Đánh giá kết quả điều trị ung thư thực quản giai đoạn IIIII bằng xạ trị gia tốc kết hợp hóa chất tại bệnh viện bạch mai

Tại Bệnh viện Bạch Mai, kỹ thuật xạ trị gia tốc kết hợp hóa chất đã trởthành một phương pháp điều trị thường quy đối với các bệnh nhân ung thư thực quản.. Ngày nay những thành tựu mới tr

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo Globocan 2012, ung thư biểu mô thực quản (UTTQ) đứng thứ 8trong các bệnh ác tính phổ biến trên thế giới, tỉ lệ tử vong xếp hàng thứ sáutrong số các bệnh lý ác tính Tỷ lệ mặc UTTQ cao được ghi nhận ở Đông Á,các nước vùng Đông và Nam Phi với tỉ lệ là (8 - 17/100.000 dân)[1]

Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2001 - 2003, tỉ lệ mắcUTTQ tại Hà Nội ở nam là 8,7/100.000 và ở nữ là 1,7/100.000 Bệnh xếp thứ

5 trong 10 bệnh ung thư phổ biến, nam giới mắc nhiều hơn nữ và tuổi thườnggặp từ 50 – 60 [2]

Thuốc lá và rượu là 2 yếu tố nguy cơ làm tăng tỉ lệ mắc ung thư thựcquản Ngoài ra còn có yếu tố nguy cơ khác như thiếu dinh dưỡng, béo phì, vệsinh ăn uống, bệnh trào ngược thực quản, nhiễm vi rút HP…

Các biểu hiện lâm sàng hay gặp là nuốt nghẹn, đau ngực, gầy sút cân.Khi có các dấu hiệu này bệnh thường ở giai đoạn muộn và kết quả điều trịthấp Theo nghiên cứu của Hàn Thanh Bình bệnh ở giai đoạn muộn chiếm tỉ

lệ 60,6% [3]

Trong các phương pháp chẩn đoán, nội soi kết hợp với sinh thiết đượccoi là phương pháp có giá trị trong chẩn đoán nhưng lại không xác định đượcgiai đoạn bệnh Chụp cắt lớp vi tính và siêu âm nội soi được sử dụng chủ yếutrong chẩn đoán giai đoạn bệnh

Điều trị UTTQ chủ yếu phụ thuộc vào giai đoạn bệnh và chỉ số toàntrạng của người bệnh Cùng với phẫu thuật và hóa trị, xạ trị là một trongnhững phương pháp phổ biến trong chiến lược kiểm soát bệnh ung thư nóichung, bệnh UTTQ nói riêng [4] Trong đó có thể sử dụng đơn thuần hoặckết hợp với phẫu thuật, hóa chất, cả trong mục đích điều trị triệt căn hay triệuchứng Các kỹ thuật xạ trị phân bố liều lượng theo hai chiều (2D), ba chiều

(3D), ba chiều theo hình dạng khối u (3D-CRT), kỹ thuật xạ trị điều biến liềulượng (IMRT), xạ trị định vị… đã và đang được ứng dụng rộng rãi tại nhiềunước trên thế giới[5], [6].

Trong xạ trị ung thư, lập được kế hoạch xạ trị tối ưu với việc đạt đượcliều xạ trị tập trung cao vào tổn thương, liều xạ trị tối thiểu vào các tổ chứclành xung quanh đóng vai trò quan trọng nâng cao hiệu quả điều trị và giảmthiểu các biến chứng Phương pháp xạ trị gia tốc 3D-CRT là một phươngpháp giúp tạo được kế hoạch xạ trị tương đối tốt, đặc biệt khi được kết hợpvới hóa chất đã trở thành một trong những phương pháp điều trị chuẩn vớinhiều loại ung thư, trong đó có ung thư thực quản

Tại Bệnh viện Bạch Mai, kỹ thuật xạ trị gia tốc kết hợp hóa chất đã trởthành một phương pháp điều trị thường quy đối với các bệnh nhân ung thư

thực quản Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết quả điều trị ung thư thực quản giai đoạn II  III bằng xạ trị gia tốc kết hợp hóa chất tại Bệnh viện Bạch Mai”, với hai mục tiêu:

1 Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu mô vảy thực quản giai đoạn II III được hóa xạ trị gia tốc tại Bệnh viện Bạch Mai

2 Đánh giá kết quả điều trị của nhóm bệnh nhân trên

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Sơ lược về giải phẫu và mô học thực quản

1.1.1 Giải phẫu thực quản[7]

Thực quản (TQ) là một ống cơ nối hầu với dạ dày Miệng TQ nằm ngangmức bờ dưới của sụn nhẫn Đầu dưới của TQ đổ vào lỗ tâm vị TQ có đườngkính trung bình 2,2 - 3cm, dẹt do các thành áp sát vào nhau TQ có 4 vị trí hẹpsinh lý là ngang mức vị trí của sụn nhẫn, quai ĐMC - phế quản gốc trái, cơhoành và tâm vị Để thuận lợi cho chẩn đoán và phẫu thuật người ta có thểchia TQ thành 3 đoạn: đoạn cổ, dài khoảng 5 - 6 cm, đoạn ngực, dài 16-18cm

và đoạn bụng, dài 2 - 3 cm TQ đoạn 1/3 trên gồm đoạn cổ và một phần đoạnngực đến ngang mức quai động mạch chủ, đoạn 1/3 giữa từ ngang mức quaiđộng mạch chủ đến ngang mức tĩnh mạch phổi dưới, đoạn 1/3 dưới tiếp theođến tận hết (hình 1.1, 1.2)

Hình 1.1: Giải phẫu, liên quan và các nhóm hạch của thực quản

(theo F.H Netter)[8]

TQ liên quan chặt chẽ với khí quản (KQ), vị trí chia đôi KQ, quai ĐMC,

và ĐMC tuỳ theo từng đoạn giải phẫu

1.1.2 Dẫn lưu bạch huyết của thực quản

Mạng bạch huyết TQ rất phức tạp, người ta chia ra 3 nhóm hạch chính lànhóm hạch vùng nền cổ - cổ, nhóm hạch vùng ngực (cạnh KPQ, ngã ba KPQ,hạch rốn phổi và các hạch cạnh ĐMC và TQ) và nhóm hạch ổ bụng (chuỗihạch tâm - phình vị - thân tạng) (hình 1.1)

Hình 1.2: Phân đoạn thực quản (theo Liebermann-Meffert D, and

Duranceau A)[9]

1.1.3 Cấu trúc mô học của thực quản

Thành TQ bao gồm 4 lớp: lớp niêm mạc, lớp dưới niêm mạc, lớp cơ vàlớp áo ngoài Lớp áo ngoài là một mô liên kết lỏng lẻo, không có thanh mạc.[10]

Hình 1.3: Cấu trúc các lớp mô học của thực quản [11].

1.2 Dịch tễ học

1.2.1 Sự phân bố ung thư thực quản

Trên toàn thế giới, năm 2012 có 482,300 ca mới mắc và 406,800 ca tửvong Tỉ lệ mắc ung thư thực quản khác nhau giữa các vùng, nơi có tỉ lệ mắccao nhất là Nam Phi, Đông Phi và Đông Á, trải dài từ Bắc Iran qua các nướcchâu Á tới Bắc-Trung Trung Quốc (còn gọi là vành đai ung thư thực quản)[12]

Ung thư thực quản biểu mô tuyến xảy ra chủ yếu ở nam giới da trắng(4,2/100 000 dân năm) Ngược lại, ung thực quản biểu mô vẩy chủ yếu xảy ra

ở da đen (8,8/100 000 dân năm) và châu Á (3,9/100 000 dân năm) Tỉ lệ nam

nữ là 6:1

Tại Việt Nam theo ghi nhận của 5 vùng sinh thái khác nhau: TháiNguyên, Hải Phòng, Hà Nội, Huế và Cần Thơ ở 2 giai đoạn:

Tỷ lệ mắc chuẩn theo

tuổi/100.000 dân Hà Nội

HảiPhòng

TháiNguyên Huế

CầnThơ

Như vậy, UT thực quản ở Việt nam có xu hướng gia tăng đặc biệt ở HàNội và Hải Phòng[13]

