ĐẶC điểm DỊCH tễ học lâm SÀNG và một số yếu tố LIÊN QUAN đến TIÊU CHẢY SAU sử DỤNG KHÁNG SINH ở TRẺ EM dưới 6 TUỔI

Việc tìm thấy Candida trong phân và ở một số bệnh nhân đã cải thiện sau khi điều trị bằng Nystatin gợi ý rằngCandida có thể gây ra tiêu chảy liên quan đến kháng sinh.. Thuốc kháng sinh c

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HẢI PHÒNG

NGUYỄN XUÂN THANH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HẢI PHÒNG

NGUYỄN XUÂN THANH

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS.BS Lê Thị Minh Hương

HẢI PHÒNG - 2018

2

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn Nhi Trường Đại học Y dược HảiPhòng, Phòng đào tạo sau Đại học Y dược Hải Phòng Xin chân thành cảm ơnViện Nghiên cứu sức khỏe trẻ em Bệnh viện Nhi Trung Ương đã tạo mọi điềukiện thuận lợi và nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và tiếnhành nghiên cứu

Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:

PGS TS BS Lê Thị Minh Hương - Phó Giám đốc Bệnh viện Nhi

Trung Ương, người thầy đã luôn tận tình chỉ bảo, trực tiếp hướng dẫn tôi hoànthành luận văn này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới tất cả các Thầy Cô trong Hộiđồng chấm luận văn, đã dành thời gian đọc và cho tôi những đóng góp vôcùng quý báu để hoàn chỉnh luận văn

Xin gửi lời cảm ơn tới tất cả các cán bộ, công nhân viên tại bệnh việnNhi Trung Ương đã giúp tôi thu thập số liệu nghiên cứu và hết sức giúp đỡ tôihoàn thành nghiên cứu này

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình và bạn bè thânthiết, những người đã luôn động viên khích lệ và hết lòng ủng hộ tôi trong quátrình học tập và nghiên cứu khoa học

Hải Phòng, ngày tháng năm 2018

Học viên

Nguyễn Xuân Thanh

3

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Xuân Thanh, học viên Khóa cao học Nhi XII,

Trường Đại học Y dược Hải Phòng Tôi xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của Cô PGS.TS BS Lê Thị Minh Hương

2 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sởnơi nghiên cứu cho phép lấy số liệu và xác nhận

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này !

Hải Phòng, ngày tháng năm 2018

Người viết cam đoan

Nguyễn Xuân Thanh

4

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AAD Antibiotic - Associated Diarrhea

(Tiêu chảy liên quan đến kháng sinh)

CACD Community Acquired Clostridium Difficile

(Nhiễm Clostridium Difficile mắc phải ở cộng đồng)

CDI Clostridium Difficile Infection

(Nhiễm khuẩn Clostridium Difficile)

EIA Enzyme Immuno Assay

(Kỹ thuật miễn dịch gắn enzym)PCR Polymerase Chain Reaction

(Phản ứng khuếch đại gen)PMC Pseudomembranous Colitis

(Viêm đại tràng giả mạc)

WHO World Heath Organization

(Tổ chức y tế thế giới)

5

MỤC LỤC

DANH MỤC HÌNH

6

và bất kỳ loại kháng sinh nào cũng có thể gây ra tình trạng tiêu chảy Trong số

các tác nhân gây tiêu chảy sau dùng kháng sinh, Clostridium difficile (CD) là

nguyên nhân nhiễm trùng quan trọng nhất chiếm từ 10-25% các ca tiêu chảysau dùng kháng sinh, 90-100% các ca viêm đại tràng giả mạc liên quan đếnkháng sinh Các biến chứng nguy hiểm có thể bao gồm: viêm đại tràng nhiễmđộc, thủng ruột, nhiễm trùng, sốc nhiễm trùng và tử vong [1]

Trong khi, tại Anh, Mỹ, Ai-xơ-len có hệ thống giám sát tiêu chảy bệnh

viện nói chung và tiêu chảy do Clostridium difficile nói riêng ngày càng được

mở rộng và trở thành bắt buộc thì nhận thức về các căn nguyên gây bệnh này

ở Châu Á còn rất hạn chế Một số ít các nghiên cứu trong thời gian gần đây đãbước đầu xác định Clostridium difficile là tác nhân truyền nhiễm mới nổi ởcác nước Nhật Bản, Trung quốc, Singapore, Hàn Quốc và Thái Lan [2]

Thực trạng ở nước ta, tỷ lệ sử dụng kháng sinh rất cao không những ởtrong bệnh viện mà còn ngoài cộng đồng Thêm vào đó, môi trường bệnh việnđông đúc, các biện pháp phòng chống nhiễm khuẩn chưa chuẩn mực, nhiềubệnh nhân nằm viện kéo dài, bệnh nặng, tình trạng miễn dịch yếu Tại Bệnh

viện Nhi Trung ương, số lượng bệnh nhân điều trị nội trú thường xuyên trên

1600 bệnh nhân, trong đó trên 40% bệnh nhân nặng phải sử dụng kháng sinhkéo dài Các yếu tố này đều là những yếu tố làm tăng nguy cơ dẫn đến tìnhtrạng tiêu chảy nói chung và tiêu chảy liên quan đến sử dụng kháng sinh nóiriêng Hiện nay, ở Việt Nam chỉ có một số nghiên cứu về tình trạng tiêu chảy

liên quan đến kháng sinh chủ yếu liên quan đến căn nguyên Clostridium

Difficille trên nhóm đối tượng là người lớn, chưa có nghiên cứu nào đánh giá

về tình trạng tiêu chảy liên quan đến kháng sinh ở trẻ em Xuất phát từ thực tế

trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu dặc điểm dịch tễ học lâm sàng

và một số yếu tố liên quan đến tiêu chảy sau sử dụng kháng sinh ở trẻ em dưới 6 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung Ương”, với mục tiêu sau:

1. Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng ở trẻ em dưới 6 tuổi tại Bệnh Nhi Trung Ương bị tiêu chảy liên quan đến kháng sinh.

2. Mô tả một số yếu liên quan đến tiêu chảy sau sử dụng kháng sinh ở trẻ em dưới 6 tuổi.

sinh là do Clostridium Difficle.

1.1.2 Các tác nhân gây tiêu chảy do dùng kháng sinh

Nhiều trung tâm xét nghiệm trên thế giới chỉ ra rằng chỉ 10-20% mẫu

phân dương tính với Clostridium Difficile [3] Tình trạng tiêu chảy liên quan

đến kháng sinh cũng có thể do các căn nguyên khác gây ra, do tác động trựctiếp của kháng sinh trên niêm mạc ruột và hậu quả làm giảm sự tập trung của

hệ vi sinh đường ruột trong phân

Các tác nhân đường ruột khác có thể gây tiêu chảy bao gồm salmonella Clostridium perfringens typ A, tụ cầu vàng, và Candida Albican Clostridium perfringens typ A sản sinh độc tố ruột đã được biết đến là một nguyên nhân

gây ngộ độc thực phẩm Việc nhiễm trùng với cả 2 týp dưới nhóm gây ra tìnhtrạng tiêu chảy tự giới hạn, thường tự điều chỉnh trong vòng 24 giờ và không

có điều trị đặc hiệu, một số trung tâm xét nghiệm khuyến cáo cần thiết phảilàm các xét nghiệm chẩn đoán để xác định loại tác nhân này

Tụ cầu vàng được cho là nguyên nhân chính gây ra viêm ruột giả mạc liênquan đến kháng sinh vào những năm 1950 [7] Không rõ liệu kết quả này cóphải do việc chẩn đoán nhầm hay tụ cầu vàng đã gây nên một bệnh lý khác-bệnh viêm ruột thay vì viêm đại tràng Sự phân biệt này rất quan trọng bởi vì

metronidazole có tác dụng điều trị hiệu quả với nhiễm Clostridium Difficle nhưng lại không hiệu quả với tụ cầu vàng Việc tìm thấy Candida trong phân

và ở một số bệnh nhân đã cải thiện sau khi điều trị bằng Nystatin gợi ý rằngCandida có thể gây ra tiêu chảy liên quan đến kháng sinh Tuy nhiên, nhiều tácgiả đặt câu hỏi về tính giá trị của các bằng chứng đó [8] Một báo cáo mới về

tình trạng Samonella đang kháng thuốc trong thịt bò bị nhiễm bẩn được cho là

gây ra một đợt bùng phát tiêu chảy trong số những bệnh nhân đã từng dùngampicillin [9] Bệnh đường ruột gây ra bởi Samonella kháng Fluoroquinolonecũng đã được báo cáo, hầu hết các bệnh nhân bị bệnh trước đây đã từng dùngFluoroquinolone [10] Samonella cũng có thể gây viêm đại tràng giả mạc [11].Các thuốc có ảnh hưởng nhiều đến đường tiêu hóa [12], trong đó một sốthuốc không phụ thuộc vào hoạt tính kháng khuẩn Erythromycin hoạt độngnhư một chất chủ vận motilin-receptor và có tác dụng làm tăng nhanh quátrình tiêu hóa thức ăn của dạ dày Acid clavulanat trong amoxicillin-clavulanat

có lẽ có tác dụng kích thích nhu động ruột non, và trong một số trường hợphiếm gặp, penicillins có thể gây viêm đại tràng từng đoạn [13]

