Giám sát phản ứng có hại của thuốc điều trị lao kháng thuốc trong chương trình chống lao quốc gia

Phân tích thực trạng báo cáo ADR liên quan đến thuốc điều trị MDR-TBtrong cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện lưu trữ tại Trung tâm DI &ADR Quốc gia từ năm Kết quả của đề tài hy vọng cung cấ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THỦY

GIÁM SÁT PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO

KHÁNG THUỐC TRONG CHƯƠNG TRÌNH CHỐNG LAO QUỐC GIA

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THỦY

GIÁM SÁT PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC TRONG CHƯƠNG TRÌNH

CHỐNG LAO QUỐC GIA

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÁNG

MÃ SỐ : 62720405

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS Nguyễn Hoàng Anh PGS.TS Nguyễn Viết Nhung

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi Các số liệu, kếtquả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kìcông trình nào khác

NGUYỄN THỊ THỦY

Tôi xin chân thành cảm ơn TS Vũ Đình Hòa – Phó Giám đốc Trung tâm DI

& ADR Quốc gia, giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, ThS Nguyễn Mai Hoa, ThS Cao Thị Thu Huyền cùng các quý đồng nghiệp đang làm việc tại Trung tâm DI &

ADR đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt thời gian hoàn thành luận án

Tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy cô Bộ môn Dược lực, Dược lâmsàng cùng toàn thể Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học Trường đại học Dược Hà Nội

đã quan tâm tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các DS Lại Quang Phương, DS Nguyễn Hồng Dương, DS Dương Văn Quang, DS Nguyễn Bảo Ngọc cùng một

số cựu sinh viên Trường Đại học Dược Hà Nội các khóa 66, 67 và 68 đã đồng hànhcùng tôi trong suốt thời gian triển khai nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn các cán bộ trong Chương trình Chống Lao Quốcgia, các bạn đồng nghiệp nhóm Quản lý lao kháng thuốc, lãnh đạo và cán bộ y tế tại

9 cở sở trọng điểm điều trị lao tham gia nghiên cứu Đồng thời, xin cảm ơn dự án

“Hỗ trợ Hệ thống Y tế” do Quỹ toàn cầu phòng chống Lao, Sốt rét và HIV/AIDS đã

hỗ trợ kinh phí và tạo điều kiện để tôi thực hiện luận án này

Cuối cùng, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè thânthiết đã luôn ở bên động viên và là chỗ dựa tinh thần để tôi vượt qua những khókhăn vất vả trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu

Xin chân thành cảm ơn!

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ TRONG LUẬN ÁN

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về bệnh lao kháng thuốc và phác đồ điều trị 3

1.1.1 Sơ lược về bệnh lao kháng thuốc 3

1.1.2 Phân loại bệnh lao kháng thuốc 4

1.1.3 Tình hình dịch tễ bệnh lao kháng thuốc 5

1.1.4 Thuốc và phác đồ điều trị bệnh lao kháng thuốc 6

1.2 Tổng quan về Cảnh giác Dược với thuốc điều trị MDR-TB 17

1.2.1 Tầm quan trọng của Cảnh giác Dược 17

1.2.2 Các phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược 18

1.2.3 Dữ liệu về biến cố bất lợi của thuốc chống lao trong điều trị MDR-TB 22

1.3 Hệ thống quản lý, điều trị và thực hành Cảnh giác Dược trên bệnh nhân lao kháng thuốc trong Chương trình Chống Lao Quốc gia 31

1.3.1 Hệ thống quản lý và điều trị bệnh nhân MDR-TB thường quy 31

1.3.2 Hệ thống quản lý và điều trị bệnh nhân lao tiền siêu và lao siêu kháng thuốc 32

1.3.3 Thực hành Cảnh giác Dược trong Chương trình Chống Lao Quốc gia 32

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.1 Đối tượng nghiên cứu 36

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 36

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 36

2.1.3 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 3 37

2.2 Phương pháp nghiên cứu 38

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1 38

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2 39

2.2.3 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 3 43

2.2.4 Tóm tắt quy trình toàn bộ luận án 48

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 49

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 51

3.1 Thực trạng báo cáo ADR của thuốc điều trị MDR-TB theo kênh báo cáo tự nguyện từ năm 2009 đến 2015 51

3.1.1 Số lượng báo cáo ADR tự nguyện của thuốc điều trị MDR-TB 51

3.1.2 Chất lượng báo cáo ADR tự nguyện của thuốc điều trị MDR-TB 52

3.1.3 Đặc điểm về thuốc và ADR được báo cáo 53

3.2 Đặc điểm về biến cố bất lợi và các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện các biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB ghi nhận và phân tích thông qua CEM 55

3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu xác định tần suất và các yếu tố ảnh hưởng tới AE trong điều trị MDR-TB 57

3.2.2 Đặc điểm biến cố bất lợi trên bệnh nhân điều trị lao đa kháng 59

3.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố bất lợi 66

3.3 Phân tích AE kéo dài khoảng QTcF ghi nhận khi sử dụng phác đồ chứa thuốc chống lao mới BDQ trên bệnh nhân tiền siêu kháng thuốc, siêu kháng thuốc thông qua CEM 70

3.3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu 71

3.3.2 Đặc điểm biến cố bất lợi kéo dài khoảng QTcF 73

3.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF 85

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 87 4.1 Thực trạng báo cáo phản ứng có hại của thuốc trong điều trị lao đa kháng

4.2 Kết quả theo dõi thuần tập các biến cố tại 9 cơ sở trọng điểm và phân tích

các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện biến cố bất lợi 93

4.2.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu 94

4.2.2 Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi 95

4.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố bất lợi 102

4.3 Đặc điểm biến cố kéo dài khoảng QTcF và các yếu tố ảnh hưởng trên các bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa thuốc chống lao mới bedaquilin 107

4.3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 109

4.3.2 Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố kéo dài khoảng QTcF 112

4.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF 116

4.4 Ưu điểm, nhược điểm và ý nghĩa của luận án 117

4.4.1 Ưu điểm 118

4.4.2 Nhược điểm 121

4.4.3 Ý nghĩa của luận án 124

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 126 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC TRONG LUẬN VĂN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Active Tuberculosis Drug

Theo dõi và xử trí an toàn thuốc

chống lao chủ độngManagement

phẩm Hoa KỳHuman Immunodeficiency

Hội chứng suy giảm miễn dịch

HRQoL Health-Related Quality Of Life Điểm chất lượng cuộc sống trên

chịu ảnh hưởngThe Evaluation Of A Standard

Nghiên cứu đánh giá phác đồ điềuTreatment Regimen Of Anti-

Tuberculosis Drugs For

bệnh nhân MDR-TBPatients With MDR-TB

Turbeculosis

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN

Bảng 1.1 Các nguyên nhân và yếu tố nguy cơ dẫn đến sự kháng thuốc của vi khuẩn

lao 3

Bảng 1.2 Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO 2014 6

Bảng 1.3 Các thuốc điều trị MDR-TB theo WHO (2016) 9

Bảng 1.4 Các thuốc được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ dài điều trị MDR-TB (2018) 9

Bảng 1.5 Chế độ liều của thuốc chống lao sử dụng trong điều trị lao kháng 16

Bảng 1.6 Ưu điểm và hạn chế của phương pháp báo cáo tự nguyện 18

Bảng 1.7 Ưu điểm và nhược điểm của báo cáo tự nguyện có chủ đích 19

Bảng 1.8 Ưu điểm và hạn chế của phương pháp theo dõi AE thuần tập 22

Bảng 1.9 Tỷ lệ xuất hiện AE trên các hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng 23

Bảng 1.10 Đặc điểm AE kéo dài khoảng QTc trên các bệnh nhân sử dụng BDQ trong điều trị lao kháng thuốc 28

