THỰC TRẠNG BỆNH U NGUYÊN BÀO NUÔI Ở BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG VÀ HIỆU QUẢ CÁC GIẢI PHÁP QUẢN LÝ BỆNH NHÂN TẠI CỘNG ĐỒNG

Do tỷ lệ biến chứng từ chửa trứng thành u nguyên bào nuôi lên tới 20%, việc theo dõi sau điều trị chửa trứng rất cần thiết nhằm phát hiện sớmcác biến chứng.. Tất cả bệnh nhân chửa trứng

ĐẶT VẤN ĐỀ

U nguyên bào nuôi là một nhóm bệnh lý ác tính của nguyên bào nuôi,gồm có 4 hình thái: chửa trứng xâm lấn, ung thư biểu mô màng đệm, u vùngrau bám và u nguyên bào nuôi dạng biểu mô U nguyên bào nuôi thường xuấthiện sau hai hình thái bệnh lý lành tính của nguyên bào nuôi là chửa trứngtoàn phần và chửa trứng bán phần

Theo ước tính của Tổ chức Y tế thế giới, tỷ lệ chửa trứng là 0,5 đến8,3/1000 trường hợp sinh [1] Tỷ lệ mắc bệnh lý chửa trứng cao nhất ở cácnước châu Á, đặc biệt là Đông Nam Á Trong khi tỷ lệ mắc chửa trứng ở cácnước thuộc châu Âu và Bắc Mỹ từ 0,5 – 1/1000 trường hợp có thai thì tỷ lệnày ở các nước Đông Nam Á và Nhật Bản là 1/500 trường hợp có thai [2]

Tại Việt Nam, theo Dương Thị Cương (1998), tỷ lệ mắc chửa trứng là1/650 trường hợp có thai, tỷ lệ mắc bệnh nguyên bào nuôi nói chung là 1/537trường hợp có thai và tỷ lệ biến chứng của chửa trứng thành u nguyên bàonuôi là 20% [3] Theo Altieri A và cộng sự (2003), tỷ lệ ung thư nguyên bàonuôi trong số các ung thư ở phụ nữ của Việt Nam cao nhất trên thế giới [4]

Tỷ lệ mắc bệnh nguyên bào nuôi phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó điềukiện kinh tế xã hội và chăm sóc y tế kém là yếu tố thuận lợi của bệnh [5] Tạimột số quốc gia như Hà Lan tỷ lệ mắc bệnh nguyên bào nuôi trong vòng 10năm (2004 đến 2013) ở mức ổn định: 1,67/1000 trường hợp sinh [6] Tỷ lệbiến chứng thành u nguyên bào nuôi sau chửa trứng trong giai đoạn 1991 đến

2010 tại Thụy Điển cũng không thay đổi so với trước đây [7]

Do tỷ lệ biến chứng từ chửa trứng thành u nguyên bào nuôi lên tới 20%, việc theo dõi sau điều trị chửa trứng rất cần thiết nhằm phát hiện sớmcác biến chứng Khi bệnh u nguyên bào nuôi được phát hiện ở giai đoạn sớm,việc điều trị thường đơn giản, tỷ lệ điều trị khỏi gần như tuyệt đối Ngược lại,

15-nếu không phát hiện bệnh kịp thời, việc điều trị ở giai đoạn muộn sẽ phức tạp,thời gian điều trị kéo dài, tỷ lệ điều trị khỏi không cao, thậm trí nhiều trườnghợp có thể tử vong.

Những năm gần đây, bệnh lý nguyên bào nuôi không còn là vấn đề lớn

ở các nước phát triển Các nước này đều đã thành lập các trung tâm u nguyênbào nuôi Tất cả bệnh nhân chửa trứng và u nguyên bào nuôi được quản lý,điều trị và theo dõi chặt chẽ ở các trung tâm này [8] Nhờ sự quản lý đó màcác biến chứng thành bệnh u nguyên bào nuôi từ chửa trứng đều được pháthiện ở giai đoạn sớm

Nước ta thuộc nhómcác nước có tỷ lệ mắc bệnh chửa trứng cao trên thếgiới nhưng bệnh nhân chưa được quản lý và theo dõi đầy đủ dẫn đến việc pháthiện biến chứng u nguyên bào nuôi muộn Theo nghiên cứu năm 2015-2016tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương, tỷ lệ bệnh nhân nguy cơ cao chiếm tới 1/4tổng số bệnh nhân u nguyên bào nuôi và tỷ lệ bỏ theo dõi sau chửa là 1/3 sốbệnh nhân [9] Tình trạng tăng cao tỷ lệ bệnh nhân u nguyên bào nuôi tiênlượng nặng điều trị tại bệnh viện đã trở thành gánh nặng cho bệnh nhân, gia

đình và xã hội Xuất phát từ thực tế đó, đề tài: “Thực trạng bệnh u nguyên bào nuôi ở Bệnh viện Phụ sản Trung ương và hiệu quả một số giải pháp quản lý bệnh nhân ở cộng đồng” được thực hiện với hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm bệnh nhân u nguyên bào nuôi điều trị ở Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2015-2016.

2 Đánh giá biến chứng u nguyên bào nuôi khi áp dụng các giải pháp quản lý bệnh nhân tại cộng đồng sau điều trị chửa trứng tại một số tỉnh phía Bắc.

