HIỆU QUẢ lâm SÀNG và THAY đổi INTERLEUKIN 6của lọc máu LIÊN tục PHỐI hợp với lọc hấp PHỤ BẰNG MÀNG lọc CYTOSORB TRONG điều TRỊ sốc NHIỄM KHUẨN

ĐẶNG TUẤN DŨNGHIỆU QUẢ LÂM SÀNG VÀ THAY ĐỔI INTERLEUKIN-6 CỦA LỌC MÁU LIÊN TỤC PHỐI HỢP VỚI LỌC HẤP PHỤ BẰNG MÀNG LỌC CYTOSORB TRONG ĐIỀU TRỊ SỐC NHIỄM KHUẨN LUẬN VĂN THẠC SĨ HÀ NỘI – 20

ĐẶNG TUẤN DŨNG

HIỆU QUẢ LÂM SÀNG VÀ THAY ĐỔI INTERLEUKIN-6 CỦA LỌC MÁU LIÊN TỤC PHỐI HỢP VỚI LỌC HẤP PHỤ BẰNG MÀNG LỌC CYTOSORB TRONG ĐIỀU TRỊ SỐC NHIỄM KHUẨN

LUẬN VĂN THẠC SĨ

HÀ NỘI – 2018

ĐẶNG TUẤN DŨNG

HIỆU QUẢ LÂM SÀNG VÀ THAY ĐỔI INTERLEUKIN-6 CỦA LỌC MÁU LIÊN TỤC PHỐI HỢP VỚI LỌC HẤP PHỤ BẰNG MÀNG LỌC CYTOSORB TRONG ĐIỀU TRỊ SỐC NHIỄM KHUẨN

Chuyên ngành : Hồi sức cấp cứu

Tôi xin trân trọng cảm ơn trường Đại học Y Hà Nội, bệnh viện Bạch Mai

đã cho phép và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi được học tập và nghiên cứusuốt thời gian qua

Tôi xin trân trọng cảm ơn những người thầy trong bộ môn Hồi sức Cấpcứu, phòng đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiệngiúp đỡ tôi trong thời gian qua

Tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc tới TS Đỗ Ngọc Sơn và TS Lê Thị DiễmTuyết, những người thầy đã tận tình chỉ bảo cho tôi và cùng tôi tháo gỡ nhữngkhó khăn trong quá trình nghiên cứu

Tôi xin gửi lời biết ơn chân thành tới tập thể bác sĩ, điều dưỡng, cán bộcông nhân viên khoa Cấp cứu, bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện hết sứcthuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến những bệnh nhân của tôi, đã cho tôi điềukiện để học tập và nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn tận đáy lòng đến gia đình, bạn bè của tôi – nhữngngười đã giành cho tôi tình yêu vô bờ và luôn chia sẻ với tôi những lúc khókhăn trong khi hoàn thành đề tài này

Hà Nội, ngày tháng năm 2018

Người viết cam đoan

Đặng Tuấn Dũng

Tôi là Đặng Tuấn Dũng, bác sĩ nội trú khóa 41 trường Đại học Y Hà Nội,chuyên ngành Hồi sức cấp cứu, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa TS Đỗ Ngọc Sơn và TS Lê Thị Diễm Tuyết

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sởnơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày tháng năm 2018

Người viết cam đoan

Đặng Tuấn Dũng

APACHE Thang điểm đánh giá độ nặng khi nhập viện

(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation)

ARDS Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển

(Acute respiratory distress syndrome)

BMI Chỉ số khối cơ thể

(Body mass index)

CVVH Siêu lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục

(Continuous Veno-Venous Hemofiltration)

EVLWI Chỉ số nước ngoài mạch phổi

(Extravascular lung water index)

FiO2 Phân áp oxy trong khí thở vào

(Fraction of inspired oxygen)

GCS Thang điểm hôn mê Glasgow

(Glasgow coma scale)

GEDVI Chỉ số thể tích cuối thì tâm trương

(Global end-diastolic volume index)

HATB Huyết áp trung bình

LMLT Lọc máu liên tục

PaO2 Áp lực riêng phần oxy trong máu động mạch

(Arterial oxygen partial pressure)

PiCCO Phương pháp thăm dò huyết động bằng xung mạch và

phương pháp hòa loãng nhiệt

(Pulse contour cardiac output)

PICS Hội chứng viêm kéo dài, hủy miễn dịch và dị hóa

(Persistent Inflammation, Immunosuppression and Catabolism Syndrome)

qSOFA Điểm SOFA đánh giá nhanh

(Quick SOFA)

SIRS Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống

(Systemic inflammatory response syndrome)

SOFA Thang điểm đánh giá suy tạng

SVRI Chỉ số sức cản mạch hệ thống

(Systemic vascular resistance index)

TNF-α Yếu tố hoại tử khối u alpha

(Tumor necrosis factor alpha)

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sốc nhiễm khuẩn là tình trạng bệnh rất thường gặp ở các đơn vị hồi sứccấp cứu Dù đã có nhiều tiến bộ trong hồi sức, tỷ lệ tử vong do sốc nhiễmkhuẩn vẫn lên tới 30% -50% [1]

Trong giai đoạn sớm của sốc nhiễm khuẩn, “cơn bão cytokine” xảy ra dođáp ứng mất kiểm soát của cơ thể, sự hoạt hóa các trung gian viêm quá mứcdẫn đến tổn thương tế bào và dẫn đến tổn thương đa cơ quan [2] Nhờ nhữngtiến bộ trong hiểu biết bệnh sinh quá trình nhiễm khuẩn, định nghĩa Sepsis-3năm 2016 [3]có những đổi mới quan điểm về sepsis, nhấn mạnh vai trò củađáp ứng miễn dịch của vật chủ Cùng với đó, những chiến lược điều trị mớiđược nghiên cứu theo hướng tác động lên miễn dịch của người bệnh-liệu phápmiễn dịch [4], [5]

Điều hòa miễn dịch bằng thanh lọc máu là một hướng điều trị mới trongnhững năm gần đây [6], [7] Nhiều phương pháp thanh lọc máu đã đượcnghiên cứu triển khai: siêu lọc thể tích cao, tách huyết tương, dùng màng lọchấp thụ độc chất, màng lọc dùng hạt hấp thụ…cho kết quả khả quan về cảithiện sinh hóa cũng như kết quả lâm sàng [8] Trong đó, một số nghiên cứugợi ý phương pháp kết hợp lọc máu hấp thụ cytokine với lọc máu liên tục,nhằm mục đích điều hòa miễn dịch, đem lại kết quả khả quan trong sốc nhiễmkhuẩn [9], [10]

Từ năm 2016, tại bệnh viện Bạch Mai áp dụng màng lọc Cytosorb trongđiều trị sốc nhiễm khuẩn, sử dụng phương pháp hấp thụ cytokine kết hợp lọcmáu liên tục

Màng lọc này đã được báo cáo những kết quả tích cực trong cả thay đổicytokine và cải thiện lâm sàng đáng khích lệ [9], [11], [12]

Vậy, lọc máu liên tục kết hợp với lọc máu hấp phụ bằng màng lọcCytosorb đem lại những thay đổi thế nào về lâm sàng và interleukin-6, liệu kỹthuật này có những tác dụng không mong muốn gì?

Để trả lời cho hai câu hỏi trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Hiệu quả lâm sàng và thay đổi interleukin-6 của lọc máu liên tục phối hợp với lọc hấp phụ bằng màng lọc Cytosorb trong điều trị sốc nhiễm khuẩn” với

hai mục tiêu:

1) Đánh giá hiệu quả lâm sàng và thay đổi interleukin-6 của lọc máu liên tục phối hợp với lọc máu hấp phụ bằng màng lọc Cytosorb trong điều trị sốc nhiễm khuẩn.