Bảng 2.1 Xác suất quan sát được ít nhất một biến cố bất lợi 39

Bảng 3.1 Số lượng báo cáo thiếu các trường thông tin cần thiết 53

Bảng 3.2 Đặc điểm các thuốc chống lao nghi ngờ ADR được báo cáo 54

Bảng 3.3 Đặc điểm các ADR được ghi nhận nhiều nhất trong mẫu nghiên cứu 54

Bảng 3.4 Phân loại các báo cáo về biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB theo hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng 55

Bảng 3.5 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu xác định tần suất và các yếu tố ảnh hưởng tới AE trong điều trị MDR-TB 57

Bảng 3.6 Bệnh mắc kèm và tình trạng bệnh nhân trước điều trị 58

Bảng 3.7 Tỷ lệ xuất hiện AE theo phác đồ điều trị 59

Bảng 3.8 Tỷ lệ xuất hiện AE 60

Bảng 3.9 Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi phân loại theo hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng 61

Bảng 3.11 Hậu quả của biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB 66

Bảng 3.12 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB 67

Bảng 3.13 Đặc điểm các bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin 71

Bảng 3.14 Đặc điểm bệnh mắc kèm và tình trạng của bệnh nhân trước điều trị 72

Bảng 3.15 Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF 74

Bảng 3.16 Phân loại biến cố kéo dài khoảng QTcF theo từng khoảng giá trị 74

Bảng 3.17 Tỷ lệ bệnh nhân kéo dài khoảng QTcF theo phác đồ chứa các thuốc có nguy cơ kéo dài QTcF 75

Bảng 3.18 Tỷ lệ bệnh nhân kéo dài khoảng QTcF phân loại theo giai đoạn sử dụng BDQ so với thời điểm ghi nhận biến cố 76

Bảng 3.19 Tần suất đo giá trị QTcF trong nghiên cứu 76

Bảng 3.20 Thẩm định mối quan hệ giữa biến cố kéo dài khoảng QTcF với các thuốc có nguy cơ 79

Bảng 3.21 Đánh giá mối quan hệ giữa AE kéo dài khoảng QTcF và phác đồ có BDQ đối với các trường hợp phải thay đổi phác đồ 79

Bảng 3.22 Đánh giá mối quan hệ giữa biến cố tử vong và phác đồ điều trị 81

Bảng 3.23 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới biến cố kéo dài khoảng QTcF 86

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ TRONG LUẬN ÁN

Hình 1.1 Các thuốc chống lao mới đang trong quá trình nghiên cứu 12

Hình 1.2 Các phương pháp giám sát ADR 18

Hình 2.1 Quy trình thu thập thông tin trong nghiên cứu xác định tần suất và các yếu tố ảnh hưởng tới AE trong điều trị MDR-TB 41

Hình 2.2 Quy trình thu thập dữ liệu trong nghiên cứu đánh giá phản ứng có hại trên tim mạch của phác đồ thuốc chống lao chứa BDQ 45

Hình 2.3 Sơ đồ tóm tắt toàn bộ luận án 48

Hình 3.1 Số lượng báo cáo ADR của thuốc điều trị MDR-TB theo từng năm và số lượng báo cáo ADR/100 bệnh nhân điều trị MDR-TB giai đoạn 2009-2015 51

Hình 3.2 Số lượng báo cáo ADR và số lượng báo cáo ADR/100 bệnh nhân điều trị MDR-TB theo các đơn vị nghiên cứu 52

Hình 3.3 Sơ đồ theo dõi bệnh nhân điều trị MDR-TB 56

Hình 3.4 Xác suất tích lũy gặp biến cố bất lợi trên gan 63

Hình 3.5 Xác suất tích lũy gặp đau khớp và tăng acid uric huyết thanh 64

Hình 3.6 Xác suất tích lũy gặp AE trên thận và hệ thính giác - tiền đình 65

Hình 3.7 Sơ đồ theo dõi các bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin 70

Hình 3.8 Cơ cấu thuốc trong phác đồ điều trị có chứa bedaquilin 73

Hình 3.9 Xu hướng giá trị QTcF trong quá trình điều trị 77

Hình 3.10 Độ chênh QTcF so với ban đầu trong quá trình điều trị 78

Hình 3.11 Xác suất tích lũy gặp biến cố kéo dài khoảng QTcF trong tháng đầu điều trị 84

Hình 3.12 Xác suất tích lũy gặp biến cố kéo dài khoảng QTcF cho đến khi kết thúc

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), bệnh lao nằm trong 10nguyên nhân hàng đầu gây tử vong Năm 2017, ước tính có khoảng 10 triệu ca mắclao mới và khoảng 1,6 triệu người tử vong do căn bệnh này trên toàn thế giới [155].Với nỗ lực của toàn cầu, bệnh lao đang có xu hướng giảm, nhưng đây vẫn là mối đedọa với công tác chăm sóc sức khỏe người dân Đặc biệt, lao đa kháng thuốc(MDR-TB) luôn là thách thức lớn cho hoạt động chống lao tại nhiều nước, trong đó

có Việt Nam

Tỷ lệ điều trị thành công MDR-TB trên thế giới hiện không cao, chỉ đạtkhoảng 55% Tỷ lệ này ở Việt Nam có vẻ khả quan hơn (khoảng 73%) [155], tuynhiên, đang xuất hiện các chủng vi khuẩn lao tiền siêu kháng thuốc và siêu khángthuốc mà chưa có phác đồ điều trị hiệu quả [108] Với phác đồ điều trị MDR-TBthường quy, nhiều thuốc có độc tính cao được phối hợp với nhau trong thời gian dàilàm tăng khả năng xuất hiện biến cố bất lợi (AE), ảnh hưởng xấu đến tiên lượng,tăng tỷ lệ thất bại điều trị và tử vong Việc phát hiện, đánh giá, quản lý và truyềnthông nguy cơ gặp AE đóng vai trò quan trọng trong thực hành điều trị MDR-TB

Các AE của thuốc điều trị MDR-TB đã được ghi nhận qua nhiều nghiên cứutrên thế giới Tuy nhiên, sự khác nhau về phác đồ thuốc, yếu tố nhân chủng học,bệnh mắc kèm, ảnh hưởng của nền kinh tế, sự hiểu biết của người bệnh về bệnh tật

có thể dẫn đến sự khác biệt về tỷ lệ xuất hiện và mức độ nghiêm trọng của các AEnày tại Việt Nam Đến thời điểm hiện tại, chưa có nhiều nghiên cứu trong nước về

AE của thuốc điều trị MDR-TB Đồng thời, cũng chưa có tổng kết riêng về phảnứng có hại (ADR) của thuốc điều trị MDR-TB ghi nhận từ hệ thống báo cáo tựnguyện của Việt Nam Báo cáo ADR tự nguyện là một phương pháp theo dõi Cảnhgiác Dược dễ thực hiện, ít tốn kém nhưng tồn tại nhiều hạn chế như báo cáo thiếu(“under-reporting”) cả về số lượng và chất lượng thông tin, do đó, khó đánh giá ảnhhưởng của ADR đến quá trình điều trị trên bệnh nhân [5], [119] Điều này đặt ranhu cầu cần thiết xây dựng và triển khai các phương pháp dịch tễ Dược áp dụng

1

trong Cảnh giác Dược để giám sát tích cực AE giúp phân tích đầy đủ về độ an toàncủa phác đồ điều trị MDR-TB thường quy tại Việt Nam.