1.2.2 Yếu tố nguy cơ

Tuổi và giới: UT thực quản hiếm gặp ở người trẻ, thường gặp trên 50tuổi; nam giới chiếm 3/4 Theo Phạm Đức Huấn tỷ lệ Nam/nữ là 15.8[14].Thuốc lá và rượu: được coi là yếu tố chính tăng UTTQ 90% nguy cơcủa UTTQ biểu mô vẩy ở Châu Âu và Bắc Mỹ liên quan tới rượu và thuốc lá.Thuốc lá và rượu là 2 yếu tố không phụ thuộc lẫn nhau và ảnh hưởng củachúng là độc lập, nếu kết hợp 2 yếu tố vào thì nguy cơ tăng UTTQ là cao hơncả[15], [16] Nghiện thuốc lá làm tăng nguy cơ ung thư biểu mô vẩy 5-10 lần

và ung thư biểu mô tuyến 2 lần Nghiện cả rượu và thuốc lá nguy cơ tăng 100lần[4]

Thức ăn chứa Nitrosamin, thiếu hụt hay quá độ kim loại, thiếu Vitamin

A, E, thức ăn và đồ uống nóng tăng tỷ lệ ung thư thực quản ở Châu Á vàChâu Phi

Vệ sinh miệng kém, nhiễm xạ trong không khí, nhiễm Asbestos[17], [18].Tiền sử ung thư vùng tai mũi họng và ung thư phổi

Béo phì làm tăng nguy cơ ung thư biểu mô tuyến gấp 3 lần[19], [20].Tình trạng trào ngược gây nên Barret thực quản có nguy cơ gây UT biểu

mô tuyến cao hơn người không bị Barret từ 30-125 lần

Bệnh xơ bì: ở giai đoạn cuối khi trương lực cơ thắt dưới thực quản bị suygiảm tạo điều kiện cho hiện tượng trào ngược  adenocarcinoma thựcquản[21]

Co thắt tâm vị: nhiều nghiên cứu thấy co thắt tâm vị là yếu tố nguy cơ

của UT biểu mô tế bào vẩy Thời gian bị co thắt tâm vị càng dài nguy cơ UT

tế bào vẩy càng cao Tuy nhiên, chẩn đoán co thắt tâm vị phải luôn đề phòngvới chẩn đoán nhầm của UT thực quản Ngược lại phẫu thuật mổ cơ thắt thựcquản điều trị co thắt tâm vị (Phẫu thuật Heller) lại tạo điều kiện phát triểnBarret thực quản ung thư biểu mô tuyến tăng lên

Vết thương thực quản do acid hoặc kiềm (thường do uống nhầm) haygặp ở 1/3 giữa thực quản có thể gây UT biểu mô tế bào vẩy Từ khi bị thươngđến lúc xuất hiện không kéo dài quá 30-50 năm Vì thế hẹp thực quản dobỏng cần được phẫu thuật cắt bỏ sớm

Các yếu tố nguy cơ hiếm gặp khác:

Vách ngăn thực quản (proximal esophageal web) thường gặp trong hộichứng Plummer-vinson hay peterson-kelly Hội chứng này bao gồm nhiềuchứng bệnh khác nhau: thiếu máu nhược sắc, viêm thanh môn, viêm tuyếnnước bọt

Túi thừa thực quản, UT thực quản trên bệnh nhân sau UT vòm mũihọng

Vai trò của các can thiệp y tế trước khi xuất hiện UT thực quản Một

nghiên cứu trên 220-806 bệnh nhân UT vú được điều trị có dùng xạ trị sau 10năm hoặc hơn khả năng tăng UT thực quản chủ yếu UT biểu mô tuyến Tỷ lệ

UT thực quản không tăng ở bệnh nhân UT vú không phải điều trị xạ Nhiềunghiên cứu cho thấy tia phóng xạ là nguyên nhân gây bệnh trực tiếp của UTthực quản tế bào vẩy

Vi khuẩn HP (Helico bacter pylori) được nhiều tác giả thừa nhận có liênquan đến UT vùng hang vị dạ dày trong khi vai trò HP với UT thực quản nhất là1/3 dưới tế bào biểu mô tuyến không được chứng minh thậm chí còn ngược lại

HPV (Human Papillomavirus) vai trò của HPV týp 16,18 trong UT thực

quản tế bào vẩy đang được nghiên cứu Nhiều báo cáo cho thấy 15% HPVhiện diện ở tổ chức UT thực quản [22].

1.3 Giải phẫu bệnh ung thư thực quản

1.3.1 Đại thể

UTTQ hay gặp nhất ở đoạn 1/3 giữa và 1/3 dưới, chỉ có khoảng 10% ở đoạn1/3 trên Ung thư biểu mô vẩy gặp nhiều nhất ở đoạn 1/3 giữa, ung thư biểu môtuyến thường gặp ở 1/3 dưới, có thể gặp ở nhiều vị trí trên cùng bệnh nhân

Theo Phạm Đức Huấn tỷ lệ các vị trí 1/3 trên, giữa, dưới là 4,8%, 56%

và 39,2% Theo Rosenberg là 15%, 50% và 35%[5]

UTTQ bao gồm 3 thể chính: thể sùi, thể loét và thể thâm nhiễm Tuynhiên trên thực tế các hình thái tổn thương thường phối hợp với nhau làm chokhó phân loại rõ ràng Theo Phạm Đức Huấn các thể này lần lượt chiếm tỷ lệ60,7%, 25%, 9,5% và 4,8% không xếp loại[14]

Ung thư thực quản sớm: các tác giả Nhật Bản đưa ra thuật ngữ UTTQsớm để chỉ các tổn thương ung thư chưa vượt qua lớp dưới niêm mạc, tươngđương với giai đoạn Tis và T1 trong phân loại TNM của UICC UTTQ sớmtiên lượng tốt, nhưng mới chỉ phát hiện được dưới 10% các trường hợp Vềmặt đại thể, UTTQ sớm có 3 hình thái chính theo phân loại của Nhật Bản:

- Loại 1 (thể lồi): tổn thương lồi nhẹ, có dạng 1 polyp

1.4 Các phương pháp chẩn đoán ung thư thực quản

Ngày nay những thành tựu mới trong khoa học công nghệ và sinh học đãgiúp cho việc chẩn đoán bệnh UTTQ được thuận lợi, các kỹ thuật chẩn đoáncũng ngày càng có khuynh hướng ít xâm hại, với độ chính xác ngày càng cao.Hiệu quả thực tế được thể hiện ở 2 mặt: (1) Số lượng những ung thư thựcquản sớm được phát hiện ngày càng tăng; (2) Có khả năng xác định giai đoạnbệnh (đặc biệt là đối với ung thư tiến triển) trước mổ khá chính xác để căn cứvào đó mà định ra các kế hoạch điều trị cụ thể cho từng bệnh nhân Không kểlâm sàng luôn có vai trò định hướng chẩn đoán, ngoài hai biện pháp truyềnthống là chụp Xquang thực quản có barite và nội soi TQ ống mềm, ngày naynhiều kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh khác đang được sử dụng ngày càng rộngrãi và hiệu quả để giúp các thầy thuốc lâm sàng có được các quyết định đúngđắn trong việc điều trị UTTQ Có thể kể đến: chụp CLVT, chụp cộng hưởng

từ (MRI) với những cải tiến không ngừng về các loại thuốc hiện hình đặc biệt(Sinerem), PET- CT, siêu âm nội soi Trong khuôn khổ phần tổng quan củaluận án này, chúng tôi chỉ xin đi sâu vào một số loại kỹ thuật chẩn đoán đãđược sử dụng đối với bệnh UTTQ tại Việt Nam hiện nay

1.4.1 Chẩn đoán lâm sang [4], [24]

Giai đoạn đầu của UTTQ hầu như không có triệu chứng (không có biểuhiện lâm sàng) Nuốt nghẹn là triệu chứng phát hiện bệnh gặp ở hầu hết cáctrường hợp UTTQ, nhưng đó lại là một dấu hiệu muộn, minh chứng cho mộtkhối u đã ở giai đoạn tiến triển gây chèn ép lưu thông thực quản

Triệu chứng nuốt nghẹn trong UTTQ cũng có những đặc điểm riêng và

có những hình thái biểu hiện khác nhau tuỳ vào sự tiến triển của bệnh Mớiđầu chỉ là cảm giác khó chịu khi ăn uống, cảm giác đau tức sau xương ức.Tiếp theo là triệu chứng khó nuốt hoặc nuốt vướng, xuất hiện trong khi ănnhưng thường cũng bị người bệnh bỏ qua, ít để ý tới Chỉ khi triệu chứng nuốtnghẹn thực sự và tăng dần thì người bệnh mới đi khám Nuốt nghẹn trở nên

thường xuyên, tăng dần cùng với sự lớn lên của khối u trong lòng thực quản,lúc đầu là nghẹn với thức ăn đặc, sau là với chất lỏng và nặng hơn nữa thì chỉnuốt không cũng tạo nên cảm giác khó khăn, khi đó mức độ hẹp của thựcquản có thể đã là 2/3 chu vi thực quản hoặc hơn.