Các giải pháp quản lý bệnh nhân sau điều trị chửa trứng tại cộng đồngnhằm phát hiện sớm biến chứng u nguyên bào nuôi, hạn chế ảnh hưởng bấtlợi đến quá trình điều trị bệnh u nguyên bào nuôi và sức khỏe bệnh nhân

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN

1.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NGUYÊN BÀO NUÔI

1.1.1 Phân loại bệnh nguyên bào nuôi

Bệnh nguyên bào nuôi (NBN) là nhóm các bệnh lý được sinh ra do sựrối loạn phát triển của các NBN Bệnh NBN được chia ra thành 2 nhóm chính

là lành tính và ác tính [10]

CHỬA TRỨNG TOÀN PHẦN

CHỬA TRỨNG BÁN PHẦN

Sơ đồ 1.1 Nguồn gốc của bệnh u nguyên bào nuôi

*Nguồn: theo WHO, (1995)[11]

Nhóm lành tính là bệnh chửa trứng, gồm có: chửa trứng toàn phần(CTTP) và chửa trứng bán phần (CTBP) Chửa trứng là một tình trạng bấtthường của rau thai đặc trưng bởi sự phù nề, thoái hóa nước một phần haytoàn bộ các lông rau kèm theo có tăng sinh các nguyên bào nuôi tạo thành cácnang nhỏ gọi là nang trứng CTTP là toàn bộ các lông rau phù nề thoái hóa,

không còn gai rau thường, còn CTBP thì có sự song song cùng tồn tại lôngrau bình thường và lông rau phù nề thoái hóa nước [12].

Nhóm ác tính hay còn gọi là u nguyên bào nuôi (UNBN) gồm: chửatrứng xâm lấn (CTXL), ung thư biểu mô màng đệm hay ung thư nguyên bàonuôi (UTNBN), u vùng rau bám (UVRB) và u nguyên bào nuôi dạng biểu mô(UNBNDBM) UTNBN là dạng ác tính nhất của UNBN, hai hình thái UVRB

và UNBNDBM rất hiếm gặp [13]

CTTP có nguy cơ phát triển thành UNBN với tỷ lệ 15% đến 20% trongkhi với CTBP nguy cơ này chỉ khoảng 3% UNBN thường xuất hiện sau 2loại chửa trứng nói trên Ngoài ra, một tỷ lệ nhỏ UNBN có thể xuất hiện saucác trường hợp có thai khác như sảy thai, chửa ngoài tử cung và thai bìnhthường sinh đủ tháng

1.1.2.Một số yếu tố nguy cơ của bệnh nguyên bào nuôi

1.1.2.1 Tuổi

Tuổi người phụ nữ khi có thai là yếu tố liên quan đến tỷ lệ mắc bệnhNBN hơn là tuổi người chồng [14] Tuổi dưới 20 và trên 40 là yếu tố nguy cơtăng tỷ lệ bị chửa trứng Đặc biệt có thai ở tuổi dưới 15 nguy cơ chửa trứngcao gấp 20 lần và trên 50 tuổi thì nguy cơ này tăng 200 lần [2], [15] Cùng vớinguy cơ chửa trứng thì nguy cơ biến chứng UNBN cũng tăng cao ở nhóm tuổidưới 20 và trên 40 tuổi

1.1.2.3 Chủng tộc

Người châu Á có tỷ lệ mắc bệnh NBN cao nhất, đặc biệt Đông Nam Á.Người da đen có tỷ lệ thấp hơn người không phải da đen Nghiên cứu củaTham B.L.W và cộng sự (2003) chỉ ra người gốc châu Á sinh sống ở Anhquốc và xứ Wale có tỷ lệ chửa trứng cao hơn hẳn người bản xứ[17]

1.1.2.4 Dinh dưỡng

Một số nghiên cứu cho thấy có mối liên quan giữa tình trạng thiếucaroten và vitamin A với nguy cơ mắc bệnh NBN cao hơn [5], [18] Tỷ lệbiến chứng UNBN tăng cao ở nhóm người có mức sống thấp, không đủ dinhdưỡng trong chế độ ăn Các nghiên cứu ở Việt nam cũng cho thấy tỷ lệ phụnữlàm nghề nông nghiệp mắc bệnh NBN nhiều hơn ở thành thị Ở Nhật Bản,một nước có nền kinh tế phát triển, tỷ lệ UNBN đã giảm xuống rất thấp từ saunăm 1990[1], [19]

1.1.2.5 Yếu tố môi trường

Một số nghiên cứu thực hiện ở miền Nam Việt Nam cho thấy phơinhiễm với chất diệt cỏ và chất độc màu da cam cũng là yếu tố nguy cơ caomắc bệnh NBN [2]

1.1.2.6 Một số yêu tố nguy cơ khác: đột biến gen [20], nhóm máu A, thuốc

tránh thai đường uống cũng được coi là yếu tố nguy cơ của bệnh NBN theomột số nghiên cứu

1.1.3 Bệnh chửa trứng

1.1.3.1 Nguồn gốc của chửa trứng

Nguồn gốc gen của bệnh chửa trứng: CTTP được tạo bởi tinh trùngbình thường từ bố và noãn rỗng mất nguyên liệu gen hoặc có gen nhưngkhông hoạt động từ mẹ Như vậy, tổ chức thai trứng hoàn toàn là tổ chức lạđược cấy ghép vào cơ thể mẹ Bộ gen ở đây là 46,XX hoặc 46,YY do kết quả

của một tinh trùng 23,X hoặc 23,Y thụ tinh với một trứng rỗng và nhân gấpđôi tạo ra đồng hợp tử hoặc do hai tinh trùng mang bộ nhiễm sắc thể 23,X và23,Y với một trứng rỗng tạo ra thể khảm 46,XX/46,XY Bộ nhiễm sắc thể củahợp tử hoàn toàn có nguồn gốc của bố nhưng ADN trong ty thể hoàn toàn cónguồn gốc từ mẹ Trong trường hợp có một nhiễm sắc thể Y thì nguy cơchuyển sang hình thái ác tính cao hơn [21], [22].