Phương pháp theo dõi AE chủ động lại càng có ý nghĩa quan trọng hơn khiViệt Nam trở thành một trong những quốc gia đầu tiên trên thế giới triển khai sửdụng thuốc mới bedaquilin (BDQ) trong điều kiện nghiên cứu thăm dò của chươngtrình chống lao [6] Rõ ràng, phác đồ chống lao mới đem lại thêm cơ hội sống chobệnh nhân nhưng độ an toàn của thuốc mới cũng là vấn đề cần quan tâm, đặc biệtvới các vấn đề liên quan đến tim mạch của BDQ Trong bối cảnh đó, chỉ có phươngpháp Cảnh giác Dược chủ động mới đáp ứng được yêu cầu quản lý tốt nguy cơ dựatrên việc phát hiện sớm rủi ro và đánh giá toàn diện về độ an toàn của thuốc mới.Đây cũng là một trong năm nguyên tắc cơ bản được WHO khuyến cáo trong hướngdẫn chính sách tạm thời về việc sử dụng BDQ trong điều trị lao kháng thuốc [174]

Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu với đề tài

“Giám sát phản ứng có hại của thuốc điều trị lao kháng thuốc trong Chương trình Chống Lao Quốc gia” các mục tiêu cụ thể sau:

1 Phân tích thực trạng báo cáo ADR liên quan đến thuốc điều trị MDR-TBtrong cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện lưu trữ tại Trung tâm DI &ADR Quốc gia từ năm

Kết quả của đề tài hy vọng cung cấp được những thông tin đầy đủ và hữu ích

về AE liên quan đến phác đồ điều trị MDR-TB thường quy tại Việt Nam cũng như

AE kéo dài khoảng QTcF của riêng phác đồ chứa BDQ, qua đó, đề xuất được cácbiện pháp nâng cao hiệu quả giám sát và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân sử dụngcác thuốc này trong Chương trình Chống Lao Quốc gia (CTCLQG)

CHƯƠNG I TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về bệnh lao kháng thuốc và phác đồ điều trị

1.1.1 Sơ lược về bệnh lao kháng thuốc

Vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) là nguyên nhân chính gây bệnh

lao (TB) ở người Về mặt vi sinh, vi khuẩn lao kháng thuốc do sự đột biến gen trongnhân tế bào vi khuẩn làm cho một loại thuốc nào đó bị mất hiệu lực điều trị đối với

vi khuẩn đó [105] Vi khuẩn kháng rifampicin do đột biến ở gen rpoB mã hóa tổnghợp ARN-polymerase, kháng isoniazid do đột biến ở gen Kat G, Inh A, ahp C Trong khi

vi khuẩn kháng streptomycin và các aminoglycosid do đột biến ở gen rrS, rpsL hoặc cảhai gen này và kháng pyrazinamid do đột biến ở gen pnc A [14] Về

mặt quản lý và sử dụng thuốc, có nhiều nguyên nhân góp phần dẫn đến tình trạngkháng thuốc trong điều trị lao Chi tiết được trình bày trong bảng 1.1 Nhữngnguyên nhân này thường liên quan và phối hợp với nhau [4]

Bảng 1.1 Các nguyên nhân và yếu tố nguy cơ dẫn đến sự kháng

thuốc của vi khuẩn lao Cán bộ y tế Quản lý, cung cấp thuốc Bệnh nhân

và hướng dẫn người bệnh - Thuốc kém chất lượng thất thường, tự ý bỏ thuốc

- Thiếu nguồn lực, kinh - Điều kiện bảo quản kém - Khó khăn về kinh tế:

thị, mắc kèm các bệnh xãhội khác: nghiện thuốc,

ma tuý, HIV,…

- Không biết đến chươngtrình chống lao

3

Trên thực tế, một số đối tượng có nguy cơ cao mắc MDR-TB, bao gồm [4], [9], [164]:

- Người bệnh lao thất bại điều trị phác đồ II

- Người nghi lao hoặc người bệnh lao mới có tiếp xúc với người bệnh TB

MDR Người bệnh lao thất bại điều trị phác đồ I

- Người bệnh lao không âm hóa đờm sau 2 hoặc 3 tháng điều trị phác đồ I hoặc II

- Người nghi lao tái phát hoặc người bệnh lao tái phát (phác đồ I hoặc II)

- Người nghi lao điều trị lại sau bỏ trị hoặc người bệnh lao điều trị lại sau bỏ trị (phác đồ I hoặc II)

- Các trường hợp khác: bao gồm người nghi lao hoặc người bệnh lao có tiền sửdùng thuốc lao trên 1 tháng, người nghi lao hoặc người bệnh lao có tiền sử

điều trị lao ở y tế tư nhưng không rõ kết quả điều trị

1.1.2 Phân loại bệnh lao kháng thuốc

Căn cứ vào kết quả kháng sinh đồ hoặc các xét nghiệm chẩn đoán nhanhđược WHO chứng thực (Hain test, Xpert MTB/RIF…), lao kháng thuốc được phânloại như sau [4]:

Lao kháng đơn thuốc: Lao chỉ kháng với duy nhất một thuốc lao hàng một

khác rifampicin

Lao kháng nhiều thuốc: Lao kháng với từ hai thuốc lao hàng một trở lên mà

không cùng đồng thời kháng với isoniazid và rifampicin

Lao đa kháng thuốc (MDR-TB): Lao kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc

chống lao là isoniazid và rifampicin

Lao tiền siêu kháng thuốc (pre-XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với

bất cứ thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon hoặc với ít nhất một trong ba thuốchàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin)

Lao siêu kháng thuốc (XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ

thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon và với ít nhất một trong ba thuốc hàng haidạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin)

Lao kháng rifampicin: Lao kháng với rifampicin, có hoặc không kháng thêm

với các thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc, kháng nhiều thuốc, đakháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc) Ở Việt Nam, hiện nay, các chủng đã kháng vớirifampicin thì có tới trên 90% có kèm theo kháng isoniazid [4] Vì vậy, khi pháthiện kháng rifampicin người bệnh được coi như lao kháng thuốc và được thu nhậnđiều trị phác đồ MDR-TB

1.1.3 Tình hình dịch tễ bệnh lao kháng thuốc

1.1.3.1 Tình hình dịch tễ về bệnh lao kháng thuốc trên thế giới

Theo số liệu của WHO, bệnh lao nằm trong nhóm 10 nguyên nhân gây tửvong hàng đầu Năm 2017, ước tính có 10 triệu ca lao mắc mới và khoảng 1,6 triệungười tử vong do căn bệnh này trên toàn thế giới Với nỗ lực trên toàn cầu, bệnh laođang có xu hướng giảm nhưng tình trạng MDR-TB vẫn là mối đe dọa nghiêm trọngvới công tác chăm sóc sức khỏe và kiểm soát bệnh lao tại nhiều nước Năm 2017,WHO ước tính có khoảng 558.000 ca lao kháng thuốc mắc mới, trong đó 82% số ca

là MDR-TB nhưng chỉ 25% bệnh nhân được bắt đầu điều trị [155] Năm 2017, tỷ lệXDR-TB trong các bệnh nhân MDR-TB là 8,5% được ghi nhận ở 127 quốc gia Con

số này trong năm 2016 là 6,2% ở 123 quốc gia Tỷ lệ điều trị thành công MDR-TBnhìn chung còn thấp (55%), đặc biệt với XDR-TB càng thấp hơn (chỉ đạt 30%)[158]

1.1.3.2 Tình hình dịch tễ về bệnh lao kháng thuốc tại Việt Nam

Việt Nam hiện đứng thứ 15/30 quốc gia có gánh nặng MDR-TB cao nhất trêntoàn cầu [155] Mỗi năm cả nước có thêm khoảng 4.900 bệnh nhân mắc MDR-TB,trong đó, 16,7% bệnh nhân MDR-TB có kháng thêm với nhóm fluoroquinolon (pre-XDR/kháng FQ) và 5,6% bệnh nhân MDR-TB là siêu kháng thuốc Kết quả điều tralao kháng thuốc tại Việt Nam lần thứ 4 của CTCLQG cho thấy tỷ lệ bệnh nhânkháng ít nhất 1 thuốc là 36,2%, tỷ lệ bệnh nhân MDR-TB có tiền sử điều trị lao là23,3% và tỷ lệ MDR-TB mắc mới là 4,0% [101] Năm 2017, Việt Nam có

5

105.733 ca lao được phát hiện, trong đó, có 4.900 bệnh nhân MDR-TB mắc mớinhưng chỉ 50% số bệnh nhân được điều trị [155].