Tổ chức Y tế Thế giới chia nuốt nghẹn làm 5 độ:

- Độ 0: không nghẹn

- Độ I: Nghẹn thức ăn rắn

- Độ II: nghẹn thức ăn nửa rắn

- Độ III: Nghẹn lỏng

- Độ IV: Nghẹn hoàn toàn

Nuốt đau gặp ở một nửa số người bệnh, thường đau sau xương ức Nếukhổi u ở thực quản thấp thì có thể gặp đau bụng Đau có thể lan ra sau lưnggiữa hai vai, lên cằm, ra sau tai hay ra vùng trước tim Khi đau lan ra sau lưngthì cần nghi ngờ xâm lấn cột sống

Nuốt sặc: một số người bệnh UTTQ cổ (ngay sát dưới ngã ba hầu họng).Sặc là triệu chứng thường gặp và khá sớm

Các triệu chứng khác có thể gặp khi UTTQ đã ở giai đoạn tiến triển, xâm lấn:

- Chảy máu thực quản biểu hiện nôn máu, đi ngoài phân đen

- Viêm phổi có thể là triệu chứng, song cũng có khi là biến chứng

Triệu chứng toàn thân có thể gặp: gầy sút trên 90% người bệnh, xuấthiện khá sớm vì các triệu chứng làm người bệnh sợ ăn, không ăn được, đồngthời với quá trình tăng chuyển hóa của ung thư Thường những tháng đầu cóthể mất từ 3 - 5kg/tháng.

Khám thực thể có thể phát hiện thấy hình ảnh ung thư thứ hai phối hợp,hay gặp nhất là ung thư khoang miệng, hầu, thanh quản và phổi Tỷ lệ ung thưphối hợp với ung thư thực quản 5- 12%, theo số liệu của viện Goustave-Rousy (Pháp) và trung tâm Sloan- Kettering (Mỹ) là 25% Các ung thư haygặp nhất là ung thư khoang miệng, hầu, thanh quản, và phổi Do đó trongbilan chẩn đoán cần khám tai mũi họng, nội soi thanh khí phế quản để tránh

bỏ sót

Các triệu chứng lâm sàng không quá rầm rộ và không đặc hiệu riêng choUTTQ, thường phát hiện muộn ở giai đoạn bệnh đã tiến triển nặng Mộtngười > 50 tuổi, nếu thấy xuất hiện các triệu chứng nuốt vướng, khó chịu khinuốt…phải nghĩ đến khả năng có thể bị UTTQ, cần cho kiểm tra thực quảnbằng các biện pháp chẩn đoán hữu hiệu (Xquang, nội soi…)

1.4.2 Chẩn đoán cận lâm sàng

1.4.2.1 Chụp lưu thông thực quản với baryt

Đây là phương pháp thông dụng, rẻ tiền và an toàn, đơn giản về mặt kỹthuật, sơ bộ giúp đánh giá tổn thương Tuy nhiên rất khó phát hiện UTTQ ởgiai đoạn sớm bằng chụp lưu thông TQ với baryt, ở giai đoạn muộn chúng ta

có thể gặp 3 thể:

Thể thâm nhiễm biểu hiện bởi hình đoạn cứng, thành thực quản mấtmềm mại trên một đoạn Xân lấn ung thư càng lan rộng, sâu hình đoạn cứngcàng dài

Thể sùi biểu hiện bởi các hình khuyết với bờ thường nham nhở không đều Thể loét thường gặp ổ loét lớn, chân ổ loét rộng, cứng, hay gặp phối hợphình loét trên một nền cứng thâm nhiễm hay sùi loét

1.4.2.2 Chụp cắt lớp vi tính ung thư thực quản

UTTQ chủ yếu là ung thư biểu mô, tiến triển nhanh có xu hướng gây hẹplòng thực quản, xâm lấn thành và lan rộng quanh TQ, xâm lấn các cơ quan lâncận và thường di căn hạch từ rất sớm Chụp CLVT cho phép đánh giá tìnhtrạng xâm lấn của u vào thành thực quản vào tổ chức quanh u (khí phế quản)

Hình 1.4: CLVT khối UTTQ xâm lấn lòng khí quản, khối UTTQ sau nhĩ

trái[25]

Vai trò của CLVT trong chẩn đoán UTTQ

Chụp CLVT không nhằm chẩn đoán xác định UTTQ mà là một thăm dònhằm đánh giá tổng quan xâm lấn lan rộng của UTTQ trước mổ, góp phầnquyết định chọn lựa phương pháp điều trị và tiên lượng bệnh Với các trườnghợp có chỉ định phẫu thuật cắt TQ, CLVT góp phần chọn phương pháp phẫuthuật, tuỳ thuộc khu trú và liên quan của u với các thành phần và cơ quan lâncận Chụp CLVT có thể thực hiện dễ dàng trong những trường hợp thăm dòđoạn dưới chít hẹp TQ mà nội soi và SANS khó có thể thực hiện được CLVTcòn cho phép ta phát hiện những di căn xa, theo dõi phát hiện các tái phát, dicăn sau PT

1.4.2.3 Chụp cộng hưởng từ (MRI)

Ưu điểm hơn chụp cắt lớp vi tính ở chỗ phân biệt được tổn thương ở lớpthành thực quản và thăm dò với 3 bình diện, tổn thương thành thực quản thấyrất rõ trên xung T2W, cho phép phân biệt rất tốt về cầu trúc, liên quan giảiphẫu của thực quản và các cơ quan lân cận qua đó xác định xâm lấn củaUTTQ cũng như di căn hạch khu vực [26]

1.4.2.4 Nội soi thực quản ống mềm

Trên nội soi, do bệnh nhân thường đến khám ở giai đoạn muộn nênUTTQ hay gặp ở các thể u loét sùi và thâm nhiễm cứng, ổ loét thường có bờnham nhở không đều Thành TQ cứng, niêm mạc xung quanh không đều, cokéo về trung tâm khối u Lòng TQ bị chít hẹp do u thâm nhiễm Các tổnthương loét hoại tử, cứng chắc hoặc sùi đơn thuần thường ít gặp mà hầu hết làthể phối hợp

Hình 1.5: Nội soi thực quản: (a) u sùi chít hẹp thực quản ( b) u sùi – loét[25]

Phương pháp NS có thể thay thế một phần cho vị trí của điện quang Hạnchế của NS là chỉ quan sát được niêm mạc, không quan sát được các lớp kháccủa thành TQ nên khó đánh giá xâm lấn của u, không đánh giá trực tiếp đượchạch trừ khi hạch lớn chèn ép TQ, không thăm dò được đoạn thấp khi u lấpkín lòng TQ

Đối với các trường hợp khó có thể nội soi, nhuộm màu rồi sinh thiết Cácloại thuốc nhuộm màu như xanh Methylene, xanh Tohudine 1%,Indigocarmine hay Lugon 2%

1.4.2.5 Siêu âm nội soi (SANS) thực quản

Hình 1.6: SANS, UTTQ xâm lấn thành và xâm lấn qua thành thực quản [25]

SANS với đầu dò tần số cao cho phép ta thăm dò tốt theo từng lớp củathành TQ và đánh giá xâm lấn trực tiếp của u cũng như khu vực, có thể pháthiện các u nhỏ tới 0,2 mm Hình ảnh siêu âm của UTTQ thường là khốigiảm âm ở thành TQ, tuỳ mức độ xâm lấn phá vỡ cấu trúc bình thườngcủa thành TQ mà được xếp thành 4 giai đoạn tương ứng 4 giai đoạn T như

mô bệnh học Hạch được nghĩ đến là hạch di căn khi có các tiêu chuẩnkhối tròn, giảm âm, ranh giới rõ, có thể có số lượng nhiều, đường kính ³10

mm (tuy không đặc hiệu).Với xâm lấn thành TQ, SANS đạt độ chính xác 80tới 90%, chẩn đoán chính xác di căn hạch tới 80-90% Tuy vậy do bệnh nhânthường đến muộn nên SANS phát hiện UTTQ ở giai đoạn sớm vẫn còn thấp.Rất khó, đôi khi không thăm dò được dưới vị trí chít hẹp khi u lấp kín lòng

TQ, hoặc xơ hoá sau xạ trị

1.4.2.6 Một số biện pháp thăm dò chẩn đoán khác

Bên cạnh những phương pháp thăm dò chẩn đoán UTTQ đã nêu trên,còn có nhiều phương pháp khác cũng đã được nghiên cứu ứng dụng trongchẩn đoán, đặc biệt là chẩn đoán giai đoạn bệnh của UTTQ

 Soi khí phế quản:

Soi khí phế quản nhằm phát hiện xâm lấn khí phế quản của UTTQ 1/3trên và 1/3 giữa Khi có u sùi vào lòng khí phế quản hoặc rò khí phế quản làchắc chắn có xâm nhiễm, cần sinh thiết tổn thương để xác định Ngoài ra, soikhí phế quản, hầu họng cần phải làm hệ thống để phát hiện các ung thư hầuhọng, khí phế quản phối hợp Khi có ung thư hầu họng phối hợp thì sẽ làmthay đổi chiến thuật điều trị và có thể đặt vấn đề điều trị triệt căn cả 2 ung thưcùng lúc.