2) Nhận xét các tác dụng không mong muốn khi áp dụng kỹ thuật.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Định nghĩa và chẩn đoán sepsis

Trong một thời gian dài, người ta quan niệm sepsis là sự tình trạng bệnh

do sự lan tràn của vi khuẩn trong máu người bệnh Do đó, tình trạng bệnh nàyđược gọi là “septicemia” hay “septicémie”, ngụ ý có sự nhiễm vi khuẩn trongmáu [13]

Trong lịch sử, “sepsis” có lẽ được nhắc đến lần đầu tiên trong một đoạnthơ của Hormer, từ hơn 2 700 năm trước [13] Nhưng thực sự từ “sepsis”được sử dụng trong lâm sàng chỉ từ năm 1991, khi định nghĩa đầu tiên vềsepsis được đưa ra bởi Bone và cộng sự [14] Khi đó, sepsis được định nghĩa

là hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS) do nguyên nhân nhiễm khuẩn[14] Cách hiểu “Sepsis -1”: “Sepsis = SIRS + bằng chứng nhiễm khuẩn”được sử dụng trong hơn 20 năm, dù có được thay đổi chút ít ở định nghĩa

vi khuẩn ở đâu, mà ở chỗ sự đáp ứng của cơ thể vật chủ còn điều hòa hay đã rốiloạn Kéo theo đó là sự thay đổi trong chiến lược điều trị sepsis: xuất hiệnchiến lược nhằm thay đổi đáp ứng miễn dịch của cơ thể vật chủ, liệu pháp miễndịch (immunotherapy) trong điều trị sepsis [4], [5], [16]

Bệnh nhân có ít nhất 2 trong 4 triệu chứng:

-Thân nhiệt >38 o C hoặc < 35 o C

Sốc nhiễm khuẩn Sepsis và tụt huyết áp dai dẳng dù được hồi sức dịch đầy đủ

Trong định nghĩa về sepsis, thang điểm SOFA được nhấn mạnh để xácđịnh tình trạng rối loạn chứng năng cơ quan, thay đổi cấp ≥ 2 điểm trong tổngđiểm SOFA đồng nghĩa với rối loạn chức năng cơ quan

Bảng 1-2 Bảng điểm SOFA [17]

Hô hấp

PaO 2 /FiO 2 (mmHg) ≥400 <400 <300 <200 có hỗ <100 có hỗ

trợ trợ Đông máu

Số lượng tiểu cầu

(G/L) ≥150 <150 <100 <50 <20Gan

Bilirubin (µmol/L) 20 20-32 33-101 102-204 >204 Tim mạch

Dopamine 5.1-15 hoặc Adrenaline

>0.1 hoặc

Noradrenaline

>0.1 Thần kinh trung ương

Creatinine 171-299

Creatinine 300-440 hoặc nước tiểu <500

Creatinine >

440 hoặc nước tiểu

<200

Trước khi có thể đánh giá trình trạng suy chức năng cơ quan bằng bảngđiểm SOFA, người thực hành lâm sàng được khuyến cáo sử dụng tiểu chuẩnqSOFA để đánh giá nhanh tình trạng nhiễm khuẩn hay không, do không cầncác xét nghiệm [3] Tiêu chuẩn qSOFA không phải là phiên bản thay thế choSIRS, vì mục đích khác nhau của chúng SIRS dùng với mục đích chẩn đoán,được đưa vào định nghĩa một giai đoạn bệnh (SIRS-sepsis-severe sepsis-septic shock) Còn qSOFA được dùng với mục đích là công cụ phát hiện sớmbệnh nhân sepsis, để người làm lâm sàng khởi đầu cho các khảo sát sâu hơn

về rối loạn chức năng cơ quan, khởi đầu điều trị tích cực, chuyển bệnh nhânvào đơn vị hồi sức và tăng cường theo dõi qSOFA là điểm khởi đầu cho toán

đồ xác định bệnh nhân sepsis

Bảng 1-3 Tiêu chuẩn qSOFA

Tiêu chuẩn:

- Nhịp thở ≥ 22 chu kỳ/ phút

- Thay đổi tri giác

- Huyết áp tâm thu ≥ 100 mmHg

Trong định nghĩa Sepsis-3, sốc nhiễm khuẩn được định nghĩa là là mộtphân nhóm của sepsis, trong đó các bất thường về huyết động và tếbào/chuyển hóa đủ nặng để tăng đáng kể tỷ lệ tử vong Bệnh nhân sốc nhiễmkhuẩn có thể được xác định bằng các biểu hiện lâm sàng của sepsis cùng vớitình trạng tụt huyết áp dai dẳng đòi hỏi phải dùng thuốc vận mạch để duy trìhuyết áp trung bình ≥65 mmHg và có lactate huyết thanh > 2 mmol/L (18mg/dL) dù đã được hồi sức dịch đầy đủ Với tiêu chuẩn này, tỷ lệ tử vong tạibệnh viện lên tới hơn 40% [3]

Không Không

Không

Có Có

Nhiễm khuẩn huyết

Sốc nhiễm khuẩn

Theo dõi tình trạng lâm sàng; đánh giá lại khả năng nhiễm khuẩn huyết nếu lâm sàng gợi ý

Theo dõi tình trạng lâm sàng; đánh giá lại khả năng nhiễm khuẩn huyết nếu lâm sàng gợi ý

(A) Biến số qSOFA

Nhịp thở

Ý thức Huyết áp tâm thu

(B) Biến số SOFA

PaO2/FiO2 Điểm hôn mê Glasgow Huyết áp trung bình Loại và liều vận mạch Creatinine máu hoặc số lượng nước tiểu Bilirubin

Số lượng tiểu cầu Đánh giá bằng chứng rối loạn chức năng cơ quan

Hình 1-1 Sơ đồ chẩn đoán sepsis và sốc nhiễm khuẩn [3]

1.2 Sinh lý bệnh học trong sepsis

1.2.1 Đáp ứng của vật chủ trước nhiễm trùng

Ngay sau khi bệnh nguyên xâm nhập cơ thể, nó sẽ bị hệ thống miễn dịch

bẩm sinh, mà vai trò chính là các đại thực bào, nhận diện bởi các thụ thể nhận

dạng mẫu (PRRs-Pattern recognition receptors) như các TRLs, CLRs, Các

PRRs nhận diện và bám vào các mẫu phân tử liên quan bệnh nguyên

(PAMPs-pathogen-associated molecular patterns), như các peptidoglycan trên

Không

bề mặt vi khuẩn Gram dương, các lipopolysaccharide trên bề mặt vi khuẩnGram âm, và các mẫu phân tử liên quan nguy hiểm (DAMPs-danger-associated molecular patterns), như các mảnh nhân, mảnh bào trương, ti thểcủa các mô bị tổn thương [2], [18] , [19], [20] Sự kết hợp này hoạt hóa cácthụ thể, ví dụ hoạt hóa TLRs sẽ hoạt hóa yếu tố nhân bào tương kb ((NF-kb -cytosolic nuclear factor-kb), yếu tố này bám vào các đoạn gen mã hóa, thúcđẩy dịch mã ra các cytokine gây viêm (TNF α, interleukine 1), các chemokine(ICAM-1, VCAM-1), và nitric oxide Đại thực bào hoạt hóa sẽ sản sinh rahàng loạt các trung gian gây viêm và chống viêm [21], [22] Các trung giangây viêm như TNF α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, HMGB-1… Đồng thời các trunggian chống viêm cũng được sản sinh ra như IL 1ra, IL -6, IL-10, IL-11, IL-13,TGF β… [23]