Bệnh lao là gánh nặng cho gia đình nói riêng cũng như toàn xã hội nóichung Ước tính một gia đình có người chết sớm do lao có thể mất tới 15 năm thunhập, ảnh hưởng đến thu nhập quốc dân và chỉ số phát triển con người của quốc gia

[12] Hiện nay, công tác chống lao đang nhận được sự quan tâm và đầu tư đặc biệt củaĐảng và Nhà nước Năm 2017, ngân sách quốc gia chi tiêu để thực hiện Chiến

lược Quốc gia phòng, chống lao đến năm 2020 và tầm nhìn năm 2030 là 70 triệu đô

la Việt Nam dự kiến giảm tỷ lệ hiện mắc lao từ 187/100.000 dân năm 2015 xuốngcòn 131/100.000 dân vào năm 2020 và giảm tử vong do lao từ 18/100.000 dân năm

2015 xuống còn 10/100.000 dân vào năm 2020, đồng thời tiến tới xóa bỏ hoàn toànbệnh lao vào năm 2030 [16]

1.1.4 Thuốc và phác đồ điều trị bệnh lao kháng thuốc

1.1.4.1 Phân loại các thuốc điều trị bệnh lao kháng thuốc

Các nhóm thuốc chống lao đã được WHO phân loại dựa trên hiệu quả, kinhnghiệm sử dụng, độ an toàn và nhóm dược lý của thuốc, giúp tạo thuận lợi cho việcthiết kế phác đồ điều trị MDR-TB Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO 2014được trình bày trong bảng 1.2 [164]

Bảng 1.2 Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO 2014

Nhóm 4: Nhóm thuốc Ethionamid (Eto); protionamid (Pto); cycloserin (Cs);

Nhóm 5: Nhóm thuốc

chống lao còn thiếu dữ

liệu về hiệu quả và độ an

toàn (bao gồm các thuốc

lao mới)

Bedaquilin (BDQ); delamanid (Dlm); clofazimin (Cfz); linezolid (Lzd); amoxicilin/clavulanat (Amx/Clv);

thioacetazon (T); imipenem/cilastatin (Ipm/Cln);

meropenem (Mpm); isoniazid liều cao (high-dose H); clarithromycin (Clr)

Nhóm 1 Các thuốc hàng một có hiệu lực được kiểm chứng rõ ràng và được dung

nạp tốt nhất, nên được ưu tiên sử dụng trong điều trị MDR-TB, tuy nhiên, cần dựa trên kếtquả kháng sinh đồ và tiền sử sử dụng thuốc lao của bệnh nhân Với bệnh nhân nhiễmchủng đề kháng isoniazid ở nồng độ thấp nhưng vẫn nhạy cảm với isoniazid ở nồng độcao hơn thì việc sử dụng isoniazid với mức liều cao vẫn có thể đạt hiệu quả (isoniazid liềucao được xếp trong nhóm 5) Rifabutin và rifapentin là các kháng sinh nhóm rifamycinmới và cũng có khả năng bị đề kháng chéo cao với rifampicin Pyrazinamid thường đượcđưa vào phác đồ điều trị MDR-TB trừ khi có chống chỉ định Ngược lại, ethambutolkhông nằm trong phác đồ chuẩn mà chỉ được đưa vào điều trị MDR-TB nếu thuốc thỏamãn những tiêu chí nhất định về hiệu quả [164], [169]

Nhóm 2 Kanamycin và amikacin thường là lựa chọn đầu tay trong các phác đồ

điều trị MDR-TB do bệnh nhân này có tỷ lệ kháng streptomycin cao (> 50%) Ngoài ra,hai thuốc này có chi phí điều trị thấp hơn capreomycin và độc tính thấp hơn streptomycin

Do có cấu trúc tương tự nhau, kanamycin và amikacin có tỷ lệ kháng chéo cao Trongtrường hợp bệnh nhân kháng cả streptomycin và kanamycin, hoặc dữ liệu chỉ ra khả năngkháng kanamycin và amikacin cao thì thuốc tiêm được lựa chọn thay thế là capreomycin[164]

Nhóm 3 Fluroroquinolon thường là những thuốc có hiệu quả kháng lao tốt nhất

trong một phác đồ MDR-TB Trong điều trị MDR-TB, nên sử dụng một thuốcfluoroquinolon và ưu tiên các thuốc thế hệ mới (levofloxacin, moxifloxacin) Hiện tại, cònrất ít chương trình chống lao lựa chọn ofloxacin trong phác đồ điều trị chuẩn [164], [169]

7

Nhóm 4 Ethionamid và prothionamid được WHO khuyến cáo sử dụng trong

điều trị MDR-TB [60] Đây là các tiền thuốc cần được hoạt hóa bởi enzym của vikhuẩn lao, có thể có khả năng kháng chéo với isoniazid liều thấp Nên lựa chọncycloserin và/hoặc PAS vì cả hai thuốc này không có kháng chéo với các thuốc laokhác Do phối hợp ethionamid/protionamid với PAS có thể xuất hiện các tác dụngkhông mong muốn trên tiêu hóa và suy giáp với tỷ lệ cao, chỉ nên phối hợp cácthuốc này khi phác đồ điều trị yêu cầu bắt buộc cần sử dụng đến 3 thuốc trong cùngnhóm [164], [169]

Nhóm 5 Hiệu quả điều trị MDR-TB của nhóm thuốc này chưa rõ ràng, cần

có thêm thời gian nghiên cứu, chưa được WHO khuyến cáo sử dụng thường xuyêncho điều trị MDR-TB Hầu hết các thuốc trong nhóm (trừ bedaquilin và delamanid)chưa được cấp phép lưu hành với chỉ định điều trị MDR-TB Chi phí điều trị cácthuốc này cũng tương đối cao Do đó, đây là lựa chọn chỉ khi không thể thiết kế mộtphác đồ hiệu quả từ các thuốc trong những nhóm còn lại [164]

Hướng dẫn điều trị MDR-TB của WHO cập nhật năm 2016 đã có một sốđiểm thay đổi so với hướng dẫn năm 2011 Một trong những điểm thay đổi quantrọng là tất cả bệnh nhân lao có kháng rifampicin, dù chưa được xác định khángisoniazid hay không, đều được điều trị bằng phác đồ MDR-TB Ngoài ra, các thuốcchống lao được phân loại lại theo nhóm mới để thuận tiện cho việc lựa chọn phác đồđiều trị MDR-TB dựa trên những bằng chứng hiện tại về hiệu quả và độ an toàn.Theo đó, clofazimin và linezolid đã được khuyến cáo trở thành các thuốc hàng haichính trong phác đồ MDR-TB, trong khi PAS được đưa xuống nhóm thuốc bổ sung,clarithromycin và kháng sinh nhóm macrolid khác không còn nằm trong danh sáchcác thuốc điều trị MDR-TB [161] Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO(2016) được trình bày trong Bảng 1.3

Bảng 1.3 Các thuốc điều trị MDR-TB theo WHO (2016)

acid p-aminosalicylic (PAS); imipenem-cilastatin (Ipm);

D3 meropenem (Mpm); amoxicilin-clavulanat (Amx-Clv):

thioacetazon* (T)

*Chỉ sử dụng cho người bệnh có kết quả xét nghiệm HIV âm tính

Dựa vào các bằng chứng từ những nghiên cứu thuần tập trên thế giới, gầnđây, năm 2018, WHO đã đưa ra khuyến cáo mới nhất trong việc sử dụng các thuốcchống lao để điều trị MDR-TB (Bảng 1.4) Trong đó, WHO nhấn mạnh vai trò củaBDQ và Lzd trong phác đồ điều trị dài ngày khi phân loại hai thuốc này trở thành 2trong 3 thuốc nhóm A Đồng thời, các thuốc tiêm Km, Cm, Am không còn được ưutiên sử dụng giống như các hướng dẫn điều trị trước đây (năm 2014 và 2016) Chitiết cập nhập năm 2018 được trình bày trong bảng 1.4 [156]

Bảng 1.4 Các thuốc được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ dài điều trị MDR-TB

