu mô tuyến tiến triển sau điều trị bước 1 với phác đồ

có platinum hoặc fluoropyrimidine, được nhận 8mg/kg Ramucirumab hoặcgiả dược Kết quả trung vị sống còn toàn bộ đạt được 5,2 tháng ở nhóm điềutrị với ramucirumab và 3,8 tháng ở nhóm giả dược (hazard ratio [HR] 0,776,95% CI 0,603-0,998; p=0,047) Tỷ lệ tăng huyết áp ở nhóm điều trịRamucirumab cao hơn so với nhóm giả dược (16% so với 8%), tuy nhiên tỷ lệcác biến cố bất lợi khác hầu như tương đương ở 2 nhóm (94% so với 88%)

Rõ ràng từ nghiên cứu trên cho thấy Ramucirumab đem lại lợi ích sống còncho những bệnh nhân ung thư đoạn nối thực quản dạ dày ung thư biểu môtuyến tiến triển sau điều trị bước 1 [57]

1.5 Một số nghiên cứu trong nước và ngoài nước về mDCF trong điều trị ung thư thực quản giai đoạn tiến triển, di căn

Trên thế giới, có rất nhiều thử nghiệm lâm sàng phase II, III về sự kếthợp của bộ ba nhóm thuốc Taxan, Platinum và 5FU trong điều trị ung thưthực quản giai đoạn tiến xa, với nền tảng là Docetaxel

V-325 là một nghiên cứu pha III được Van Cutsem và cộng sự công bốnăm 2006 so sánh phác đồ CF (chỉ có cisplatin và 5-FU) và phác đồ DCF (cóthêm docetaxel) tiến hành trên 445 bệnh nhân UTTQ giai đoạn tiến xa, di căn[46], kết quả cho thấy phác đồ DCF cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn (37% so với25%), có thời gian sống cho tới khi bệnh tiến triển cao hơn (5.6 tháng so với3.7 tháng) với p<0.001 Sau thời gian theo dõi trung bình là 23.4 tháng, phác

đồ DCF cho thời gian sống thêm trung bình cao hơn phác đồ CF (9.2 tháng sovới 8.6 tháng) và cho chất chất lượng sống của người bệnh được cải thiệnhơn Tuy nhiên độc tính của phác đồ DCF là rất đáng kể với tỉ lệ cao hơn hẳn

so với phác đồ CF về: hạ bạch cầu độ 3,4 (82% so với 57%), sốt hạ bạch cầu(29% so với 12%), tiêu chảy độ 3,4 (19% so với 8%) [15]

Một phân tích khác của JA Ajani và cộng sự về lợi ích lâm sàng đạtđược trong nghiên cứu V325 cũng cho thấy lợi ích nghiên về phác đồ DCF.Phân tích cho thấy DCF kéo dài có ý nghĩa thống kê thời gian từ khi điều trịcho tới khi chỉ số toàn trạng Karnofsky xấu đi (trung bình 6.1 so với 4.8tháng; HR, 1.38; 95% CI, 1.08 -1.76; P = 0.009) Thời gian trung bình từ khiđiều trị cho tới khi giảm 5% cân nặng là 5,8 tháng với DCF so với 4,4 thángvới CF (p=0,078) Thời gian trung bình từ khi điều trị đến khi bệnh nhân mất

sự ngon miệng là 7,5 tháng với DCF so với 6,2 tháng với CF (p=0,114) Thờigian sống còn không đau là tương đương ở cả hai nhóm (trung bình 10,3tháng với DCF so với 9,5 tháng với CF) [58]

JA Ajani cũng tiến hành phân tích chất lượng cuộc sống ở bệnh nhântrong nghiên cứu V325 Kết quả phân tích một lần nữa cho thấy sự vượt trộicủa DCF khi chỉ ra rằng phác đồ DCF không chỉ cải thiện có ý nghĩa thống kê

tỷ lệ sống còn toàn bộ và thời gian tới khi bệnh tiến triển mà còn duy trì tốthơn chất lượng cuộc sống so với phác đồ CF [15]

Một nghiên cứu phase II tại Ý, đang trên tạp chí ung thư học Anh Quốcnăm 2007 thực hiện trên nhóm bệnh nhân ung thư thực quản - dạ dày tiếntriển không có khả năng điều trị tại chỗ [14]

