Giám sát phản ứng có hại của thuốc điều trị lao kháng thuốc trong Chương trình Chống lao Quốc gia

HRQoL Health-Related Quality Of Life Điểm chất lượng cuộc sống trên PAS P-aminosalicylic acid P-aminosalicylic acid PEM Prescription Event Monitoring Chương trình giám sát kê đơn Pre-XDR

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THỦY

GIÁM SÁT PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC TRONG CHƯƠNG TRÌNH

CHỐNG LAO QUỐC GIA

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THỦY

GIÁM SÁT PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC TRONG CHƯƠNG TRÌNH

CHỐNG LAO QUỐC GIA

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÁNG

MÃ SỐ : 62720405

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS Nguyễn Hoàng Anh

PGS.TS Nguyễn Viết Nhung

HÀ NỘI, NĂM 2019

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi Các số liệu, kết

quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kì

công trình nào khác

NGUYỄN THỊ THỦY

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Nguyễn Hoàng

Anh – Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, PGS.TS Nguyễn Viết Nhung -

Giám đốc Bệnh viện Phổi Trung ương đã tận tình dìu dắt, hướng dẫn, trang bị cho tôi những kiến thức khoa học quý giá và luôn động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn TS Vũ Đình Hòa – Phó Giám đốc Trung tâm DI

& ADR Quốc gia, giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, ThS Nguyễn Mai Hoa, ThS

Cao Thị Thu Huyền cùng các quý đồng nghiệp đang làm việc tại Trung tâm DI &

ADR đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt thời gian hoàn thành luận án

Tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy cô Bộ môn Dược lực, Dược lâm sàng cùng toàn thể Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học Trường đại học Dược Hà Nội đã quan tâm tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các DS Lại Quang Phương, DS

Nguyễn Hồng Dương, DS Dương Văn Quang, DS Nguyễn Bảo Ngọc cùng một

số cựu sinh viên Trường Đại học Dược Hà Nội các khóa 66, 67 và 68 đã đồng hành cùng tôi trong suốt thời gian triển khai nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn các cán bộ trong Chương trình Chống Lao Quốc gia, các bạn đồng nghiệp nhóm Quản lý lao kháng thuốc, lãnh đạo và cán bộ y tế tại

9 cở sở trọng điểm điều trị lao tham gia nghiên cứu Đồng thời, xin cảm ơn dự án

“Hỗ trợ Hệ thống Y tế” do Quỹ toàn cầu phòng chống Lao, Sốt rét và HIV/AIDS đã

hỗ trợ kinh phí và tạo điều kiện để tôi thực hiện luận án này

Cuối cùng, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè thân thiết đã luôn ở bên động viên và là chỗ dựa tinh thần để tôi vượt qua những khó khăn vất vả trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu

Xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Nguyễn Thị Thủy

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ TRONG LUẬN ÁN

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về bệnh lao kháng thuốc và phác đồ điều trị 3

1.1.1 Sơ lược về bệnh lao kháng thuốc 3

1.1.2 Phân loại bệnh lao kháng thuốc 4

1.1.3 Tình hình dịch tễ bệnh lao kháng thuốc 5

1.1.4 Thuốc và phác đồ điều trị bệnh lao kháng thuốc 6

1.2 Tổng quan về Cảnh giác Dược với thuốc điều trị MDR-TB 17

1.2.1 Tầm quan trọng của Cảnh giác Dược 17

1.2.2 Các phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược 18

1.2.3 Dữ liệu về biến cố bất lợi của thuốc chống lao trong điều trị MDR-TB 22

1.3 Hệ thống quản lý, điều trị và thực hành Cảnh giác Dược trên bệnh nhân lao kháng thuốc trong Chương trình Chống Lao Quốc gia 31

1.3.1 Hệ thống quản lý và điều trị bệnh nhân MDR-TB thường quy 31

1.3.2 Hệ thống quản lý và điều trị bệnh nhân lao tiền siêu và lao siêu kháng thuốc 32

1.3.3 Thực hành Cảnh giác Dược trong Chương trình Chống Lao Quốc gia 32

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.1 Đối tượng nghiên cứu 36

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 36

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 36

2.1.3 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 3 37

2.2 Phương pháp nghiên cứu 38

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1 38

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2 39

2.2.3 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 3 43

2.2.4 Tóm tắt quy trình toàn bộ luận án 48

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 49

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 51

3.1 Thực trạng báo cáo ADR của thuốc điều trị MDR-TB theo kênh báo cáo tự nguyện từ năm 2009 đến 2015 51

3.1.1 Số lượng báo cáo ADR tự nguyện của thuốc điều trị MDR-TB 51

3.1.2 Chất lượng báo cáo ADR tự nguyện của thuốc điều trị MDR-TB 52

3.1.3 Đặc điểm về thuốc và ADR được báo cáo 53

3.2 Đặc điểm về biến cố bất lợi và các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện các biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB ghi nhận và phân tích thông qua CEM 55

3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu xác định tần suất và các yếu tố ảnh hưởng tới AE trong điều trị MDR-TB 57

3.2.2 Đặc điểm biến cố bất lợi trên bệnh nhân điều trị lao đa kháng 59

3.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố bất lợi 66

3.3 Phân tích AE kéo dài khoảng QTcF ghi nhận khi sử dụng phác đồ chứa thuốc chống lao mới BDQ trên bệnh nhân tiền siêu kháng thuốc, siêu kháng thuốc thông qua CEM 70

3.3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu 71

3.3.2 Đặc điểm biến cố bất lợi kéo dài khoảng QTcF 73

3.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF 85

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 87

4.1 Thực trạng báo cáo phản ứng có hại của thuốc trong điều trị lao đa kháng ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện tại Việt Nam 88

4.2 Kết quả theo dõi thuần tập các biến cố tại 9 cơ sở trọng điểm và phân tích

các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện biến cố bất lợi 93

4.2.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu 94

4.2.2 Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi 95

4.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố bất lợi 102

4.3 Đặc điểm biến cố kéo dài khoảng QTcF và các yếu tố ảnh hưởng trên các bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa thuốc chống lao mới bedaquilin 107

4.3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 109

4.3.2 Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố kéo dài khoảng QTcF 112

4.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF 116

4.4 Ưu điểm, nhược điểm và ý nghĩa của luận án 117

4.4.1 Ưu điểm 118

4.4.2 Nhược điểm 121

4.4.3 Ý nghĩa của luận án 124

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 126 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC TRONG LUẬN VĂN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADR Adverse Drug Reaction Phản ứng có hại của thuốc

aDSM

Active Tuberculosis Drug Safety Monitoring And Management

Theo dõi và xử trí an toàn thuốc chống lao chủ động

ARV Antiretroviral Drug Thuốc kháng retrovirus

BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể

CEM Cohort Event Mornitoring Theo dõi biến cố thuần tập

EMA European Medicines Agency Cơ quan Dược phẩm Châu Âu

FDA Food And Drug Administration Cục Quản lý Thực phẩm và Dược

phẩm Hoa Kỳ

HIV/AIDS

Human Immunodeficiency Virus/ Acquired

Immunodeficiency Syndrome

Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ở người

HRQoL Health-Related Quality Of Life Điểm chất lượng cuộc sống trên

PAS P-aminosalicylic acid P-aminosalicylic acid

PEM Prescription Event Monitoring Chương trình giám sát kê đơn Pre-XDR-

TB Pre-Extensively Drug Resistant Lao tiền siêu kháng thuốc

SAE Serious Adverse Event Biến cố bất lợi nghiêm trọng

SOC System Organ Class Hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể

chịu ảnh hưởng

STREAM

The Evaluation Of A Standard Treatment Regimen Of Anti-Tuberculosis Drugs For Patients With MDR-TB

Nghiên cứu đánh giá phác đồ điều trị chuẩn của thuốc chống lao trên bệnh nhân MDR-TB

WHO World Health Orgarnization Tổ chức Y tế Thế giới

XDR-TB Extensively Drug-Resistant

Turbeculosis Lao siêu kháng thuốc

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN

Bảng 1.1 Các nguyên nhân và yếu tố nguy cơ dẫn đến sự kháng thuốc của vi khuẩn

lao 3

Bảng 1.2 Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO 2014 6

Bảng 1.3 Các thuốc điều trị MDR-TB theo WHO (2016) 9

Bảng 1.4 Các thuốc được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ dài điều trị MDR-TB (2018) 9

Bảng 1.5 Chế độ liều của thuốc chống lao sử dụng trong điều trị lao kháng 16

Bảng 1.6 Ưu điểm và hạn chế của phương pháp báo cáo tự nguyện 18

Bảng 1.7 Ưu điểm và nhược điểm của báo cáo tự nguyện có chủ đích 19

Bảng 1.8 Ưu điểm và hạn chế của phương pháp theo dõi AE thuần tập 22

Bảng 1.9 Tỷ lệ xuất hiện AE trên các hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng 23

Bảng 1.10 Đặc điểm AE kéo dài khoảng QTc trên các bệnh nhân sử dụng BDQ trong điều trị lao kháng thuốc 28

Bảng 2.1 Xác suất quan sát được ít nhất một biến cố bất lợi 39

Bảng 3.1 Số lượng báo cáo thiếu các trường thông tin cần thiết 53

Bảng 3.2 Đặc điểm các thuốc chống lao nghi ngờ ADR được báo cáo 54

Bảng 3.3 Đặc điểm các ADR được ghi nhận nhiều nhất trong mẫu nghiên cứu 54

Bảng 3.4 Phân loại các báo cáo về biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB theo hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng 55

Bảng 3.5 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu xác định tần suất và các yếu tố ảnh hưởng tới AE trong điều trị MDR-TB 57