9

Nhóm B: Thêm vào 1 Clofazimin Cfz

Cs hoặc TrdTerizidon

Nhóm C: các thuốc thêm Ethambutol E

Ipm-Cln hoặc Mpnmeropenem

1.1.4.2 Các thuốc mới điều trị bệnh lao kháng thuốc

Xuất phát từ nhu cầu khẩn thiết về việc xây dựng các phác đồ điều trị lao antoàn và hiệu quả hơn nhưng vẫn đơn giản và dễ tiếp cận, gần đây, WHO đã xâydựng hướng dẫn phát triển thuốc mới điều trị lao dành cho các công ty sản xuấtthuốc và nhóm nghiên cứu [88] Cho tới nay, có nhiều thuốc lao mới đang đượcnghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng pha 2 và pha 3 Chi tiết về các thuốcchống lao mới trong giai đoạn thử nghiện lâm sàng được trình bày trong hình 1.1[141] Trong đó, hai thuốc mới có tiềm năng nhất trong việc áp dụng điều trị bệnhlao, đặc biệt đối với MDR-TB và XDR-TB, là BDQ và delamanid (DLM) BDQ là thuốcchống lao đầu tiên được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

(FDA) phê duyệt khẩn mặc dù dữ liệu về độ an toàn của thuốc này mới chỉ dừng ởthử nghiệm lâm sàng pha IIb Gần 15 tháng sau Quyết định của FDA, vào tháng 3năm 2014, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) cũng đã cấp phép lưuhành BDQ với những giới hạn chỉ định nghiêm ngặt tương tự như của FDA [50].Vào tháng 4/2014, DLM cũng đã được Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu

10

(EMA) cấp phép có điều kiện và trở thành thuốc mới thứ hai sau BDQ được phêduyệt trong vòng 40 năm gần đây [120].

Bedaquilin (BDQ, TMC207, R207910, hoặc “J”) là thuốc chống lao đầu tiên

thuộc nhóm diarylquinolin BDQ có khả năng ức chế enzym sinh tổng hợp ATP(ATP synthase) - một loại enzym cần thiết cho việc cung cấp năng lượng cho các vikhuẩn lao Ngoài ra, BDQ có khả năng ức chế sao chép chủ động của các chủng

thuần chủng và chủng M tuberculosis đa kháng thuốc [175] Thêm vào đó, BDQ có

ái lực với ATP synthase của vi khuẩn cao gấp 20.000 lần so với ATP synthase củangười, vì vậy, đích tác dụng của thuốc có tính chọn lọc cao [64]

BDQ được khuyến cáo sử dụng phối hợp với phác đồ MDR-TB nền gồm tốithiểu 4 thuốc, cho bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên dưới sự giám sát của cán bộ y tế[160] Hiện tại, BDQ còn nằm trong thử nghiệm lâm sàng sử dụng phác đồ điều trịXDR-TB hoặc MDR-TB không dung nạp thuốc bao gồm toàn bộ các thuốc dùngđường uống Nghiên cứu về việc sử dụng BDQ trong điều trị lao nhạy cảm vớithuốc cũng mới bắt đầu [155]

Delamanid (DLM, Deltyba, OPC-67683) là dẫn xuất của

nitrodihydro-imidazo-oxazol Delamanid chủ yếu ức chế quá trình tổng hợp các thành phần của

vách tế bào Mycobacteria là acid methoxy-mycolic và acid keto-mycolic Thuốc

không có tác dụng trên vi khuẩn gram âm hay gram dương Đây có thể là một lợithế trong điều trị do ngăn ngừa được kháng thuốc và tác dụng của thuốc chỉ đượcgiới hạn trong nhiễm khuẩn do Mycobacteria [87]

Năm 2014, WHO đưa ra khuyến cáo có điều kiện sử dụng DLM tương tựnhư BDQ Tuy nhiên, hướng dẫn điều trị của WHO năm 2016 đã mở rộng đối tượng

sử dụng DLM trong điều trị MDR-TB trên các bệnh nhân trẻ em từ 6 - 17 tuổi[155] Tháng 01/2018, WHO khuyến cáo DLM chỉ nên thêm vào phác đồ điều trịMDR-TB dài ngày trong trường hợp các phác đồ khác không thể đảm bảo [157].Những nghiên cứu thăm dò sử dụng DLM trong điều trị MDR-TB ở trẻ em dưới 6tuổi đang được thực hiện [155]

11

Hình 1.1 Các thuốc chống lao mới đang trong quá trình nghiên cứu [141]

1.1.4.3 Nguyên tắc xây dựng phác đồ điều trị bệnh lao đa kháng thuốc [4]

- Phác đồ cần có ít nhất 5 thuốc có hiệu lực, bao gồm 4 thuốc lao hàng hai chủđạo (1 thuốc nhóm A, 1 thuốc nhóm B, ít nhất 2 thuốc nhóm C) và pyrazinamid Trườnghợp không có đủ các thuốc có hiệu lực để xây dựng phác đồ như trên, có thể sử dụng cácthuốc nhóm D2, D3 để đảm bảo đủ 5 loại thuốc

- Khi bệnh nhân có kháng với thuốc fluoroquinolon (nhóm A) hoặc thuốc tiêmhàng hai (nhóm B), cần thay thế thuốc khác, tuy nhiên vẫn theo nguyên tắc như đối vớibệnh nhân kháng R/MDR- TB

- Sử dụng thuốc tiêm còn nhạy cảm và có thể sử dụng trong thời gian dài (12tháng hoặc trong suốt liệu trình) Nếu có kháng với tất cả các thuốc tiêm thì khuyến cáo

sử dụng loại thuốc mà bệnh nhân chưa từng sử dụng hoặc không sử dụng thuốc tiêm

- Sử dụng kháng sinh fluoroquinolon (FQ) thế hệ mới

- Cân nhắc việc sử dụng các thuốc mới (BDQ, DLM) theo khuyến cáo và hướng dẫn của WHO

- Cân nhắc việc sử dụng isoniazid liều cao nếu kết quả kháng sinh đồ không kháng kat G hoặc kháng H ở nồng độ thấp

1.1.4.4 Các phác đồ điều trị bệnh lao kháng thuốc ở Việt Nam

Tại Việt Nam, hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao của Bộ Y

tế năm 2018 [4] đã đưa ra các phác đồ điều trị lao kháng thuốc với một số thay đổi

so với hướng dẫn quản lý bệnh MDR-TB năm 2009 [9] Các phác đồ cụ thể nhưsau:

Phác đồ chuẩn ngắn hạn điều trị MDR-TB

4-6 Km Lfx Pto Cfz Z H liều cao E / 5 Lfx Cfz Z E

➢ Tiêu chuẩn thu nhận: Lao phổi kháng R, chưa có tiền sử dùng thuốc lao hànghai có trong phác đồ hoặc dùng dưới 1 tháng

➢ Thời điểm chỉ định: Ngay sau khi phát hiện kháng R trong thời gian chờ kếtquả Hain hàng hai Quyết định điều trị tiếp tục hoặc chuyển phác đồ căn cứ vào kết quảHain 2

- Có bằng chứng kháng hoặc không có hiệu lực với 1 thuốc trong phác đồ (trừ H)

- Người mẫn cảm với bất kỳ thuốc nào trong phác đồ, không dung nạp thuốc hoặc có nguy cơ ngộ độc thuốc (tương tác thuốc)

- Bệnh nhân có khoảng QTc ≥ 500 ms trên điện tâm đồ

- Bệnh nhân có enzym gan cao gấp 3 - 4 lần mức bình thường (AST/ALT: 60/120 U/L)

- Bệnh nhân bị viêm dây thần kinh thị giác và thần kinh ngoại vi

- Đối tượng thu nhận: bệnh nhân lao kháng R nhưng không đủ tiêu chuẩn thu

nhận phác đồ 9 tháng, không thuộc nhóm bệnh nhân cần có phác đồ cá nhân.Bao gồm: Lao phổi kháng R đã có tiền sử dùng thuốc lao hàng hai (trừ phụ

nữ có thai), lao ngoài phổi (trừ lao màng não) kháng R/MDR-TB

Phác đồ điều trị pre-XDR-TB

- Lao phổi pre-XDR-TB có kháng với thuốc trong nhóm quinolon

- Lao phổi pre-XDR-TB có kháng với thuốc lao hàng hai dạng tiêm

- Thay thế thuốc kháng bằng các thuốc có hiệu lực và vẫn tuân thủ nguyên tắcchung (ít nhất 5 thuốc có hiệu lực, bao gồm 4 thuốc lao hàng hai chủ đạo và pyrazinamid