Hay gặp nhất trong CTBP là tam bội thể 69,XXY; 69,XXX và 69,XYYvới hai bộ nhiễm sắc thể từ bố và một bộ nhiễm sắc thể từ mẹ Đây là kết quảthụ tinh của hai tinh trùng và một trứng bình thường Trong trường hợp thainhi cùng tồn tại với các nang trứng, thai thường mang bộ nhiễm sắc thể tambội thể với đặc điểm chậm phát triển và dị tật bẩm sinh và thường tự sảy trong

ba tháng đầu thai kỳ

1.1.3.2 Chẩn đoán chửa trứng

Chẩn đoán chửa trứng dựa vào các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng

* Dấu hiệu lâm sàng:

+Ra máu âm đạo: gặp ở 84-97% số bệnh nhân chửa trứng [5]

+ Tử cung lớn hơn so với tuổi thai (chiếm khoảng 51% CTTP)

+Nghén nặng hơn bình thường: có thể gặp các dấu hiệu nhiễm độc thainghén như tăng huyết áp, phù, protein niệu[23]

+ Dấu hiệu cường giáp: xuất hiện từ 2-7%

+Nang hoàng tuyến: là hiện tượng các nang nguyên thủy của buồngtrứng tăng sinh, phì đại do tác động của βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG tăng cao Nang hoàng tuyếngặp ở 20-50% các trường hợp CTTP [24]

Các dấu hiệu lâm sàng điển hình nói trên thường gặp khi bệnh nhân đếnkhám muộn Thực tế hiện nay, khi phát hiện có thai, bệnh nhân thường đikhám sớm và với sự sẵn có của siêu âm, chửa trứng thường được phát hiệnsớm nên các dấu hiệu đó thường không rõ hoặc chưa xuất hiện [23], [25]

* Dấu hiệu cận lâm sàng:

+Nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh tăng cao:trong thai nghén bình thườngβhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh ít khi tăng cao quá 100.000 IU/l Đối với chửa trứng nhất

là CTTP, giá trị này thường tăng có thể lên tới hàng triệu IU/l Giá trị chẩnđoán của βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG: độ nhạy, độ đặc hiệu đều cao [26]

+Siêu âm với hình ảnh kinh điển là tuyết rơi hay ruột bánh mỳ Giá trịchẩn đoán của siêu âm với chửa trứng theo nghiên cứu năm 2009: độ nhạy98,72%; độ đặc hiệu là 4,55% Nếu kết hợp giữa siêu âm và βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG cho kếtquả chẩn đoán chính xác cao

+Tiêu chuẩn vàng chẩn đoán chửa trứng là giải phẫu bệnh

+Chửa trứng có nguy cơ cao tiến triển thành UNBN nếu có các dấuhiệu: tử cung to hơn so với tuổi thai 4 tuần, βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh >100.000 IU/l

và nang hoàng tuyến 2 buồng trứng [27]

1.1.3.3 Điều trị chửa trứng

Nguyên tắc: khi đã chẩn đoán chửa trứng cần loại bỏ thai trứng khỏi cơthể càng sớm càng tốt để tránh nguy cơ sảy thai trứng tự nhiên gây băng huyếtcũng như nguy cơ biến chứng thành UNBN

*Phương pháp loại bỏ thai trứng: hút trứng và cắt tử cung cả khối

+Hút thai trứng: sử dụng bơm chân không với ống hút Karman dướihướng dẫn siêu âm tới khi buồng tử cung sạch Việc sử dụng misoprostol làmmềm cổ tử cung giúp thuận lợi cho hút thai trứng và thuốc tăng co tử cungoxytocin không làm tăng nguy cơ biến chứng UNBN [28] Sử dụng ống hút

cỡ lớn tới số 12 được khuyên dùng vì giảm nguy cơ sót tổ chức trứng [29]

+Cắt tử cung cả khối: là cắt tử cung hoàn toàn cùng toàn bộ tổ chứctrứng bên trong Phương pháp này áp dụng cho bệnh nhân chửa trứng lớntuổi, không còn nguyện vọng sinh thêm con [30] Sau mổ cắt tử cung, bệnhnhân vẫn phải tuân thủ theo dõi để phát hiện biến chứng UNBN [31], [32]

*Điều trị hóa chất dự phòng trong chửa trứng:

Quan điểm dùng hóa chất liều thấp để dự phòng biến chứng UNBN sauchửa trứng còn nhiều tranh cãi Đa số ý kiến không ủng hộ với lý do: dù hoáchất liều thấp vẫn có nguy cơ gây độc, tỷ lệ biến chứng UNBN không xảy ra