1.4.3 Chẩn đoán xác định

Để chẩn đoán UTTQ cần phải kết hợp nhiều phương pháp như hỏi kỹbệnh sử , thăm khám lâm sàng tỉ mỉ, phối hợp các phương pháp cận lâm sàng,đặc biệt là nội soi sinh thiết để làm chẩn đoán mô bệnh học

1.4.3.1 Chẩn đoán phân biệt

- Co thắt tâm vị

- Bệnh Barrett thực quản

- Bệnh co thắt tâm vị (Achalasia)

- Dị vật (hóc xương, hạt sấu, hạt mơ nuốt phải gây phản xạ co thắt và

được lưu giữ ở vùng tâm vị)

1.4.3.2 Chẩn đoán mô bệnh học

Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới năm 1982, chia ung thư thựcquản làm hai nhóm chính: ung thư tế bào biểu mô và ung thư tế bào khôngphải biểu mô

- Ung thư biểu mô tế bào vẩy: chiếm 90%

- Ung thư biểu mô tuyến: chiếm 9%

- Ung thư biểu mô tuyến biểu bì nhầy

- Ung thư không phải biểu mô: chiếm khoảng 1% gồm u cơ trơn ác tính, u

cơ vân ác tính, u hắc tố ác tính, u cơ nguyên bào và Carcinoma đệm nuôi [23].

1.4.3.3 Chẩn đoán giai đoạn [27]

Theo Hiệp hội Quốc tế chống ung thư (AJCC/UICC) năm 2010 UTTQđược phân loại như sau:

Xếp loại Tiêu chuẩn

Xếp loại u nguyên phát (T)

Tx Chưa đánh giá được khối u

T0 Chưa thấy u nguyên phát

Tis Loạn sản nặng

T1

T1a:

T1b:

U xâm lấn lớp đệm niêm mạc hoặc dưới niêm mạc

U xâm lấn lớp đệm niêm mạc hoặc cơ niêm

U xâm lấn lớp dưới niêm mạcT2 U xâm lấn đến lớp cơ

T3 U xâm lấn lớp áo ngoài cơ (chứ không phải thanh mạc vì thực

quản không có lớp thanh mạc)T4

T4a:

T4b:

U xâm lấn cơ quan quanh thực quản

U xâm lấn màng phổi, màng ngoài tim và cơ hoành nhưng có thểcắt được

U xâm lấn khí quản, động mạch chủ hoặc thân đốt sống màkhông có khả năng phẫu thuật

Xếp loại hạch khu vực (N)

Nx Chưa đánh giá được hạch di căn

N0 Chưa di căn hạch khu vực

Xếp loại Tiêu chuẩn

G2 Biệt hóa vừa

G3 Biệt hóa kém

G4 Không biệt hóa- phân giai đoạn như G3

Với ung thư thực quản ngực:

• M1b: di căn xa nơi khác và/hoặc di căn hạch cổ

Vơi ung thư thực quản cổ:

M1: di căn hạch trung thất, hạch cạnh dạ dày

Xếp giai đoạn bệnh cho ung thư thực quản tế bào vẩy

M0M0

2-3bất kỳ

1/3 trên, giữabất kỳ

IIIA

T1-2T3

N2N1

M0M0

bất kỳbất kỳ

bất kỳbất kỳ

Giai đoạn T N M Độ Mô Học

M0M0

bất kỳbất kỳ

IIIA

T1-2T3

N2N1

M0M0

bất kỳbất kỳ

1.5.1 Phẫu thuật triệt căn

- Chỉ định phẫu thuật: nếu u ở giai đoạn còn cắt được (T1- T3) trên bệnhnhân có đủ điều kiện phẫu thuật, tiến hành cắt thực quản, vét hạch trung thấtsau và tạo hình thực quản bởi phẫu thuật viên chuyên khoa có kinh nghiệm

 Di căn tạng hoặc hạch xa phân nhóm M1 (M1a,b).

 Suy hô hấp (Pa02<60 mmHg, PaCO2 >45 mmHg, VEMS =1000ml/s)

 Xơ gan mất bù (cổ trướng, vàng da, giãn tĩnh mạch thực quản)

- Các phương pháp phẫu thuật:

+ Điều trị ngoại khoa ung thư thực quản bao gồm cắt thực quản bán phầntheo giải phẫu (oeosphagectomie subtotal), kèm theo vét hạch hệ thống ởtrung thất sau (mediastinectomie postérieure)

+ Phương pháp Lewis-Santy: tạo hình dạ dày thành hình ống kéo lênthay thế đoạn thực quản đã cắt bằng đuờng mở ngực và mở bụng bên phải.+ Phương pháp Akiyama: đường mở bụng, ngực phải và đường mở cổ.+ Phương pháp phẫu tích mù Oringer: mở bụng và cổ không kèm mở ngực

- Hội nghị đồng thuận Munich khuyến cáo vét ít nhất 15 hạch

- Phẫu thuật thực quản là một phẫu thuật nặng nề, nhưng vẫn là điều trịchủ yếu của ung thư thực quản Trong một số truờng hợp, phẫu thuật có thểthay thế bằng hóa xạ trị đồng thời triệt căn

1.5.2 Phẫu thuật mở thông dạ dày

Được áp dụng đối với các bệnh nhân không đủ điều kiện phẫu thuật triệtcăn, hoặc các bệnh nhân từ chối phẫu thuật triệt căn để tiếp cận các phươngpháp điều trị khác Mở thông dạ dày là phương pháp giúp duy trì dinh dưỡngcho bệnh nhân cũng như tạo điều kiện thuận lợi cho các phương pháp điều trịkhác (hóa chất, xạ trị)

Có nhiều phương pháp mở thông dạ dày, có thể kể đến: Witzel, Stamm Ngày nay với sự tiến bộ của các phương tiện phẫu thuật, mở thông dạ dày quanội soi cũng bước đầu được áp dụng tại nhiều cơ sở trên thế giới.

1.5.3 Nội soi can thiệp [28], [29]

- Cắt hớt niêm mạc được chỉ định điều trị triệt căn cho:

+ Ung thư bề mặt: khu trú ở niêm mạc (m1) và hoặc hạ niêm mạc (m2)(theo phân loại của Nhật Bản được đánh giá bằng siêu âm nội soi đầu dò nhỏvới tần số cao 20-30Hz

+ Kích thước tổn thương không quá 2 cm

+ Chống chỉ định cho: u đã xâm lấn cơ niêm hoặc u dạng loét

- Một số phương pháp khác được dùng để điều trị triệt căn: nội soi đốt u

bằng laser, hoặc quang liệu pháp và xạ trị áp sát suất liều cao Nhược điểmcủa các phương pháp này là không kiểm tra được diện cắt bằng mô bệnh học

- Một số phương pháp điều trị triệu chứng:

+ Đốt u bằng laser, điện đông một cực hoặc 2 cực , xạ trị áp sát suất liềucao, tiêm hoá chất trực tiếp vào khối u Mục đích là cải thiện triệu chứngnuốt khó

+ Nong thực quản

+ Đặt stent thực quản, có thể đặt stent để bít rò khí - thực quản Stent kimloại tự giãn nở đã thay thế stent chất dẻo do hiệu quả tương đương nhưng dễđặt hơn và ít biến chứng Loại stent không bọc hóa chất có nguy cơ bị khối utăng sinh lan tràn vào lòng stent còn loại có bọc hóa chất thì có thể bị tụt + Các kĩ thuật này được thực hiện khi chờ biện pháp điều trị khác hoặc khicác biện pháp khác đã thất bại

- Các chống chỉ định tuyệt đối

+ Không đặt stent nếu cực trên u cách cơ giáp hầu ít hơn 2cm

+ Không dùng laser nêu u thâm nhiễm

mô phỏng đối với máy xạ trị gia tốc.