Tuy nhiên, cần hiểu rằng cách phân chia này là quá giản đơn Trên thực

tế đặc tính chống viêm hay gây viêm của một chất trung gian phụ thuộc vàonhiều yếu tố: số lượng, tác nhân kích thích, tế bào đích…Một chất trung gian

có thể vừa có đặc tính chống viêm, vừa có đặc tính gây viêm [24], [25]

Các quá trình tiếp theo bao gồm hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính,hoạt hóa bổ thể, hoạt hóa hệ thống đông máu Với đa số các nhiễm trùng, cácquá trình viêm và chống viêm này sẽ đủ để loại bỏ bệnh nguyên, lập lại sự cânbằng miễn dịch và khởi đầu sự tái tạo mô

Hình 1-2 Đáp ứng miễn dịch của vật chủ trước tác nhân nhiễm trùng [5]

1.2.2 Sepsis và sốc nhiễm khuẩn: sự mất cân bằng miễn dịch

Sepsis xảy ra khi đáp ứng với nhiễm khuẩn vượt ra ngoài phạm vi tổchức, trở thành một đáp ứng viêm toàn thể Người ta không biết chắc cơ chếnào gây ra sự mất kiểm soát này, quan điểm hiện nay cho rằng đây là một quátrình do nhiều yếu tố gây ra

Yếu tố đầu tiên là các độc tố vi khuẩn như các thành phần vách vi khuẩn(peptidoglycan, muramyl dipeptide), sản phẩn của vi khuẩn (staphylococcalenterotoxin B, toxic shock syndrome toxin-1…) [26]

Ngoài ta sự sản xuất quá mức các trung gian gây viêm hay cơn bãocytokine cũng được nhắc đến với vai trò then chốt Tác động phức tạp giữacác trung gian viêm gây nên sự tăng vọt các cytokine trong máu vật chủ lầnđầu tiên được mô tả từ năm 1993, hiện tượng này sau này được quan sát thấy

ở cả các bệnh nhiễm trùng và không nhiễm trùng [27], [28], [29] Cho đếnnay, người ta vẫn chưa rõ cơ chế của hiện tượng này

Hình 1-3 Cơn bão cytokine trong sepsis [28]

Sự hoạt hóa bổ thể cũng đóng vai trò Hệ thống bổ thể đóng vai trò quantrọng trong loại bỏ bệnh nguyên, song nó cũng là tác nhân quan trọng trongtổn thương cơ quan trong sepsis và sốc nhiễm khuẩn Thực nghiệm trên độngvật cho thấy các chất ức chế hoạt hóa bổ thể (C5aR antagonist, C1 inhibitor)giảm tỷ lệ tử vong, giảm viêm và giảm tính thấm thành mạch [30], [31].Gần đây, người ta nhắc tới vai trò của các gen nhạy cảm Một số nghiêncứu chỉ ra vai trò của SNPs liên quan tới sự nhạy cảm với tác nhân nhiễmtrùng và kết cục

1.2.3 Hậu quả của sepsis: sự tổn thương đa cơ quan

Trong sốc nhiễm khuẩn, đáp ứng miễn dịch không được kiểm soát gây ratổn thương tế bào trên diện rộng, đây chính là cơ sở gây ra bệnh cảnh tổnthương đa cơ quan trên lâm sàng Có nhiều tổn thương tế bào đã được quansát:

Tổn thương mô do thiếu máu: Rối loạn vi tuần hoàn do sự mất cân

bằng hệ thống đông-chống đông máu, tổn thương tế bào nội mô do hậu quảcủa các sản phẩm của bạch cầu đa nhân trung tính hoạt hóa (reactive oxygenspecies, lytic enzymes, và các chất hoạt mạch) và các sản phẩm của vi khuẩn(Lipopolysaccharide-LPS) [32]

Tổn thương ty thể: Người ta quan sát thấy sự biến đổi hình thái và rối

loạn chức năng ty thể ở bệnh nhân sepsis

Rối loạn sự chết theo chương trình: Sự chết theo chương trình của

bạch cầu đa nhân và đại thực bào được giảm bớt với mục đích kéo dài phảnứng viêm, trong khi tế bào lympho, tế bào nội mô, … lại tăng chết theochương trình, gây ra những tổn thương cơ quan [33]

Những tổn thương này gây ra bệnh cảnh trên lâm sàng của một sự tổnthương đa cơ quan

Trên hệ thống tuần hoàn, ự giãn mạch diện rộng gây ra tụt huyết áp, rối

loạn chức năng cơ tim trong sepsis, có thể do vai trò của các prostacylin giãnmạch và các nitric oxide [34] Ngoài ra còn có sự tái phân bố dịch trong lòngmạch, sự tổn thương các tế bào nội mô [35]

Trên phổi, tổn thương tế bào nội mô mạch máu phổi trong SNK gây rối

loạn dòng máu vi mạch và tăng tính thấm vi mạch, dẫn đến phù khoảng kẽ vàphế nang Đầu tiên là bẫy bạch cầu trung tính trong mao mạch phổi và/hoặckhuếch đại tổn thương màng phế nang mao mạch Kết quả gây phù phổi, rốiloạn thông khí/tưới máu dẫn đến giảm oxy máu [36]

Trên hệ tiêu hóa, các bất thường tuần hoàn của sepsis làm suy giảm khả

năng bảo vệ bình thường của ruột, cho phép thẩm lậu vi khuẩn và nội độc tốvào tuần hoàn (có thể thông qua hệ bạch huyết hơn là qua đường tĩnh mạchcửa) và tăng đáp ứng của nhiễm khuẩn [37]

Ở gan: Gan đóng vai trò quan trọng chống đỡ của vật chủ, rối loạn chức

năng gan góp phần khởi động quá trình tiến triển của nhiễm khuẩn Tổ chứclưới nội mô đóng vai trò làm sạch vi khuẩn và các sản phẩm của vi khuẩn đi

từ hệ tiêu hóa vào tĩnh mạch cửa Rối loạn chức năng gan làm giảm việc loại

bỏ những nội độc tố của vi khuẩn, ngăn ngừa phản ứng cytokin thích hợp tạichỗ và cho phép những sản phẩm viêm vào trực tiếp hệ tuần hoàn

Ở thận, SNK thường kèm với suy thận cấp do hoại tử ống thận cấp do

hạ HA và hoặc thiếu oxy tế bào nội mạc Hạ HA, co mạch thận do tăng sảnxuất endothelin và giảm sản xuất NO, giải phóng cytokin, hoạt hóa bạch cầutrung tính do nội độc tố của vi khuẩn đóng vai trò trong tổn thương thận Tỷ lệ

tử vong thường tăng ở những BN SNK có suy thận kèm theo

Trên hệ thần kinh, biến chứng hệ thần kinh trung ương thường gặp ở BN

SNK, xuất hiện trước khi suy những tạng khác Biểu hiện bệnh não do nhiễmkhuẩn và bệnh lý thần kinh ngoại vi Rối loạn chức năng thần kinh có thể do rốiloạn chuyển hóa và thay đổi tín hiệu tế bào do chất trung gian viêm Rối loạnchức năng hàng rào máu não cho phép thâm nhiễm bạch cầu đa nhân, nhiễmđộc, vận chuyển chủ động cytokin qua hàng rào máu não [36], [38]