ở đa số ở bệnh nhân sau chửa trứng và nếu dùng dự phòng việc theo dõi biếnchứng UNBN sau này sẽ khó hơn [33] Nhiều quan điểm cho rằng nên điều trị

dự phòng hóa chất khi chửa trứng có nguy cơ cao biến chứng UNBN hoặc ởnhóm đối tượng không có điều kiện theo dõi sau chửa trứng [34], [35]

1.1.3.4 Theo dõi sau điều trị chửa trứng

Việc theo dõi đầy đủ, đúng lịch trình cho bệnh nhân sau chửa trứngkhông giảm được nguy cơ tiến triển thành UNBN nhưng sẽ giúp phát hiệnđược sớm biến chứng này [25], [36] Quá trình theo dõi kéo dài trong vòng 6đến 12 tháng với tần suất thưa dần Thời gian đầu theo dõi hàng tuần tới khiβhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh về giá trị bình thường, sau đó theo dõi hàng tháng

Quy trình theo dõi bao gồm: khám lâm sàng phát hiện nhân di căn âmđạo, đo kích thước tử cung; siêu âm đảm bảo buồng tử cung sạch và phát hiệnnhân nguyên bào nuôi ở tử cung, nang hoàng tuyến

Trong thời gian theo dõi biến chứng UNBN, bệnh nhân cần tránh thaivới biện pháp tốt nhất là dùng màng ngăn [29], [37], không nên đặt dụng cụ

tử cung vì có thể gây rong huyết khó phát hiện biến chứng [38]

Theo các nghiên cứu gần đây, biến chứng UNBN hầu hết xảy ra trongvòng 6 tháng đầu sau hút thai trứng trước khi nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh trở

về âm tính Sau khi nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh về bình thường, nguy cơ nàychỉ còn là 0,4%, trong đó của CTBP thấp hơn nhiều so với của CTTP [39].Cũng chính vì điều này mà hiện nay nhiều nước đã áp dụng thời gian theo dõisau chửa trứng là 6 tháng với CTTP và 3 tháng với CTBP [40]

1.1.4 Bệnh u nguyên bào nuôi

1.1.4.1.Cơ chế hình thành bệnh nguyên bào nuôi

UNBN do thai nghén là tình trạng rối loạn phát triển, tăng sinh quá phátcủa các NBN Quá trình hình thành NBN diễn ra như sau [12]:

Noãn sau khi thụ tinh tạo thành hợp tử và bắt đầu phân chia Từ ngàythứ 4 sau khi thụ tinh, hợp tử trở thành phôi nang với 58 tế bào mầm xếpthành hai khối: khối tế bào ở ngoại vi sẽ biệt hóa thành NBN và sau này pháttriển thành rau thai, khối tế bào bên trong sẽ biệt hóa thành bào thai Noãn thụtinh di chuyển dần về buồng tử cung để làm tổ trong niêm mạc tử cung Đồngthời với quá trình di chuyển, các tế bào mầm ở ngoại vi trải qua quá trình biệthóa để trở thành NBN qua các giai đoạn:

Giai đoạn màng đệm không có lông: Từ ngày thứ 6 đến ngày thứ 13sau thụ tinh, NBN là một khối đặc gồm hai lớp tế bào nằm liền sát với niêmmạc tử cung, lớp sâu là lớp đơn bào nuôi (tế bào Langhans), lớp nông là lớphợp bào nuôi, tiết ra enzym phá hủy nội mạc tử cung Khi phát triển, trongkhối tế bào nuôi có những vùng mỏng và giãn ra, hợp lại thành những hồthông nhau, sau trở thành những hồ huyết Trong giai đoạn này, các NBNchưa được biệt hóa Sự hình thành và phát triển của UTNBN tương đương vớigiai đoạn này

Giai đoạn màng đệm bè: Từ ngày thứ 13 đến ngày thứ 15 sau khi thụtinh, nhiều bè hợp bào nuôi xuyên qua những hồ huyết, nối liền lớp trong vàlớp ngoài của khối tế bào nuôi, những lông rau nguyên thủy bắt đầu xuất hiện

Giai đoạn màng đệm có lông: Từ ngày thứ 15 đến ngày thứ 21 sau thụtinh, nguyên bào trung diệp của lá đệm ngoài bào thai chui vào các hình lôngrau nguyên thủy và hình thành những huyết quản nối liền với huyết quản củabào thai Giai đoạn này tương ứng với sự phát triển của CTXL, là hình tháibiệt hoá cao nhất của UNBN Thuật ngữ NBN của lông rau để chỉ các tế bào

phủ quanh lông rau bao gồm lớp trong là đơn bào nuôi nằm giáp với trụctrung mô, lớp ngoài là hợp bào nuôi Các NBN không phá huỷ hoàn toàn lớpđặc của màng rụng mà để lại những vùng có hình dạng các vách ngăn, địnhranh giới cho những múi rau Trong múi rau có lông rau bám và lông rau lơlửng; các lông rau lơ lửng luồn đầu của chúng vào miệng những mạch máucủa tử cung Từ đây, các NBN di chuyển vào tuần hoàn của mẹ, do vậy việcphát tán của NBN đến một số cơ quan như phổi được xem như có tính chấtsinh lý, là cơ sở giải thích cho sự di căn theo đường máu của bệnh NBN, kháchẳn cơ chế di căn của những bệnh ác tính khác.