Bảng 3.6 Bệnh mắc kèm và tình trạng bệnh nhân trước điều trị 58

Bảng 3.7 Tỷ lệ xuất hiện AE theo phác đồ điều trị 59

Bảng 3.8 Tỷ lệ xuất hiện AE 60

Bảng 3.9 Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi phân loại theo hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng 61

Bảng 3.10 Biện pháp xử trí biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB 66

Bảng 3.11 Hậu quả của biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB 66

Bảng 3.12 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB 67

Bảng 3.13 Đặc điểm các bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin 71

Bảng 3.14 Đặc điểm bệnh mắc kèm và tình trạng của bệnh nhân trước điều trị 72

Bảng 3.15 Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF 74

Bảng 3.16 Phân loại biến cố kéo dài khoảng QTcF theo từng khoảng giá trị 74

Bảng 3.17 Tỷ lệ bệnh nhân kéo dài khoảng QTcF theo phác đồ chứa các thuốc có nguy cơ kéo dài QTcF 75

Bảng 3.18 Tỷ lệ bệnh nhân kéo dài khoảng QTcF phân loại theo giai đoạn sử dụng BDQ so với thời điểm ghi nhận biến cố 76

Bảng 3.19 Tần suất đo giá trị QTcF trong nghiên cứu 76

Bảng 3.20 Thẩm định mối quan hệ giữa biến cố kéo dài khoảng QTcF với các thuốc có nguy cơ 79

Bảng 3.21 Đánh giá mối quan hệ giữa AE kéo dài khoảng QTcF và phác đồ có BDQ đối với các trường hợp phải thay đổi phác đồ 79

Bảng 3.22 Đánh giá mối quan hệ giữa biến cố tử vong và phác đồ điều trị 81

Bảng 3.23 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới biến cố kéo dài khoảng QTcF 86

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ TRONG LUẬN ÁN

Hình 1.1 Các thuốc chống lao mới đang trong quá trình nghiên cứu 12

Hình 1.2 Các phương pháp giám sát ADR 18

Hình 2.1 Quy trình thu thập thông tin trong nghiên cứu xác định tần suất và các yếu tố ảnh hưởng tới AE trong điều trị MDR-TB 41

Hình 2.2 Quy trình thu thập dữ liệu trong nghiên cứu đánh giá phản ứng có hại trên tim mạch của phác đồ thuốc chống lao chứa BDQ 45

Hình 2.3 Sơ đồ tóm tắt toàn bộ luận án 48

Hình 3.1 Số lượng báo cáo ADR của thuốc điều trị MDR-TB theo từng năm và số lượng báo cáo ADR/100 bệnh nhân điều trị MDR-TB giai đoạn 2009-2015 51

Hình 3.2 Số lượng báo cáo ADR và số lượng báo cáo ADR/100 bệnh nhân điều trị MDR-TB theo các đơn vị nghiên cứu 52

Hình 3.3 Sơ đồ theo dõi bệnh nhân điều trị MDR-TB 56

Hình 3.4 Xác suất tích lũy gặp biến cố bất lợi trên gan 63

Hình 3.5 Xác suất tích lũy gặp đau khớp và tăng acid uric huyết thanh 64

Hình 3.6 Xác suất tích lũy gặp AE trên thận và hệ thính giác - tiền đình 65

Hình 3.7 Sơ đồ theo dõi các bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin 70

Hình 3.8 Cơ cấu thuốc trong phác đồ điều trị có chứa bedaquilin 73

Hình 3.9 Xu hướng giá trị QTcF trong quá trình điều trị 77

Hình 3.10 Độ chênh QTcF so với ban đầu trong quá trình điều trị 78

Hình 3.11 Xác suất tích lũy gặp biến cố kéo dài khoảng QTcF trong tháng đầu điều trị 84

Hình 3.12 Xác suất tích lũy gặp biến cố kéo dài khoảng QTcF cho đến khi kết thúc theo dõi 85

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), bệnh lao nằm trong 10 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong Năm 2017, ước tính có khoảng 10 triệu ca mắc lao mới và khoảng 1,6 triệu người tử vong do căn bệnh này trên toàn thế giới [155] Với nỗ lực của toàn cầu, bệnh lao đang có xu hướng giảm, nhưng đây vẫn là mối đe dọa với công tác chăm sóc sức khỏe người dân Đặc biệt, lao đa kháng thuốc (MDR-TB) luôn là thách thức lớn cho hoạt động chống lao tại nhiều nước, trong đó

có Việt Nam

Tỷ lệ điều trị thành công MDR-TB trên thế giới hiện không cao, chỉ đạt khoảng 55% Tỷ lệ này ở Việt Nam có vẻ khả quan hơn (khoảng 73%) [155], tuy nhiên, đang xuất hiện các chủng vi khuẩn lao tiền siêu kháng thuốc và siêu kháng thuốc mà chưa có phác đồ điều trị hiệu quả [108] Với phác đồ điều trị MDR-TB thường quy, nhiều thuốc có độc tính cao được phối hợp với nhau trong thời gian dài làm tăng khả năng xuất hiện biến cố bất lợi (AE), ảnh hưởng xấu đến tiên lượng, tăng tỷ lệ thất bại điều trị và tử vong Việc phát hiện, đánh giá, quản lý và truyền thông nguy cơ gặp AE đóng vai trò quan trọng trong thực hành điều trị MDR-TB

Các AE của thuốc điều trị MDR-TB đã được ghi nhận qua nhiều nghiên cứu trên thế giới Tuy nhiên, sự khác nhau về phác đồ thuốc, yếu tố nhân chủng học, bệnh mắc kèm, ảnh hưởng của nền kinh tế, sự hiểu biết của người bệnh về bệnh tật

có thể dẫn đến sự khác biệt về tỷ lệ xuất hiện và mức độ nghiêm trọng của các AE này tại Việt Nam Đến thời điểm hiện tại, chưa có nhiều nghiên cứu trong nước về

AE của thuốc điều trị MDR-TB Đồng thời, cũng chưa có tổng kết riêng về phản ứng có hại (ADR) của thuốc điều trị MDR-TB ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện của Việt Nam Báo cáo ADR tự nguyện là một phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược dễ thực hiện, ít tốn kém nhưng tồn tại nhiều hạn chế như báo cáo thiếu (“under-reporting”) cả về số lượng và chất lượng thông tin, do đó, khó đánh giá ảnh hưởng của ADR đến quá trình điều trị trên bệnh nhân [5], [119] Điều này đặt ra nhu cầu cần thiết xây dựng và triển khai các phương pháp dịch tễ Dược áp dụng

trong Cảnh giác Dược để giám sát tích cực AE giúp phân tích đầy đủ về độ an toàn của phác đồ điều trị MDR-TB thường quy tại Việt Nam

Phương pháp theo dõi AE chủ động lại càng có ý nghĩa quan trọng hơn khi Việt Nam trở thành một trong những quốc gia đầu tiên trên thế giới triển khai sử dụng thuốc mới bedaquilin (BDQ) trong điều kiện nghiên cứu thăm dò của chương trình chống lao [6] Rõ ràng, phác đồ chống lao mới đem lại thêm cơ hội sống cho bệnh nhân nhưng độ an toàn của thuốc mới cũng là vấn đề cần quan tâm, đặc biệt với các vấn đề liên quan đến tim mạch của BDQ Trong bối cảnh đó, chỉ có phương pháp Cảnh giác Dược chủ động mới đáp ứng được yêu cầu quản lý tốt nguy cơ dựa trên việc phát hiện sớm rủi ro và đánh giá toàn diện về độ an toàn của thuốc mới Đây cũng là một trong năm nguyên tắc cơ bản được WHO khuyến cáo trong hướng dẫn chính sách tạm thời về việc sử dụng BDQ trong điều trị lao kháng thuốc [174]

Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu với đề tài

“Giám sát phản ứng có hại của thuốc điều trị lao kháng thuốc trong Chương

trình Chống Lao Quốc gia” các mục tiêu cụ thể sau:

1 Phân tích thực trạng báo cáo ADR liên quan đến thuốc điều trị MDR-TB trong cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện lưu trữ tại Trung tâm DI &ADR Quốc gia từ năm 2009 đến năm 2015

2 Xác định tần suất xuất hiện các AE và các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện các AE trong điều trị MDR-TB thông qua giám sát biến cố thuần tập từ tháng 4/2014 đến tháng 12/2016

3 Đánh giá phản ứng có hại trên tim mạch của phác đồ chứa thuốc chống lao mới BDQ trên bệnh nhân siêu kháng thuốc, tiền siêu kháng thuốc tại Việt Nam thông qua giám sát biến cố thuần tập từ tháng 12/2015 đến tháng 12/2017

Kết quả của đề tài hy vọng cung cấp được những thông tin đầy đủ và hữu ích

về AE liên quan đến phác đồ điều trị MDR-TB thường quy tại Việt Nam cũng như

AE kéo dài khoảng QTcF của riêng phác đồ chứa BDQ, qua đó, đề xuất được các biện pháp nâng cao hiệu quả giám sát và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân sử dụng các thuốc này trong Chương trình Chống Lao Quốc gia (CTCLQG)

CHƯƠNG I TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về bệnh lao kháng thuốc và phác đồ điều trị