1.2.4 Các pha miễn dịch trong sepsis

Đáp ứng viêm của vật chủ không phải là phản ứng một chiều Ban đầu,phần lớn các quan điểm cho rằng đáp ứng miễn dịch quá mức gây ra bệnhcảnh của suy đa tạng và tử vong trong sốc nhiễm khuẩn Tuy nhiên, người tasớm nhận ra vai trò của hội chứng đối lập với hội chứng đáp ứng viêm hệthống (SIRS), hội chứng đáp ứng chống viêm bù trừ (CARS): phần lớn cácbệnh nhân sốc nhiễm khuẩn chết ở giai đoạn muộn trong tình trạng giảm miễndịch [39]

Hội chứng đáp ứng chống viêm bù trừ (CARS) được mô tả lần đầu năm

1996 bởi Bone và cộng sự [40], quan sát thấy hoạt động chống viêm của các

chất trung gian hóa học và tình trạng tê liệt miễn dịch sau sepsis Ban đầu, cácgiả thuyết cho rằng đáp ứng chống viêm này là pha sau của đáp ứng viêm, khi

hệ miễn dịch đã trở nên “cạn kiệt” sau cơn bão cytokine, đáp ứng chống viêmnhằm phục hồi lại cân bằng miễn dịch Nếu tình trạng miễn dịch được phụchồi cân bằng thì bệnh nhân phục hồi, còn sự mất cân bằng quá mức ở cả phaSIRS hay pha CARS đều dẫn đến hội chứng suy đa tạng và bệnh nhân có thể

tử vong [41]

Hình 1-4 Mô hình hai pha trong đáp ứng miễn dịch của Moore và cộng sự [41]

Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây chỉ ra sự xuất hiện của các yếu tốchống viêm ngay từ đầu song song với đáp ứng viêm Cơ chế của đáp ứngchống viêm cũng được nghiên cứu rõ hơn liên quan đến sự giảm về số lượng

và hoạt động của các tế bào T CD4, T CD 8, bạch cầu đa nhân trung tính, các

tế bào trình diện kháng nguyên… [5] Theo giả thuyết của Gentile và cộng sự,

sự đáp ứng viêm và chống viêm là song song, nhằm phục hồi cân bằng miễndịch Sự mất cân bằng quá mức theo bất kỳ hướng viêm hay chống viêm cũnggây ra hội chứng suy đa tạng và có thể dẫn đến tử vong Nếu bệnh nhân đượcđiều trị tốt, cân bằng miễn dịch được phục hồi thì bệnh nhân sẽ sống sót.Nhưng có một lượng bệnh nhân có sự bất ổn kéo dài về miễn dịch dẽ rơi vào

Đáp ứng bình thường

Bị bệnh

Đáp ứng chống viêm

Suy đa tạng sớm

Đáp ứng

gây viêm

Suy đa tạng muộn

hội chứng viêm dai dẳng, xóa bỏ miễn dịch và dị hóa (PICS) và có thể tửvong trong hàng năm tiếp theo [42].

Hình 1-5 Mô hình SIRS, CARS, PICS [42]

Tóm lại, dù cơ chế miễn dịch phức tạp của sepsis là chưa rõ ràng, nhữnghiểu biết hiện tại khẳng định vai trò của cả đáp ứng viêm và chống viêm của

cơ thể vật chủ Từ đó, những chiến lược điều trị mới tác động lên miễn dịchđang được nghiên cứu [4] , [16]

1.3.1.1 Hồi sức dịch.

a Mục tiêu và theo dõi hồi sức dịch.

SNK có đặc điểm giảm dòng máu hiệu quả đến mao mạch do giảm tướimáu toàn thể và rối loạn phân bố dòng máu hệ thống và dòng máu ở vi tuầnhoàn Yếu tố quan trọng kết hợp làm giảm tưới máu mô là giảm thể tích Phađầu tiên xảy ra trên thực nghiệm và lâm sàng của SNK là giảm CO với giảm

áp lực đổ đầy và tình trạng tăng động khi có giảm thể tích Tăng thể tích máu

và huyết tương liên quan đến tăng CO và tăng tỉ lệ sống ở BN sống

BN SNK có thể bị thiếu lượng dịch lớn Lượng dịch cần truyền có thể tới6-10 lít tinh thể hoặc 2-4 lít dịch keo ở BN SNK trong 24 giờ đầu Bồi phụ thểtích dịch ở BN SNK làm cải thiện chức năng tim và vận chuyển oxy hệ thống,

do đó làm tăng tưới máu mô và giảm chuyển hóa yếm khí Mặc dù có hiệntượng suy giảm chức năng tim do nhiễm khuẩn, chỉ số tim thường cải thiện25-40% trong quá trình hồi sức dịch Khoảng 50% BN NK có tụt HA và chỉvới liệu pháp hồi sức dịch đã đảm bảo được tình trạng huyết động ổn định.Truyền dịch bắt đầu bằng cách bolus 250-500ml mỗi 15 phút, điều chỉnhtheo các thông số lâm sàng như mạch, HA, lượng nước tiểu BN không đápứng nhanh với dịch truyền ban đầu hoặc không đạt được các mục tiêu thì nênxem xét các biện pháp thăm dò huyết động xâm nhập Cần phải tăng áp lực đổđầy tới mức có thể để tăng CO Ở hầu hết BN SNK, CO ở mức phù hợp nếuPCWP từ 12-15mmHg Tăng PCWP > 15mmHg thường không làm tăng thểtích cuối tâm trương hoặc thể tích nhát bóp mà còn làm tăng nguy cơ phù phổihuyết động Nếu chỉ đo được CVP, nên duy trì ở mức 8-12mmHg

lòng mạch Hồi sức BN sốc thường cần tối 6-10 lít dịch tinh thể trong 24 giờđầu, và cũng dẫn đến pha loãng có ý nghĩa protein huyết tương và giảm áp lựcthẩm thấu máu.

Dịch keo: Dịch được sử dụng chính là albumin và hydroxyethyl starch.Albumin là protein tự nhiên và tạo ra 80% áp lực keo trong lòng mạch ởngười bình thường Sau khi truyền 1 lít albumin 5% có thể giữ lại trong lòngmạch 500-1000ml Tương tự 100ml dung dịch 25% có thể giữ 400-500mltrong lòng mạch trong thời gian 1 giờ

c Biến chứng của liệu pháp hồi sức dịch.

Các biến chứng chủ yếu của liệu pháp hồi sức dịch là phù phổi và phùtoàn thân Các biến chứng đó có liên quan đến ba yếu tố chính: làm tăng áplực thủy tĩnh; giảm áp lực keo và tăng tính thấm thành mạch Sự tăng tínhthấm mao mạch làm thoát dịch vào khoảng kẽ, làm tăng ứ nước trong phổi vàlàm nặng thêm tình trạng phù phổi Phù toàn thân là một biến chứng thườnggặp khi hồi sức truyền dịch Hiện tượng phù nề tổ chức sẽ làm giảm khả năngkhuếch tán oxy vào tế bào

1.3.1.2 Sử dụng thuốc co mạch.

Các thuốc co mạch được chỉ định khi liệu pháp truyền dịch không đảmbảo được HA động mạch và duy trì tưới máu tạng Điều trị đảm bảo HA cũngphải được chỉ định nhanh để duy trì tưới máu khi có tình trạng hạ HA đe dọatính mạng, thậm chí dùng ngay cả khi áp lực đổ đầy tim chưa đủ Các thuốc

co mạch bao gồm dopamine, norepinephrine, phenylephrine, epinephrine vàvasopressin Sử dụng thông số HATB là đích của điều trị thuốc vận mạch.Nếu HATB dưới 60mmHg, khả năng tự điều hòa của mạch vành, thận vàgiường mao mạch của hệ thần kinh trung ương bị tổn thương Khi mất khảnăng tự điều hòa của mạch máu tại các tạng, dòng chảy tại các cơ quan sẽ phụthuộc vào áp lực Vì vậy, cần phải duy trì HATB > 60mmHg để đảm bảo và

tối ưu hóa dòng chảy Hướng dẫn của surviving sepsis campaign năm 2016,khuyến cáo mục tiêu HATB > 65 mmHg trong hồi sức ban đầu BN SNK.