Thuốc kháng sinh có thể gây giảm đáng kể sự tập trung của vi khuẩn kỵkhí trong phân, dẫn đến giảm chuyển hóa cacbonhydrate gây ra tiêu chảy.Không có cơ chế rõ ràng cho tình trạng tiêu chảy gây ra bởi kháng sinh, nhưnghiệu quả của phương pháp thụt tháo phân trong điều trị gợi ý rằng sự thay đổi

hệ vi sinh vật trong phân có thể là yếu tố góp phần vào tình trạng này [14].Tiêu chảy sau dùng kháng sinh ở trẻ em có thể do các nguyên nhân bao

gồm virus (25% tại một nghiên cứu) [15] hay Clostridium Difficile (10-20%),

nhưng cũng có thể do sự mất cân bằng áp lực thẩm thấu trong ruột do sự tiếpxúc với các loại kháng sinh và sự suy giảm của hệ vi sinh đường tuột Còn

tiêu chảy sau dùng kháng sinh với các căn nguyên được biết đến bao gồm:

Clostridium difficile (10-20%), Clostridium perfringens (6%), tụ cầu vàng (7,3%) và ít gặp hơn là Klebsiella (1,6%) [16].

1.2 Dịch tễ học

Tiêu chảy liên quan đến kháng sinh được chú ý từ những năm 1950s khiviệc sử dụng kháng sinh phổ rộng (tetracyclin và chloramphenicol) ngày càngtăng Tuy nhiên, các biến chứng có vẻ như lành tính này ít được chú ý cho đếnkhi xuất hiện một tỷ lệ bệnh tương đối hiếm nhưng nghiêm trọng, đó là viêmđại tràng giả mạc (PMC: pseudomembranous colitis), bệnh được báo cáo ở10% trong số các bệnh nhân được sử dụng clindamycin [17] Các nỗ lực để tìm

ra các tác nhân gây bệnh vẫn rất khó khăn cho đến năm 1977/1978 khi pháthiện ra mối liên quan giữa tiêu chảy liên quan đến kháng sinh với một loại vi

khuẩn kỵ khí mang tên Clostridium Difficile [18].

Thế kỷ 21, người ta đã đưa ra các hiểu biết sâu sắc hơn về các yếu tốnguy cơ đối với tiêu chảy liên quan đến kháng sinh, các cơ chế, các cănnguyên khác, các xét nghiệm chẩn đoán, các phương pháp điều trị và kiểmsoát Mặc dù có rất nhiều phát hiện về tiêu chảy liên quan đến kháng sinh,nhưng nó vẫn tồn tại dai dẳng, đặc biệt với việc phát triển thêm các khángsinh phổ rộng mới Việc tìm kiếm các nguyên nhân khác của tình trạng tiêu

chảy liên quan đến kháng sinh đã được mở rộng, mặc dù Clostridium difficile

vẫn là nguyên nhân chính gây ra tình trạng tiêu chảy liên quan đến khángsinh Tiêu chảy liên quan đến kháng sinh là yếu tố nguy cơ cho cá thế (ởnhững người bị tiêu chảy liên quan đến kháng sinh có thể dẫn tới các biếnchứng nghiêm trọng) nhưng cũng là 1 nguy cơ cho cộng đồng y tế (phản ánhbởi sự bùng phát tần số gia tăng của bệnh) Vì các phương pháp điều trị hiệntại không phải lúc nào cũng luôn thành công, nên tiêu chảy liên quan đếnkháng sinh tiếp tục là mối quan tâm đối với y tế

Tỷ lệ mắc tiêu chảy liên quan đến kháng sinh dao động tử 12/100000người mỗi năm đến 34/100000 trong số những bệnh nhân khám ngoại trú

(bảng 1) Phụ thuộc vào loại kháng sinh, các yếu tố chủ thể (tuổi, tình trạngsức khỏe, ), nguyên nhân gây bệnh, tình trạng nằm viện và sự hiện diện mộtdịch bệnh bùng phát [3] [19] Tỷ lệ mắc tiêu chảy liên quan đến kháng sinhnhư nhau ở cả người lớn và trẻ em (bảng 1) Tỷ lệ cao nhất được phát hiệntrong các giai đoạn bùng phát các vụ dịch, khi các bệnh nhân dễ mắc bệnhtiếp xúc gần nhau, sự bùng phát các vụ dịch liên quan đến chăm sóc y tế (ởcác bệnh viện, ở các cơ sở y tế, các viện dưỡng lão, ) chính là các nguy cơbởi các tác nhân kích thích (các kháng sinh), các tác nhân lây nhiễm và mộtquần thể bệnh nhân nhạy cảm được trộn lẫn Về mặt lịch sử, hầu hết cáctrường hợp tiêu chảy liên quan đến kháng sinh được báo cáo ở các bệnh nhânnằm viện [20] Gần đây hơn, mặc dù tiêu chảy liên quan đến kháng sinh vẫnxảy ra ở những bệnh nhân nằm viện, nhưng tỷ lệ cao được báo cáo cho thấy ởcác bệnh nhân nhi ngoại trú (6-33 trong tổng số 100 bệnh nhân nhập viện )[19] và tỷ lệ thấp hơn (12 trong tổng số 100000 người mỗi năm - 14 trongtổng số 100 người ) ở các bệnh nhân người lớn không nhập viện [21] Tỷ lệthấp được thấy ở các bệnh nhân ngoại trú có thể do tình trạng sức khỏe nóichung của họ cao hon so với các bệnh nhân nằm viện cũng như không có sựtiếp xúc với các tác nhân gây bệnh tại bệnh viện Vẫn còn tỷ lệ bệnh cao hơn

ở các cơ sở chăm sóc sức khỏe trẻ em và người lớn (dao động từ 5-34/100bệnh nhân) [3] [22]

Các dữ liệu trên thế giới chủ yếu có sẵn cho các trường hợp tiêu chảy

liên quan đến kháng sinh do Clostridium difficile, và các dữ liệu từ nhiều

nguồn cho thấy rằng loại nhiễm trùng này đang gia tăng theo thời gian.Chương trình điều tra về nhiễm trùng bệnh viện quốc tế báo cáo sự gia tăng tỷ

lệ CDAAD từ năm 1987 đến năm 2000 ở các bệnh viện Hoa Kỳ (từ 2,7/10000đến 5,5/10000 trường hợp ra viện) và các báo cáo khác cũng phản ánh xuhướng gia tăng này ở Canada và Anh [23]

Tỷ lệ tiêu chảy liên quan đến kháng sinh khác nhau từ 5-25% tùy thuộcloại kháng sinh kháng nhau [24] Tiêu chảy liên quan đến kháng sinh khoảng

5-10% bệnh nhân điều trị bằng ampicillin, 10-25% bệnh nhân điều trị bằngamoxicillin clavulanate, 15-20% điều trị bằng cefixim và 2-5% điều trị vớicác cephalosporin khác, fluoroquinolones, azithromycin, clarithromycin,erythromycin và tetracycline [25].

Bảng 1.1: Tỷ lệ tiêu chảy liên quan đến kháng sinh

nghiên cứu Tỷ lệ AAD

Các nghiên cứu về tỷ lệ AAD

BN nội trú >12 tuổi Thụy Điển 2462 4,9%

BN ngoại trú 1 tháng- 15 tuổi Pháp 650 11%

BN ngoại trú 4 tháng - 14,5 tuổi Thái Lan 225 6,2%

BN lưu động Người lớn Mỹ 358389 12/100000

mỗi nămCác thử nghiệm lâm sàng

BN nội trú >50 tuổi Anh 56 33,9%

không liên quan đến Clostridium difficile, nhưng Clostrium Difficile cũng đã được mô tả rõ ràng Hầu hết các trường hợp tiêu chảy do Clostridium difficile

là không có biến chứng (10-30 trong tổng số 100 bệnh nhân), trong khi viêmđại tràng ít gặp hơn (5-10 trong tổng số 100 bệnh nhân) [20].