Thể tích xạ trị bao gồm toàn bộ các cấu trúc như sau: u nguyên phát vàcác thể tích xâm lấn của u vào các cấu trúc lân cận

Xạ trị triệt căn

- Chiều dài thể tích bia thường lấy cách rìa u lên trên và xuống dưới 5 cm

- Chiều rộng và sâu của thể tích bia thường lấy hết các thành phần củathành thực quản và cấu trúc xung quanh

Xạ trị triệu chứng

- Trường chiếu chỉ bao đủ u Nếu đáp ứng tốt, có thể mở rộng trườngchiếu như xạ trị triệt căn, nếu không thì điều trị mang tính giảm nhẹ, tạm thời.Dừng điều trị khi đạt mực đích

- Xạ trị hạch cổ nếu cần

Xạ trị tiền phẫu

Thể tích bia bao gồm u và cấu trúc quanh u

Xạ trị hậu phẫu

- Thể tích bia là nền khối u hoặc tổn thương còn lại sau phẫu thuật

- Lựa chọn trường chiếu:

• Thực quản 1/3 trên: 2 trường chiếu trước chếch 45o

• Thực quản 1/3 giữa và dưới

• Thì 1: 3 trường chiếu trước - chếch sau trái 120o và phải 240o

• Thì 2: 4 trường chiếu để hạn chế liều vào tủy sống, tim Có thể là 4trường chiếu chếch ngực và lưng hoặc 2 trường trước - sau và 2 trường bên

• Che chăn các phần tủy, tim, phổi tùy từng trường hợp cụ thể

• Xạ trị hạch cổ: trường chiếu trước một hoặc hai bên trên xương đòn tùyvào vị trí hạch, che chì thanh quản, giới hạn trên phụ thuộc vào vị trí hạch di căn

- Tư thế người bệnh khi xạ trị:

• Thực quản 1/3 trên: người bệnh nằm ngửa, hai tay để dọc theo thânmình, kê gối dưới gáy, đầu thẳng và được cố định bằng mặt nạ

• Thực quản 1/3 giữa và dưới: Người bệnh nằm ngửa, đầu thẳng, tay giơcao, các ngón tay đan chéo ôm lấy trên đỉnh đầu

1.5.4.2 Kỹ thuật xạ trị[30], [31]

Xạ trị áp sát

Xạ trị áp sát là phương pháp đưa nguồn phóng xạ trực tiếp vào mô đích.Trong xạ trị ung thư thực quản, đây là kỹ thuật nhằm tập trung liều cao vào unguyên phát, hạn chế vào mô lành Kỹ thuật này thường phối hợp với xạngoài, nhằm mục đích thu nhỏ khối u nguyên phát Nguồn xạ sử dụng có thể

là suất liều thấp như cesium, iridium 192

Xạ trị ngoài

Xạ trị chiếu ngoài (hay còn gọi là xạ trị từ xa) là phương pháp phổ biếnnhất trong kỹ thuật xạ trị Người ta thường tiến hành với chùm tia photon,thông thường đó là chùm tia X mang năng lượng cao được tạo ra bởi máy giatốc tuyến tính Nhưng người ta cũng có thể dùng chùm tia gamma tạo ra từmáy Cobalt-60 và các tia X mang năng lượng trong khoảng 50 – 300kV

Thêm vào đó, chùm tia electron ở năng lượng megavolt cũng được sử dụng đểđiều trị các khối u tương đối nông như hạch cổ Ngày nay, nhờ sử dụng máytính đã có một số phát triển mới trong kỹ thuật xạ trị ngoài Chúng không chỉ

có khả năng điều khiển thiết bị điều trị sao cho vùng liều cao có thể biến đổicho phù hợp với thể tích bia trong không gian ba chiều Sự phát triển nàysong song với các kỹ thuật tạo ảnh như chụp cắt lớp điện toán bằng tia X,chụp ảnh cộng hưởng từ MRI, ảnh PET, SPECT

Các kỹ thuật xạ trị ngoài

Cho tới thời điểm hiện nay, ở Việt Nam, xạ trị ngoài có ba kỹ thuậtchính: là xạ trị thông thường, xạ trị thích ứng ba chiều và xạ trị điều biếncường độ chùm tia

- Kỹ thuật xạ trị thông thường (Conventional radiotherapy): đây là kỹ

thuật phổ biến trước đây Với kỹ thuật này, chùm bức xạ phát ra có dạng hìnhchữ nhật hoặc hình vuông

- Kỹ thuật xạ trị “thích hợp” ba chiều (Three dimension conformal

radiotherapy 3D-CRT): trong kỹ thuật này, với sự có mặt của ống chuẩn trực

đa lá MLC, các tấm che chì, chùm bức xạ phát ra có thể được điều chỉnh vớihình dạng bất kỳ để có thể bao khít khối u nhất theo từng chiều

- Kỹ thuật xạ trị điều biến cường độ chùm bức xạ (Intensity Modulation

Radiation Therapy – IMRT): đây là một trong những kỹ thuật xạ trị tiên tiếnhiện nay, hình dánh chùm tia không những có thể điều chỉnh để ôm khít khối

u, mà cường độ bức xạ của chùm tia phát ra còn có thể điều biến được trêntừng ô khác nhau của khối u Nhờ vậy đem lại sự phân bố tốt hơn, giảm biếnchứng trên mô lành

1.5.4.3 Kỹ thuật trị xạ 3D Ung thư thực quản [32]

- Chụp CT mô phỏng: phim CT được cắt từ C6 - L3, bao gồm toàn bộ

thực quản , độ dày các lát cắt 5mm

- Lập kế hoạch xạ trị: xác định thể tích cần tia

• Thể tích khối u thô: GTV bao gồm u nguyên phát và hạch vùng đượcxác định qua chẩn đoán hình ảnh như chụp Xquang thực quản có uống thuốccản qunag, CT Scan, siêu âm nội soi và PET-CT

• Thể tích bia lâm sàng: CTV bao gồm vùng có nguy cơ vi di căn và hạchchọn lọc như hạch động mạch thân tạng phụ thuộc vào vị trí khối u nguyên phát.CTV = GTV + 1-2 cm hai bên và 5cm trên dưới

• Thể tích lập kế hoạch điều trị: PTV

PTV = CTV + 0,5cm

Khối u trên Carina: CTV bao gồm cả hạch thượng đòn

Khối u 1/3 dưới thực quản: CTV bao gồm hạch động mạch thân tạng

- Liều xạ tại các cơ quan nguy cấp:

• Tủy sống: Dmax < 45Gy

• Phổi: Liều TB < 20Gy, V20<40% xạ trị đơn thuần, <35% hóa xạ trị

• Tim: V40<50%

• Gan: V30<40%

• Thận: V20<20% cho 2 bên, và <25% cho 1 bên

• Thực quản: Dmax<75Gy, V60<50% xạ trị đơn thuần, V55<50% hóa xạ trị

- Liều lượng và nhịp chiếu xạ

• Xạ trị triệt căn: Liều xạ tại u 55 - 70Gy chia làm 2 thì:

• Thì 1: toàn bộ thể tích bia ban đầu liều từ 40 đến 45Gy Phân liều 2Gy/ngày x 5 ngày/tuần Thời gian 4 - 5 tuần.