1.1.1 Sơ lược về bệnh lao kháng thuốc

Vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) là nguyên nhân chính gây bệnh

lao (TB) ở người Về mặt vi sinh, vi khuẩn lao kháng thuốc do sự đột biến gen trong nhân tế bào vi khuẩn làm cho một loại thuốc nào đó bị mất hiệu lực điều trị đối với

vi khuẩn đó [105] Vi khuẩn kháng rifampicin do đột biến ở gen rpoB mã hóa tổng hợp ARN-polymerase, kháng isoniazid do đột biến ở gen Kat G, Inh A, ahp C Trong khi vi khuẩn kháng streptomycin và các aminoglycosid do đột biến ở gen rrS, rpsL hoặc cả hai gen này và kháng pyrazinamid do đột biến ở gen pnc A [14] Về mặt quản lý và sử dụng thuốc, có nhiều nguyên nhân góp phần dẫn đến tình trạng kháng thuốc trong điều trị lao Chi tiết được trình bày trong bảng 1.1 Những nguyên nhân này thường liên quan và phối hợp với nhau [4]

Bảng 1.1 Các nguyên nhân và yếu tố nguy cơ dẫn đến sự kháng thuốc của vi

khuẩn lao Cán bộ y tế Quản lý, cung cấp thuốc Bệnh nhân

- Kê đơn không đúng

- Có ít thời gian quan tâm

- Điều kiện bảo quản kém

- Không tuân thủ điều trị: quên uống thuốc, tái khám thất thường, tự ý bỏ thuốc

- Khó khăn về kinh tế: phương tiện và chi phí đi lại

- Nhiều rào cản xã hội, kỳ thị, mắc kèm các bệnh xã hội khác: nghiện thuốc,

ma tuý, HIV,…

- Không biết đến chương trình chống lao

Trên thực tế, một số đối tượng có nguy cơ cao mắc MDR-TB, bao gồm [4], [9], [164]:

- Người bệnh lao thất bại điều trị phác đồ II

- Người nghi lao hoặc người bệnh lao mới có tiếp xúc với người bệnh

MDR-TB

- Người bệnh lao thất bại điều trị phác đồ I

- Người bệnh lao không âm hóa đờm sau 2 hoặc 3 tháng điều trị phác đồ I hoặc II

- Người nghi lao tái phát hoặc người bệnh lao tái phát (phác đồ I hoặc II)

- Người nghi lao điều trị lại sau bỏ trị hoặc người bệnh lao điều trị lại sau bỏ trị (phác đồ I hoặc II)

- Người bệnh lao mới phát hiện có HIV (+)

- Các trường hợp khác: bao gồm người nghi lao hoặc người bệnh lao có tiền sử dùng thuốc lao trên 1 tháng, người nghi lao hoặc người bệnh lao có tiền sử điều trị lao ở y tế tư nhưng không rõ kết quả điều trị

- Người bệnh lao mới (HIV âm tính hoặc không rõ)

1.1.2 Phân loại bệnh lao kháng thuốc

Căn cứ vào kết quả kháng sinh đồ hoặc các xét nghiệm chẩn đoán nhanh được WHO chứng thực (Hain test, Xpert MTB/RIF…), lao kháng thuốc được phân loại như sau [4]:

Lao kháng đơn thuốc: Lao chỉ kháng với duy nhất một thuốc lao hàng một

khác rifampicin

Lao kháng nhiều thuốc: Lao kháng với từ hai thuốc lao hàng một trở lên mà

không cùng đồng thời kháng với isoniazid và rifampicin

Lao đa kháng thuốc (MDR-TB): Lao kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc

chống lao là isoniazid và rifampicin

Lao tiền siêu kháng thuốc (pre-XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với

bất cứ thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon hoặc với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin)

Lao siêu kháng thuốc (XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ

thuốc nào thuộc nhóm fluoroquinolon và với ít nhất một trong ba thuốc hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin)

Lao kháng rifampicin: Lao kháng với rifampicin, có hoặc không kháng thêm

với các thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc, kháng nhiều thuốc, đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc) Ở Việt Nam, hiện nay, các chủng đã kháng với rifampicin thì có tới trên 90% có kèm theo kháng isoniazid [4] Vì vậy, khi phát hiện kháng rifampicin người bệnh được coi như lao kháng thuốc và được thu nhận điều trị phác đồ MDR-TB

1.1.3 Tình hình dịch tễ bệnh lao kháng thuốc

1.1.3.1 Tình hình dịch tễ về bệnh lao kháng thuốc trên thế giới

Theo số liệu của WHO, bệnh lao nằm trong nhóm 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu Năm 2017, ước tính có 10 triệu ca lao mắc mới và khoảng 1,6 triệu người tử vong do căn bệnh này trên toàn thế giới Với nỗ lực trên toàn cầu, bệnh lao đang có xu hướng giảm nhưng tình trạng MDR-TB vẫn là mối đe dọa nghiêm trọng với công tác chăm sóc sức khỏe và kiểm soát bệnh lao tại nhiều nước Năm 2017, WHO ước tính có khoảng 558.000 ca lao kháng thuốc mắc mới, trong đó 82% số ca

là MDR-TB nhưng chỉ 25% bệnh nhân được bắt đầu điều trị [155] Năm 2017, tỷ lệ XDR-TB trong các bệnh nhân MDR-TB là 8,5% được ghi nhận ở 127 quốc gia Con số này trong năm 2016 là 6,2% ở 123 quốc gia Tỷ lệ điều trị thành công MDR-TB nhìn chung còn thấp (55%), đặc biệt với XDR-TB càng thấp hơn (chỉ đạt 30%) [158]

1.1.3.2 Tình hình dịch tễ về bệnh lao kháng thuốc tại Việt Nam

Việt Nam hiện đứng thứ 15/30 quốc gia có gánh nặng MDR-TB cao nhất trên toàn cầu [155] Mỗi năm cả nước có thêm khoảng 4.900 bệnh nhân mắc MDR-

TB, trong đó, 16,7% bệnh nhân MDR-TB có kháng thêm với nhóm fluoroquinolon (pre-XDR/kháng FQ) và 5,6% bệnh nhân MDR-TB là siêu kháng thuốc Kết quả điều tra lao kháng thuốc tại Việt Nam lần thứ 4 của CTCLQG cho thấy tỷ lệ bệnh nhân kháng ít nhất 1 thuốc là 36,2%, tỷ lệ bệnh nhân MDR-TB có tiền sử điều trị lao là 23,3% và tỷ lệ MDR-TB mắc mới là 4,0% [101] Năm 2017, Việt Nam có

105.733 ca lao được phát hiện, trong đó, có 4.900 bệnh nhân MDR-TB mắc mới nhưng chỉ 50% số bệnh nhân được điều trị [155]

Bệnh lao là gánh nặng cho gia đình nói riêng cũng như toàn xã hội nói chung Ước tính một gia đình có người chết sớm do lao có thể mất tới 15 năm thu nhập, ảnh hưởng đến thu nhập quốc dân và chỉ số phát triển con người của quốc gia [12] Hiện nay, công tác chống lao đang nhận được sự quan tâm và đầu tư đặc biệt của Đảng và Nhà nước Năm 2017, ngân sách quốc gia chi tiêu để thực hiện Chiến lược Quốc gia phòng, chống lao đến năm 2020 và tầm nhìn năm 2030 là 70 triệu đô

la Việt Nam dự kiến giảm tỷ lệ hiện mắc lao từ 187/100.000 dân năm 2015 xuống còn 131/100.000 dân vào năm 2020 và giảm tử vong do lao từ 18/100.000 dân năm

2015 xuống còn 10/100.000 dân vào năm 2020, đồng thời tiến tới xóa bỏ hoàn toàn bệnh lao vào năm 2030 [16]

1.1.4 Thuốc và phác đồ điều trị bệnh lao kháng thuốc

1.1.4.1 Phân loại các thuốc điều trị bệnh lao kháng thuốc

Các nhóm thuốc chống lao đã được WHO phân loại dựa trên hiệu quả, kinh nghiệm sử dụng, độ an toàn và nhóm dược lý của thuốc, giúp tạo thuận lợi cho việc thiết kế phác đồ điều trị MDR-TB Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO 2014 được trình bày trong bảng 1.2 [164]

Bảng 1.2 Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO 2014

Nhóm 5: Nhóm thuốc

chống lao còn thiếu dữ

liệu về hiệu quả và độ an

toàn (bao gồm các thuốc

lao mới)

Bedaquilin (BDQ); delamanid (Dlm); clofazimin (Cfz); linezolid (Lzd); amoxicilin/clavulanat (Amx/Clv); thioacetazon (T); imipenem/cilastatin (Ipm/Cln);

meropenem (Mpm); isoniazid liều cao (high-dose H); clarithromycin (Clr)

Nhóm 1 Các thuốc hàng một có hiệu lực được kiểm chứng rõ ràng và được

dung nạp tốt nhất, nên được ưu tiên sử dụng trong điều trị MDR-TB, tuy nhiên, cần dựa trên kết quả kháng sinh đồ và tiền sử sử dụng thuốc lao của bệnh nhân Với bệnh nhân nhiễm chủng đề kháng isoniazid ở nồng độ thấp nhưng vẫn nhạy cảm với isoniazid ở nồng độ cao hơn thì việc sử dụng isoniazid với mức liều cao vẫn có thể đạt hiệu quả (isoniazid liều cao được xếp trong nhóm 5) Rifabutin và rifapentin là các kháng sinh nhóm rifamycin mới và cũng có khả năng bị đề kháng chéo cao với rifampicin Pyrazinamid thường được đưa vào phác đồ điều trị MDR-TB trừ khi có chống chỉ định Ngược lại, ethambutol không nằm trong phác đồ chuẩn mà chỉ được đưa vào điều trị MDR-TB nếu thuốc thỏa mãn những tiêu chí nhất định về hiệu quả [164], [169]