1.3.1 Thời kỳ ủ bệnh

Thời kỳ ủ bệnh (được định nghĩa là khoảng thời gian khi bắt đầu sử dụngkháng sinh cho đến khi khởi phát triệu chứng tiêu chảy) chia thành 2 nhóm:khởi phát sớm trong khi điều trị kháng sinh và khởi phát chậm, có thể xảy ra

từ 2-8 tuần sau khi ngừng kháng sinh [3] [20] Trong 225 trẻ ngoại trú đượcđiều trị kháng sinh, thời gian khởi phát trung bình sau sử dụng kháng sinh là2,3 ±1,1 ngày và tất cả các trường hợp tiêu chảy liên quan đến kháng sinh đềuxảy ra trong khi trẻ đang dùng kháng sinh [26] Trong số 157 trẻ (tuổi từ 6 -36tháng tuổi), thời gian khởi phát trung bình là 4.0 ± 4,3 ngày và hầu như cáctrường hợp đều xảy trong khi đang sử dụng kháng sinh (92%, trong khi chỉ8% xảy ra trong vòng 15 ngày kể từ khi ngừng sử dụng kháng sinh [27] Thờigian khởi phát cũng tương tự đối với các bệnh nhân ngoại trú (dao động từ2,3-7 ngày) [19] [26] và đối với bệnh nhân nội trú (dao động từ 4 đến 19ngày) [3] Thời gian ủ bệnh đối với các trường hợp bệnh nặng cũng tương tựđối với các trường hợp bệnh nhẹ Hầu hết các bệnh nhân bị tiêu chảy liênquan đến kháng sinh và các trường hợp viêm đại tràng giả mạc đều biểu hiệntriệu chứng trong vòng một tuần sau khi tiếp xúc với kháng sinh, nhưng cáctriệu chứng có thể chậm hơn ở khoảng 40% bệnh nhân bị viêm đại tràng giảmạc từ 2-8 tuần sau khi đã dừng kháng sinh [22]

Tiêu chảy được định nghĩa là sự thay đổi về số lần đi ngoài với ít nhất 3lần, đi ngoài phân lỏng một ngày trong vài ngày [28] Thời gian tiêu chảytrung bình dao đồng từ 1-7 ngày ở cả trẻ em và người lớn [19] [26] Trong số

225 bệnh nhân trẻ em ngoại trú sử dụng các loại kháng sinh khác nhau, thờigian tiêu chảy trung bình là 2,6 ± 1,1 ngày [26] Hsu và cộng sự đã báo cáo

thời gian tiêu chảy trung bình kéo dài hơn ở 42 bệnh nhân nằm viện ở độ tuổitrung niên.

1.3.2 Viêm đại tràng liên quan đến kháng sinh

Nếu xuất hiện tình trạng viêm đại tràng, thì tiêu chảy thường nặng hơn

và liên quan tới các triệu chứng như đau bụng, sốt cao lên tới 40ºC, giảmalbumin máu và tăng bạch cầu [29] Viêm đại tràng có thể chẩn đoán bằng nộisoi đại tràng khi sự thay đổi tình trạng viêm (sung huyết, mủn nát, phù nề)được phát hiện bằng sinh thiết nhưng không có giả mạc Các xét nghiệm mô

bệnh học đối với viêm đại tràng do Clostridium difficile có thể các tổn thương

dạng đỉnh, hoặc tổn thương dạng núi lửa, nơi mà các tế bào viêm và các mảngvụn bị đẩy ra khỏi thành ruột Nội soi đại tràng Sigma ở bệnh nhân bịKlebsiella cho thấy viêm đại tràng lan tỏa hoặc cục bộ

1.3.3 Tiêu chảy nặng liên quan đến kháng sinh

Biến chứng nặng nhất là viêm đại tràng giả mạc, biến chứng này hầu hết

liên quan đến Clostridium difficile Viêm đại tràng giả mạc có thể kéo dài (1-3

tuần) [30] Triệu chứng của viêm đại tràng giả mạch bao gồm đi ngoài phânlỏng (90-95%), đau quặn bụng (80-90%), sốt (80%), tăng bạch cầu (80%) vàhiếm xảy ra hơn là nôn [31] Lee và cộng sự đã xác định rằng những bệnhnhân trên 70 tuổi và những bệnh nhân nằm viện kéo dài (>20 ngày) tăng nguy

cơ viêm đại tràng giả mạc đáng kể so với nhóm tiêu chảy liên quan đến khángsinh (tỷ suất chênh [aOR]: 2,7; độ tin cậy 95% [CI}: 1,2-6,1 và aOR:5,1 Độtin cậy 95%CI: 2,1-12,2) [32] Các biến chứng của viêm đại tràng giả mạcbao gồm: hạ kali máu (37%), suy thận (27%) và giảm protein máu (50%) Ítgặp hơn là viêm đại tràng nhiễm độc, thủng ruột và sốc [33]

1.3.4 Tình trạng tái phát

Xấp xỉ khoảng 15-60% bệnh nhân, xảy ra ở các trường hợp bị tiêu chảy

do Clostridium difficile, mặc dù đã điều trị nhắc lại kháng sinh [23] [34] Tình

trạng lâm sàng có thể nặng hơn ở các bệnh nhân bị tiêu chảy do Clostridium

difficile so với các bệnh nhân bị lần đầu Fekety đã so sánh 60 bệnh nhân có

tình trạng tiêu chảy liên quan đến khác sinh do C.difficile tái phát với 64 bệnhnhân không bị tái phát và phát hiện ra nhiều bệnh nhân sốt (tương ứng 43%với 13%), đau quặn bụng (tương ứng 83% với 32%) và viêm đại tràng (60%với 40%) [29] Tình trạng tái phát này dẫn đến tăng việc sử dụng và tăng chiphí cho kháng sinh, đặc biệt là vancomycin, ngoài ra còn dẫn đến kéo dài thờigian nằm viện và các biến chứng khác [34] Ở các bệnh nhân có các đợt táiphát không cho thấy sự gia tăng mức độ nặng cũng như các đợt tiến triển củabệnh [20]

1.4 Chẩn đoán

Cần nghi ngờ tiêu chảy liên quan đến kháng sinh ở các bệnh nhân biểuhiện tình trạng tiêu chảy liên tiếp và gần đây có tiếp xúc với kháng sinh hoặcnằm viện gần đây (trong vòng 8 tuần) (bảng 2) Nếu không phát hiện được tácnhân gây bệnh cụ thể thì việc chẩn đoán có thể nghĩ tới ở các trường hợp tiếpxúc với kháng sinh và loại trừ các căn nguyên gây tiêu chảy khác (do thuốc,bệnh đường ruột mạn tính, như bệnh viêm ruột hoặc hội chứng ruột kíchthích, và không dung nạp thức ăn) Nếu bệnh nhân có yếu tố nằm viện gần

đây thì cần nghĩ tới căn nguyên Clostridium difficile và tiến hành làm các xét

nghiệm phù hợp Chẩn đoán CDAAD phải đáp ứng các tiêu chuẩn sau: xétnghiêm dương tính với C.difficile (nuôi cấy, độc tố A hoặc B), sự hiện diệncủa tình trạng tiêu chảy liên quan đến kháng sinh và loại trừ các căn nguyêngây tiêu chảy khác [35] Việc chẩn đoán phải phối hợp cả các xét nghiệm vàcác biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân bởi tính đa dạng của các nguyên nhân

gây tiêu chảy và tỷ lệ cao những trường hợp mang Clostridium difficile không

có triệu chứng Mặc dù kỹ thuật miễn dịch gắn enzyme (EIAs) được sử dụngthường xuyên hơn tại các cơ sở y tế do cho kết quả nhanh, dễ thực hiện và chiphí thấp, nhưng việc nuôi cấy tế bào bằng phương pháp trung hòa được coi là

tiêu chuẩn vàng để phát hiện độc tố Clostridium difficile vì nó rất nhạy cảm

với mức độ độc tố B trong phân [36] Tuy nhiên không nên dựa vào xét

nghiệm độc tố B âm tính để loại trừ Clostridium difficile Kỹ thuật miễn dịch

gắn enzyme đã chỉ ra có độ nhạy 48-99% và độ đặc hiệu là 75-100% [36].Mặc dù có ít các phòng xét nghiệm cơ sở tiến hành xét nghiêm nuôi cấy

Clostridium difficile, nhưng có tới 32-35% các trường hợp có thể bị bỏ sót

nếu không thực hiện nuôi cấy [35] Việc xét nghiệm tìm bạch cầu trong phân

không đủ đặc hiệu để chẩn đoán chính xác nhiễm Clostridium difficile nhưng

có thể hữu ích về mặt lâm sàng để xác định tình trạng tiêu chảy do viêmnhiễm Các kỹ thuật xét nghiệm mới hơn bao gồm xét nghiêm PCR có độnhạy và độ đặc hiệu chấp nhận được (tương ứng 86% và 97%) [36] Hiện nay,

để chẩn đoán các căn nguyên gây tiêu chảy, một số kỹ thuật vi sinh thôngthường đã và đang được áp dụng tại các phòng xét nghiệm Vi sinh lâm sàng

Đó là kỹ thuật nuôi cấy phân lập xác định dựa trên các đặc điểm về hình thể,tính chất bắt màu khi nhuộm và các đặc điểm chuyển hóa Ngoài ra, người tacũng có thể dùng các phản ứng ngưng kết của vi khuẩn với các kháng thể đặchiệu Một kỹ thuật khác dựa trên các đặc điểm về độc lực như thử nghiệm vaitrò của độc tố trên quai ruột của thỏ, của chuột lang, hay trên nuôi cấy tế bào.Các kỹ thuật nêu trên có những nhược điểm như độ nhạy và độ đặc hiệu thấp(nuôi cấy phân lập), tốn nhiều thời gian có khi tới vài ngày và công sức (nuôicấy phân lập, phản ứng ngưng kết), hay tốn kém và chỉ thực hiện được ở một

số labo chuẩn thức (kỹ thuật dựa trên các đặc điểm độc lực) Các kỹ thuật xétnghiệm này mới chỉ đáp ứng được một phần yêu cầu điều trị, các thầy thuốcthường lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm, vì vậy kết quả điều trị thườngkhông đạt hiệu quả như mong muốn, chi phí y tế cao