1,8-• Thì 2: thu nhỏ trường chiếu quanh u 1-2cm nâng liều từ 15-25Gy Chia1,8-2Gy/ngày x 5 ngày/tuần Thời gian 2-3 tuần

• Xạ trị triệu chứng

• Tại u: 40 - 65Gy Chia liều 1,8-2Gy/ngày

• Tại hạch cổ: Liều 17-34Gy Tia flash 4,25Gy/ngày trong 4 ngày x 1-2 đợt

• Hệ thống lập kế hoạch sẽ cho phép tính liều lượng chính xác Quyếtđịnh tổng liều, gồm cả liều tới mô bệnh lẫn mô lành kế cận, đặc biệt kiểm soátliều tại các cơ quan nhậy cảm, thời gian mỗi lần điều trị

• Xạ trị hậu phẫu: 50Gy nếu chưa xạ trị trước phẫu thuật, 20Gy nếu làliều bổ sung sau xạ trị tiền phẫu

• Xạ trị tiền phẫu: 45Gy

1.5.4.4 Các biến chứng do xạ trị và cách khắc phục

Bên cạnh các lợi ích do xạ trị đem lại, thường trong suốt quá trình xạ trịcũng như theo dõi lâu dài sau này, các bệnh nhân phải chịu nhiều tác dụngphụ, biến chứng cấp và mãn tính do xạ trị đem lại, ảnh hưởng rất lớn đến chấtlượng cuộc sống của người bệnh

Biến chứng sớm

- Hệ thống tạo huyết: tổn thương chủ yếu xảy ra ở dòng bạch cầu và tiểu

cầu, vì vậy cần phải kết hợp theo dõi sát và điều trị nội khoa tích cực nếu xảy ra

- Tổn thương da và niêm mạch: sớm nhất và dễ nhận thấy nhất

• Viêm da cấp: thường xảy ra sau liều 25Gy, biểu hiện bằng hiện tượng

rụng lông, da đỏ nề nhẹ, da khô do giảm tiết

• Viêm da khô, viêm da xuất tiết: sau liều xạ 45Gy

• Viêm da mãn: thường xảy ra sau liều 60Gy, biểu hiện bằng tieo da và

teo đét da

• Các tổn thương niêm mạc thường xuất hiện sớm hơn và hồi phục nhanh hơn.

- Viêm thực quản do tia

• Độ 1: nuốt khó ít hoặc nuốt đau nhẹ có thể dùng gây tê tạm thời hoặc

dùng thuốc giảm đau không gây nghiện Có thể phải ăn đồ ăn mềm

• Độ 2: nuốt khó hoặc nuốt đau vừa có thể phải dùng giảm đau gây

nghiện, ăn đồ ăn hầm nhừ hoặc dịch lỏng

• Độ 3: nuốt khó hoặc nuốt đau nặng cùng với mất nước hoặc mất cân

nặng (> 15% so với trước điều trị) Phải nuôi dưỡng bằng đường mở thông dạdày, truyền dịch

• Độ 4: tắc nghẽn hoàn toàn, loét, thủng, dò Chảy máu thực quản.

- Một số biến chứng khác viêm phế quản, viêm phổi, nôn và buồn nôn,

khàn tiếng sau tia, mệt mỏi tăng…

Biến chứng muộn

- Xơ hóa thực quản

• Độ 1: xơ hóa nhẹ Khó nuốt nhẹ thức ăn rắn Không đau khi nuốt.

• Độ 2: không có khả nặng ăn thức ăn rắn bình thường, chỉ ăn thức ăn

mềm Có thể phải nong thực quản

• Độ 3: xơ hóa nặng, chỉ có thể ăn được lỏng Có thể đau khi nuốt, có chỉ

định nong

• Độ 4: hoại tử, thủng, dò.

• Độ 5: chết do biến chứng của thực quản.

1.5.5 Hóa chất trong ung thư thực quản[33], [34]

- Những trường hợp có thể mổ được nhưng chống chỉ định phẫu thuật vì

lý do thể trạng, ung thư thực quản cổ đã cân nhắc di chứng sau mổ, các ngườibệnh từ chối mổ

- Khối u tiến triển, di căn: giai đoạn III, IV

• Xạ - hóa trị đồng thời trước mổ (Cisplatin-5 FU), sau đó phẫu thuật cắt

thực quản cho những trường hợp có thể phẫu thuật được.

• Xạ - hóa trị đồng thời hoặc xạ trị đơn thuần: cho những trường hợp

không mổ được

1.5.5.1 Hóa xạ trị đồng thời

Hóa xạ trị đồng thời cải thiện kiểm soát tại chỗ/tại vùng và tỉ lệ sốngthêm Ngoài ra, kết hợp hóa trị liệu với xạ trị nâng cao tỉ lệ bảo tồn cơ quan.Tuy nhiên, việc kết hợp làm tăng độc tính điều trị và số người bệnh tuân thủđược phác đồ ít, vì vậy các trung tâm ung thư sử dụng Cisplatin liều thấp hoặc

sử dụng Carboplatin thay thế để nâng cao sự tuân thủ của người bệnh Cácphác đồ kết hợp của Paclitaxel và 5-FU với Cisplatin là những cách kết hợpkhác trong các thiết lập này Ở người bệnh có nguy cơ cao sau phẫu thuật,một số trung tâm áp dụng hóa xạ đồng thời sau phẫu thuật triệt để

1.5.5.2 Hóa trị liệu tân bổ trợ

Hóa trị liệu tân bổ trợ được sử dụng trong thực hành lâm sàng và đượccho là có lợi về giảm tỉ lệ di căn xa, tăng bảo tồn cơ quan và tăng tỉ lệ sốngthêm Sự kết hợp của Cisplatin và 5-FU mỗi 3 tuần hoặc 4 tuần là phác đồ(PF) thường được sử dụng nhất để điều trị tân bổ trợ Phác đồ PF thêmtaxanes đã cho thấy rõ sự khác biệt sống thêm toàn bộ Một số phác đồthường sử dụng hiện nay:

+ Phác đồ CF:

- Cisplatin: 75 mg/m2 diện tích cơ thể, truyền tĩch mạch ngày 1

- 5FU: 1000mg/m2 diện tích cơ thể, truyền TM ngày 2-5

+ Ngoài ra còn một số phác đồ khác trong điều trị hoá xạ đồng thời:

- Phác đồ Pallitaxel kết hợp Cisplatin, Phác đồ Irrinotecan, Phác đồECX, Phác đồ ECF, Phác đồ EOX

1.5.6 Điều trị đích

Kháng thể đơn dòng chống lại EGFR, kết hợp với xạ trị cho thấy cải thiệnđáng kể sống thêm không bệnh, tỉ lệ kiểm soát tại chỗ/tại vùng và sống thêm toàn

bộ Các nghiên cứu pha II chọn Cisplatin và Cetuximab, cho thấy cải thiện sốngthêm toàn bộ trong UTTQ biểu mô vẩy có di căn xa

1.5.7 Điều trị triệu chứng

- Giảm đau

- Nuôi dưỡng hỗ trợ:

+ Nuôi dưỡng đường miệng: ăn lỏng

+ Nuôi dưỡng qua mở thông dạ dày hoặc hỗng tràng

+ Nuôi dưỡng tĩnh mạch bằng tĩnh mạch trung tâm

- Liệu pháp hô hấp: thở oxy khi cần

1.5.8 Các phác đồ điều trị

- Ung thư bề mặt: u tại chỗ (m1) hoặc xâm lấn lớp đệm niêm mạc (m2)

không phải dạng loét và kích thước < 2 cm được chỉ định cắt hớt niêm mạcnội soi Nếu mảnh niêm mạc cắt ra có tổn thương xâm lấn cơ niêm hoặc lớpdưới niêm thì nguy cơ xâm lấn hạch vào khoảng 10% và 30-40%, do đó cầncắt thực quản hoặc hoá xạ trị đồng thời với những trường hợp không cho phépphẫu thuật

- Ung thư xâm lấn có thể mổ được:

+ T1,T2 N0 (ung thư thực quản đoạn ngực): phẫu thuật cắt thực quản+ T1 N1, T2 N1, T3N0: có nhiều lựa chọn: hoá xạ trị trước mổ, hoá trịtrước mổ hoặc hoá xạ trị đồng thời triệt căn nếu chống chỉ định phẫu thuật.+ T3N1, T4N0/N1:

Đối với ung thư biểu mô vẩy: hoá xạ trị đồng thời triệt căn Phẫu thuậtcắt thực quản nếu còn u hóa xạ trị đồng thời hoặc tái phát sớm

 Đối với ung thư biểu mô tuyến: hóa trị bổ trợ trước rồi phẫu thuật cắtthực quản

- Ung thư thực quản cổ: chưa có phác đồ điều trị chuẩn

+ Hoá xạ trị đồng thời triệt căn được ưu tiên lựa chọn, đặc biệt là nhữngtrường hợp nếu phẫu thuật thì phải cắt hầu - thanh quản toàn bộ

+ Phẫu thuật cắt thực quản được đặt ra nếu không đáp ứng hoàn toàn vànếu có thể cắt được R0