Có thể sử dụng các thuốc nhóm D2, D3 để đảm bảo đủ 5 loại thuốc có hiệu lực)

- Tiêu chuẩn về các thuốc có thể hiệu lực:

▪ Thuốc chưa được sử dụng trong phác đồ mà người bệnh đã thất bại

▪ Kháng sinh đồ (KSĐ) còn nhạy (dựa trên kết quả KSĐ đáng tin cậy)

▪ Không có kháng chéo (mức độ cao) với thuốc đã kháng

▪ Không có tiền sử tiếp xúc với bệnh nhân đã kháng thuốc đó

▪ Thuốc có tỷ lệ kháng thấp trong nhóm bệnh nhân tương tự (theo kết quảđiều tra kháng thuốc) Tuy nhiên, điều kiện này chỉ sử dụng để tham khảo khi không cóđầy đủ thông tin KSĐ của bệnh nhân hoặc KSĐ không đáng tin cậy

(Lfx, Mfx, Gfx) nếu có đủ bằng chứng KSĐ còn nhạy với các thuốc này

(dù đã kháng với Ofx) Trường hợp không có KSĐ cho FQs thế hệ 3, 4,

có thể cân nhắc sử dụng khi người bệnh chưa có tiền sử điều trị nhữngthuốc này trên 1 tháng Tuy nhiên, nếu chỉ định FQs trong trường hợp nàycần bổ sung thêm 1 thuốc khác phù hợp (thuộc nhóm C, D) để đảm bảohiệu lực của phác đồ

▪ Trường hợp tiền siêu kháng với thuốc tiêm hàng hai: Nếu chỉ kháng với 1

số thuốc tiêm, cân nhắc sử dụng các thuốc tiêm còn lại (bao gồm cả S) theo tiền sử điềutrị, KSĐ, xem xét đến tính kháng chéo

vào tiền sử điều trị của bệnh nhân để chỉ định Một số trường hợp mặc dù bệnh nhân đãdùng thuốc này trong phác đồ trước đây, nếu không còn lựa chọn khác vẫn cần sử dụnglại để bổ sung vào phác đồ pre-XDR nhằm đảm bảo hiệu lực

▪ Các phân tích cho thấy tỷ lệ thành công ở bệnh nhân có kháng thuốc laohàng hai cao hơn khi dùng ít nhất 6 thuốc trong giai đoạn tấn công và 4 thuốc trong giaiđoạn duy trì

Phác đồ điều trị XDR-TB

- Nguyên tắc xây dựng phác đồ tương tự với bệnh nhân pre-XDR-TB Ưu tiên

sử dụng các thuốc mới, thuốc có hiệu lực cao nhất, đồng thời tăng cường hơn nữa việcgiám sát điều trị, quản lý ADR, tư vấn kỹ cho người bệnh và người nhà đảm bảo tuân thủhướng dẫn để đạt kết quả điều trị tốt nhất vì đây là cơ hội điều trị cuối cùng cho ngườibệnh

Phác đồ cá nhân

➢ Đối tượng thu nhận: Lao kháng R/MDR-TB không đủ tiêu chuẩn áp dụng

phác đồ chuẩn, bao gồm:

- Lao màng não (tùy thuộc lứa tuổi, tiền sử điều trị)

thuốc (tương tác thuốc) với bất kỳ thuốc nào trong phác đồ chuẩn

- Một số trường hợp đặc biệt cần điều chỉnh liều thuốc hoặc không nên sửdụng một số thuốc: Bệnh nhân có khoảng QT ≥ 500 ms trên điện tâm đồ, suy

gan, suy thận, đái tháo đường, động kinh, viêm dây thần kinh thị giác và thầnkinh ngoại vi

➢ Nguyên tắc: Thay thế thuốc không dung nạp, thuốc không phù hợp bằng các

thuốc khác và đảm bảo “ít nhất 5 thuốc có hiệu lực, bao gồm 4 thuốc lao

15

hàng hai có hiệu lực (1 thuốc nhóm A, 1 thuốc nhóm B, ít nhất 2 thuốc nhóm

dựng phác đồ như trên, có thể sử dụng các thuốc nhóm D2, D3 để đảm bảo

đủ 5 loại thuốc”

Phác đồ điều trị kháng đơn và nhiều thuốc

Hiện nay, CTCLQG chưa có chủ trương sàng lọc rộng rãi để phát hiện kháng nhiềuthuốc, tuy nhiên người bệnh có thể được phát hiện tình cờ Cần lưu ý, đối chiếu thờiđiểm nhận kết quả KSĐ và thời điểm lấy mẫu, căn cứ vào phác đồ điều trị trongkhoảng thời gian này để dự báo khả năng kháng thuốc mắc phải Kết quả KSĐ cóthể không phản ánh đúng tình trạng kháng thuốc ở thời điểm hiện tại Đồng thời,phác đồ điều trị người bệnh kháng đơn và nhiều thuốc cần được theo dõi, đánh giá.Liều dùng của các thuốc điều trị lao kháng thuốc được trình bày trong bảng 1.5 [4]

Bảng 1.5 Chế độ liều của thuốc chống lao sử dụng trong điều trị lao kháng

Ethambutol 15-20mg/kg/ngày, tối thiểu 1000mg/ngày, tối đa

Terizidon 15-20mg/ngày, tối đa 750mg/ngày

Cycloserin 10-20mg/kg/ngày, tối đa 750mg/ngày

Trên người lớn: 100-300mg/ngày Trong một số thử nghiệm

16

liều 100mg/ngày sau 4-6 tuần.

Trên người lớn: 600mg x 2 lần/ngày Phần lớn giảm liều

Linezolid xuống 600mg x 1 lần/ngày sau 4-6 tuần để giảm các tác dụng

phụĐiều trị trong 24 tuần:

Bedaquilin - 2 tuần đầu: 400mg/ngày x 7 ngày/tuần

- 22 tuần sau: 200mg/ngày x 3 ngày/tuần

Isoniazid liều cao 16-20mg/kg Tối đa 1500mg/ngày

1.2 Tổng quan về Cảnh giác Dược với thuốc điều trị MDR-TB

1.2.1 Tầm quan trọng của Cảnh giác Dược

Cảnh giác Dược là khoa học và những hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, xử lý và ngăn ngừa ADR hoặc bất kỳ AE nào liên quan đến thuốc[168] Tại thời điểm thuốc được cấp phép lưu hành, thông tin về các ADR chủ yếuthu nhận được từ các thử nghiệm lâm sàng trước khi cấp phép Tuy nhiên, các thông tin vềtính an toàn trong quá trình nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng của một thuốc không thểghi nhận tất cả ADR, đặc biệt là các ADR xuất hiện muộn, hiếm gặp và xảy ra trên nhữngquần thể đặc biệt như người cao tuổi, trẻ em, bệnh nhân suy gan, suy thận hay phụ nữ cóthai và cho con bú Do đó, việc giám sát thuốc sau

khi được đăng ký lưu hành trên thị trường rất quan trọng, cho phép phát hiện cácADR không phổ biến nhưng đôi khi rất nghiêm trọng Đây là cơ sở hình thành hệthống Cảnh giác Dược giúp theo dõi hiệu quả điều trị và độ an toàn của thuốc saukhi thuốc được cấp phép lưu hành trên thị trường