Nghiên cứu này được thực hiện để đánh giá hiệu quả và an toàn củadocetaxel, cisplatin và kết hợp fluorouracil ở bệnh nhân ung thư thực quảntiến triển không còn khả năng điều trị tại chỗ Điều trị bao gồm docetaxel 60mg/ m-2, cisplatin 75 mg/ m-2 vào ngày 1 và fluorouracil 750mg/ m-2 ngày-1

và vào ngày 2-5, lặp đi lặp lại mỗi 3 tuần cho ba chu kỳ, tiếp theo làcarboplatin 100 mg/ m- 2 tuần-1 trong 5 tuần và xạ trị đồng thời (45 Gy trong

25 phân liều, xạ 5 ngày trong tuần) Sau khi xạ trị, bệnh nhân đủ điều kiệnhoặc là trải qua phẫu thuật hoặc hóa xạ trị đồng thời 31 trong số 37 bệnhnhân tham gia hoàn thành các hóa trị kế hoạch và 30 BN được hóa xạ sau hóa

27

chất Sau khi hoàn thành của hóa trị, 49% (95% CI: 32,2-66,2) có đáp ứnglâm sàng Mười hai bệnh nhân (32%) đã trải qua một phẫu thuật (tỷ lệ tử vongsau phẫu thuật: 0%) Bệnh đáp ứng hoàn toàn ghi nhận được 4 bệnh nhân(11%) Sống thêm trung bình là 10,8 tháng (95% CI: 8,1-12,4), và tỷ lệ sốngsót 1 và 2 năm là 35,1 và 18,9%, tương ứng Tác dụng phụ hạ bạch cầu là32%, thiếu máu 11%, nhiễm trùng không có hạ bạch cầu là 18%, tiêu chảy6% và viêm thực quản 5% Ghi nhận 9 bệnh nhân (24%) đã phát triển một lỗ

rò thực quản - phế quản trong điều trị Kết luận nếu việc bổ sung củadocetaxel cùng với cisplatin và 5-fluorouracil (5-FU) có cải thiện nhiều hơn

so với cisplatin và 5-FU về tỷ lệ sống còn không nhìn thấy, và độc tính quansát trong nghiên cứu này là của mối quan ngại Để cải thiện tiên lượng củanhững bệnh nhân này, các loại thuốc mới, kết hợp và chiến lược theo dõi vàđiều trị tốt hơn

Năm 2012 Tamura S và cộng sự thực hiện nghiên cứu OGSG 0403 đánhgiá hiệu quả của phác đồ DCF giai đoạn di căn Trong đó 29 bệnh nhân ungthư thực quản giai đoạn IV được điều trị với phác đồ DCF Kết quả khá khảquan khi có 3 bệnh nhân đáp ứng toàn bộ, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 34,5%(95% Cl 17,9-54,3) [59]

Một nghiên cứu pha II khác được thực hiện bởi M Yamasaki và cộng sự

đã củng cố thêm về hiệu quả của Docetaxel, Cisplatin và 5-FU trong điều trịtân bổ trợ ung thư thực quản (nghiên cứu OGSG1003) Nghiên cứu đánh giáhiệu của của phác đồ CF kết hợp với Docetaxel hoặc phác đồ CF kết hợp vớiDoxorubicine trong điều trị tân bổ trợ bệnh nhân ung thư thực quản tế bào vảytiến triển có khả năng phẫu thuật, phẫu thuật sẽ được thực hiện sau 2 chu kỳhóa chất Từ năm 2011 đến năm 2013, 162 bệnh nhân tại 10 cơ sở được đưavào nghiên cứu Kết quả cho thấy tỷ lệ diện cắt R0 sau phẫu thuật ở cả hainhóm là tương đương (95,9% so với 96,2%, P=0,93) Tỷ lệ 2 năm bệnh tái

phát nghiêng về nhóm DCF với 64,1% so với 42,9% (hazard ratio 0,53, 95%0,33-0,83, P=0,0057), tỷ lệ sống còn toàn bộ của nhóm DCF và ACF lần lượt

là 78,6% so với 65.4% (P=0,08) [60]

Trong các nghiên cứu trên hiệu quả của phác đồ DCF đã được chứngminh rõ ràng Tuy nhiên một vấn đề của phác đồ DCF đó là tác dụng phụ khánặng nề nên trong thực hành lâm sàng không thể áp dụng rộng rãi Cho tớinăm 2015 một biến thể của phác đồ DCF đã được nghiên cứu tại Hoa Kỳ vàcho kết quả khá ấn tượng so với phác đồ DCF ban đầu, kèm theo đó là tácdụng phụ cũng giảm được đáng kể