Hiện nay, kỹ thuật sinh học phân tử, cụ thể là kỹ thuật real-time PCR đamồi trong chẩn đoán căn nguyên vi sinh vật gây bệnh tiêu chảy cấp cho thấy

độ nhạy và độ đặc hiệu cao, xác định đồng thời nhiều căn nguyên trong cùng

một thời gian, cho kết quả nhanh, đem lại hiệu quả mong muốn trong điều trị

và cách ly tốt Do đó, việc áp dụng kỹ thuật real-time PCR đa mồi trong chẩnđoán căn nguyên vi sinh vật gây bệnh tiêu chảy là rất cần thiết trên lâm sàngđiều trị bệnh tiêu chảy ở trẻ em

Cần chuẩn bị các phương pháp nội soi cho những bệnh nhân bị bệnhnặng hoặc chẩn đoán nghi ngờ do mẫu nuôi cấy âm tính hoặc nghi ngờ do cáccăn nguyên tiêu chảy khác.Viêm đại tràng giả mạc (PMC) có thể được chẩnđoán khi nội soi đai tràng sigma thấy rằng có nhiều giả mạc, có thể bong ra từniêm mạc trong khi sinh thiết Các giả mạc có kích cỡ khác nhau từ nhỏ (1-2mm) đến lớp giả mạc phủ trên màng niêm mạc Phẫu thuật nội soi đại trựctràng hoàn toàn có thể không cần thiết và một số bác sĩ lâm sàng khuyên nên tiếnhành nội soi Về mặt mô học, mỗi mảng giả mạc bao gồm các tế bào niêm mạcruột, các tế bào viêm và fibrin phủ lên màng các tế bào niêm mạc ruột bìnhthường Phương pháp chụp cắt lớp vi tính có thể giúp ích cho việc phát hiện các

trường hợp tiêu chảy cấp tính do Clostridium difficile hoặc không thường gặp là

các trường hợp viêm đại tràng phải hay hội chứng đau bụng cấp [32] [36]

Chẩn đoán phân biệt các trường hợp tiêu chảy liên quan đến kháng sinhbao gồm: Tiêu chảy cấp hoặc mạn tính gây ra bởi các tác nhân đường ruộtkhông liên quan đến việc tiếp xúc với kháng sinh (Giardia, tả, ngộ độc thức ăn

do tụ cầu và shigella), các bệnh dạ dày ruột mạn tính (bệnh lý ruột viêm, hộichứng ruột kích thích, viêm đại tràng thiếu máu, viêm đại tràng collagen vàung thư đại tràng), tác dụng phụ của thuốc không phải kháng sinh (thuốcnhuận tràng, hóa trị liệu ung thư, thuốc kháng virus, thuốc giảm tiết acid vàthuốc chống viêm không steroid), hoặc các nhiễm trùng khác (nhiễm trùngtrong ổ bụng)

Bảng 1.2: Chẩn đoán tiêu chảy liên quan đến kháng sinh và tiêu chảy liên

quan đến kháng sinh do Clostridium Difficile.

Tiền sử bệnh Sử dụng kháng sinh gần đây (<2 tháng)

Tiền sử nhập viện gần đâyXác định tiêu chảy Thay đổi thói quen đại tiện, đi ngoài ít nhất 3

lần/ngày phân lỏng trong/ít nhất 2 ngàyLoại trừ các nguyên

nhân tiêu chảy khác

Các thuốc dẫn đến tiêu chảyTình trạng ruột viêm mạn tính (bênh lý ruột viêmmạn tính, Crhon’s, viêm đại tràng thiếu máu, hộichứng ruột ngắn)

Không dung nạp thức ănLoại trừ các tác nhân

gây tiêu chảy không

Xét nghiệm độc tố B của Clostridium difficile

hoặc kỹ thuật EIAs cho độc tố A và B hoặc PCR

Xét nghiệm độc tố Clostridium perfringens

Tụ cầu vàngKlebsiella oxytocaNếu tiêu chảy dai dẳng

hoặc các triệu chứng

tiến triển nghiêm trọng

Xét nghiệm lại tìm Clostridium difficile

Cân nhắc nội soi đại tràng sigma hoặc nội soi đạitràng và làm giải phẫu bệnh

Xem xét chụp cắt lớp vi tính

1.5 Hậu quả

Hậu quả của tiêu chảy liên quan đến kháng sinh bao gồm kéo dài thờigian nằm viện và tốn kém chi phí điều trị [37] Thời gian nằm viện kéo dàiđược ghi nhận đối với bệnh nhân tiêu chảy do C.difficile trong ba nghiên cứudao động từ 3-24 ngày [30] [35] Ước tính chi phí cho y tế cho bệnh nhân tiêuchảy liên quan đến kháng sinh và CDAAD dao động từ 3500 đô la đến 77483

đô la (ở các bệnh nhân phẫu thuật) [46] Tốc độ tử vong tăng đáng kể được

cho là liên quan đến sự bùng phát của chủng vi khuẩn độc tính cao

Clostridium Difficile BI/NAP1/027 [30] [38].

1.6 Cơ chế bệnh sinh

Sinh bệnh học của tiêu chảy liên quan đến kháng sinh bao gồm 2 cơ chếchính, khởi phát bởi sự phá vỡ hệ vi sinh vật bình thường trong đường tiêuhóa: sự phát triển quá mức các tác nhân gây bệnh cơ hội hoặc sự thay đổichức năng chuyển hóa Khả năng chống các tác nhân nhiễm khuẩn xâm nhậpvào đường tiêu hóa hoặc kháng lại sự phát triển quá mức của các tác nhân gâybệnh đã được đề cập [39, 40] Sự đề kháng với các tác nhân xâm nhập hoạtđộng ở nhiều mức độ: các vi sinh vật bình thường cạnh tranh dinh dưỡng vớicác sinh vật khác, sản xuất các bacteriocin hoặc các enzyme phân hủy độc tố

và bảo vệ các vị trí gắn của tác nhân gây bệnh hoặc vị trí thụ thể của độc tố

Sự kháng khuẩn với các tác nhân xâm nhập là kết quả của sự tương tác phứctạp của nhiều loại vi sinh vật, những chức năng này có thể bị phá vỡ bởi tácdụng của các kháng sinh Các loại kháng sinh khác nhau dẫn đến tỷ lệ tiêuchảy cũng khác nhau tùy từng loại kháng sinh, điều này có thể do hai yếu tố:phổ hoạt động chống lại các vi sinh vật bình thường và mức độ hấp thu tạiđường tiêu hóa Các kháng sinh phổ hẹp có tỷ lệ tiêu chảy liên quan đếnkháng sinh thấp, các loại kháng sinh phổ rộng đặc biệt các loại kháng ảnhhưởng tới hệ vi sinh vật kỵ khí đường tiêu hóa liên quan đến tăng tỷ lệ tiêuchảy liên quan đến kháng sinh Mức độ hâp thu tại đường tiêu hóa có thể ảnhhưởng tới tỷ lệ mắc tiêu chảy liên quan đến kháng sinh Các kháng sinh hấpthu ít tại đại tràng hoặc được đào thải ở mật (như clindamycin, cefixime,ceftriaxone hoặc cefoperazone) liên quan tới tỷ lệ tiêu chảy liên quan đếnkháng sinh cao hơn Các kháng sinh hấp thu nhiều ở đường tiêu hóa nhưdoxycyclin và cefaclor thì tỷ lệ tiêu chảy thấp hơn [41] Một khi sự đề khángvới các tác nhân xâm nhập bị phá vỡ sẽ dẫn đến sự phát triển quá mức của cáctác nhân cơ hội

1.7 Yếu tố nguy cơ

Môt số yếu tố nguy cơ liên quan đến tiêu chảy liên quan đến kháng sinh,

có thể chia thành nhiều nhóm chính: loại kháng sinh hoặc các thuốc khác, cácyếu tố liên quan với cá thể, tiếp xúc vối các tác nhân gây bệnh và quá trìnhdẫn đến phá vỡ cân bằng của hệ vi sinh vật bình thường tại đường tiêu hóa