1.3.1.3 Tăng co bóp cơ tim.

Ở các BN SNK, mặc dù CO luôn được duy trì bằng hồi sức truyền dịch,nhưng các nghiên cứu đều cho thấy có rối loạn chức năng tim Rối loạn chứcnăng tim đặc trưng bởi giảm EF, giãn tâm thất, giảm sự giãn cơ tim đối với sự

đổ đầy thất Ở những BN có CO giảm, mục tiêu điều trị là cố gắng hỗ trợ duytrì lại sinh lý bình thường bằng cách đơn giản nhất

Khi có hiện tượng thiếu tưới máu toàn bộ cơ thể, việc đo CO và SvO2 sẽ

là một yếu tố giúp quyết định dùng liệu pháp tăng co bóp cơ tim Không cóbằng chứng rõ ràng việc tăng CO và tăng cung cấp oxy làm cải thiện tỉ lệsống và hồi phục lại chức năng sinh lý của BN Vì vậy chiến lược tăng vậnchuyển để cung cấp oxy và tăng CI không được khuyến cáo

Thuốc tăng co bóp cơ tim dobutamin có tác dụng chính của dobutamin làtăng co bóp cơ tim thông qua kích thích receptor β1, gây ảnh hưởng đến HA.Với liều dobutamin từ 2-28µg/kg/phút, CI tăng từ 12% đến 61%, nhịp timtăng 9-23% Chỉ số công thất trái tăng 23-58% ở liều dobutamin 5-12µg/kg/phút Mặc dù dobutamin không ảnh hưởng đến sự phân bố của dòngmáu, việc điều trị thường là nhằm mục đích tăng dòng máu tới các tạng nhưruột hoặc thận

1.3.1.4 Kiểm soát nhiễm khuẩn.

a Chẩn đoán nguyên nhân nhiễm khuẩn.

Cấy bệnh phẩm phù hợp trước khi sử dụng kháng sinh nhưng không làmchậm trễ (> 45 phút) việc sử dụng kháng sinh Cấy ít nhất hai mẫu máu (cảhiếu khí và kị khí) trước khi sử dụng KS, một mẫu lấy qua da và một mẫu quaống thông tĩnh mạch tĩnh mạch Khám lâm sàng và làm các xét nghiệm chẩnđoán hình ảnh (Xquang, siêu âm…) để xác định nguồn nhiễm khuẩn

b Liệu pháp kháng sinh.

Dùng kháng sinh (KS) phổ rộng kết hợp đường tĩnh mạch càng sớmcàng tốt khi chẩn đoán SNK Lựa chọn KS theo kinh nghiệm dựa vào vị trí ổnhiễm khuẩn, nguồn từ cộng đồng hay bệnh viện Cần phối hợp KS ở những

BN giảm bạch cầu hạt có SNK, đáp ứng kém với điều trị, vi khuẩn đa khángthuốc Thời gian điều trị KS theo kinh nghiệm không nên quá 3-5 ngày Liệupháp xuống thang KS đơn trị liệu thích hợp khi có kết quả cấy vi khuẩn Thờigian điều trị KS trung bình từ 7-10 ngày; kéo dài hơn khi đáp ứng lâm sàngchậm, không dẫn lưu được ổ nhiễm khuẩn, SNK do tụ cầu, suy giảm miễndịch, giảm bạch cầu hạt

c Kiểm soát ổ nhiễm khuẩn.

Ổ nhiễm khuẩn cần được chẩn đoán xác định hoặc loại trừ nhanh nhất cóthể và can thiệp trong vòng 12 giờ đầu Khi can thiệp vào ổ nhiễm khuẩn nênlựa chọn phương pháp ít xâm lấn nhất ví dụ ổ áp xe nên được dẫn lưu qua dahơn là phẫu thuật

1.3.1.5 Kiểm soát đường thở và hô hấp

BN SNK phải được theo dõi liên tục tình trạng oxy hoá máu bằng SpO 2 Đặt ống nội khí quản và thông khí nhân tạo giúp giảm bớt công thở cho

BN SNK và bảo vệ đường thở khi BN có suy giảm ý thức Chụp Xquang timphổi và làm khí máu ngay sau khi ổn định BN giúp loại trừ ARDS sớm trongSNK

BN ARDS, thông khí với thể tích khí lưu thông thấp và PEEP cao Ápdụng phác đồ cai máy thở hàng ngày và xem xét rút nội khí quản cho những

BN SNK đang thở máy

1.3.1.6 Corticoid.

Nếu mục tiêu huyết động không đạt được sau khi bù đủ dịch và dùngthuốc co mạch, dùng hydrocortisone 200 mg/ngày truyền tĩnh mạch để tránh

biến chứng tăng đường huyết Corticoid nên được giảm dần liều trước khidừng thuốc vận mạch ở BN SNK

1.3.2 Liệu pháp thanh lọc máu trong điều trị sepsis

Trong sepsis và sốc nhiễm khuẩn, sự mất cân bằng về miễn dịch tronggiai đoạn đầu gây ra bởi sự sản xuất quá mức các trung gian viêm Đáp ứngviêm quá mức hoặc không kiểm soát trở nên có hại, gây tổn thương mô và cóthể dẫn đến suy đa cơ quan Có ít nhất 2 cơ chế giải thích tác động có hại này:một là bản thân các trung gian viêm có tác dụng phá hủy tế bào [44], hai làphản ứng viêm kéo dài gây suy yếu hệ miễn dịch [45] Hiện tượng “liệt miễndịch” ở pha muộn của sepsis gây ra nhiễm khuẩn thứ phát các nhiễm khuẩnbệnh viện, nhiễm khuẩn cơ hội và đóng vai trò chính trong tử vong ở giaiđoạn sau [46]

Các phương pháp thanh lọc máu với mục tiêu loại bỏ các trung gianviêm, các độc tố vi khuẩn (hoặc cả hai) nhằm lập lại cân bằng về miễn dịch

Sự loại bỏ chính xác các chất là không khả thi khi thực hiện trên lâm sàng[47] Do đó, hiện nay các phương pháp thanh lọc máu loại bỏ không đặc hiệumột nhóm các trung gian viêm, hoặc độc tố dựa vào phân tử lượng

Có một số giả thuyết làm cơ sở cho các phương pháp thanh lọc máutrong sốc nhiễm khuẩn Ronco và cộng sự [48] gợi ý rằng giảm đỉnh nồng độcác trung gian viêm trong giai đoạn sớm của sepsis làm giảm thác cytokine,giảm tổn thương cơ quan và giảm tỷ lệ tiến triển thành suy đa tạng Honoré vàcộng sự [49] giả thuyết loại bỏ cytokine trong máu có thể làm giảm cytokinetrong mô làm giảm tổn thương mô Di Carlo và cộng sự [50] giả thuyết về tácdụng tăng dòng bạch mạch ở khi lọc HVHF, kéo các trung gian viêm vàodòng máu do đó chúng dễ bị loại bỏ hơn Peng và cộng sự [6] gợi ý tác độngđiều hòa miễn dịch ở cấp độ tế bào của phương pháp thanh lọc máu Một sốnghiên cứu gần đây ủng hộ giả thuyết này [51]