Nhóm 2 Kanamycin và amikacin thường là lựa chọn đầu tay trong các phác

đồ điều trị MDR-TB do bệnh nhân này có tỷ lệ kháng streptomycin cao (> 50%) Ngoài ra, hai thuốc này có chi phí điều trị thấp hơn capreomycin và độc tính thấp hơn streptomycin Do có cấu trúc tương tự nhau, kanamycin và amikacin có tỷ lệ kháng chéo cao Trong trường hợp bệnh nhân kháng cả streptomycin và kanamycin, hoặc dữ liệu chỉ ra khả năng kháng kanamycin và amikacin cao thì thuốc tiêm được lựa chọn thay thế là capreomycin [164]

Nhóm 3 Fluroroquinolon thường là những thuốc có hiệu quả kháng lao tốt

nhất trong một phác đồ MDR-TB Trong điều trị MDR-TB, nên sử dụng một thuốc fluoroquinolon và ưu tiên các thuốc thế hệ mới (levofloxacin, moxifloxacin) Hiện tại, còn rất ít chương trình chống lao lựa chọn ofloxacin trong phác đồ điều trị chuẩn [164], [169]

Nhóm 4 Ethionamid và prothionamid được WHO khuyến cáo sử dụng trong

điều trị MDR-TB [60] Đây là các tiền thuốc cần được hoạt hóa bởi enzym của vi khuẩn lao, có thể có khả năng kháng chéo với isoniazid liều thấp Nên lựa chọn cycloserin và/hoặc PAS vì cả hai thuốc này không có kháng chéo với các thuốc lao khác Do phối hợp ethionamid/protionamid với PAS có thể xuất hiện các tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa và suy giáp với tỷ lệ cao, chỉ nên phối hợp các thuốc này khi phác đồ điều trị yêu cầu bắt buộc cần sử dụng đến 3 thuốc trong cùng nhóm [164], [169]

Nhóm 5 Hiệu quả điều trị MDR-TB của nhóm thuốc này chưa rõ ràng, cần

có thêm thời gian nghiên cứu, chưa được WHO khuyến cáo sử dụng thường xuyên cho điều trị MDR-TB Hầu hết các thuốc trong nhóm (trừ bedaquilin và delamanid) chưa được cấp phép lưu hành với chỉ định điều trị MDR-TB Chi phí điều trị các thuốc này cũng tương đối cao Do đó, đây là lựa chọn chỉ khi không thể thiết kế một phác đồ hiệu quả từ các thuốc trong những nhóm còn lại [164]

Hướng dẫn điều trị MDR-TB của WHO cập nhật năm 2016 đã có một số điểm thay đổi so với hướng dẫn năm 2011 Một trong những điểm thay đổi quan trọng là tất cả bệnh nhân lao có kháng rifampicin, dù chưa được xác định kháng isoniazid hay không, đều được điều trị bằng phác đồ MDR-TB Ngoài ra, các thuốc chống lao được phân loại lại theo nhóm mới để thuận tiện cho việc lựa chọn phác

đồ điều trị MDR-TB dựa trên những bằng chứng hiện tại về hiệu quả và độ an toàn Theo đó, clofazimin và linezolid đã được khuyến cáo trở thành các thuốc hàng hai chính trong phác đồ MDR-TB, trong khi PAS được đưa xuống nhóm thuốc bổ sung, clarithromycin và kháng sinh nhóm macrolid khác không còn nằm trong danh sách các thuốc điều trị MDR-TB [161] Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO (2016) được trình bày trong Bảng 1.3

Bảng 1.3 Các thuốc điều trị MDR-TB theo WHO (2016)

*Chỉ sử dụng cho người bệnh có kết quả xét nghiệm HIV âm tính

Dựa vào các bằng chứng từ những nghiên cứu thuần tập trên thế giới, gần đây, năm 2018, WHO đã đưa ra khuyến cáo mới nhất trong việc sử dụng các thuốc chống lao để điều trị MDR-TB (Bảng 1.4) Trong đó, WHO nhấn mạnh vai trò của BDQ và Lzd trong phác đồ điều trị dài ngày khi phân loại hai thuốc này trở thành 2 trong 3 thuốc nhóm A Đồng thời, các thuốc tiêm Km, Cm, Am không còn được ưu tiên sử dụng giống như các hướng dẫn điều trị trước đây (năm 2014 và 2016) Chi tiết cập nhập năm 2018 được trình bày trong bảng 1.4 [156]

Bảng 1.4 Các thuốc được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ dài điều trị

h

Am (hoặc S) ethionamid hoặc

prothionamid

Eto Pto p-aminosalicylic acid PAS

1.1.4.2 Các thuốc mới điều trị bệnh lao kháng thuốc

Xuất phát từ nhu cầu khẩn thiết về việc xây dựng các phác đồ điều trị lao an toàn và hiệu quả hơn nhưng vẫn đơn giản và dễ tiếp cận, gần đây, WHO đã xây dựng hướng dẫn phát triển thuốc mới điều trị lao dành cho các công ty sản xuất thuốc và nhóm nghiên cứu [88] Cho tới nay, có nhiều thuốc lao mới đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng pha 2 và pha 3 Chi tiết về các thuốc chống lao mới trong giai đoạn thử nghiện lâm sàng được trình bày trong hình 1.1 [141] Trong đó, hai thuốc mới có tiềm năng nhất trong việc áp dụng điều trị bệnh lao, đặc biệt đối với MDR-TB và XDR-TB, là BDQ và delamanid (DLM) BDQ là thuốc chống lao đầu tiên được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt khẩn mặc dù dữ liệu về độ an toàn của thuốc này mới chỉ dừng ở thử nghiệm lâm sàng pha IIb Gần 15 tháng sau Quyết định của FDA, vào tháng 3 năm 2014, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) cũng đã cấp phép lưu hành BDQ với những giới hạn chỉ định nghiêm ngặt tương tự như của FDA [50] Vào tháng 4/2014, DLM cũng đã được Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu

(EMA) cấp phép có điều kiện và trở thành thuốc mới thứ hai sau BDQ được phê duyệt trong vòng 40 năm gần đây [120]

Bedaquilin (BDQ, TMC207, R207910, hoặc “J”) là thuốc chống lao đầu tiên

thuộc nhóm diarylquinolin BDQ có khả năng ức chế enzym sinh tổng hợp ATP (ATP synthase) - một loại enzym cần thiết cho việc cung cấp năng lượng cho các vi khuẩn lao Ngoài ra, BDQ có khả năng ức chế sao chép chủ động của các chủng

thuần chủng và chủng M tuberculosis đa kháng thuốc [175] Thêm vào đó, BDQ có

ái lực với ATP synthase của vi khuẩn cao gấp 20.000 lần so với ATP synthase của người, vì vậy, đích tác dụng của thuốc có tính chọn lọc cao [64]

BDQ được khuyến cáo sử dụng phối hợp với phác đồ MDR-TB nền gồm tối thiểu 4 thuốc, cho bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên dưới sự giám sát của cán bộ y tế [160] Hiện tại, BDQ còn nằm trong thử nghiệm lâm sàng sử dụng phác đồ điều trị XDR-TB hoặc MDR-TB không dung nạp thuốc bao gồm toàn bộ các thuốc dùng đường uống Nghiên cứu về việc sử dụng BDQ trong điều trị lao nhạy cảm với thuốc cũng mới bắt đầu [155]

Delamanid (DLM, Deltyba, OPC-67683) là dẫn xuất của

nitrodihydro-imidazo-oxazol Delamanid chủ yếu ức chế quá trình tổng hợp các thành phần của

vách tế bào Mycobacteria là acid methoxy-mycolic và acid keto-mycolic Thuốc

không có tác dụng trên vi khuẩn gram âm hay gram dương Đây có thể là một lợi thế trong điều trị do ngăn ngừa được kháng thuốc và tác dụng của thuốc chỉ được giới hạn trong nhiễm khuẩn do Mycobacteria [87]

Năm 2014, WHO đưa ra khuyến cáo có điều kiện sử dụng DLM tương tự như BDQ Tuy nhiên, hướng dẫn điều trị của WHO năm 2016 đã mở rộng đối tượng sử dụng DLM trong điều trị MDR-TB trên các bệnh nhân trẻ em từ 6 - 17 tuổi [155] Tháng 01/2018, WHO khuyến cáo DLM chỉ nên thêm vào phác đồ điều trị MDR-TB dài ngày trong trường hợp các phác đồ khác không thể đảm bảo [157] Những nghiên cứu thăm dò sử dụng DLM trong điều trị MDR-TB ở trẻ em dưới 6 tuổi đang được thực hiện [155]

Hình 1.1 Các thuốc chống lao mới đang trong quá trình nghiên cứu [141]

1.1.4.3 Nguyên tắc xây dựng phác đồ điều trị bệnh lao đa kháng thuốc [4]

- Phác đồ cần có ít nhất 5 thuốc có hiệu lực, bao gồm 4 thuốc lao hàng hai chủ

đạo (1 thuốc nhóm A, 1 thuốc nhóm B, ít nhất 2 thuốc nhóm C) và pyrazinamid Trường hợp không có đủ các thuốc có hiệu lực để xây dựng phác đồ như trên, có thể sử dụng các thuốc nhóm D2, D3 để đảm bảo đủ 5 loại thuốc

- Khi bệnh nhân có kháng với thuốc fluoroquinolon (nhóm A) hoặc thuốc tiêm

hàng hai (nhóm B), cần thay thế thuốc khác, tuy nhiên vẫn theo nguyên tắc như đối với bệnh nhân kháng R/MDR- TB