Dữ liệu từ hệ thống Cảnh giác Dược giúp phát hiện sớm nguy cơ ADRnghiêm trọng liên quan đến đặc điểm bệnh nhân (các yếu tố nguy cơ, người caotuổi, trẻ em, phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú), các thuốc dùng đồng thời, các bệnhmắc kèm, tuân thủ điều trị, kháng thuốc Tần suất ADR, độc tính trường diễn, đánhgiá hiệu quả/chi phí điều trị cũng chỉ có thể được đánh giá đầy đủ trong giai đoạnhậu mãi Thông tin từ hệ thống giám sát ADR là cơ sở để các nhà quản lý đưa ra cácquyết định phù hợp liên quan đến an toàn thuốc, bao gồm gửi thư cảnh báo đến cán

bộ y tế, thay đổi thông tin nhãn, ngừng cấp số đăng ký mới/đăng ký lại hoặc thu hồi

thuốc khỏi thị trường Đồng thời, dữ liệu để mở rộng hoặc hạn chế chỉ định của

thuốc, lựa chọn thuốc, phối hợp thuốc hoặc sửa đổi hướng dẫn điều trị cũng có thể

thu được cung cấp thông qua hệ thống Cảnh giác Dược [93]

1.2.2 Các phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược

Có nhiều phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược, trong đó có những phương

pháp chỉ hình thành giả thuyết có những phương pháp giúp kiểm định giả thuyết

Hình 1.2 trình bày các phương pháp được sử dụng để thu thập thông tin về độ an

toàn của thuốc bao gồm phương pháp báo cáo tự nguyện, báo cáo tự nguyện có chủ

ADR 1.2.2.1 Phương pháp báo cáo tự nguyện

Các báo cáo đơn lẻ về những trường hợp nghi ngờ xảy ra ADR được nhân

viên y tế cũng như các đơn vị sản xuất, kinh doanh dược phẩm báo cáo theo một

biểu mẫu chung và gửi về Trung tâm Cảnh giác Dược [48] Ưu điểm và hạn chế của

phương pháp báo cáo tự nguyện được trình bày trong bảng 1.6 [5], [119]

Bảng 1.6 Ưu điểm và hạn chế của phương pháp báo cáo tự nguyện

- Dễ thực hiện, chi phí thấp hơn so với - Báo cáo ít hơn so với thực tế

- Phạm vi áp dụng rộng rãi với tất cả gian, thuốc và loại phản ứng

18

các thuốc, các đối tượng - Không xác định được quần

- Là hệ thống rất hữu ích để phát hiện thể sử dụng thuốc do không có mẫu

- Cung cấp dữ liệu trong trường hợp quan hệ nhân quả giữa việc sử dụngnảy sinh những vấn đề an toàn thuốc khẩn thuốc và biến cố xảy ra trên bệnh

- Đưa ra cảnh báo sớm (đặc biệt với - Chất lượng của dữ liệu

các thuốc mới) và hình thành giả thuyết (tín thường không cao và không đồng

1.2.2.2 Phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích

Phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích được phát triển dựa trên nguyên

tắc của báo cáo tự nguyện Tuy nhiên, khác với báo cáo tự nguyện, thay vì yêu cầu

nhân viên y tế báo cáo về tất cả các phản ứng có hại xảy ra với tất cả các thuốc và

mọi đối tượng người bệnh, báo cáo tự nguyện có chủ đích chỉ tập trung theo dõi và

báo cáo theo một số tiêu chí nhất định như theo dõi trên một nhóm người bệnh cụ

thể, một số ADR cụ thể của một số thuốc, phác đồ điều trị [104], [113] Tương tự

báo cáo tự nguyện, báo cáo tự nguyện có chủ đích cũng có các ưu điểm và hạn chế

riêng Chi tiết được trình bày trong bảng 1.7 [19], [119]

Bảng 1.7 Ưu điểm và nhược điểm của báo cáo tự nguyện có chủ đích

- Chi phí tương đối thấp, đơn giản - Chỉ các AE được biết rõ hoặc

- Về nguyên lý, tương tự báo cáo tự - Vẫn còn tồn tại một số thiên

nguyện nên không còn quá mới với người vị trong báo cáo nhưng ít hơn so với

- Tỷ lệ báo cáo cao hơn phương pháp - Vẫn có khả năng báo cáo ít

- Biết được mẫu số vì thế có thể xác giá nguy cơ không có độ tin cậy cao

định được tỷ lệ mới mắc (incidence) của Đồng thời vẫn chưa có sự thống nhất

AE trong quá trình điều trị

1.2.2.3 Phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược chủ động

Theo dõi chủ động (hay giám sát tích cực) là phương pháp theo dõi các vấn

đề an toàn thuốc quan trọng thông qua việc chủ động tìm kiếm mối quan hệ giữaphơi nhiễm với các thuốc cụ thể và các AE liên quan Phương pháp này có thể ápdụng tại một số cơ sở khám, chữa bệnh được lựa chọn, kết hợp với việc tích cựctheo dõi bệnh nhân sử dụng thuốc hay phác đồ nghiên cứu Theo dõi Cảnh giácDược chủ động hướng tới thu thập dữ liệu toàn diện hơn hệ thống báo cáo tựnguyện nhưng cũng cần chi phí nhiều hơn cho việc theo dõi Phương pháp này chophép tính toán tần suất xảy ra các AE liên quan đến thuốc, các yếu tố ảnh hưởng tớimối quan hệ giữa AE và việc phơi nhiễm thuốc thông qua một quá trình theo dõiliên tục có tổ chức [5], [119]

Theo dõi chủ động thường được tiến hành trong những trường hợp sau [48]:

- Thiếu thông tin dữ liệu về độ an toàn của thuốc, đặc biệt là các thuốc mới

- Có quan ngại về độ an toàn của thuốc từ những dữ liệu trước khi thuốc được cấp phép lưu hành trên thị trường

- Có quan ngại về tính an toàn của thuốc khi sử dụng lâu dài

- Cần đánh giá độ an toàn của thuốc trên các đối tượng đặc biệt (trẻ em, phụ nữ

có thai…)

- Cần đánh giá kỹ hơn về độ an toàn để cân nhắc cân bằng lợi ích - nguy cơ của thuốc

Những ưu điểm trên của theo dõi chủ động giúp khắc phục những hạn chế

của báo cáo tự nguyện Tuy nhiên, phương pháp này không thể thay thế hoàn toànbáo cáo tự nguyện trong Cảnh giác Dược Báo cáo tự nguyện có tầm phủ rộng trêntoàn bộ quần thể người bệnh, toàn bộ các thuốc sử dụng và không bị giới hạn về mặtthời gian; từ đó, giúp phát hiện những ADR nghiêm trọng hoặc hiếm gặp Như vậy,hai phương pháp này có vai trò bổ sung cho nhau trong hoạt động giám sát độ antoàn của thuốc sau được cấp phép lưu hành trên thị trường [48], [170]

20

Theo dõi biến cố thuần tập

Theo dõi biến cố thuần tập (CEM) là một hình thức theo dõi chủ động có bảnchất giống như một nghiên cứu quan sát thuần tập tiến cứu các AE liên quan đếnmột hoặc nhiều loại thuốc Đây là một quá trình tiến hành từ khi người bệnh bắt đầuhoặc có biến động khi sử dụng thuốc (người bệnh mới được bổ sung vào nhóm theodõi trong quá trình thực hiện chương trình) và theo dõi dọc trong một khoảng thờigian định trước để ghi nhận các AE xuất hiện trong quá trình điều trị Phương phápnày được áp dụng đầu tiên trong chương trình giám sát kê đơn (Prescription EventMonitoring - PEM) ở Anh và chương trình giám sát tích cực thuốc (IntensiveMedicines Monitoring Program - IMMP) ở New Zealand Phương pháp này hiệncũng đang được áp dụng để theo dõi an toàn thuốc trong các chương trình phòngchống HIV/AIDS, lao, sốt rét… tại một số quốc gia châu Phi và tại Việt Nam Theodõi AE thuần tập giúp nhận diện các AE/phản ứng có hại mới chưa được ghi nhậnđầy đủ trước đó (loại AE và tần suất xuất hiện) và xác định các yếu tố nguy cơ cóliên quan đến AE [48], [113] Ưu điểm và hạn chế của phương pháp theo dõi AEthuần tập được trình bày trong bảng 1.8