Có nhiều phương pháp thanh lọc máu đã được nghiên cứu trong điều trịsepsis và sốc nhiễm khuẩn [52], [7]:

a Siêu lọc thể tích cao (HVHF- high volume hemofitration):

Nguyên lý của phương pháp là sử dụng dòng siêu lọc loại bỏ các trung gianviêm mà đa số chúng tan trong nước và có phân tử lượng từ 5-60 kDa Honore

và cộng sự [53] định nghĩa continuous HVHF với tốc độ dòng 50 tới 70mL/kg/h, và pulse HVHF với dòng 100 tới 120 mL/kg/h trong 4 đến 8 giờ Hainghiên cứu của Cole [54] và Boussekey [55] chỉ ra HVHF có thể giảm nhu cầu

sử dụng thuốc vận mạch nhưng không làm cải thiện tỷ lệ tử vong ở BN SNK sovới CVVH Thử nghiệm IVOIRE năm 2013 [56] chỉ ra không có sự khác biệt

về cả tỷ lệ tử vong và cải thiện huyết động giữa nhóm HVHF và CVVH Do đóHVHF hiện không được khuyến cáo trong điều trị sốc nhiễm khuẩn

b Lọc hấp thụ (hemoadsortion):

Nguyên lý của phương pháp là sử dụng các hạt hấp thụ bắt giữ các độc tố,cytokine… bằng tương tác kỵ nước, lực van de Waal và tương tác ion [52]

Polymyxin B–immobilised fibre column:

Được sử dụng rộng rãi ở Nhật Bản từ năm 1994 và ở châu Âu từ năm

2002, với mục đích là hấp phụ endotoxin Các phân tích gộp của Mitaka [57],Cruz [58] và Zhou [59]chỉ ra sự cải thiện huyết động, giảm endotoxin, điềuhòa Chỉ điểm viêm, cải thiện P/F, giảm tỷ lệ tử vong sau 28 ngày Tuy nhiên,một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đa trung tâm năm 2015 [60] vànghiên cứu hồi cứu của Iwagami [61] lại chỉ ra không có sự khác biệt về tỷ lệ

tử vong ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn do viêm phúc mạc Năm 2015 nghiêncứu EUPHRATES (Evaluating the Use of Polymyxin B Hemoperfusion in aRandomized controlled trial of Adults Treated for Endotoxemia and Septicshock) được thực hiện ở 50 đơn vị hồi sức tích cực tại Mỹ và Canada đãkhông tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tử lệ tử vong của bệnh

nhân lọc hấp phụ PMX với nhóm chứng, nhưng những phân tích dưới nhóm

và phân tích gộp vẫn gợi ý những kết quả khả quan [62], [63]

MATISSE-Fresenius system:

Hệ thống sử dụng hạt lọc chứa albumin người cố định trên hạtpolymethacrylate để hấp thụ endotoxin

Alteco Lipopolysaccharide Adsorber:

Hệ thống sử dụng peptide tổng hợp để bắt giữ các endotoxin

Màng lọc hấp thụ cytokines:

Màng lọc Cytosorb trong nghiên cứu của chúng tôi thuộc nhóm này

c Plasmapheresis và coupled plasma filtration adsorption:

Điểm cutoff của kỹ thuật thay huyết tương lên tới 400-800kDa, do đó cóthể loại bỏ tốt các cytokine Tuy nhiên vấn đề lớn là việc mất albumin,fibrinogen, antithrombin, immunoglobulin…Do vậy một số nghiên cứu sửdụng màng lọc hấp thụ sau khi tách huyết tương Tuy nhiên hiệu quả củanhững phương pháp này còn tranh cãi [64], [65], [66]

d High-adsorption hemofiltration:

oXiris haemofilter: màng lọc bằng AN69 có xử lý bằng

polyethyleneimine và phủ heparin Màng lọc có tính hấp thụ cao vớiendotoxin và cytokine Nghiên cứu bệnh chứng của Shum [67] trên 6 bệnhnhân chỉ ra hiệu quả giảm điểm SOFA nhiều hơn so với nhóm chứng 24 bệnhnhân được CVVH bằng màng polysulphone Một báo cáo loạt 24 ca bệnhkhác cũng chỉ ra hiệu quả giảm IL-6 của màng lọc này [68] Nghiên cứu tiếncứu đa trung tâm của Shiga [69] trên 44 bệnh nhân năm 2014 cho thấy hiệuquả giảm IL-6 và tỷ lệ tử vong thực tế thấp hơn tỷ lệ tử vong lý thuyết theođiểm APACHE II Tại Việt Nam, nghiên cứu của Lê Hữu Nhượng [70] cũng

cho những kết quả khả quan về giảm nồng độ các cytokine trên bệnh nhânARDS

Polymethylmethacrylate haemofilter: Màng PMMA có khả năng hấp

thụ cytokine cao hơn rất nhiều so với màng polyacrylonitrile và polysulphonetruyền thống

e High-cutoff membranes:

Các màng lọc truyền thống chỉ lọc được phân tử dưới 20kDa và lọc kémcác trung gian viêm, thường có phân tử lượng lớn hơn (TNF-α 17kDa, IL-6

26kDa) Các nghiên cứu ex vivo chỉ ra hiệu quả loại bỏ cytokine của loại

màng lọc có cutoff cao hơn so với màng truyền thống Các nghiên cứu củaMorgera [71], chỉ ra hiệu quả giảm cytokine và nhu cầu thuốc vận mạch ởnhóm sử dụng màng có cutoff cao

1.4 Phương pháp lọc máu hấp thụ cytokine bằng màng lọc Cytosorb

Màng lọc Cytosorb (Cytosorbent Corporation, Mỹ) thuộc nhóm mànglọc hấp thụ, bao gồm các hạt hấp thụ bằng vật liệu polystyrene divinylbenzene copolymer phủ lớp tương thích sinh học polyvinylpyrrolidone [8].Kích thước hạt hấp thụ trung bình là 450 µm với các lỗ kích thước 0,8-5 nm[72] Tổng diện tích hấp thụ > 40 000 m2

Với phổ hấp thụ các phân tử từ 5kDa đến 60 kDa, màng lọc Cytosorb cóthể hấp thụ các cytokine, bilirubin, myoglobin, bổ thể, một số loại độc tố vàtrung gian viêm khác Trong sepsis, mục tiêu của phương pháp này là hạn chế

“cơn bão cytokines” nhằm giảm tổn thương tế bào và cơ quan Đối tượng loại

bỏ là các cytokine, bổ thể, các PAMPs và DAMPs mà không làm mất đi cácalbumin, fibrinogen, immunoglobuline, antithrombine…

Hình 0-6 Phân tử lượng của một số trung gian viêm [8]

Cytosorb cũng lọc bỏ một số chất gắn với albumin, thuốc, trong đó có cảcác kháng sinh Đây vừa mở ra hướng điều trị cho một số bệnh nhân quá liềuthuốc (digoxin, axit valproat, cyclosporine) nhưng cũng đặt ra nghi ngại vìchưa có đủ dữ liệu để có phương án bổ sung liều kháng sinh cho bệnh nhân