- Ung thư thực quản không phẫu thuật được chưa di căn

+ Chưa xâm lấn niêm mạc khí phế quản: hoá xạ trị đồng thời

+ Xâm lấn niêm mạc khí phế quản nhưng chưa rò khí - phế quản: chưa cóđiều trị chuẩn Các biện pháp gồm:

 Hoá trị trước, sau đó hoá xạ trị, đặc biệt là các trường hợp không còntổn thương xâm lấn khí phế quản sau điều trị hóa chất

 Xạ trị trước chia nhiều lần liều thấp, sau đó đánh giá và xem xét hoá

xạ trị nếu không còn xâm lấn khí phế quản

 Điều trị triệu chứng bằng nội soi can thiệp (nếu có tắc nghẽn thựcquản hoặc khí phế quản)

+ Truờng hợp có rò khí phế quản: đặt stent thực quản bịt lỗ rò Cân nhắcđặt stent khí phế quản nếu xâm lấn làm tắc nghẽn khí phế quản

- Ung thư di căn: mục tiêu chính là nâng cao chất lượng sống

+ Thể trạng tốt (PS: 0, 1, 2):

 Khó nuốt nhiều: hoá xạ trị đồng thời (xạ trị chia nhiều giai đoạn) rồihoá trị đơn thuần nếu đáp ứng ở tổn thương di căn và u thực quản Có thể nộisoi can thiệp để giải quyết khó nuốt

 Không khó nuốt: hoá trị, kèm theo xạ trị

 Nếu nuốt khó trầm trọng hơn: điều trị triệu chứng

+ Thể trạng kém (PS 3, 4): nội soi can thiệp điều trị triệu chứng khó nuốt

1.5.9 Một số nghiên cứu hoá xạ trị đồng thời trong điều trị UTTQ trên thế giới

- Smith và cộng sự trong thử nghiệm ECOG năm 1990 so sánh hai nhómhoá xạ trị đồng thời 5 FU- Cisplatin + xạ trị 64 Gy và xạ trị đơn thuần 60 – 66

Gy trên 62 bệnh nhân không mổ được Kết quả cho thời gian sống thêm trungbình giữa hai nhóm là 14,9 và 9 tháng, cao hơn một cách có ý nghĩa trongnhóm hoá xạ trị đồng thời Tỷ lệ sống sau 2 năm là 30% và 12%, khác biệt có

ý nghĩa thống kê [35]

- Theo Herskovic và cộng sự (1992) trong thử nghiệm RTOG 85- 01 Sosánh phác đồ hoá xạ trị đồng thời 4 chu kỳ 5 FU 1000 mg/m2 da x 4 ngày,Cisplatin 75 mg/m2 da ngày 1 phối hợp xạ trị 50 Gy đưa vào cùng hoá trị từngày 1 và nhóm xạ trị đơn thuần liều 64 Gy Kết quả sống thêm 2, 3 năm caohơn có ý nghĩa trong nhóm hoá xạ trị đồng thời 38%, 31% so với 10%, 0% trongnhóm xạ trị đơn thuần Ngoài ra tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa trong nhómhoá xạ trị phối hợp đồng thời cũng cao hơn có ý nghĩa thống kê [36]

- Theo nghiên cứu của Kaoru Ishida và CS: gồm 60 BN giai đoạn T4N1,được nghiên cứu từ tháng 3/1996 đến tháng 4/1998 Điều trị Cis-5FU (Cis70mg/m2, 5FU 1000mg/m2), tia xạ đồng thời liều 60Gy Tỉ lệ sống trungbình là 10,16 tháng và sống sau 2 năm là 31,5%[37]

- Theo nghiên cứu của Zenone và CS : gồm 55 BN giai đoạn III, điều trịCis-5FU và tia xạ đồng thời liều 64Gy Thời gian sống trung bình là 18 tháng,

tỉ lệ sống sau 3 năm là 37%[38]

Từ các nghiên cứu của các tác giả nước ngoài cho thấy phác đồ hoá xạ trịđồng thời cho bệnh nhân UTTQ cho kết quả tốt hơn điều trị tia xạ đơn thuần,chính vì vậy chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu này

1.5.10 Theo dõi

- Trường hợp điều trị mục đích triệt căn

+ Nhịp độ: 3 tháng một lần trong 2 năm đầu , sau đó hàng năm

+ Khám lâm sáng, cắt lớp ngực bụng chậu, nội soi thực quản

+ Điều trị triệu chứng (đau mạn tính sau khi mở ngực, nuôi duỡng,ngừng hút thuốc).

- Trường hợp điều trị triệu chứng

+ Nhịp độ: bilan đánh giá sau 2 đến 4 chu kì hoá chất

+ Kiểm tra: lâm sàng, chụp ngực bụng chậu và tuỳ theo các dấu hiệu gợi

ý (MRI não tuỷ, xạ hình xuơng )

+ Nếu thất bại với điều trị chính, thay đổi liệu pháp điều trị (hoá chấtbước 2, chăm sóc giảm nhẹ)

1.6 Tiên lượng

Sống thêm 5 năm của ung thư thực quản theo phân loại TNM

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bao gồm 36 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy thực quản giai đoạn II – IIIđược điều trị xạ trị gia tốc kết hợp hóa chất trong điều trị triệt căn tại Trungtâm Y hoc hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 6/2015-12/2016

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

+ Có chẩn đoán xác định ung thư biểu mô vảy thực quản bằng MBH+ Bệnh nhân điều trị lần đầu

+ Có chỉ định xạ trị trong điều trị triệt căn

o UTBM thực quản giai đoạn II (AJCC/UICC 2010) có chống chỉđịnh phẫu thuật hoặc từ chối phẫu thuật

o UTBM thực quản giai đoạn III

+ Bệnh nhân đồng ý điều trị theo phác đồ

+ Có hồ sơ ghi chép đầy đủ

+ Thể trạng chung: Chỉ số toàn trạng từ 0-2 theo thang điểm ECOG,hoặc chỉ số Karnofsky >60% Chức năng tuỷ xương, gan, thận : bình thường

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

+ Bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn lựa chọn

+ Bệnh nhân có hai ung thư đồng thời

+ Bệnh nhân đồng thời có bệnh lý khác ở thực quản

+ Tiền sử điều trị các bệnh ác tính khác trong vòng 1 năm

+ Tiền sử đã được điều trị xạ trị trước đó hoặc có tiền sử nhiễm tia xạ

+ Đang mang thai hoặc cho con bú

+ Bệnh nhân bỏ điều trị giữa chừng

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu

Tại trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu mô tả, không nhóm chứng

p: tỷ lệ đáp ứng trong nghiên cứu trước đó, p = 0,85 [39]

ε: hệ số chính xác tương đối theo p, thường chọn trong khoảng0,1 - 0,4, lấy ε = 0,15

α: mức ý nghĩa thống kê, chọn α = 0,05, tương ứng với độ tincậy là 95%

Z: giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị (α = 0,05)

Cỡ mẫu dự kiến n ≥ 30

Cỡ mẫu của chúng tôi n = 36

2.2.4 Các bước tiến hành

 Những bệnh nhân có đủ các tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ được chọn vàonghiên cứu

 Thu thập thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu

 Triệu chứng cơ năng xuất hiện đầu tiên

 Thời gian từ khi có triệu chứng cơ năng đầu tiên đến khi phát hiện bệnh

 Nuốt nghẹn theo phân độ của WHO

Độ 0: không nghẹn

Độ I: Nghẹn thức ăn rắn

Độ II: Nghẹn thức ăn nửa rắn

Độ III: Nghẹn lỏng

Độ IV: Nghẹn hoàn toàn

 Nuốt đau: có hoặc không

 Nuốt sặc: có hoặc không

 Chảy máu thực quản (nôn máu hoặc đi ngoài phân đen)

 Ho dai dẳng

 Hội chứng trung thất: nói khó, khàn tiếng…

o Khám bệnh

 Toàn thân:

 Khám toàn thân đánh giá tình trạng lan tràn của bệnh

 Đánh giá về toàn trạng theo PS (ECOG performance scales)

o PS=0: hoạt động bình thường, không có biểu hiện triệu chứng của bệnh

o PS=1: có triệu chứng bệnh nhưng vẫn hoạt động bình thường

o PS=2: có triệu chứng bệnh, nằm dưới 50% thời gian lúc tỉnh

o PS=3: có triệu chứng bệnh nằm từ 50% đến dưới 100% thời gian lúc tỉnh

o PS=4: nằm liệt giường 100% thời gian tỉnh

 Khám hạch: khám hệ thống hạch cổ hai bên bằng tay, xác định vị trí,

số lượng, mật độ, đo kích thước hạch

 Xét nghiệm cận lâm sàng

o Xét nghiệm huyết học: số lượng hồng cầu (Tetra/lít), huyết sắc tố(gam/lit) số lượng bạch cầu (Giga/lit), số lượng bạch cầu hạt (Giga/lit), sốlượng tiểu cầu (Giga/lit)

o Xét nghiệm sinh hóa máu: ure (mmol/lit), creatinin (micromol/lit),đường (mmol/lit), AST (U/lit/37oC), ALT (U/lit/37oC), Protein (Gram/lit)

o Nội soi dạ dày thực quản:

 Vị trí u

 Hình dạng u: U sùi, loét, phối hợp, u dưới niêm mạc

 Mức độ xâm lấn: xâm lấn họng miệng, xâm lấn cửa mũi sau

o Mô bệnh học (bệnh phẩm sinh thiết): phân loại MBH của tổn thươngtheo WHO

o Chẩn đoán hình ảnh

 CT, MRI đánh giá sự xâm lấn lan rộng của u, giúp lập kế hoạch tia xạ

 Siêu âm ổ bụng: đánh giá tổn thương các tạng và hạch ổ bụng

 XQ tim phổi: đánh giá tổn thương di căn phổi Nếu nghi ngờ di cănphổi làm thêm CT ngực

 Chẩn đoán

o Chẩn đoán xác định: dựa vào các triệu chứng lâm sàng, nội soi và cácxét nghiệm mô bệnh học tại u hoặc tại hạch

o Chẩn đoán MBH dựa vào sinh thiết u, hạch

o Chẩn đoán giai đoạn dựa theo phân loại TNM của AJCC 2010

 Xạ trị: sử dụng máy xạ trị gia tốc Varian, Siemmen (với kỹ thuật xạ trị 3D)

o Chuẩn bị bệnh nhân:

 Bệnh nhân được giải thích rõ về bệnh, hướng điều trị và một số điềucần thiết khi xạ trị như: bệnh nhân phải nằm yên trong quá trình mô phỏngcũng như xạ trị, bệnh nhân phải đi tiểu cho hết nước tiểu ngay trước khi chụp

mô phỏng và ngay trước mỗi lần tiến hành xạ trị

 Tư thế bệnh nhân: BN được tiến hành làm thiết bị cố định đầu - cổbằng mặt nạ nhiệt

o Mô phòng đánh dấu trường chiếu:

 Thực hiện chụp mô phỏng bằng chụp cắt lớp vi tính (CT), cộng hưởng

từ (MRI) hoặc tốt nhất là PET/CT Bệnh nhân được đội ngũ nhân viên xạ trịgắn một số điểm mốc đánh dấu trên cơ thể với hệ thống laser định vị khônggian 3 chiều

 Chuyển hình ảnh CT, MRI, PET/CT mô phỏng vào máy tính lập kếhoạch xạ trị với phần mềm Prowess Panther 4.6

gồm GTV/ nền khối u + rìa 1- 5 cm (1-2cm xung quanh và 5cm theo chiềutrên dưới dọc theo thực quản)

 Thể tích kế hoạch (đích) điều trị (PTV: planning target volume): baogồm CTV + 0,5 cm

 Liều xạ tại các cơ quan nguy cấp:

o Tủy sống: Dmax <45Gy

o Phổi: Liều TB,20Gy, V20<40% XT đơn thuần, <35% HXT

o Tim: V40<50%

o Gan: V30<40%

o Thận V20<20% cho 2 bên và <25% cho 1 bên

o Thực quản: Dmax <75Gy, V60<50% XT đơn thuần,V55%<50% HXT

 Liều xạ trị: 56 - 60 Gy

 Thực hiện tối ưu hoá liều: bằng phần mềm chuyên dụng ProwessPanther 4.6 Tính liều, kiểm tra phân liều trên tổ chức u và cơ quan lành xungquanh: trên bản đồ đường đồng liều, hình ảnh ba chiều và biểu đồ liều - thểtích (DVH: Dose Volume Histogram)

o Kiểm tra chất lượng kế hoạch (QA: Quality Assurance): Kiểm tra kếhoạch bằng phantom chuyên dụng trước khi xạ trị Sai số cho phép nhỏ hơn5%, tốt nhất < 3%

o Tiến hành xạ trị cho bệnh nhân theo kế hoạch trên máy xạ trị gia tốc

o Tiêu chuẩn dừng xạ trị:

 Độc độ 4 trên hệ tạo huyết, viêm niêm mạc, viêm da do tia

 Độc độ 3 ngoài hệt tạo huyết (trừ viêm niêm mạc, viêm da)

 Chỉ số toàn trạng PS = 3-4

 Xạ trị tiếp tực khi độc tính trên hệ tạo huyết và ngoài hệ tạo huyết trở

về độ 2, PS trở về 1-2

o Hoá trị: phác đồ CF

Cisplatin: 75 mg/m2 diện tích cơ thể, truyền tĩch mạch ngày 1

5FU: 1000mg/m2 diện tích cơ thể, truyền TM ngày 2-5

Chu kỳ 28 ngày x 4 chu kỳ (trong đó có 2 chu kỳ điều trị đồng thời với

xạ trị, vào tuần thứ 1 và tuần thứ 5 của quá trình xạ trị Và 2 chu kỳ còn lạivào tuần 9 và tuần thứ 13) Đồng thời BN được xạ trị ngay sau truyền 2 giờ

o Đánh giá một số độc tính của phác đồ: Dựa theo tiêu chuẩn đánh giáđộc tính theo WHO Đánh giá tác dụng phụ của điều trị hàng ngày qua khámlâm sàng, theo dõi bệnh nhân, sau mỗi 3 tuần điều trị xét nghiệm lại tổng thể

để đánh giá tiếp và đánh giá lần cuối sau khi kết thúc điều trị 1 tháng khingười bệnh khám lại theo hẹn

Bảng 2.1: Phân độ độc tính đối với hệ tạo máu, gan thận

Bạch cầu (G/l) >4 3 - 4 2 - 3,9 1 - 1,9 <1Tiểu cầu (G/l) BT 75 - BT 50 - 74,9 25 - 49,9 <25

Hb (g/l) BT 100 - BT 80 - 99 65 - 79 < 65

BC hạt (G/l) >2 1,5 - 1,9 1 - 1,4 0,5 - 0,9 <0,5AST/ALT BT <2,5 BT 2,6 - 5 BT 5,1 - 20 BT >20BTCreatinine BT <1,5 BT 1,5 - 3 BT 3,1 - 6 BT >6 BT

Bảng 2.2: Phân độ độc tính ngoài hệ tạo máu

Nôn Không 1 lần/24h 2-5 lần/24h 6-10 lần/24h

>10 lần/24hhoặc cầnnuôi tĩnhmạch

Viêm

miệng Không

Xung huyết, cóthể đau nhẹnhưng khôngcần dùng thuốcgiảm đau

Viêm niêmmạc rải rác,đau vừa, cóthể cần thuốcgiảm đau

Viêm niêmmạc tơ huyếtmảng, có thểgây đau nặng,cần dùng thuốcgiảm đau

Loét, chảymáu, hoại tử

Khô

miệng Không

Khô ít, thỉnhthoảng phảidùng nước khiăn

Thường phảidùng nước khi

ăn

Liên tục phảidùng nước khi

ăn

Da Không

Ban đỏ mờ hoặcnhạt, rụng lông,tróc vẩy, khô

Ban đỏ rõ, datróc vẩy ướtrải rác, phùthũng vừa phải

Tróc vẩy ướtliền kề chỗ nếpgấp, phù thũngthành hốc

Loét, chảymáu, hoại tử

Mệt

mỏi Không

Nhẹ, có thể hoạtđộng bìnhthường

Ảnh hưởng tớihoạt động bìnhthường, thờigian nằm trêngiường <50%

lúc thức

Thời gian nằmtrên giường

>50% lúc thức

Bất độngtrên giường,không tựchăm sócđược bảnthân

Nuốt khó hoặcnuốt đau vừa

Dùng thuốcgiảm đau gây

Nuốt khó hoặcnuốt đau nặngcùng với mấtnước mất cân

Tắc nghẽnhoàn toàn,loét, thủng,

rò Chảy