1.7.1 Loại kháng sinh

Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của tiêu chảy liên quan đến kháng sinh

là chính bản thân loại kháng sinh đó, mặc dù tất cả các loại kháng sinh đềuliên quan đến tiêu chảy liên quan đến kháng sinh Ngay cả những đợt điều trịkháng sinh ngắn ngày trước khi phẫu thuật cũng liên quan đến tiêu chảy liênquan đến kháng sinh [42] Tỷ lệ tiêu chảy liên quan đến kháng sinh cao điểnhình liên quan đến các loại kháng sinh phổ rộng [43, 44] Có 3 loại kháng sinhthường gặp nhất có tỷ lệ tiêu chảy cao bao gồm: ampicillin/amoxicillin,cephalosorins và clindamycin [44] Turck và cộng sự báo cáo rằng tỷ lệ tiêuchảy liên quan đến kháng sinh cao nhất ở 650 trường hợp trẻ em có liên quanđến amoxicillin/clavulanate (23%), penicillin A hoặc M (11%) vàerythromycin (16%) [19] Wistrom và cộng sự báo cáo rằng các bệnh nhânđược dùng 1 kháng sinh đơn thuần, penicillin phổ rộng hoặc cephalosporin có

tỷ lệ tiêu chảy thấp (tương ứng với 6,7 và 6,1%), nhưng các bệnh nhân được

sử dụng nhiều kháng sinh thì có tỷ lệ tiêu chảy cao hơn đáng kể (11%) [3].Nguy cơ tiêu chảy liên quan đến kháng sinh cao gấp đôi nếu thời gian dùngkháng sinh trên 3 ngày (nguy cơ tương đối [RR]: 2,3; 95% CI: 1,2-4,2) [3].Asha và cộng sự so sánh 503 bệnh nhân CDAAD và 132 bệnh nhân

Clostridium Perfringen với 254 kiểm soát ngẫu nghiên theo tuổi và giới và

xác định rằng có các yếu tố nguy cơ khác nhau cho mỗi căn nguyên gây tiêu

chảy liên quan đến kháng sinh [45] Các yếu tố nguy cơ đối với Clostridium

Difficile tiêu chảy liên quan đến kháng sinh bao gồm: việc sử dụng các kháng

sinh nhóm cephalosporin (OR: 1,03;95%CI: 6,4-9,8) và cho ăn qua ống thôngmũi dạ dày (OR: 5,63;95%CI: 5,2-6,41)

Bảng 1.3: Các yếu tố nguy cơ cho AAD và CDAAD

Các yếu tố nguy cơThuốc

- Suy giảm miễn dịch

- Tiền sử tiêu chảy liên quan đến kháng sinh trước đó

cho tiêu chảy liên quan đến Clostridium perfringen đó là việc sử dụng thuốc

giảm tiết acid (OR:2,79; 95% CI: 2,03-3,55) Việc sử dụng penicillin phổ rộng

giúp bảo vệ chống lại tiêu chảy liên quan đến kháng sinh do Clostridium

Perfringens Hsu và cộng sự không tìm ra bất cứ sự khác biệt đáng kể nào về

các yếu nguy cơ của tiêu chảy liên quan đến kháng sinh do Clostridium

Difficile và không do căn nguyên Clostridium Difficile [46].

1.7.2 Thuốc ức chế bơm proton

Các thuốc có thể thay đổi hệ vi sinh vật đường tiêu hóa cũng có thể tănghoặc giảm nguy cơ AAD hoặc CDAAD Một cuộc tranh luận gay gắt rằngliệu thuốc ức chế bơm proton có làm tăng nguy cơ của CDAAD Một sốnghiên cứu đã phát hiện ra hiệu ứng đáng kể trong khi một số nghiên cứu

khác thì không [35] Vai trò của PPIs trong tiêu chảy do Clostridium difficile

vẫn chưa được biết rõ

1.7.3 Yếu tố chủ thể

Tần suất của tiêu chảy liên quan đến kháng sinh cho thấy đường cong đặcbiệt với tần suất tăng ở trẻ dưới 6 tuổi, tần suât thấp nhất ở độ tuổi 7-50 tuổi vàtăng ở bệnh nhân trên 50 tuổi [20] Ở bệnh nhân người lớn nằm viện, tuổi trungbình bị tiêu chảy liên quan đến kháng sinh cao hơn (70,2 ± 14,6) so với bệnhnhân không bị tiêu chảy liên quan đến kháng sinh (58,5 ± 21,0) [47] Ở cácbệnh nhân trên 65 tuổi tỷ lệ tiêu chảy liên quan đến kháng sinh cao [43] [44].Không có bằng chứng chứng tỏ rằng các bệnh phối hợp có vai trò trong các

trường hợp tiêu chảy liên quan đến kháng sinh mà không phải do Clostridium

dfficile Ngược lại, khi bị mắc các bệnh phối hợp liên quan đáng kể tới tiêu

chảy liên quan đến Clostridium dfficile trong một vài nghiên cứu [43] [44].

Nguy cơ nhiễm bệnh đồng thời có thể do một phần sử dụng các kháng sinhtrong điều trị các nhiễm trùng đồng thời Tuy nhiên, nguy cơ này là đáng kểngay cả đối với các bệnh nhân không điều trị kháng sinh và do đó bệnh xảyđồng thời có thể chỉ cho thấy một bệnh nhân có tình trạng sức khỏe kém màkhông đáp ứng được miễn dịch một cách hiệu quả để chống lại sự phát triểnquá mức của vi khuẩn

Có thể có thành phần miễn dịch trong bệnh sinh của tiêu chảy liên quanđến kháng sinh, nhưng vai trò này cần phải nghiên cứu thêm Đáp ứng miễndịch giảm liên quan đến tăng nguy cơ tiêu chảy liên quan đến kháng sinh do

Clostridium difficile Munoz và cộng sự phát hiện rằng tỷ lệ CDAAD cao

hơn đáng kể ở 141 bệnh nhân ghép tim có giảm gamaglobulin (29 trường hợp,20,6%) so sánh với 6 trong tổng số 94 (6,4%) bệnh nhân ghép tim điều trịbằng globulin [48] Ngoài ra, các bệnh nhân bị tiêu chảy liên quan đến kháng

sinh do Clostridium difficile có nồng độ kháng thể kháng độc tố A thấp hơn

với nhóm khỏe mạnh hoặc các nhóm mang mầm bệnh nhưng không có triệuchứng [49]

1.7.4 Sự phơi nhiễm bệnh

Sự nhảy cảm do tiếp xúc với kháng sinh không đủ đề gây ra tiêu chảy việc tiếp xúc với một tác nhân gây bệnh cũng liên quan Cho đến nay, hầu hếtcác căn nguyên gây bệnh không được nuôi cấy, nhưng khi bệnh nhân nằmviện thì nguy cơ bị tiêu chảy liên quan đến kháng sinh chiếm tỷ lệ cao Có thểgiả định rằng các tác nhân gây bệnh luôn có mặt ở môi trường bệnh viện Ví

-dụ điển hình nhất là tiêu chảy liên quan đến kháng sinh do Clostridium

difficile Các bệnh nhân người lớn không nằm viện và các bệnh nhân ngoại trú

có tỷ lệ tiêu chảy liên quan đến kháng sinh thấp, thậm chí khi tiếp xúc với cácloại kháng sinh phổ rộng tương tự Tỷ lệ thấp hơn có thể liên quan đến nguy

cơ tiếp xúc với các tác nhân gây tiêu chảy thấp Với các bệnh nhân nội trú,thời gian nằm viện trước khi tiến triển đến tiêu chảy được coi là yêu tố nguy

cơ đáng kể Asha và cộng sự đã so sánh 503 trường hợp tiêu chảy do kháng

sinh liên quan đến Clostridium difficile với 254 trường hợp đối chứng theo

tuổi và giới và đã xác định rằng nguy cơ CDAAD tăng lên với mỗi ngày nằmviện (aOR: 1,03; 95%CI: 1.01 - 1.04) [45] Phải thừa nhận rằng, yếu tố này cóthể bị nhầm lẫn bởi việc phơi nhiễm với nhiều yếu tố trong bệnh viên nhưviệc tiếp xúc với các bệnh nhân nhiễm khuẩn khác, với các kháng sinh khácv.v [50]

1.7.5 Các thủ thuật y tế

Các thủ thuật liên quan đến chăm sóc y tế, như phẫu thuật tiêu hóa hoặcphẫu thuật nội soi, cũng có thể phá vỡ hệ vi sinh vật và làm tăng nguy cơ tiêuchảy liên quan đến kháng sinh [5] [63] Asha và cộng sự cho rằng việc sửdụng ống thông mũi dạ dày làm tăng nguy cơ tiêu chảy liên quan đến kháng

sinh do Clostridium difficile (aOR: 5,63; 95%CI: 4,52-6,41) kể cả sau khi

điều chỉnh theo tuổi, giới, thời gian nằm viện và sử dụng kháng sinh [45]

1.7.6 Các phân tích đa nhân tố

Nhiều trong số các yếu tố nguy cơ nói trên có mối tương quan chặt chẽ

và ước tính nguy cơ cá thể của tiêu chảy liên quan đến kháng sinh quy cho

Tìm thấy căn nguyên khác Kháng sinh thích hợp hoặc kháng nấm

Người mang bệnh không triệu chứng

-Không điều trị gì

Nhiễm CD giai đoạn đầu -Dừng kháng sinh nghi ngờ nếu có thể -Điều trị metronidazole uống (500mg t.i.d, 10 – 15 ngày) -Điều trị với vancomycin uống (125-250mg q.i.d, 10 ngày)

Giải quyết triệu chứng ban đầu Triệu chứng dai dẳng hoặc tiến triển viêm đại tràng nặng-Metronidazole tĩnh mạch hoặc thụt Vancomycin

-Imunoglobulin tĩnh mạch -Biện pháp cuối cùng: cắt đại tràng CDAAD tái phát lần đầu

- Điều trị nhắc lại với metronidazole và vancomycin

Lặp lại với trường hợp CD tái phát

-Dùng vancomycin ngắn ngày hoặc giảm liều dần.