được lọc máu hấp phụ bằng Cytosorb Nghiên cứu in vitro của Reiter và cộng

sự cho thấy sau lọc hấp phụ 6 giờ, nồng độ piperacillin chỉ còn 25%, linezolidchỉ còn <40% và sau 2 giờ các glycopeptides chỉ còn <20% trong máu [73]

a Hiệu quả:

Nghiên cứu của Kellum và cộng sự trên chuột chỉ ra hiệu quả loại bỏ hơn50% IL-6, TNF và IL-10 lưu hành sau 1 giờ lọc bằng Cytosorb, đồng thời kéodài thời gian sống 21% so với nhóm chuột không được điều trị [11] Trongmột nghiên cứu khác trên 33 chuột được chia nhóm ngẫu nhiên, nhóm đượclọc máu bằng Cytosorb có sự giảm TNF, IL-1, IL-6, IL-10 nhiều hơn và cóHATB cao hơn, thời gian sống lâu hơn so với nhóm không điều trị [12] Mộtnghiên cứu khác của Kellum [74] cũng chỉ ra hiệu quả loại bỏ TNF, IL 6 và

IL 10 trên bệnh nhân chết não

Năm 2013, nghiên cứu ngẫu nghiên đa trung tâm có đối chứng củaSchädler và cộng sự [10] trên 18 bệnh nhân thử nghiệm và 25 bệnh nhânchứng, chỉ ra hiệu quả giảm IL-6, MCP-1, IL-1ra, IL-8 ở nhóm được điều trịlọc hấp thụ cytokine, tuy nhiên tỷ lệ tử vong 28 ngày và 60 ngày ở 2 nhóm làkhông khác biệt Nghiên cứu tiến cứu của Friesecke năm 2017 chỉ ra hiệu quảgiảm nhu cầu noradrenaline, lactate và điểm SOFA trên 20 bệnh nhân sốcnhiễm khuẩn trơ, với tỷ lệ hồi phục sau sốc là 65% và tỷ lệ sống sót sau 28ngày là 45% [75] Một báo cáo loạt ca bệnh của Koglemann và cộng sự chothấy hiệu quả ổn định huyết động, giảm lactat máu và tỷ lệ tử vong thực tếthấp hơn tỷ lệ dự báo theo thang điểm APACHE II trên 26 bệnh nhân sốcnhiễm khuẩn có chỉ định thay thế thận [9] Một số báo cáo loạt ca bệnh và cabệnh khác cũng gợi ý kết quả tốt ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn được điều trịlọc máu hấp thụ bằng màng lọc Cytosorb [76], [77]

b Dự phòng và xử trí các dụng không mong muốn:

Các màng lọc theo nguyên lý hấp thụ đầu tiên gây ra biến chứng giảmtiểu cầu và giảm bạch cầu Màng lọc Cytosorb có hạt hấp thụ được phủ lớptương thích sinh học polyvinylpyrrolidone Chưa ghi nhận biến chứng nàytrong các nghiên cứu được báo cáo [10], [9]

Khi phối hợp với lọc máu liên tục, cần dự phòng và xử trí các tác dụngkhông mong muốn sau:

Chảy máu: Nguyên nhân có thể do rối loạn đông máu trong bệnh cảnh

nhiễm khuẩn hoặc do quá liều thuốc chống đông hoặc phối hợp cả hai Nếu

do diễn biến của bệnh chính cần truyền thêm các chế phẩm máu và khối tiểucầu theo hướng dẫn truyền máu và các chế phẩm máu ở bệnh nhân nhiễmkhuẩn Nếu do quá liều chống đông phải điều chỉnh lại liều chống đông,truyền huyết tương tươi đông lạnh, dùng protamin sulfat để trung hòa tácdụng heparin theo tỉ lệ 1:1

Tắc màng lọc: Biểu hiện là máy thường báo chênh lệch áp lực đầu và

cuối màng lọc cao (thường > 100 mmHg), áp lực xuyên màng cao (thường >

200 mmHg) trong quá trình lọc máu (các thông số cài đặt vẫn đang ổn định).Nguyên nhân thường do sử dụng chống đông chưa phù hợp, có thể có tìnhtrạng tăng đông liên quan đến bệnh nền hoặc tình trạng cô đặc máu, biểu hiệnqua hematocrit tăng cao Biện pháp dự phòng bằng điều chỉnh liều thuốcchống đông đạt đích điều trị hoặc rửa màng lọc định kỳ 2-3 giờ 1 lần, tăng tỉ

lệ hòa loãng trước màng Xử trí thay màng lọc nếu màng đã tắc nhiều (đã điềuchỉnh các thông số khác nhưng không ảnh hưởng đến liều điều trị)

Rối loạn điện giải: Ít gặp rối loạn về điện giải máu liên quan đến kỹ

thuật lọc máu liên tục Tuy nhiên có thể gặp hạ kali máu có liên quan đếnnồng độ dịch lọc, đặc biệt với các bệnh nhân có tình trạng rối loạn điện giảihoặc toan kiềm từ trước Để tránh rối loạn điện giải cần tuân thủ chặt chẽ quytrình theo dõi xét nghiệm để điều chỉnh nồng độ kali dịch thay thế kịp thời

Tan máu: Nguyên nhân có thể do tăng hòa loãng sau màng ở các bệnh

nhân có cô đặc máu, do tăng tốc độ dịch siêu lọc quá cao và nhanh hoặc do côđặc máu mới xuất hiện tăng dần trong quá trình điều trị Hoặc do phối hợpcủa tất cả các yếu tố trên Biện pháp dự phòng và xử trí gồm điều chỉnh hòaloãng trước màng ở các bệnh nhân có hematocrit cao, theo dõi sát lượng dịch

và diễn biến hematocrit trên xét nghiệm ở các bệnh nhân có tốc độ dịch siêulọc cao và cần duy trì cân bằng giữa thể tích dịch thay thế và tốc độ máu (duytrì < 40%), thường các máy lọc máu có cài đặt chế độ cảnh báo này

Hạ thân nhiệt: Nguyên nhân là do mất nhiệt khi máu ra khỏi tuần hoàn

cơ thể, do dịch thay thế có nhiệt độ thấp hơn máu máu do không được làm ấmtrước khi vào máu hoặc do tốc độ dịch thay thế cao nên chưa kịp được làm ấmtrước khi về bệnh nhân (mặc dù có bộ phận làm ấm), đặc biệt hay gặp mùa

lạnh Để phòng tránh cần làm ấm dịch thay thế và máu trước khi máu trở về

cơ thể, sử dụng chăn nhiệt hoặc nâng nhiệt độ phòng phù hợp

Biến chứng nhiễm khuẩn: Vị trí nhiễm khuẩn có thể gặp nhiễm khuẩn

tại vị trí chân ống thông tĩnh mạch, tại các đầu kết nối với các thiết bị đặttrong mạch máu hoặc trên vòng tuần hoàn máu của máy lọc máu, nhiễmkhuẩn huyết…Biện pháp dự phòng gồm tuân thủ các nguyên tắc vô khuẩn khilàm thủ thuật và kiểm tra và thay băng hằng ngày tại các vị trí đường vàomạch máu Khi có nhiễm khuẩn, cần tháo bỏ các ống thông tĩnh mạch nếunghi ngờ là đường vào và cấy đầu ống thông tĩnh mạch, cấy máu trong nòngống thông tĩnh mạch để tìm căn nguyên vi sinh vật và sử dụng kháng sinhtheo kinh nghiệm hoặc theo kháng sinh đồ

Vỡ màng lọc: Nguyên nhân do tắc màng lọc không phát hiện kịp thời.