1.1.4.2.Chẩn đoán bệnh u nguyên bào nuôi

Chẩn đoán bệnh UNBN dựa vào dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng

*Dấu hiệu lâm sàng:

+Tiền sử thai nghén: ngoài một tỷ lệ rất hiếm gặp UNBN nguyên phát

ở người không có tiền sử mang thai [41], bệnh thường xuất hiện sau khi mangthai, đặc biệt là sau CTTP Tỷ lệ bệnh nhân CTTP tiến triển thành UNBN là20% trong khi tỷ lệ các dạng thai nghén khác không phải chửa trứng tiến triểnUNBN rất thấp, chỉ 0,00005% Đối với nhóm xuất hiện sau chửa trứng, bệnhgặp nhiều nhất trong vòng 6 tháng đầu sau điều trị chửa trứng, trước khi nồng

độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG trở về giá trị bình thường [42], [43]

+Ra máu âm đạo: Là dấu hiệu hay gặp nhất, chiếm 80-97% các trườnghợp UNBN Một số trường hợp ra máu kéo dài dẫn đến thiếu máu [44]

+Nhân di căn âm đạo: thường nằm ở thành trước âm đạo, gần lỗ niệuđạo, kích thước từ một đến vài cm, màu tím sẫm

+Tử cung lớn hơn so với tuổi thai, gặp khoảng 38-51% trường hợp +Nang hoàng tuyến: ở một hoặc hai bên buồng trứng

+Có thể phát hiện di căn những vị trí khác ngoài tử cung và âm đạonhư: gan, não, phổi, bàng quang (đái máu) [45]

*Dấu hiệu cận lâm sàng:

+Định lượng βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh:

hCG là chất chỉ điểm khối u đặc hiệu với bệnh chửa trứng và UNBN.80% bệnh nhân sau điều trị chửa trứng sẽ có nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh trở

về bình thường sau 8 tuần [46] Có 6 dạng hCG khác nhau cùng tồn tại tronghuyết thanh gồm: hyperglycosylated (hCG - H), mất đoạn, tiểu đơn vị βhCG tăng cao Nang hoàng tuyến mấtchuỗi C tận cùng, tiểu đơn vị βhCG tăng cao Nang hoàng tuyến, tiểu đơn vị βhCG tăng cao Nang hoàng tuyến tự do mất đoạn, và tiểu đơn vị α

tự do Để chẩn đoán xác định và phân biệt cũng như theo dõi bệnh UNBN nêndùng phương pháp có thể phát hiện được tất cả các dạng hCG và các mảnhcủa nó [47]

Cơ chế hCG được tiết ra nhiều trong bệnh UNBN:Nồng độ hCG rất caotrong máu là đặc điểm nổi bật của bệnh UNBN Nồng độ cao phản ánh tìnhtrạng tăng tổng hợp và chế tiết Nguyên nhân của hiện tượng tăng bài tiết nàyđến năm 1992 mới được giải thích rõ Sự bài tiết hCG do các nguyên bào nuôiđảm nhiệm trong đó chủ yếu là hợp bào nuôi vì hợp bào nuôi có nhiềureceptor hơn so với đơn bào nuôi Quá trình bài tiết theo cơ chế tự điều chỉnh

2 pha Khi nồng độ hCG thấp sẽ kích thích tăng và nồng độ cao sẽ ức chế quátrình sinh tổng hợp hCG để tạo ra nồng độ hCG ổn định không quá thấp hoặcquá cao [48] Trong bệnh chửa trứng - UNBN, số lượng receptor với hCG/LHtăng rất cao nên không còn duy trì cơ chế tự điều chỉnh theo 2 pha tăng giảmthông thường nữa [49]

Theo WHO, tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán sớm UNBN sau chửa trứngdựa trên nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh Nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh tăng trở lạisau chửa trứng là dấu hiệu quan trọng để chẩn đoán sớm UNBN với các biểuhiện đã được WHO đưa ra cụ thể như sau [1]:

- Nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG lần thử sau cao hơn lần thử trước

- Nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG sau 2 lần kế tiếp không giảm (hoặc giảm dưới 10%)

- Nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG > 20.000 IU/l sau nạo trứng 4 tuần

- Nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG > 500 IU/l sau nạo trứng 8 tuần.

- Nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG > 5 IU/l sau nạo trứng 6 tháng

Hiện nay, tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh UNBN sau chửa trứng có một sốthay đổi, chặt chẽ hơn [40], [50]:

- Nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG tăng liên tiếp (≥ 10%) sau 2 lần xét nghiệm

- Nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG dạng bình nguyên tức là không giảm (≤ 10%) sau 3lần xét nghiệm liên tiếp

- Nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG còn cao sau 6 tháng

- Có bằng chứng giải phẫu bệnh là UTNBN

Khi dựa vào nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh, cần phân biệt với một số tìnhhuống dẫn đến sai lệch kết quả và chẩn đoán nhầm có biến chứng UNBNhoặc UNBN tái phát hay kháng thuốc sau khi đã điều trị khỏi Đó là:

- Dương tính giả (Phantom): Nguyên nhân là do một loại enzym đãthủy phân protein tạo ra các dạng protein không đặc hiệu hay các kháng thể