Theo dõi AE thuần tập được tiến hành thông qua hai bước chính bao gồm:

➢ Xây dựng một nhóm bệnh nhân (một cohort) có chung một số đặc điểm đượcxác định trước (ví dụ như cùng mắc một loại bệnh lý, cùng sử dụng thuốc/phác đồ cầntheo dõi, tương đồng về đặc điểm nhân khẩu học …) Số lượng bệnh nhân cần lấy sẽđược tính toán để đảm bảo đủ hiệu lực thống kê trong từng trường hợp cụ thể Nhómbệnh nhân này cần có tính đại diện ở mức độ nhất định cho quần thể sử dụng thuốc đượcgiám sát Các kết luận sau đó chỉ được áp dụng trên nhóm đối tượng bệnh nhân này

➢ Theo dõi nhóm bệnh nhân này trong một khoảng thời gian định trước và thuthập thông tin về tất cả các AE (không chỉ là các phản ứng có hại) xảy ra trong khoảngthời gian đó Việc ghi lại tất cả các AE rất cần thiết để không bỏ sót những tín hiệu mới

Do đó, cần có một biểu mẫu thống nhất, một quy trình thu thập dữ liệu thích hợp và cầnđào tạo cho người thu thập thông tin để có thể ghi nhận được tối đa các AE xảy ra trongquá trình theo dõi [119]

Bảng 1.8 Ưu điểm và hạn chế của phương pháp theo dõi AE thuần tập

- Cung cấp một danh sách tương - Khó khăn trong việc tuyển chọn

đối đầy đủ về các AE liên quan đến bệnh nhân (với số lượng lớn) và theo dõithuốc/phác đồ điều trị được quan tâm bệnh nhân tiến cứu (bệnh nhân bỏ trị,

- Ước tính tần suất xuất hiện của không đến tái khám, biến động dân cư )

như thời gian khởi phát, diễn biến, mức

độ nặng của AE và phân tích một số yếu

tố có liên quan bằng cách so sánh sự

xuất hiện AE trên các nhóm đối tượng

bệnh nhân khác nhau như tuổi, giới,

bệnh lý mắc kèm

liên quan đến thuốc như chất lượng

thuốc, thất bại điều trị, tuân thủ điều trị

kém nhờ vào việc theo dõi tiến cứu

bệnh nhân

1.2.3 Dữ liệu về biến cố bất lợi của thuốc chống lao trong điều trị MDR-TB

1.2.3.1 Biến cố bất lợi của phác đồ điều trị MDR-TB

Đa số bệnh nhân điều trị MDR-TB có nguy cơ cao gặp AE Tuy nhiên, tỷ lệxuất hiện các AE được ghi nhận không đồng đều trong nhiều nghiên cứu trên thếgiới Chúng tôi đã tiến hành một tổng quan hệ thống và phân tích gộp các nghiêncứu mô tả về AE trong điều trị MDR-TB được công bố tính đến thời điểm tháng1/2016 Bảng 1.9 liệt kê các AE được phân loại theo hệ cơ quan và tổ chức trong cơthể chịu ảnh hưởng, số lượng nghiên cứu ghi nhận, số lượng bệnh nhân xuất hiện

AE và tỷ lệ gộp tương ứng của từng loại AE [18]

Kết quả phân tích gộp cho thấy, tỷ lệ xuất hiện ít nhất một AE là 68,2%, với

cỡ mẫu 7875 bệnh nhân MDR-TB được gộp từ 49 nghiên cứu So sánh với kết quả

22

của một phân tích gộp khác từ 31 nghiên cứu trên thế giới năm 2016, tỷ lệ bệnhnhân gặp ít nhất một AE ở mức thấp hơn (57,3%) [176] Mặc dù có sự chênh lệch

về kết quả nhưng các nghiên cứu đều ghi nhận, tỷ lệ xuất hiện ít nhất một AE ởbệnh nhân điều trị MDR-TB tương đối cao Một nghiên cứu thuần tập gần đây tiếnhành trên 681 bệnh nhân điều trị MDR-TB tại Trung Quốc năm 2017 thậm chí còncho thấy, có đến 90,7% bệnh nhân gặp ít nhất một AE Trong đó, các AE thườnggặp nhất bao gồm đau khớp (67,5%) và rối loạn tiêu hóa (65,4%) Những bệnh nhângặp AE có khả năng điều trị không thành công cao hơn 54% so với các bệnh nhânkhông gặp AE (HR = 1,54; 95% CI: 1,21 - 1,87) [181]

Bảng 1.9 Tỷ lệ xuất hiện AE trên các hệ cơ quan và tổ chức trong

cơ thể chịu ảnh hưởng

STT AE trên hệ cơ quan Số Số BN Tổng Tỷ lệ gộp (%)

23

Theo tổng quan hệ thống và phân tích gộp do chúng tôi thực hiện, rối loạntiêu hóa là AE được ghi nhận phổ biến nhất, với tỷ lệ 39,6% được gộp từ kết quảcủa 47 nghiên cứu [18] Đây cũng là biến cố bất lợi phổ biến nhất trong nghiên cứucủa Wu và cộng sự, với tỷ lệ AE này là 32,1% dựa trên kết quả của 28 nghiên cứu[176] Đối với các AE rối loạn hồng cầu và rối loạn toàn thân, mặc dù số lượngnghiên cứu ghi nhận tương đối thấp (tương ứng với 6 và 10 nghiên cứu) nhưng tỷ lệbệnh nhân xuất hiện các AE này lại khá cao, đứng hàng thứ hai và thứ ba, với tỷ lệlần lượt 18,8% và 18,3%.

Tử vong là biến cố bất lợi nghiêm trọng nhất xảy ra trên bệnh nhân Trongnghiên cứu của Yzang và cộng sự, có 71 bệnh nhân tử vong trên tổng số 751 bệnhnhân MDR-TB trong mẫu nghiên cứu, chiếm tỷ lệ 9,4% [181] Trong một nghiêncứu khác tại Kenya, tỷ lệ tử vong ghi nhận được trên bệnh nhân MDR-TB lên đến14,5% [75] Chung-Delgado và cộng sự ước tính, tình trạng MDR-TB làm tăngnguy cơ tử vong 7,5 lần so với các trường hợp lao nhạy cảm (HR = 7,5; 95% CI: 4,1

- 13,4) [39] Tử vong có thể do hiệu quả điều trị lao kém cũng có thể là hậu quả của

AE Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng, các biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious AdverseEvent - SAE) xảy ra trong quá trình điều trị là một trong những nguyên

nhân làm tăng nguy cơ tử vong ở những bệnh nhân điều trị MDR-TB Theo Baghaei

và cộng sự, những SAE như rối loạn tâm thần (trầm cảm, hôn mê, co giật), viêmgan, độc tính trên thận, độc tính trên hệ tiền đình-thính giác làm tăng khả năng tửvong 13,8 lần (OR = 13,8; 95%CI: 2,2 - 86,8) [32] Một nghiên cứu thuần tập kháctrên các bệnh nhân MDR-TB cũng đưa ra kết luận tương tự khi chỉ ra rằng khônggặp AE trong quá trình điều trị là một yếu tố tiên lượng tốt và làm giảm 69% nguy

cơ tử vong [79]

Thay đổi phác đồ điều trị cũng là một hậu quả không mong muốn có ảnhhướng lớn đến hiệu quả điều trị MDR-TB của bệnh nhân Phân tích gộp của Wu vàcộng sự năm 2016 cho thấy tỷ lệ cao bệnh nhân cần thay đổi phác đồ trong quá trìnhđiều trị MDR-TB liên quan đến AE, với 70,3% bệnh nhân cần ngừng tạm thời/vĩnhviễn thuốc hoặc thay đổi liều thuốc chống lao [176] Yzang và cộng sự cũng ghi