-Điều trị hỗ trợ với probiotics

-Ghép phân

Nếu không đáp ứng, cân nhắc các liệu pháp điều trị thăm dò -Imunoglobulin tĩnh mạch

-Hợp chất gắn độc tố -Kháng sinh thăm dò.

mỗi yếu tố nguy cơ là rất khó phân định Mô hình đa nhân tố cho phép đánh

giá nguy cơ cho từng yếu tố, đồng thời điều chỉnh ảnh hưởng của các yếu tố

nguy cơ khác trong mô hình Thật không may, đa số các nghiên cứu sử dụng

mô hình đa biến chỉ tập trung vào một căn nguyên gây tiêu chảy liên quan đến

kháng sinh do Clostridium Difficile, do đó cần phải nghiên cứu các yếu tố nguy

cơ cho mỗi căn nguyên khác nhau gây ra tiêu chảy bằng phương pháp phân tích

này Các phân tích đa biến chỉ ra rằng các kháng sinh và những phơi nhiễm liên

quan đến hệ vi sinh vật ở đại tràng luôn dự báo phù hợp của các trường hợp

tiêu chảy liên quan đến kháng sinh do Clostridium difficile Hầu hết các mô

hình đa biến cho các trường hợp tiêu chảy liên quan đến kháng sinh do

Clostridium difficile đều có độ tuổi trên 65 tuổi, tiếp xúc với kháng sinh, bệnh

kèm theo và thời gian nằm viện là các yếu tố nguy cơ thường gặp cho loại tiêu

chảy này [35] [51] [52]

1.8 Điều trị tiêu chảy liên quan đến kháng sinh

1.8.1 Dừng việc sử dụng kháng sinh nghi ngờ

Đối với các trường hợp không có biến chứng, biện pháp quan trọng nhất

là ngừng kháng sinh hoặc thay đổi kháng sinh nghi ngờ nếu có thể, được chỉ

ra ở hình 3 [23] [45] [53] Tuy nhiên, với nhiều trường hợp tiêu chảy nặng

liên quan đến kháng sinh và tiêu chảy liên quan đến kháng sinh do

Clostridium difficile thì cần phải điều trị tích cực hơn.

Hình 1.1 Phác đồ điều trị AAD và CDAAD

1.8.2 Điều trị kháng sinh

Trong trường hợp xác định được căn nguyên tiêu chảy thì khuyến cáo sửdụng các kháng sinh đặc hiệu nhằm chống lại các tác nhân gây bệnh Đối với

tiêu chảy do Clostridium Difficile, hai loại kháng sinh được khuyến cáo sử

dụng là: Vancomycin uống và metronidazole [53] [54] Vancomycin được cho

là giảm số lần tiêu chảy cho đến khi tình trạng tiêu chảy được chữa khỏi vàbệnh nhân đi ngoài phân lỏng ít hơn 3 lần một ngày (trung bình 3 ngày) sosánh với metronidazole (trung bình 5 ngày) [53] Tuy nhiên, hiện nayVancomycin đường uống không phải là lựa chọn đầu tiên đối với tiêu chảy doC.difficile do chí phí cao và khả năng gia tăng tỷ lệ kháng vancomycin

Vancomycin nên được dùng ở những bệnh nhân có chống chỉ định vớimetronidazole (trước đây đã điều trị metronidazole thất bại, dị dứng hoặc

mang thai) hoặc những trường hợp nhiễm Clostridium difficile nặng hoặc

viêm đại tràng nhiễm độc, hoặc khi nguyên nhân gây tiêu chảy là tụ cầu vàng[53, 55] Nếu các triệu chứng vẫn tồn tại dai dẳng, nếu không thể dùngvancomycin đường uống hoặc có tắc ruột thì có thể dùng vancomycin qua ốngthông dạ dày hoặc qua đường thụt hậu môn, trong những trường hợp tương tựnhư vậy thì metronidazole có thể được dùng qua đường tĩnh mạch [53].Imunoglobulin đường tĩnh mạch được dùng như một liệu pháp hỗ trợvancomycin có thể hữu ích trong một số trường hợp nhưng còn thiếu các thửnghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát Tỷ lệ thất bại cao hơn khi điều trị bằngmetronidazole với chủng BI/NAP1/027 dẫn đến những lo ngại rằng hai khángsinh đáp ứng tốt nhất có thể sẽ không hiệu quả trong tương lai Các kháng

sinh khác đang được nghiên cứu đối với tiêu chảy do Clostridium Difficile

như nitrazoxanide, tiacumicin B và rifampicin [56, 57], nhưng các điều trị

khác đối với các trường hợp tiêu chảy không do Clostridium Difficile là cực

kỳ cần thiết

Một vấn đề khó khăn nữa trong điều trị là tình trạng tiêu chảy tái phát do

Clostridium Difficile Tình trạng này đã được ghi nhận ở 20% bệnh nhân sau

khi điều trị tiêu chảy do Clostridium Difficile giai đoạn đầu và các đợt tái phát

vẫn có thể kéo dài đến 4 năm mặc dù điều trị bằng nhiều loại kháng sinh [33]

[58] Chiến lược điều trị với các trường hợp tiêu chảy do Clostridium Difficile

tái phát bao gồm việc nhắc lại đợt điều trị kháng sinh và sử dụng một đợt điềutrị kéo dài, giảm dần hoặc một liệu trình điều trị nhắn ngày (mỗi ngày) [58].Nhu cầu tìm ra một phương pháp điều trị hiệu quả mà không ảnh hưởng tới hệ

vi sinh đường ruột tạo ra mối quan tâm với các phương pháp điều trị khôngphụ thuộc vào kháng sinh Lý do là tìm ra một phương pháp điều trị cho phép

tái lập lại sự cân bằng hệ vi sinh đường ruột hoặc làm giảm nhu động ruột,đồng thời hạn chế việc bổ sung các kháng sinh Một phương pháp là sử dụngchất kết dính - độc tố thay vì điều trị tác nhân gây bệnh trực tiếp bằng khángsinh Một loại thuốc được nghiên cứu là tolevamer là một ví dụ điển hình vềviệc sử dụng một chất kết dính độc tố và các thử nghiệm giai đoạn III đangđược tiến hành [59].

1.8.3 Liệu pháp probiotic

Việc sử dụng các sinh vật sống như là một điều trị hoặc dự phòng cáctrường hợp tiêu chảy liên quan đến kháng sinh đã được thử nghiệm ở một sốloài, và các probiotic được sử dụng rộng rãi ở châu âu để điều trị bệnh tiêuchảy [44] [60] Probiotic được định nghĩa như “các sinh vật sống, được đưavào với một lượng thích hợp đem lại lợi ích cho cơ thể [61] Mặc dù bằngchứng cho thấy một số chủng vi khuẩn và nấm men như các probiotic để ngănngừa tiêu chảy liên quan đến kháng sinh, nhưng bằng chứng yếu đối với các

trường hợp tiêu chảy do Clostridium Difficile Lợi ích của việc sử dụng các vi

sinh vật sống là chúng có hiệu quả khi giảm thiểu tác động lên hệ vi sinhđường ruột bình thường và không giống như các phương pháp điều trị khángsinh, chúng không gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng

1.8.4 Các phương pháp điều trị khác

Như đã báo cáo trong một số nghiên cứu cho thấy những bệnh nhân bị

tiêu chảy do Clostridium Difficile tái phát có thể bị suy giảm miễn dịch, việc

sử dụng các immunoglobulin kết hợp như một chiến lược điều trị đã được báocáo trong một số báo cáo và loạt ca bệnh, tuy nhiên chưa có đủ thử nghiệmđối chứng [62] [63] Các phương pháp điều trị khác đang được nghiên cứu

bao gồm: việc đưa các chủng Clostridium Difficile không gây độc tố và ghép

phân bằng việc sử dụng phân của người khỏe mạnh

Phẫu thuật là phương pháp cuối cùng đối với một số bệnh nhân bị tiêu

chảy nặng do Clostridium Difficile và viêm đại tràng giả mạc dai dẳng Mặc

dù tỷ lệ phẫu thuật cắt bỏ đại tràng dao động từ 3,4 trong số 1000 ca đến 23%

ở bệnh nhân bị tiêu chảy do Clostridium Difficile [38] [64], nhưng tỷ lệ tử

vong ở những bệnh nhân này vẫn cao (44-47%) [38] [41] Các trường hợpbệnh nặng được điều trị bằng phẫu thuật cấp cứu (ngay sau khi chẩn đoán tiêu

chảy do Clostridium Difficile) có tỷ lệ tử vong thấp đáng kể so với các bệnh

nhân điều trị với metronidazole hoặc vancomycin trước khi tiến hành phẫuthuật (58%) [65]