đa loài (heterophil antibody) Kháng thể này gặp ở 3-4% người bình thườngtrong độ tuổi sinh đẻ, do có thể bắt chước các phản ứng miễn dịch của hCGnên dẫn đến sai lệch kết quả Nồng độ giả cao này có thể đạt tới 800 IU/l Có

3 cách để phân biệt dương tính giả trên[51]:

Cách 1: Xét nghiệm hCG nước tiểu cho bệnh nhân vì dạng protein nóitrên không bài tiết qua nước tiểu nên xét nghiệm cho kết quả âm tính (cần caohơn ngưỡng đào thải ra nước tiểu của hCG huyết thanh là 60 IU/l)

Cách 2: Pha loãng huyết thanh nhiều lần sẽ thấy không có sự giảmtương ứng của nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG so với tỷ lệ pha loãng

Cách 3: Gửi mẫu xét nghiệm huyết thanh và nước tiểu tới phòng xétnghiệm nơi khác để đối chứng kết quả [52]

Dương tính giả còn có thể gặp ở nhóm bệnh nhân tiền mãn kinh (1%)

và sau mãn kinh (7%), do có sự tăng của FSH và LH tuyến yên Tình trạngnày có thể xử lý bằng thuốc viên tránh thai uống sẽ giảm được FSH - LH

- Bệnh NBN thể yên lặng (quiescent): tình trạng tồn tại nồng độ thấpβhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh (50-100 IU/l), không có triệu chứng lâm sàng và Xquang,kéo dài khoảng 3 tháng sau sảy thai hoặc bệnh NBN Cơ chế do có lượng nhỏhợp bào nuôi không biệt hóa xuất hiện tiết ra hCG Để phân biệt thể này vàUNBN thực sự dựa vào tăng tỷ lệ hCG−H hCG

¿ à n b ộ¿ trong UNBN [52]

+Chẩn đoán hình ảnh:

Siêu âm có thể phát hiện những khối u trong cơ tử cung (tăng sinhmạch máu), giúp phát hiện các ổ di căn tại gan-thận, có thể thấy được nanghoàng tuyến với số lượng, kích thước nang hoàng tuyến thay đổi [53]

Xquang lồng ngực để tìm nhân di căn tại phổi: hình mờ dạng bóng bayvới một hoặc nhiều nhân tròn kích thước từ vài mm đến vài cm

Chụp cắt lớp vi tính (CT Scanner -Computerized axial Tomography)giúp phát hiện được 40% nhân di căn phổi mà Xquang không quan sát được[54] Phương pháp này cũng giúp phát hiện các tổn thương di căn ở gan, thận

Chụp cộng hưởng từ (MRI-MagneticResonance Imaging) phát hiệnnhân di căn não, hình choán chỗ hay mất canxi trên phim cắt lớp vi tính Chẩnđoán di căn não khi kết hợp với dấu hiệu thần kinh khu trú như liệt, rối loạnthị lực, hình đôi, đau đầu Trường hợp không rõ dấu hiệu trên MRI mà nghingờ có di căn não có thể định lượng βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG trong dịch não tủy, tính tỷ lệ nồng

độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG trong dịch não tủy/huyết thanh, nếu có tỷ lệ lớn hơn 1/60 thì hướngtới chẩn đoán di căn não[55]

1.1.4.2 Chẩn đoán giai đoạn bệnh u nguyên bào nuôi

* Hệ thống đánh giá theo FIGO 2000:

Bảng 1.1 Phân loại các yếu tố tiên lượng U nguyên bào nuôi theo FIGO

2000

0 1 2 4

Tiền sử sản khoa CT Sảy, nạo

thai Thai đủ thángThời gian tiềm ẩn

βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG (IU/1) <

103 103-<104 104-<105 ≥ 105

chất

*Nguồn: theo FIGO 2000[56]

Có nhiều hệ thống đánh giá giai đoạn, tuy nhiên hệ thống đánh giá theoHội Sản Phụ khoa Quốc tế (FIGO) năm 2000 phổ biến nhất Cách phân loạinày được phát triển từ hệ thống phân loại cũ của WHO năm 1983 [19], [57]

Cách tính điểm: cộng điểm tất cả yếu tố nguy cơ sau khi tính điểm từngyếu tố Nếu điểm từ 0-6 được xếp vào nhóm nguy cơ thấp; trong đó, từ 0-4điểm có tiên lượng điều trị gần như khỏi hoàn toàn với đơn hóa trị, nếu từ 5-6điểm sẽ có 50% thất bại với điều trị bằng đơn hóa trị Số điểm ≥ 7 điểm đượcxếp vào nhóm nguy cơ cao; nếu ≥ 13 điểm, tỷ lệ tử vong lên tới 50% [58]

* Hệ thống các yếu tố tiên lượng bệnh NBN theo Hammond 1982:[trích theo59]

Chia bệnh NBN thành 2 nhóm:

+Nhóm I: Bệnh nguyên bào nuôi do thai nghén lành tính: CTTP vàCTBP

+Nhóm II: Bệnh nguyên bào nuôi ác tính (UNBN)

-Không di căn: Không có chứng cứ của bệnh ngoài tử cung

-Di căn: bất cứ biểu hiện nào của bệnh ngoài tử cung: âm đạo, phổi Bệnh NBN tiên lượng nhẹ khi không có yếu tố nguy cơ nào.Tiên lượngnặng khi có mặt bất kỳ yếu tố nguy cơ nào sau đây:

 βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG nước tiểu 24 giờ >100.000 IU/l hoặc βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh

>40.000 IU/l

 Triệu chứng bệnh xuất hiện trên 4 tháng

 Có di căn não hoặc gan

 Điều trị hoá chất trước đó thất bại

 Xuất hiện sau đẻ

1.1.4.3 Tiên lượng bệnh u nguyên bào nuôi

- Nhóm nguy cơ thấp: tiên lượng tốt, tỷ lệ điều trị khỏi đạt gần 100%

- Nhóm nguy cơ cao: có tỷ lệ tử vong sau 5 năm là 12%, nhóm nguy cơrất cao (điểm FIGO ≥12) tỷ lệ tử vong sau 5 năm là 39% [58]

UNBN xuất hiện sau đẻ có tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong cao tới 18%[60], [61] Nhóm UNBN kháng thuốc có tiên lượng xấu hơn nhóm UNBN táiphát [62], tỷ lệ tử vong do kháng thuốc cao hơn tử vong do chảy máu [63]

Di căn não là một yếu tố tiên lượng rất xấu của UNBN nguy cơ cao[64], đặc biệt nếu kèm di căn khác (thận, gan), nguy cơ tử vong rất lớn [65],[66] Di căn não xuất hiện sớm có tiên lượng tốt hơn xuất hiện muộn [67]

1.1.4.4 Điều trị bệnh u nguyên bào nuôi

* Hóa chất:

Điều trị hóa chất là phương pháp điều trị cơ bản nhất đối với bệnhUNBN [68] Có rất nhiều phác đồ hóa chất để điều trị bệnh UNBN, tùy thuộcphân loại bệnh là nguy cơ thấp hay nguy cơ cao Hóa chất Methotrexat(MTX) lần đầu tiên được Hertz sử dụng năm 1956 cho đến tận ngày nay làhóa chất quan trọng nhất điều trị bệnh UNBN [69]

+Nhóm nguy cơ thấp:

Nhờ có MTX, bệnh nhân UNBN nhóm nguy cơ thấp có thể được điềutrị khỏi với tỷ lệ rất cao [70], [71] Đối với nhóm này, liều 50mg MTX hoặc15mg MTX, tiêm bắp có tác dụng tới trên 90% [72], [73] MTX còn tác dụngtốt với nhóm bệnh NBN tồn tại sau mổ chửa ngoài tử cung [74], [75] Hiệnnay phác đồ phổ biến nhất cho nhóm nguy cơ thấp là MTX 50mg tiêm bắptrong 4 ngày vào các ngày 1, 3, 5, 7 và xen kẽ với Folinat calci 5mg tiêm bắpngày 2, 4, 6, 8 Nhóm nguy cơ thấp với điểm số nguy cơ FIGO 5 - 6 chỉ có30% thành công với phác đồ đơn hóa chất [76] Khi thất bại với MTX, có thểchuyển sang phác đồ Actinomycin D 5 ngày, phác đồ này ít tác dụng phụ vớigan hơn, cho tỷ lệ thành công tới 75% [77], [54] Nhóm nguy cơ thấp nóichung (FIGO từ 1 - 6 điểm) có tỷ lệ tái phát khoảng 3% Để giảm nguy cơ táiphát, sau khi nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh về giá trị bình thường cần điều trịcủng cố thêm 2 đến 3 đợt hóa chất nữa [78].

+Nhóm nguy cơ cao:

UNBN có điểm nguy cơ theo FIGO ≥7 điểm cùng với các trường hợp

đã kháng đơn hóa chất và các trường hợp tái phát được chỉ định dùng đa hóachất.Các phác đồ đa hóa chất dùng phổ biến nhất hiện nay là EMA – CO,EMA -EP, TP/TE và một số phác đồ khác: BEP, CHAMOCA, MAC…

Phác đồ EMA –-CO: bao gồm 5 loại hóa chất kết hợp Etoposide,Methotrexat, Actinomycin - D, Cyclophosphamide và Oncovin Phác đồ này

ít độc tính hơn các phác đồ CHAMOCA, BEP, MAC [79], [80]

Phác đồ EMA - EP: giống phác đồ trên nhưng thay hóa chất “CO” củangày 8 bằng EP (Etoposide và Cisplatin) Hai phác đồ trên cho kết quả tốt đốivới các trường hợp nguy cơ cao, kể cả nguy cơ với điểm số ≥ 15 điểm vẫn cóthể thành công chỉ với hóa chất không cần xạ trị [81], [82] Ở nước ta phác đồEMA - CO được sử dụng từ năm 1996 đã cứu sống được nhiều bệnh nhânUNBN có nguy cơ cao [83], [84]

Đối với các trường hợp nguy cơ rất cao FIGO ≥13 điểm thì EMA -EPtốt hơn EMA -CO [19] Các trường hợp UNBN nguy cơ cao có di căn nhiềunơi, trước khi truyền các phác đồ đa hóa chất trên nên áp dụng phác đồ EPliều thấp (Etoposide 100 mg/m2, Cisplatin 20 mg/m2) ngày 1 và 2 lặp lại theochu kỳ tuần trong 1 đến 3 tuần để giảm nguy cơ vỡ nhân di căn [66], [85] sovới bắt đầu điều trị ngay bằng các phác đồ đa hóa chất như trên Theo kết quảnghiên cứu, việc áp dụng phác đồ liều thấp này giảm được tỷ lệ tử vong 0,7%

so với 7,2% [19], [86] Các trường hợp có di căn não, kết hợp tiêm tủy sốngMTX khi dùng phác đồ EMA -CO được chỉ định vào ngày 8 với liều 12,5mgcho kết quả tốt [85],[87] Việc sử dụng hóa chất điều trị tới khỏi bệnh UNBNcũng không làm ảnh hưởng tới khả năng sinh sản của bệnh nhân sau này [88]