- Sử dụng thuốc tiêm còn nhạy cảm và có thể sử dụng trong thời gian dài (12

tháng hoặc trong suốt liệu trình) Nếu có kháng với tất cả các thuốc tiêm thì khuyến cáo sử dụng loại thuốc mà bệnh nhân chưa từng sử dụng hoặc không

sử dụng thuốc tiêm

- Sử dụng kháng sinh fluoroquinolon (FQ) thế hệ mới

- Cân nhắc việc sử dụng các thuốc mới (BDQ, DLM) theo khuyến cáo và

hướng dẫn của WHO

- Cân nhắc việc sử dụng isoniazid liều cao nếu kết quả kháng sinh đồ không

kháng kat G hoặc kháng H ở nồng độ thấp

1.1.4.4 Các phác đồ điều trị bệnh lao kháng thuốc ở Việt Nam

Tại Việt Nam, hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao của Bộ Y

tế năm 2018 [4] đã đưa ra các phác đồ điều trị lao kháng thuốc với một số thay đổi

so với hướng dẫn quản lý bệnh MDR-TB năm 2009 [9] Các phác đồ cụ thể như sau:

Phác đồ chuẩn ngắn hạn điều trị MDR-TB

4-6 Km Lfx Pto Cfz Z H liều cao E / 5 Lfx Cfz Z E

➢ Tiêu chuẩn thu nhận: Lao phổi kháng R, chưa có tiền sử dùng thuốc lao hàng hai có trong phác đồ hoặc dùng dưới 1 tháng

➢ Thời điểm chỉ định: Ngay sau khi phát hiện kháng R trong thời gian chờ kết quả Hain hàng hai Quyết định điều trị tiếp tục hoặc chuyển phác đồ căn cứ vào kết quả Hain 2

➢ Tiêu chuẩn loại trừ:

- Có bằng chứng kháng hoặc không có hiệu lực với 1 thuốc trong phác đồ (trừ

H)

- Có thai hoặc cho con bú

- Người mẫn cảm với bất kỳ thuốc nào trong phác đồ, không dung nạp thuốc

hoặc có nguy cơ ngộ độc thuốc (tương tác thuốc)

- Lao ngoài phổi

- Bệnh nhân có khoảng QTc ≥ 500 ms trên điện tâm đồ

- Bệnh nhân có enzym gan cao gấp 3 - 4 lần mức bình thường (AST/ALT:

- Đối tượng thu nhận: bệnh nhân lao kháng R nhưng không đủ tiêu chuẩn thu

nhận phác đồ 9 tháng, không thuộc nhóm bệnh nhân cần có phác đồ cá nhân Bao gồm: Lao phổi kháng R đã có tiền sử dùng thuốc lao hàng hai (trừ phụ

nữ có thai), lao ngoài phổi (trừ lao màng não) kháng R/MDR-TB

Phác đồ điều trị pre-XDR-TB

➢ Đối tượng thu nhận:

- Lao phổi pre-XDR-TB có kháng với thuốc trong nhóm quinolon

- Lao phổi pre-XDR-TB có kháng với thuốc lao hàng hai dạng tiêm

➢ Nguyên tắc

- Thay thế thuốc kháng bằng các thuốc có hiệu lực và vẫn tuân thủ nguyên tắc

chung (ít nhất 5 thuốc có hiệu lực, bao gồm 4 thuốc lao hàng hai chủ đạo và pyrazinamid Có thể sử dụng các thuốc nhóm D2, D3 để đảm bảo đủ 5 loại thuốc có hiệu lực)

- Tiêu chuẩn về các thuốc có thể hiệu lực:

▪ Thuốc chưa được sử dụng trong phác đồ mà người bệnh đã thất bại

▪ Kháng sinh đồ (KSĐ) còn nhạy (dựa trên kết quả KSĐ đáng tin cậy)

▪ Không có kháng chéo (mức độ cao) với thuốc đã kháng

▪ Không có tiền sử tiếp xúc với bệnh nhân đã kháng thuốc đó

▪ Thuốc có tỷ lệ kháng thấp trong nhóm bệnh nhân tương tự (theo kết quả điều tra kháng thuốc) Tuy nhiên, điều kiện này chỉ sử dụng để tham khảo khi không có đầy đủ thông tin KSĐ của bệnh nhân hoặc KSĐ không đáng tin cậy

- Một số lưu ý:

▪ Trường hợp tiền siêu kháng với FQs: Có thể sử dụng FQs thế hệ 3, 4 (Lfx, Mfx, Gfx) nếu có đủ bằng chứng KSĐ còn nhạy với các thuốc này (dù đã kháng với Ofx) Trường hợp không có KSĐ cho FQs thế hệ 3, 4,

có thể cân nhắc sử dụng khi người bệnh chưa có tiền sử điều trị những thuốc này trên 1 tháng Tuy nhiên, nếu chỉ định FQs trong trường hợp này cần bổ sung thêm 1 thuốc khác phù hợp (thuộc nhóm C, D) để đảm bảo hiệu lực của phác đồ

▪ Trường hợp tiền siêu kháng với thuốc tiêm hàng hai: Nếu chỉ kháng với 1

số thuốc tiêm, cân nhắc sử dụng các thuốc tiêm còn lại (bao gồm cả S) theo tiền sử điều trị, KSĐ, xem xét đến tính kháng chéo

▪ Đối với một số thuốc hiện chưa có KSĐ tin cậy (Pto, Cs, PAS), căn cứ vào tiền sử điều trị của bệnh nhân để chỉ định Một số trường hợp mặc dù bệnh nhân đã dùng thuốc này trong phác đồ trước đây, nếu không còn lựa chọn khác vẫn cần sử dụng lại để bổ sung vào phác đồ pre-XDR nhằm đảm bảo hiệu lực

▪ Các phân tích cho thấy tỷ lệ thành công ở bệnh nhân có kháng thuốc lao hàng hai cao hơn khi dùng ít nhất 6 thuốc trong giai đoạn tấn công và 4 thuốc trong giai đoạn duy trì

Phác đồ điều trị XDR-TB

- Nguyên tắc xây dựng phác đồ tương tự với bệnh nhân pre-XDR-TB Ưu tiên

sử dụng các thuốc mới, thuốc có hiệu lực cao nhất, đồng thời tăng cường hơn nữa việc giám sát điều trị, quản lý ADR, tư vấn kỹ cho người bệnh và người nhà đảm bảo tuân thủ hướng dẫn để đạt kết quả điều trị tốt nhất vì đây là cơ hội điều trị cuối cùng cho người bệnh

Phác đồ cá nhân

➢ Đối tượng thu nhận: Lao kháng R/MDR-TB không đủ tiêu chuẩn áp dụng

phác đồ chuẩn, bao gồm:

- Lao màng não (tùy thuộc lứa tuổi, tiền sử điều trị)

- Phụ nữ có thai hoặc cho con bú

- Lao phổi MDR-TB nặng: Không dung nạp, mẫn cảm, có nguy cơ ngộ độc

thuốc (tương tác thuốc) với bất kỳ thuốc nào trong phác đồ chuẩn

- Một số trường hợp đặc biệt cần điều chỉnh liều thuốc hoặc không nên sử

dụng một số thuốc: Bệnh nhân có khoảng QT ≥ 500 ms trên điện tâm đồ, suy gan, suy thận, đái tháo đường, động kinh, viêm dây thần kinh thị giác và thần kinh ngoại vi

➢ Nguyên tắc: Thay thế thuốc không dung nạp, thuốc không phù hợp bằng các

thuốc khác và đảm bảo “ít nhất 5 thuốc có hiệu lực, bao gồm 4 thuốc lao

hàng hai có hiệu lực (1 thuốc nhóm A, 1 thuốc nhóm B, ít nhất 2 thuốc nhóm C) và pyrazinamid Trường hợp không có đủ các thuốc có hiệu lực để xây dựng phác đồ như trên, có thể sử dụng các thuốc nhóm D2, D3 để đảm bảo

đủ 5 loại thuốc”

Phác đồ điều trị kháng đơn và nhiều thuốc

Hiện nay, CTCLQG chưa có chủ trương sàng lọc rộng rãi để phát hiện kháng nhiều thuốc, tuy nhiên người bệnh có thể được phát hiện tình cờ Cần lưu ý, đối chiếu thời điểm nhận kết quả KSĐ và thời điểm lấy mẫu, căn cứ vào phác đồ điều trị trong khoảng thời gian này để dự báo khả năng kháng thuốc mắc phải Kết quả KSĐ có thể không phản ánh đúng tình trạng kháng thuốc ở thời điểm hiện tại Đồng thời, phác đồ điều trị người bệnh kháng đơn và nhiều thuốc cần được theo dõi, đánh giá Liều dùng của các thuốc điều trị lao kháng thuốc được trình bày trong bảng 1.5 [4]

Bảng 1.5 Chế độ liều của thuốc chống lao sử dụng trong điều trị lao kháng

Ethambutol 15-20mg/kg/ngày, tối thiểu 1000mg/ngày, tối đa

Prothionamid 15-20mg/kg/ngày, tối đa 750mg

Levofloxacin 7,5-10mg/kg/ngày, tối đa 1000mg/ngày

Moxifloxacin 400mg/ngày

Terizidon 15-20mg/ngày, tối đa 750mg/ngày

Cycloserin 10-20mg/kg/ngày, tối đa 750mg/ngày

PAS 150mg/kg/ngày, tối đa 12g/ngày

Clofazimin Trên người lớn: 100-300mg/ngày Trong một số thử nghiệm

lâm sàng, liều bắt đầu là 300mg/ngày, sau đó giảm xuống còn

liều 100mg/ngày sau 4-6 tuần

Linezolid

Trên người lớn: 600mg x 2 lần/ngày Phần lớn giảm liều xuống 600mg x 1 lần/ngày sau 4-6 tuần để giảm các tác dụng phụ

Bedaquilin

Điều trị trong 24 tuần:

- 2 tuần đầu: 400mg/ngày x 7 ngày/tuần

- 22 tuần sau: 200mg/ngày x 3 ngày/tuần

Isoniazid liều cao 16-20mg/kg Tối đa 1500mg/ngày

1.2 Tổng quan về Cảnh giác Dược với thuốc điều trị MDR-TB

1.2.1 Tầm quan trọng của Cảnh giác Dược

Cảnh giác Dược là khoa học và những hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, xử lý và ngăn ngừa ADR hoặc bất kỳ AE nào liên quan đến thuốc [168] Tại thời điểm thuốc được cấp phép lưu hành, thông tin về các ADR chủ yếu thu nhận được từ các thử nghiệm lâm sàng trước khi cấp phép Tuy nhiên, các thông tin về tính an toàn trong quá trình nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng của một thuốc không thể ghi nhận tất cả ADR, đặc biệt là các ADR xuất hiện muộn, hiếm gặp và xảy ra trên những quần thể đặc biệt như người cao tuổi, trẻ em, bệnh nhân suy gan, suy thận hay phụ nữ có thai và cho con bú Do đó, việc giám sát thuốc sau khi được đăng ký lưu hành trên thị trường rất quan trọng, cho phép phát hiện các ADR không phổ biến nhưng đôi khi rất nghiêm trọng Đây là cơ sở hình thành hệ thống Cảnh giác Dược giúp theo dõi hiệu quả điều trị và độ an toàn của thuốc sau khi thuốc được cấp phép lưu hành trên thị trường

Dữ liệu từ hệ thống Cảnh giác Dược giúp phát hiện sớm nguy cơ ADR nghiêm trọng liên quan đến đặc điểm bệnh nhân (các yếu tố nguy cơ, người cao tuổi, trẻ em, phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú), các thuốc dùng đồng thời, các bệnh mắc kèm, tuân thủ điều trị, kháng thuốc Tần suất ADR, độc tính trường diễn, đánh giá hiệu quả/chi phí điều trị cũng chỉ có thể được đánh giá đầy đủ trong giai đoạn hậu mãi Thông tin từ hệ thống giám sát ADR là cơ sở để các nhà quản lý đưa ra các quyết định phù hợp liên quan đến an toàn thuốc, bao gồm gửi thư cảnh báo đến cán

bộ y tế, thay đổi thông tin nhãn, ngừng cấp số đăng ký mới/đăng ký lại hoặc thu hồi thuốc khỏi thị trường Đồng thời, dữ liệu để mở rộng hoặc hạn chế chỉ định của thuốc, lựa chọn thuốc, phối hợp thuốc hoặc sửa đổi hướng dẫn điều trị cũng có thể thu được cung cấp thông qua hệ thống Cảnh giác Dược [93]

1.2.2 Các phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược

Có nhiều phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược, trong đó có những phương pháp chỉ hình thành giả thuyết có những phương pháp giúp kiểm định giả thuyết Hình 1.2 trình bày các phương pháp được sử dụng để thu thập thông tin về độ an toàn của thuốc bao gồm phương pháp báo cáo tự nguyện, báo cáo tự nguyện có chủ đích và giám sát chủ động [5], [48]

Hình 1.2 Các phương pháp giám sát ADR

1.2.2.1 Phương pháp báo cáo tự nguyện

Các báo cáo đơn lẻ về những trường hợp nghi ngờ xảy ra ADR được nhân viên y tế cũng như các đơn vị sản xuất, kinh doanh dược phẩm báo cáo theo một biểu mẫu chung và gửi về Trung tâm Cảnh giác Dược [48] Ưu điểm và hạn chế của phương pháp báo cáo tự nguyện được trình bày trong bảng 1.6 [5], [119]

Bảng 1.6 Ưu điểm và hạn chế của phương pháp báo cáo tự nguyện

- Dễ thực hiện, chi phí thấp hơn so với

các phương pháp theo dõi khác

- Phạm vi áp dụng rộng rãi với tất cả

- Báo cáo ít hơn so với thực tế

(under-reporting), thay đổi theo thời gian, thuốc và loại phản ứng

Báo cáo tự nguyện

Báo cáo tự nguyện có chủ đíchCác phương pháp giám sát

tích cựcKiểm định giả thuyết

Các nghiên cứu thuần tập, bệnh chứng

các thuốc, các đối tượng

- Là hệ thống rất hữu ích để phát hiện

những ADR mới, hiếm gặp hoặc nghiêm

trọng

- Cung cấp dữ liệu trong trường hợp

nảy sinh những vấn đề an toàn thuốc khẩn

cấp

- Đưa ra cảnh báo sớm (đặc biệt với

các thuốc mới) và hình thành giả thuyết (tín

hiệu)

- Không xác định được quần

thể sử dụng thuốc do không có mẫu

số

- Khó đánh giá chắc chắn mối

quan hệ nhân quả giữa việc sử dụng thuốc và biến cố xảy ra trên bệnh nhân

- Chất lượng của dữ liệu

thường không cao và không đồng nhất

1.2.2.2 Phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích

Phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích được phát triển dựa trên nguyên tắc của báo cáo tự nguyện Tuy nhiên, khác với báo cáo tự nguyện, thay vì yêu cầu nhân viên y tế báo cáo về tất cả các phản ứng có hại xảy ra với tất cả các thuốc và mọi đối tượng người bệnh, báo cáo tự nguyện có chủ đích chỉ tập trung theo dõi và báo cáo theo một số tiêu chí nhất định như theo dõi trên một nhóm người bệnh cụ thể, một số ADR cụ thể của một số thuốc, phác đồ điều trị [104], [113] Tương tự báo cáo tự nguyện, báo cáo tự nguyện có chủ đích cũng có các ưu điểm và hạn chế riêng Chi tiết được trình bày trong bảng 1.7 [19], [119]

Bảng 1.7 Ưu điểm và nhược điểm của báo cáo tự nguyện có chủ đích

- Chi phí tương đối thấp, đơn giản

hơn so với giám sát tích cực

- Về nguyên lý, tương tự báo cáo tự

nguyện nên không còn quá mới với người

thực hiện

- Tỷ lệ báo cáo cao hơn phương pháp

báo cáo tự nguyện

- Biết được mẫu số vì thế có thể xác

- Chỉ các AE được biết rõ hoặc

nghi ngờ mới được báo cáo

- Vẫn còn tồn tại một số thiên

vị trong báo cáo nhưng ít hơn so với báo cáo tự nguyện

- Vẫn có khả năng báo cáo ít

hơn so với thực thực tế, vì vậy, đánh giá nguy cơ không có độ tin cậy cao

định được tỷ lệ mới mắc (incidence) của

các AE

Đồng thời vẫn chưa có sự thống nhất

về các thuật ngữ liên quan đến những

AE trong quá trình điều trị

1.2.2.3 Phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược chủ động

Theo dõi chủ động (hay giám sát tích cực) là phương pháp theo dõi các vấn

đề an toàn thuốc quan trọng thông qua việc chủ động tìm kiếm mối quan hệ giữa phơi nhiễm với các thuốc cụ thể và các AE liên quan Phương pháp này có thể áp dụng tại một số cơ sở khám, chữa bệnh được lựa chọn, kết hợp với việc tích cực theo dõi bệnh nhân sử dụng thuốc hay phác đồ nghiên cứu Theo dõi Cảnh giác Dược chủ động hướng tới thu thập dữ liệu toàn diện hơn hệ thống báo cáo tự nguyện nhưng cũng cần chi phí nhiều hơn cho việc theo dõi Phương pháp này cho phép tính toán tần suất xảy ra các AE liên quan đến thuốc, các yếu tố ảnh hưởng tới mối quan hệ giữa AE và việc phơi nhiễm thuốc thông qua một quá trình theo dõi liên tục có tổ chức [5], [119]

Theo dõi chủ động thường được tiến hành trong những trường hợp sau [48]:

- Thiếu thông tin dữ liệu về độ an toàn của thuốc, đặc biệt là các thuốc mới

- Có quan ngại về độ an toàn của thuốc từ những dữ liệu trước khi thuốc được cấp phép lưu hành trên thị trường

- Có quan ngại về tính an toàn của thuốc khi sử dụng lâu dài

- Cần đánh giá độ an toàn của thuốc trên các đối tượng đặc biệt (trẻ em, phụ

an toàn của thuốc sau được cấp phép lưu hành trên thị trường [48], [170]

Theo dõi biến cố thuần tập

Theo dõi biến cố thuần tập (CEM) là một hình thức theo dõi chủ động có bản chất giống như một nghiên cứu quan sát thuần tập tiến cứu các AE liên quan đến một hoặc nhiều loại thuốc Đây là một quá trình tiến hành từ khi người bệnh bắt đầu hoặc có biến động khi sử dụng thuốc (người bệnh mới được bổ sung vào nhóm theo dõi trong quá trình thực hiện chương trình) và theo dõi dọc trong một khoảng thời gian định trước để ghi nhận các AE xuất hiện trong quá trình điều trị Phương pháp này được áp dụng đầu tiên trong chương trình giám sát kê đơn (Prescription Event Monitoring - PEM) ở Anh và chương trình giám sát tích cực thuốc (Intensive Medicines Monitoring Program - IMMP) ở New Zealand Phương pháp này hiện cũng đang được áp dụng để theo dõi an toàn thuốc trong các chương trình phòng chống HIV/AIDS, lao, sốt rét… tại một số quốc gia châu Phi và tại Việt Nam Theo dõi AE thuần tập giúp nhận diện các AE/phản ứng có hại mới chưa được ghi nhận đầy đủ trước đó (loại AE và tần suất xuất hiện) và xác định các yếu tố nguy cơ có liên quan đến AE [48], [113] Ưu điểm và hạn chế của phương pháp theo dõi AE thuần tập được trình bày trong bảng 1.8