1.9 Phòng ngừa tiêu chảy sau sử dụng kháng sinh

Tiêu chảy liên quan đến kháng sinh là do ảnh hưởng trực tiếp từ việc sửdụng kháng sinh, nên việc sử dụng đồng thời probiotic không nhạy với khángsinh được kê đơn có thể là một chiến lược phòng ngừa hiệu quả Một khuyếncáo khác là hạn chế lạm dụng và sử dụng quá liều kháng sinh Thuốc khángsinh được kê quá mức đối với các trường hợp nhiễm khuẩn hô hấp do virus vàviêm phế quản, và việc sử dụng quá liều kháng sinh có liên quan đến sự giatăng các biến chứng liên quan đến kháng sinh như tiêu chảy do kháng sinh vàkháng kháng sinh [66] Kardas và cộng sự phân tích dữ liệu từ 46 nghiên cứu

và thấy rằng biến chứng trung bình của một đợt điều trị kháng sinh chỉ là62%, một phần có thể do sự tiến triển của tiêu chảy liên quan đến kháng sinh[67] Việc sử dụng kháng sinh một cách hợp lý có thể là biện pháp phòngngừa tốt nhất

Có một vài bằng chứng rằng probiotic có hiệu quả để phòng ngừa tiêuchảy liên quan đến kháng sinh Beausoleil và cộng sự tiến hành một nghiêncứu ngẫu nhiên mù đôi cho các bệnh nhân nhập viện để dự phòng tiêu chảyliên quan đến kháng sinh bằng các sử dụng sữa lên men với hỗn hợp haichủng lactobacillus (Lactobacillus casei và Lactobacillus acidophilus CI1285)

so với sữa giả dược [68] Trong số 89 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, tiêuchảy do kháng sinh xảy ra ở 7 trong số 44 (15,9%) nhóm sữa có probiotic và

rõ ràng hơn (16 trong số 45, 35,6%) nhóm sữa giả dược tiến triển đến tiêuchảy do kháng sinh Không có tác dụng bất lợi của việc điều trị trong nghiêncứu này Wenus và cộng sự cũng thấy sự bảo vệ đáng kể của sữa lên menprobiotic trong nghiên cứu của họ đối với 87 bệnh nhân nội trú là người lớnđang dùng kháng sinh [69] Bệnh nhân được phân ngẫu nghiên vào nhóm sửdụng sữa lên men probiotic hoặc một nhóm đối chứng với các vi khuẩn đãđược xử lý bằng nhiệt Số bệnh nhân giảm đáng kể (2 trong số 46, 5,9%) khidùng sữa lên men tiến triển đến tiêu chảy so với những bệnh nhân dùng sữa

có kiểm soát (8 trong số 41, 27,6%)

Một phân tích tổng hợp gồm 25 thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát (baogồm 2810 bệnh nhân) nhận thấy rằng probiotic có tác dụng bảo vệ với tiêu chảyliên quan đến kháng sinh (pooled RR: 0,43 95%CI: 0,31 - 0,58) [70]

Một phân tích tổng hợp khác đã giới hạn các thử nghiệm đã thực hiện ởtrẻ em và kết hợp các kết quả từ 6 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên có kiểmsoát (766 trẻ) và tìm ra hiệu quả bảo vệ (pooled RR: 0,44, 95%CI: 0,25-0,77)[71] Hiệu quả được ghi nhận rõ rệt nhất đối với L rhamnosus GG,Saccharomyces cerevisiaevariant bulardii và hỗn hợp Bifidobacterium lactis

và Streptococcus thermophiles Trong một nghiên cứu khác, Szajewska vàcộng sự đã hạn chế các phân tích tổng hợp đối với các thử nghiệm ngẫu nhiên

có kiểm soát của một loại probiotic (S cerevisiae boulardii) [70] [72] Kếthợp các kết quả từ 5 thử nghiệm (gồm 1076 đối tượng), có hiệu quả bảo vệđáng kể (pooled RR: 0,43; 95%CI: 0,23-0,78) Tuy nhiên, hầu hết hiệu quảbảo vệ là do 2 nghiên cứu với S.cerevisiae bourladii Mặc dù những kết quảnày hứa hẹn nhưng cần thử nghiệm lâm sàng nhiều hơn với các loại probiotic

khác nhau đối với tiêu chảy do Clostridium Difficile và các loại tiêu chảy liên

quan đến kháng sinh do các căn nguyên khác Ngoài ra, điều quan trọng cầnlưu ý là hiệu quả điều trị đặc hiệu cho chủng probiotic, do đó hiệu quả lâmsàng đối với một chủng không đảm bảo hiệu quả đối với các probiotic khác.Prebiotic là các thành phần thực phẩm không thể ăn được mà ảnh hương

có lợi đến cơ thể chủ thể bằng cách kích thích sự phát triển và hoặc kích thíchhoạt động của một hoặc một số chủng trong đường ruột [73] Lewis và công sự

đã ngẫu nhiên 435 bệnh nhân nội trú lớn tuổi (>65 tuổi) sử dụng kháng sinhphổ rộng được sử dụng prebiotic (oligofructose, 12g/ ngày) hoặc giả dược.Bệnh nhân được sử dụng trong suốt thời gian điều trị bằng kháng sinh và thêm

7 ngày sau khi dừng điều trị kháng sinh [82] Các bệnh nhân được sử dụngprebiotic tiến triển thành tiêu chảy với tỷ lệ tương tự (36 trong số 215 bệnhnhân, 17%) so với nhóm bệnh nhân kiểm soát (37 trong số 220, 16,8%) [73]

1.10 Kiểm soát tiêu chảy sau sử dụng kháng sinh

Việc phòng ngừa tiêu chảy do kháng sinh và tiêu chảy do Clostridium

Difficile liên quan tới điều kiện chăm sóc y tế kiểm soát dễ dàng hơn so với

việc cố gắng giảm việc sử dụng kháng sinh không phù hợp Một vài nghiêncứu đã cho thấy kết quả tích cực khi nỗ lực tập trung đã được thực hiện ở một

số cấp độ Bước đầu tiên là cố gắng chẩn đoán và điều trị các trường hợp ( khithích hợp ) để hạn chế sự lây lan của tác nhân vi khuẩn vào môi trường bệnhviện Bước thứ 2 là hạn chế lây truyển mầm bệnh thông qua các biện phápphòng ngừa, sử dụng găng tay và nhiệt kế dùng một lần, tăng cường khửtrùng phòng bệnh và tăng cường các chương trình giáo dục cho nhân viên y

tế Hạn chế sử dụng các kháng sinh nguy cơ cao (clindamycin vàcephalospotin thế hệ II và III) và kiểm soát việc dự phòng các kháng sinhkhông phù hợp đã chứng minh có hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ mắc tiêu

chảy liên quan đến kháng sinh do Clostridium Difficile [54, 64] Các chương

trình kiểm soát nhiễm khuẩn đa cấp, đa ngành đã được chứng minh có hiệuquả trong việc giảm bớt sự bùng phát của tiêu chảy do C.difficile và có thể cóhiệu quả ngay cả trong trường hợp không biết rõ căn nguyên gây tiêu chảy,nhưng cũng có thể kiểm soát đước các trường hợp nhiễm khuẩn như tiêu chảy

liên quan đến Clostridium Difficile [74].