Đó là Nghiên cứu pha II ngẫu nhiên, đa trung tâm trên 85 bệnh nhân

UT dạ dày-thực quản giai đoạn di căn chưa được điều trị trước đó, so sánhgiữa 2 phác đồ mDCF và DCF đã cho thấy lợi ích sống thêm nghiêng vềnhóm bệnh nhân được sử dụng phác đồ mDCF

Nhóm điều trị với phác đồ DCF đã phải đóng vì độc tính nặng nề với90% bệnh nhân trải qua độc tính độ 3, độ 4 (74% ở nhánh mDCF) và 74% trảiqua độc tính độ 3 độ 4 không phải trên hệ tạo huyết (46% ở nhánh mDCF),61% bệnh nhân trải qua độc tính độ 3 độ 4 trên hệ tạo huyết (59% ở nhánhmDCF) Độc tính chủ yếu của DCF gồm: hạ bạch cầu không có sốt (45%)(56% ở nhánh mDCF), sốt hạ bạch cầu (16%) (9% ở nhánh mDCF)

Kết quả của nghiên cứu cho thấy tỷ lệ PFS 6 tháng là 63% ở nhánhmDCF và 53% ở nhánh DCF Trung vị thời gian sống còn toàn bộ cũng caohơn ở nhánh mDCF với P có ý nghĩa thống kê (18,8 so với 12,6 tháng,p=0,007)

Nghiên cứu trên cho thấy mDCF vượt trội hơn so với DCF về cả hiệuquả cũng như sự an toàn, do vậy mDCF đã được NCCN khuyến cáo là mộttrong những phác đồ 3 thuốc hóa chất đầu tay trong điều trị UTTQ giai đoạntiến triển, di căn thay phác đồ DCF trước đó

29

1.6 Thuốc sử dụng trong nghiên cứu

1.6.1 Docetaxel (biệt dược là Taxotere)

* Thành phần:

 Mỗi ống Taxotere 20 mg: Docetaxel khan trong 0,5 ml polysorbat 80

20 mg, ống dung môi: Dung dịch 13% ethanol trong nước pha tiêm1,83 ml

 Mỗi ống Taxotere 80 mg: Docetaxel khan trong 2 ml polysorbat 80 mg,

ống dung môi: Dung dịch 13%, ethanol trong nước pha tiêm 7,33 ml

+ Ung thư dạ dày

+ Ung thư đầu cổ

* Liều lượng và cách dùng:

- Liều lượng:

+ Liều khuyến cáo là 75 - 100 mg/m2 docetataxel truyền tĩnh mạchtrong 1 giờ, mỗi 3 tuần với các bệnh UT phổi, UT vú, UT dạ dày, + Liều dùng trong UTTQ là 40-60 mg /m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, mỗi

2 tuần hoặc 3 tuần

- Bệnh nhân cần được dùng thuốc chuẩn bị với corticosteroid bắt đầu 1 ngàytrước khi truyền Taxotere, nhằm giảm thiểu tần suất cũng như giảm nhẹtình trạng phản ứng quá mẫn.

- Điều chỉnh liều trong khi điều trị: Nên dung taxotere khi bạch cầu trungtính ≥ 1500 mm3 Trên bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính có sốt, bạchcầu ttrung tính < 500 mm3 trong 1 tuần, có phản ứng da nặng hoặc tích lũyhoặc có bệnh lý thần kinh ngoại biên trầm trọng trong khi điều trị vớiTaxotere phải giảm liều từ 100 mg/m2 xuống 75 mg/m2 hoặc từ 75 mg/m2xuống 60 mg/m2 Nếu các phản ứng trên còn tiếp diễn ở liều 60 mg/m2phải ngưng điều tri

- Quá liều: Chưa có thuốc đối kháng Nếu dung quá liều bệnh nhân cầnđược chăm sóc trong một đơn vị chuyên khoa và theo dõi sát các dấu hiệusinh tồn

* Chống chỉ định:

+ Tuyệt đối: Những người dị ứng với Docetaxel, phụ nữ có thai chocon bú

+ Tương đối: có tổn thương chức năng gan thận

* Bảo quản: Nếu giữ bao bì gốc, để tránh ánh sáng, nhiệt độ 2-25°C, lọ chưa

mở Taxotere 20mg sẽ ổn định trong 18 tháng và Taxotere 80mg ổn định trong

24 tháng

1.6.2 Carboplatin

Công thức hóa học của Carboplatin

31