Theo dõi AE thuần tập được tiến hành thông qua hai bước chính bao gồm:

➢ Xây dựng một nhóm bệnh nhân (một cohort) có chung một số đặc điểm được xác định trước (ví dụ như cùng mắc một loại bệnh lý, cùng sử dụng thuốc/phác đồ cần theo dõi, tương đồng về đặc điểm nhân khẩu học …) Số lượng bệnh nhân cần lấy sẽ được tính toán để đảm bảo đủ hiệu lực thống kê trong từng trường hợp cụ thể Nhóm bệnh nhân này cần có tính đại diện ở mức độ nhất định cho quần thể sử dụng thuốc được giám sát Các kết luận sau đó chỉ được áp dụng trên nhóm đối tượng bệnh nhân này

➢ Theo dõi nhóm bệnh nhân này trong một khoảng thời gian định trước và thu thập thông tin về tất cả các AE (không chỉ là các phản ứng có hại) xảy ra trong khoảng thời gian đó Việc ghi lại tất cả các AE rất cần thiết để không

bỏ sót những tín hiệu mới Do đó, cần có một biểu mẫu thống nhất, một quy trình thu thập dữ liệu thích hợp và cần đào tạo cho người thu thập thông tin

để có thể ghi nhận được tối đa các AE xảy ra trong quá trình theo dõi [119]

Bảng 1.8 Ưu điểm và hạn chế của phương pháp theo dõi AE thuần tập

- Cung cấp một danh sách tương

đối đầy đủ về các AE liên quan đến

thuốc/phác đồ điều trị được quan tâm

- Ước tính tần suất xuất hiện của

mỗi AE

- Mô tả một số đặc điểm của AE

như thời gian khởi phát, diễn biến, mức

độ nặng của AE và phân tích một số yếu

tố có liên quan bằng cách so sánh sự

xuất hiện AE trên các nhóm đối tượng

bệnh nhân khác nhau như tuổi, giới,

bệnh lý mắc kèm

- Phát hiện các vấn đề an toàn khác

liên quan đến thuốc như chất lượng

thuốc, thất bại điều trị, tuân thủ điều trị

kém nhờ vào việc theo dõi tiến cứu

bệnh nhân

- Khó khăn trong việc tuyển chọn

bệnh nhân (với số lượng lớn) và theo dõi bệnh nhân tiến cứu (bệnh nhân bỏ trị, không đến tái khám, biến động dân cư )

- Tốn nhiều chi phí và thời gian

1.2.3 Dữ liệu về biến cố bất lợi của thuốc chống lao trong điều trị MDR-TB

1.2.3.1 Biến cố bất lợi của phác đồ điều trị MDR-TB

Đa số bệnh nhân điều trị MDR-TB có nguy cơ cao gặp AE Tuy nhiên, tỷ lệ xuất hiện các AE được ghi nhận không đồng đều trong nhiều nghiên cứu trên thế giới Chúng tôi đã tiến hành một tổng quan hệ thống và phân tích gộp các nghiên cứu mô tả về AE trong điều trị MDR-TB được công bố tính đến thời điểm tháng 1/2016 Bảng 1.9 liệt kê các AE được phân loại theo hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng, số lượng nghiên cứu ghi nhận, số lượng bệnh nhân xuất hiện

AE và tỷ lệ gộp tương ứng của từng loại AE [18]

Kết quả phân tích gộp cho thấy, tỷ lệ xuất hiện ít nhất một AE là 68,2%, với

của một phân tích gộp khác từ 31 nghiên cứu trên thế giới năm 2016, tỷ lệ bệnh nhân gặp ít nhất một AE ở mức thấp hơn (57,3%) [176] Mặc dù có sự chênh lệch

về kết quả nhưng các nghiên cứu đều ghi nhận, tỷ lệ xuất hiện ít nhất một AE ở bệnh nhân điều trị MDR-TB tương đối cao Một nghiên cứu thuần tập gần đây tiến hành trên 681 bệnh nhân điều trị MDR-TB tại Trung Quốc năm 2017 thậm chí còn cho thấy, có đến 90,7% bệnh nhân gặp ít nhất một AE Trong đó, các AE thường gặp nhất bao gồm đau khớp (67,5%) và rối loạn tiêu hóa (65,4%) Những bệnh nhân gặp AE có khả năng điều trị không thành công cao hơn 54% so với các bệnh nhân không gặp AE (HR = 1,54; 95% CI: 1,21 - 1,87) [181]

Bảng 1.9 Tỷ lệ xuất hiện AE trên các hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu

1 Rối loạn hệ tiêu hóa 47 3415 7910 39,6 (30,4 - 49,6)

2 Rối loạn hồng cầu 6 61 856 18,8 (04,4 - 53,9)

3 Rối loạn toàn thân 10 278 2088 18,3 (12,7 - 25,7)

4 Rối loạn hệ thần kinh trung

ương và thần kinh ngoại vi 50 1715 9676 15,2 (12,0 - 19,2)

5 Rối loạn hệ cơ xương khớp 41 1783 8975 14,7 (10,9 - 19,5)

6 Rối loạn thính giác - tiền đình 45 1517 8967 14,0 (10,8 - 18,0)

7 Rối loạn tâm thần 40 1511 8612 13,6 (10,3 - 17,8)

8 Rối loạn chuyển hóa 17 985 5984 11,6 (7,0 - 18,4)

9 Rối loạn da và phần phụ 43 725 8741 8,8 (6,7 - 11,4)

10 Rối loạn tại chỗ 8 125 1804 6,5 (1,7 - 21,4)

11 Rối loạn nội tiết 20 418 6030 6,4 (3,8 - 10,4)

12 Rối loạn bạch cầu 8 44 1537 6,0 (1,5 - 21,1)

13 Rối loạn gan mật 37 569 8604 5,0(3,6 - 7,0)

14 Rối loạn hệ tiết niệu 23 249 5490 4,3(3,0 - 6,2)

15 Rối loạn thị giác 19 134 4650 3,3(2,3 - 4,6)

Theo tổng quan hệ thống và phân tích gộp do chúng tôi thực hiện, rối loạn tiêu hóa là AE được ghi nhận phổ biến nhất, với tỷ lệ 39,6% được gộp từ kết quả của 47 nghiên cứu [18] Đây cũng là biến cố bất lợi phổ biến nhất trong nghiên cứu của Wu và cộng sự, với tỷ lệ AE này là 32,1% dựa trên kết quả của 28 nghiên cứu [176] Đối với các AE rối loạn hồng cầu và rối loạn toàn thân, mặc dù số lượng nghiên cứu ghi nhận tương đối thấp (tương ứng với 6 và 10 nghiên cứu) nhưng tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện các AE này lại khá cao, đứng hàng thứ hai và thứ ba, với tỷ lệ lần lượt 18,8% và 18,3%

Tử vong là biến cố bất lợi nghiêm trọng nhất xảy ra trên bệnh nhân Trong nghiên cứu của Yzang và cộng sự, có 71 bệnh nhân tử vong trên tổng số 751 bệnh nhân MDR-TB trong mẫu nghiên cứu, chiếm tỷ lệ 9,4% [181] Trong một nghiên cứu khác tại Kenya, tỷ lệ tử vong ghi nhận được trên bệnh nhân MDR-TB lên đến 14,5% [75] Chung-Delgado và cộng sự ước tính, tình trạng MDR-TB làm tăng nguy cơ tử vong 7,5 lần so với các trường hợp lao nhạy cảm (HR = 7,5; 95% CI: 4,1

- 13,4) [39] Tử vong có thể do hiệu quả điều trị lao kém cũng có thể là hậu quả của

AE Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng, các biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event - SAE) xảy ra trong quá trình điều trị là một trong những nguyên nhân làm tăng nguy cơ tử vong ở những bệnh nhân điều trị MDR-TB Theo Baghaei

và cộng sự, những SAE như rối loạn tâm thần (trầm cảm, hôn mê, co giật), viêm gan, độc tính trên thận, độc tính trên hệ tiền đình-thính giác làm tăng khả năng tử vong 13,8 lần (OR = 13,8; 95%CI: 2,2 - 86,8) [32] Một nghiên cứu thuần tập khác trên các bệnh nhân MDR-TB cũng đưa ra kết luận tương tự khi chỉ ra rằng không gặp AE trong quá trình điều trị là một yếu tố tiên lượng tốt và làm giảm 69% nguy

cơ tử vong [79]

Thay đổi phác đồ điều trị cũng là một hậu quả không mong muốn có ảnh hướng lớn đến hiệu quả điều trị MDR-TB của bệnh nhân Phân tích gộp của Wu và cộng sự năm 2016 cho thấy tỷ lệ cao bệnh nhân cần thay đổi phác đồ trong quá trình điều trị MDR-TB liên quan đến AE, với 70,3% bệnh nhân cần ngừng tạm thời/vĩnh viễn thuốc hoặc thay đổi liều thuốc chống lao [176] Yzang và cộng sự cũng ghi

nhận 376 trong tổng số 751 bệnh nhân MDR-TB (50,1%) cần thay đổi phác đồ thuốc chống lao do gặp AE Trong đó, đa số bệnh nhân cần giảm liều thuốc, thay đổi thuốc hoặc ngừng tạm thời các thuốc nghi ngờ và 6,8% bệnh nhân cần ngừng vĩnh viễn những thuốc gây ra AE Rối loạn tiêu hóa và độc tính trên gan là hai AE dẫn đến ngừng thuốc nhiều nhất [181] Trong phân tích gộp của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân phải thay đổi phác đồ do AE thấp hơn, chỉ khoảng 21,8% Tương tự, kết quả trong một nghiên cứu thuần tập hồi cứu ở Hàn Quốc cho thấy AE dẫn đến thay đổi phác đồ điều trị trên 54 bệnh nhân, chiếm 21,1% mẫu nghiên cứu Các SAE được ghi nhận chủ yếu bao gồm: rối loạn tiêu hóa (11,3%), rối loạn tâm thần (3,9%)

và viêm gan (2,3%) [177]