1.11 Các nghiên cứu trên thế giới.

Tiêu chảy liên quan đến kháng sinh ngày càng phổ biến hơn do gia tăngtình trạng sử dụng các kháng sinh phổ rộng, sự già hóa dân số và tăng tần suấtcác vụ dịch liên quan đến chăm sóc y tế Bốn yếu tố chính làm tăng nguy cơ

tiêu chảy liên quan đến kháng sinh và tiêu chảy do Clostridium Difficile: các

đặc thù của cá thể (tuổi, các bệnh kèm theo), phơi nhiễm với các phương tiệntruyền bệnh (nằm cùng phòng bênh, thời gian nằm viện kéo dài), thuốc (khángsinh, hóa trị liệu), các thuốc thay thế, thuốc giảm tiết acid) và các thủ thuật y tế(phẫu thuật, thụt tháo) Tiêu chảy liên quan đến kháng sinh dẫn đến làm tăngchi phí chăm sóc y tế và ít khi có biến chứng nhưng đặc biệt nghiêm trọng nếu

căn nguyên gây bệnh là Clostridium Difficile Cần có thêm các nghiên cứu về

điều trị và các biện pháp phòng ngừa, các hạn chế trong y văn về tiêu chảy liênquan đến kháng sinh bao gồm việc thiếu các định nghĩa chuẩn về tiêu chảy do

sử dụng kháng sinh Các nghiên cứu thường báo cáo các căn nguyên khác nhauhoặc không chẩn đoán một cách toàn diện, có nhiều định nghĩa về thời kỳ ủbệnh, theo dõi bệnh nhân trong các thời điểm khác nhau và sử dụng cácphương pháp chẩn đoán khác nhau Ngoài ra, cần phải có các thử nghiệm điềutrị hoặc dự phòng bằng các tiêu chí loại trừ và loại trừ thống nhất, sử dụng cácliều thuốc đã được nghiên cứu chuẩn hóa và thời gian sử dụng và mục đíchđiều trị

Vì tiêu chảy liên quan đến kháng sinh do Clostridium Difficile tiếp tục

gây ra dịch bệnh nên các chương trình kiểm soát hiệu quả và các phương phápđiều trị mới sẽ trở thành trọng tâm của các nghiên cứu trong tương lai

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Bệnh nhân dưới 6 tuổi điều trị tại bệnh viên Nhi Trung ương

- Bệnh nhân đã và đang điều trị kháng sinh trong vòng 8 tuần trở lại đây

- Bệnh nhân có triệu chứng tiêu chảy Tiêu chảy được xác định theo hướng dẫncủa WHO [4]: là tình trạng đi ngoài phân lỏng ≥ 3 lần trong vòng 24h

Tiêu chí loại trừ:

- Không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện từ 1/10/2017 đến 31/9/2018

2.3 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu mô tả cắt ngang:

- Cỡ mẫu: Lấy mẫu thuận tiện 236 mẫu

2.4 Biến số nghiên cứu

2.4.1 Thông tin nhân khẩu học

- Tuổi: phân chia thành các nhóm tuổi: 0-6 tháng, 7-24 tháng, 25-72 tháng

- Giới: nam, nữ

- Địa dư: phân vùng nông thôn, thành thị

- Tiền sử sản khoa: can thiệp sản khoa; đẻ non tháng (≤37 tuần tuổi thai),

đủ tháng (38-40 tuần tuổi thai), già tháng (>40 tuần tuổi thai); cân nặng thấp(dưới 2,5 kg); đẻ ngạt (sau sinh 1 phút không khóc, tím tái hoặc phải cấp cứuthở ô xy, thở máy), nhiễm trùng sơ sinh (do bệnh viện chẩn đoán)

- Tiền sử nuôi dưỡng: bú mẹ hoàn toàn trong 6 tháng đầu, nuôi nhân tạo,

ăn sam

- Tiền sử tiêm chủng theo chương trình tiêm chủng Quốc gia phòng 6bệnh: lao, bạch hầu (3 mũi), ho gà (3 mũi), uốn ván (3 mũi), bại liệt (3 lần),sởi (1 mũi)

- Tiền sử phát triển: tinh thần, vận động, thể chất

- Phân loại suy dinh dưỡng theo WHO [75]: dựa vào cân nặng theo tuổiTrẻ có suy dinh dưỡng khi cân nặng/tuổi <-2SD so với quần thể tham khảo

- Suy dinh dưỡng độ 1: -2SD đến -3SD

- Suy dinh dưỡng độ 2: -3SD đến -4SD

- Suy dinh dưỡng độ 3: <-4SD

- Tiền sử bệnh tật: Đánh giá dựa vào kết luận của bác sỹ chuyên khoatrước đó

2.4.2 Thông tin lâm sàng

- Các triệu chứng cơ năng và thực thể của tiêu chảy: sốt, nôn, đau bụng,mất nước

- Nôn: số lần nôn, tính chất nôn

Bảng 2.2 Phân loại lâm sàng mức độ mất nước theo WHO

Khi có hai trong các dấu hiệu sau:

- Li bì hoặc khó đánh thức

- Mắt trũng

- Không uống được nước hoặc uống kém

- Nếp véo da mất rất chậm (sau 2 giây)

Mất nước nặng

Khi có hai trong các dấu hiệu sau:

Không có đủ các dấu hiệu để phân loại có

mất nước hoặc mất nước nặng

Không mất nước

- Số lần tiêu chảy/ ngày

- Số ngày tiêu chảy

- Tính chất phân: Phân lỏng, phân lỏng nhày, phân lỏng nhày máu, phânlỏng bọt

2.4.3 Thông tin cận lâm sàng

- Công thức máu: Công thức bạch cầu (Bạch cầu tăng khi số lượng Bạchcầu > 10G/l) [78], hồng cầu, huyết sắc tố, hematocrit, tiểu cầu

- Sinh hóa máu: CRP (CRP tăng khi > 10mg/l) [79], điện giải đồ

- Soi phân : Tìm hồng cầu, bạch cầu, kí sinh trùng, nấm

- Kết quả nuôi cấy phân lập căn nguyên vi sinh vật gây tiêu chảy

2.4.4 Thông tin liên quan đến các yếu tố liên quan đã biết

- Bệnh lý nền kèm theo

- Tiền sử nằm viện tại các khoa phòng nào (ICU, khoa ngoại, khoa nội)

- Tiền sử sử dụng kháng sinh: loại kháng sinh, số loại, đường dùng, sốngày dùng

- Thời điểm xuất hiện tiêu chảy sau dùng kháng sinh bao nhiêu ngày

- Sử dụng các can thiệp y tế: ống sonde dạ dày, thụt tháo đại tràng, thởmáy…

- Tiền sử dụng thuốc ức chế miễn dịch, giảm tiết acid dạ dày

2.4.5 Thông tin kháng sinh điều trị trong bệnh viện

- Trước tiêu chảy: Loại kháng sinh, số loại kháng sinh, đường dùng, liềudùng, số ngày dùng kháng sinh

- Sau tiêu chảy: Loại kháng sinh, số loại kháng sinh, đường dùng, liềudùng, số ngày dùng kháng sinh

2.4.6 Một số thuốc khác sử dụng trong quá trình điều trị

- Thuốc giảm tiết acid

- Thuốc ức chế miễn dịch

- Probiotic

- Thuốc cầm đi ngoài

2.5 Phương pháp thu thập thông tin

Thông tin thu thập thông qua phỏng vấn dựa trên các phiếu điều tra in sẵn

và tra cứu bệnh án của bệnh nhân Bác sỹ được tập huấn và các bác sỹ lâm sàngtại các khoa phối hợp thực hiện Bộ câu hỏi sử dụng trong nghiên cứu đượcthiết kế sẵn với các câu hỏi về các thông tin mà nghiên cứu quan tâm

Sơ đồ nghiên cứu

- Tuổi: dưới 6 tuổi

- Đã và đang sử dụng kháng sinh trong vòng 8 tuần

- Bị tiêu chảy (phân lỏng ≥ 3 lần/ 24 giờ)

- Khai thác tiền sử , khám lâm sàng, thu thập thông tin theo mẫu bệnh án NC

2.6 Phân tích và xử lý số liệu

- Sử dụng phần mềm SPSS 17.0

- Các test thống kê sử dụng

+ Thông kê mô tả biến định tính

+ Thống kê mô tả biến định lượng

+ Tính các giá trị trung bình, độ lệch chuẩn, tỷ lệ phần trăm

Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu:

- Nghiên cứu quan sát, không can thiệp không ảnh hưởng đến quy trình chẩnđoán và điều trị của bệnh nhân trong quá trình điều trị

- Một số yếu tố liên quan

- Đặc điểm lâm sàng,

cận lâm sàng

- Đảm bảo cung cấp đầy đủ các thông tin cần thiết về nghiên cứu một cách rõràng, dễ hiểu và phù hợp với trình độ của cha mẹ người bệnh tham gia nghiêncứu.

- Bảo đảm tính bảo mật thông tin của đối tượng nghiên cứu (phiếu điều tra nào,các giấy tờ chỉ được đánh mã số nghiên cứu)

- Kết quả nghiên cứu có thể góp phần trong kiểm soát tình trạng tiêu chảy sau

sử dụng kháng sinh ở trẻ em

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu

3.1.1 Tuổi và giới

Bảng 3.1 Đặc điểm theo nhóm tuổi

Đặc điểm

Số bệnh nhân (n=236)

- Tuổi trung vị của đối tượng là 8 tháng, khoảng tuổi 71, lớn nhất là 72tháng tuổi, nhỏ nhất là 1 tháng tuổi.

- Tiêu chảy hay gặp nhất ở nhóm tuổi từ 7- 24 tháng tuổi chiếm 53,8%

Hình 3.1 Phân bố theo giới Nhận xét: Tỷ lệ trẻ nam/ trẻ nữ: 1,68.

3.1.2 Phân bố theo khoa phòng

Bảng 3.2 Phân bố theo khoa phòng

Hình 3.2 Phân bố theo địa dư

Nhận xét: Tỷ lệ trẻ ở nông thôn và thành thị gần như nhau.

3.1.4 Tiền sử bệnh nhân

Bảng 3.3 Tiền sử đối tượng nghiên cứu