Biện pháp dự phòng là phát hiện sớm biến chứng tắc màng lọc và xử trí đúng.Khi vỡ màng lọc, chỉ có cách thay màng lọc nếu còn chỉ định lọc máu

1.5 Interleukin-6

Interleukine-6 (IL-6) là một glycoprotein gồm 184 acid amin, phân tửlượng khoảng 26kD IL-6 được giải phóng bởi nhiều loại tế bào: nguyên bàosợi, lympho T, tế bào nội mạc, bạch cầu đơn nhân, tế bào hình sao và một số

tế bào ung thư [23]… Tuy vậy, nguồn chủ yếu của IL-6 là từ bạch cầu mono

và đại thực bào từ các vị trí viêm cấp và từ tế bào lympho T ở giai đoạn viêmmạn Trong quá trình đáp ứng viêm, IL-6 đóng vai trò cytokine gây viêm Tuynhiên IL-6 cũng có đặc tính chống viêm [25] Giá trị bình thường của IL-6 là7pg/ml

Trong nhiễm khuẩn, IL-6 tăng rất sớm và được dùng như một chỉ điểmnhiễm khuẩn ở giai đoạn sớm Trong “cơn bão cytokine”, IL- 6 tăng rất cao và

có thể được dùng như một trong những chỉ điểm của tình trạng này [78] IL -6cũng được coi là một yếu tố tiên lượng mức độ nặng trong sepsis [23], [79]

Hình 0-7 Sự thay đổi nồng độ IL-6, PCT và CRP sau chấn thương [80]

1 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

− Bệnh nhân từ đủ 18 tuổi trở lên

− Bệnh nhân được chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn theo định nghĩa Sepsis 3:Bệnh nhân sepsis với tình trạng tụt huyết áp kéo dài đòi hỏi thuốc vậnmạch để duy trì huyết áp trung bình ≥65mmHg và có nồng độ lactathuyết thanh >2mmol/L dù đã được hồi sức dịch đầy đủ [3]

− Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

− Bệnh nhân chưa được điều trị bằng các biện pháp lọc máu liên tục hoặclọc máu hấp phụ trong đợt bệnh này

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

− Bệnh nhân cần can thiệp cấp cứu: nhồi máu cơ tim cấp, bệnh ngoạikhoa có chỉ định mổ cấp cứu, ngộ độc cấp

− Bệnh nhân suy giảm miễn dịch do đang điều trị thuốc ức chế miễn dịch,hóa chất, hoặc AIDS

− Bệnh nhân tử vong trong vòng 24 giờ sau khi vào lọc máu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thời gian, địa điểm nghiên cứu

− Thời gian nghiên cứu:

+ Thời gian thu thập số liệu: Từ tháng 10 năm 2016 đến tháng 7 năm 2018+ Thời gian xử lý số liệu: Từ tháng 7 đến tháng 8 năm 2018

− Địa điểm nghiên cứu: Khoa Cấp cứu, bệnh viện Bạch Mai

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu

Mô tả tiến cứu có đối chứng có so sánh ghép cặp

Nhóm chứng được lựa chọn ghép cặp với các BN hấp phụ theo tỷ lệ 1:1theo nhóm tuổi và theo điểm SOFA khi vào viện

2.2.4 Phương tiện nghiên cứu

− Bệnh án nghiên cứu (theo mẫu ở Phụ lục 1)

− Máy thở

− Máy theo dõi các chỉ số sinh tồn của bệnh nhân

− Máy theo dõi huyết động PiCCO của hãng Maquet, Đức

− Máy điện tim, máy chụp X quang tại giường

− Hệ thống hút trung tâm, oxy trung tâm

− Bơm tiêm điện, máy truyền dịch

− Phương tiện lọc máu:

• Máy lọc máu Prismaflex của hãng Gambro

• Màng lọc M 100 và hệ thống dây phù hợp với máy lọc máu

• Màng lọc Cytosorb của hãng Cytosorbent, Mỹ

• Bộ dây và túi đựng dịch thải, dịch thay thế (dịch Hemosol của hãngGambro)

Hình 2-8 Máy lọc Prismaflex của

hãng Gambro Hình 2-9 Màng lọc Cytosorb

− Các thuốc và dụng cụ khác sử dụng trong lọc máu liên tục: túi dịch lọcbicarbonat được pha sẵn và đóng túi sẵn, kaliclorua ống, gói gạc vôkhuẩn, dung dịch sát khuẩn, natriclorua 0,9%, heparin, natribicarbonat0,14%, ống thông tĩnh mạch 02 nòng tĩnh mạch cỡ 12F

− Hệ thống hút áp lực (ống hút, máy hút)

− Interleukin-6 được định lượng bằng phương pháp ELICIA trên hệ thốngmáy Cobas e 411của hãng Roche, Đức

2.2.5 Các bước tiến hành nghiên cứu

Các bệnh nhân được chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn vào khoa Cấp cứutrong thời gian nghiên cứu, thỏa mãn đủ tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩnloại trừ sẽ được chọn vào nghiên cứu

Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu sẽ được khám lâm sàng, làm cácxét nghiệm cận lâm sàng và điều trị sốc nhiễm khuẩn theo phác đồ chuẩn củakhoa cấp cứu, bệnh viện Bạch Mai

Bệnh nhân có được chia vào nhóm hấp phụ hoặc nhóm chứng

Các bệnh nhân nhóm hấp phụ sẽ được tiến hành lọc máu liên tục kết hợpvới lọc máu hấp phụ bằng màng lọc Cytosorb theo quy trình ở Phụ lục 3 Cácbệnh nhân nhóm chứng sẽ được lọc máu liên tục đơn thuần bằng màng lọcM100 theo quy trình ở Phụ lục 2 Bệnh nhân được chhống đông theo phác đồchung ở Phụ lục 4.

Trong quá trình lọc máu, bệnh nhân được theo dõi lâm sàng, xét nghiệm6giờ/ lần (gồm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi, đông máu cơ bản và điệngiải đồ) để phát hiện và xử trí các tác dụng không mong muốn

Các chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng được thu thập theo mẫu bệnh ánnghiên cứu ở Phụ lục 1, tại các thời điểm:

− T0: Trước khi bắt đầu lần lọc máu liên tục đầu tiên

− T24: Sau khi kết thúc lần lọc máu liên tục đầu tiên

− T48: Sau khi kết thúc lần lọc máu liên tục thứ 2

− T72: Sau khi kết thúc lần lọc máu liên tục thứ 3

Xét nghiệm định lượng interleukin-6 được lấy ở 2 thời điểm T0 và T72,theo quy trình ở Phụ lục 5

Bệnh nhân được tiến hành lọc hấp phụ với màng lọc Cytosorb kết hợpvới lọc máu liên tục trong 3 ngày Mỗi lần lọc máu liên tục kéo dài 22-24 giờ.Trong đó 8 giờ đầu lọc kết hợp với màng lọc hấp phụ Cytosorb Sau 8 giờtách màng lọc Cytosorb khỏi hệ thống và tiếp tục lọc máu liên tục đơn thuần.Sau khi kết thúc mỗi lần lọc máu liên tục thì vào ngay lần lọc tiếp theo Sau

72 giờ BN còn chỉ định lọc máu liên tục sẽ tiếp tục được điều trị theo phác đồthường quy

Bệnh nhân ngừng lọc máu liên tục khi thoát sốc Tiêu chuẩn thoát sốc làngười bệnh duy trì được huyết áp trung bình ≥65 mmHg trong vòng 24 giờ

mà không cần sử dụng thuốc vận mạch