Không chỉ có độc tính cao do các thuốc chống lao được sử dụng trong thời gian dài, AE trên bệnh nhân MDR-TB còn trở nên phức tạp hơn do các bệnh mắc kèm thường gặp như HIV/AIDS và đái tháo đường Nghiên cứu của Marks và cộng

sự chỉ ra ra rằng tỷ lệ bệnh nhân MDR-TB gặp AE trong nhóm mắc HIV (26,7%) cao hơn so với nhóm không mắc HIV (13,3%) [94] Các thuốc điều trị lao và thuốc kháng retrovirus (ARV) có thể tương tác hiệp đồng làm tăng độc tính của nhau nhưng lợi ích của việc dùng thuốc thường vẫn vượt trội hơn so với nguy cơ [155] Theo một phân tích gộp công bố năm 2017 của Schnippel và cộng sự, 83% bệnh nhân HIV điều trị MDR-TB gặp ít nhất một AE liên quan đến thuốc chống lao và 24% bệnh nhân gặp ít nhất một SAE trong quá trình điều trị [126] Đái tháo đường

là bệnh mắc kèm khá phổ biến trên bệnh nhân MDR-TB Trong nghiên cứu của Siddiqui và cộng sự, đái tháo đường là yếu tố liên quan đến tăng AE có ý nghĩa thống kê [133] Một nghiên cứu khác trên các bệnh nhân điều trị MDR-TB cũng cho thấy bệnh đái tháo đường mắc kèm làm tăng nguy cơ gặp các SAE như độc tính trên thận, suy giáp (OR = 8,8; 95% CI: 1,8 - 54,2) [97]

1.2.3.2 Dữ liệu về AE kéo dài khoảng QTc của phác đồ có chứa bedaquilin

BDQ là một thuốc chống lao mới đã được FDA và EMA cấp phép theo quy trình phê duyệt khẩn cấp Tuy nhiên, cho đến nay các dữ liệu nghiên cứu về an toàn

và hiệu quả của BDQ mới chỉ dừng lại ở thử nghiệm lâm sàng pha IIb và một số nghiên cứu thuần tập với cỡ mẫu hạn chế Kết quả nghiên cứu giai đoạn 1 và giai

đoạn 2 của nghiên cứu C208 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện tối thiểu một AE ở nhóm dùng BDQ và nhóm dùng placebo lần lượt là 96,1% và 95,2%, trong đó, tỷ lệ tương ứng xảy ra biến cố ở mức độ 3 và 4 là 27,5% và 22,9% Các AE thường gặp nhất ở nhóm dùng BDQ có tỷ lệ xuất hiện trên 10% bao gồm: buồn nôn (38,0%), nôn (25,3%), đau đầu (27,8%), mất ngủ (13,9%), chóng mặt (12,7%), giảm thính lực (11,4%), ngứa (12,7%), đau khớp (32,9%) và tăng acid uric máu (10,8%) [100]

Kéo dài QTc (QTc được tính theo công thức Bazett [QTcB] hoặc theo công thức Fridericia - [QTcF]) là AE được quan tâm nhất trên các bệnh nhân sử dụng phác đồ có BDQ Ngoài BDQ, một số thuốc khác trong phác đồ nền cũng có nguy

cơ xuất hiện AE này như Cfz và FQs (Lfx, Mfx) Thông tin liên quan đến AE kéo dài khoảng QTc trên bệnh nhân điều trị bằng phác đồ có BDQ được tổng hợp từ các nghiên cứu lâm sàng trên thế giới được trình bày trong bảng 1.10

Trong một phân tích gộp của Pontali và cộng sự, 1266 bệnh nhân mắc lao dùng BDQ được đánh giá độ an toàn trên tim mạch và các thông tin liên quan đến

AE kéo dài khoảng QTc [111] Phần lớn bệnh nhân điều trị MDR-TB hoặc

XDR-TB trong các nghiên cứu lâm sàng có thời gian dùng BDQ là 24 tuần Nhìn chung, BDQ dung nạp tốt với hầu hết các bệnh nhân trong nghiên cứu, với chỉ 44 bệnh nhân (3,6%) phải ngừng điều trị do AE Trong đó, có 8 bệnh nhân (0,6%) cần ngừng BDQ do AE kéo dài khoảng QTc [111]

Hầu hết các bệnh nhân trong nghiên cứu sử dụng BDQ có sử dụng đồng thời với các thuốc khác có đồng nguy cơ kéo dài khoảng QTc như: Lfx, Mfx, clarithromycin… Đa số các nghiên cứu này ghi nhận sự gia tăng khoảng QTc < 30

ms so với ban đầu, bất kể việc sử dụng các thuốc dùng kèm [36], [45], [63], [82], [114] Tuy nhiên, một vài nghiên cứu khác báo cáo sự tăng giá trị khoảng QTc > 30ms so với ban đầu, như nghiên cứu của Udwadia gia tăng 49 ms [143], nghiên cứu của Guglielmetti gia tăng 36,2 ms [62], nghiên cứu của Pym trên các bệnh nhân

sử dụng BDQ và Cfz gia tăng 31,9 ms [114]

Bệnh nhân được coi là có kéo dài khoảng QTc khi giá trị QTc > 450 ms [112] Pym và cộng sự ghi nhận 31 trên tổng số 233 bệnh nhân (chiếm 13,3%) có kéo dài khoảng QTc > 450 ms [114] Tỷ lệ này trong nghiên cứu của Kim và cộng

sự là 66,7% [82], tương tự, trong nghiên cứu của Hewison là 14,6% [68] Đặc biệt, khi bệnh nhân có QTc > 500 ms, nguy cơ loạn nhịp tim tăng lên rõ rệt Vì vậy, các nghiên cứu về độ an toàn trên tim mạch của phác đồ có BDQ rất quan tâm đến tỷ lệ bệnh nhân có giá trị QTc vượt ngưỡng này Borisov và cộng sự ghi nhận 9,7% bệnh nhân có kéo dài khoảng QTc > 500 ms, với 5,8% bệnh nhân phải ngừng BDQ [36] Tương tự, tỷ lệ này tương tự trong nghiên cứu của Hewison là 8,5% [68] Chỉ một

số ít nghiên cứu báo cáo tỷ lệ bệnh nhân gặp AE kéo dài khoảng QTc > 500 ms nhiều hơn 10% mẫu nghiên cứu, như nghiên cứu của Udwadia với 3/20 bệnh nhân (15%) [143], nghiên cứu của Guglielmetti 2017 với 5/45 bệnh nhân (11%) [62] Còn lại hầu hết các nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ này nhỏ hơn 5% số bệnh nhân dùng thuốc [45], [63], [68], [99], [103], [114]

Bên cạnh AE kéo dài khoảng QTcF trong phác đồ thuốc chống lao chứa BDQ, các AE phổ biến (tỷ lệ xuất hiện ≥ 20%) trong nhóm dùng BDQ cũng tương

tự như các phác đồ điều trị MDR-TB Trong đó, các AE được ghi nhận bao gồm buồn nôn (35,3%), đau khớp (29,4%), đau đầu (23,5%), tăng acid uric huyết thanh (22,5%), và nôn (20,6%) Hầu hết AE ở mức độ 1 và 2, tỷ lệ AE mức độ 3 và 4 là 27,5% trong nhóm dùng BDQ và 22,9% trong nhóm dùng giả dược Tỷ lệ AE nghiêm trọng cần can thiệp trong nhóm BDQ cao hơn nhóm giả dược (7,9% và 1,9%), tuy nhiên số AE dẫn đến ngừng điều trị đều rất thấp ở cả hai nhóm [100] Dữ liệu gộp từ 2 nghiên cứu C208 giai đoạn 1 và giai đoạn 2 cho thấy nhóm sử dụng BDQ có tần suất xuất hiện AE liên quan đến hệ gan mật cao hơn trong nhóm dùng giả dược (8,8% và 1,9%; p = 0,03) Đáng chú ý, 3 bệnh nhân (2,9%) đã phải ngừng vĩnh viễn BDQ do tổn thương gan [100] Theo dữ liệu được cập nhập mới nhất từ 5 nghiên cứu thuần tập (nghiên cứu của nhà sản xuất thuốc, nghiên cứu thuần tập tại Pháp, Nam Phi, Armenia, Georgia) trên các bệnh nhân sử dụng BDQ (n = 565) được TCYTTG công bố năm 2016, tổng số AE liên quan đến các chỉ số cận lâm sàng bất thường của hệ gan mật là 88 (3,4%), trong đó có 7 SAE (biến cố bất lợi nghiêm trọng) cần can thiệp điều trị [160] Đồng thời, biến cố tử vong cao hơn trong nhóm có sử dụng BDQ cũng là một điều đáng lưu ý, tuy nhiên mối quan hệ này vẫn chưa được phân tích rõ ràng trong các nghiên cứu trước đây [100]

Bảng 1.10 Đặc điểm AE kéo dài khoảng QTc trên các bệnh nhân sử dụng BDQ trong điều trị lao kháng thuốc

năm

Cỡ mẫu

Thời gian dùng BDQ (tuần)

Tăng QTc so với ban đầu

Thuốc dùng kèm gây kéo dài QTc (n,%)

Số BN có QTc > 450

ms

n (%)

Số BN có QTc > 500

ms

n (%)

Số BN ngừng BDQ do kéo dài QTc