* Phẫu thuật:

+Phẫu thuật cắt tử cung:chỉ áp dụng cho nhóm bệnh nhân không cònnguyện vọng sinh đẻ, nguy cơ cao, kháng với hóa trị liệu do có nhân ở tửcung, tái phát sau điều trị [28] Cắt tử cung ở bệnh nhân UNBN có nguy cơchảy máu nhiều trong trường hợp có nhiều mạch tăng sinh hoặc có di căn vàodây chằng rộng, di căn tiểu khung [89] Nếu không có các nguy cơ này, phẫuthuật cắt tử cung vẫn có thể thực hiện qua nội soi và không có nguy cơ taibiến gì đặc biệt [90], [91] Trường hợp bệnh có nguy cơ cao nhưng khi đã có

di căn xa ngoài tiểu khung và phổi thì không nên cắt tử cung nữa [92] do cóthể gây lan tràn, phát tán tế bào u nhanh hơn Mặt khác, phải trì hoãn việcđiều trị hóa chất 10-14 ngày do giai đoạn hậu phẫu, trong thời gian đó ung thư

có thể di căn tới não

+Phẫu thuật cắt bỏ nhân ở tử cung: Chỉ định khibệnh nhân còn trẻ,muốn tiếp tục duy trì khả năng sinh sản Điều kiện khuyến cáo: βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG <10.000IU/l, tổn thương chỉ khu trú tại tử cung [28] Tỷ lệ thành công của loạiphẫu thuật này không cao [31]

+Phẫu thuật cắt nhân di căn phổi: Sử dụng kỹ thuật cắt thùy phổi hoặccắt phổi bán phần Cần lưu ý chỉ thực hiện phẫu thuật này khi không có di căntại những cơ quan khác, trên phim CT scanner có hình ảnh tổn thương tại mộtbên phổi, βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG< 1000 IU/l dù đã điều trị hóa chất kéo dài [93].

+Các phẫu thuật khác: cắt bỏ nhân di căn não ít chỉ định do tính chấtnguy hiểm của phẫu thuật, phẫu thuật cắt nhân di căn âm đạo thường khôngcần thiết vì nhân tự biến mất nhờ tác dụng của hóa chất trừ khi nhân vỡ gâychảy máu; phẫu thuật nang hoàng tuyến chỉ thực hiện khi có biến chứng xoắnhoặc vỡ nang [94], [95]

1.1.4.5 Theo dõi sau điều trị:

UNBN có tỷ lệ tái phát lên tới 25% ở nhóm nguy cơ cao [76], do vậyviệc theo dõi tái phát bệnh là rất cần thiết Việc theo dõi này chủ yếu dựa vàoxét nghiệm định lượng βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh Sự tái phát bệnh diễn ra chủ yếutrong năm đầu tiên nên tần suất theo dõi là: hàng tuần trong 6 tuần đầu, rồi 2tuần/lần trong 6 tháng tiếp sau đó 2 lần/năm cho tới hết 5 năm [97]

Việc tránh thai sau điều trị UNBN giúp phát hiện được sớm sự tái phátbệnh [98].Theo khuyến cáo của WHO, thời gian tránh thai đối với nhóm nguy

cơ thấp là 12 tháng và với nhóm nhóm nguy cơ cao là 18 tháng kể từ sau khiđiều trị khỏi [99] Khi có thai lại cần xét nghiệm βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh và siêu

âm trong tháng đầu của thai kỳ và sau khi sinh 6 tuần để phát hiện sớm biếnchứng thành UNBN [100]

1.2 BỆNH NGUYÊN BÀO NUÔI TRÊN THẾ GIỚI

1.2.1 Tình hình bệnh nguyên bào nuôi trên thế giới

Hippocrates được cho là người đầu tiên mô tả bệnh NBN từ khoảngnăm 400 trước công nguyên khi ông đề cập đến tình trạng tử cung phù nề vàphình to ra Đến năm 1895, Marchand lần đầu tiên mô tả mối liên quan thainghén với chửa trứng [trích theo 101]

Tỷ lệ mắc chửa trứng được công bố trong các y văn dao động từ 0,5 tới8,3 trường hợp trong 1.000 trẻ đẻ ra sống Với ước tính 1 trường hợp chửatrứng cho 1.000 trẻ sinh ra sống thì 126 triệu trẻ sinh ra sống trên thế giới mỗinăm tương ứng sẽ có 126.000 bệnh nhân chửa trứng mới mắc [1]

Tỷ lệ mắc chửa trứng và UNBN khác nhau ở các khu vực trên thế giới.Các nghiên cứu thực hiện ở Bắc Mỹ, Úc, New Zealand và châu Âu vào thậpniên 70-80 của thế kỷ trước cho thấy tỷ lệ chửa trứng khoảng 0,57-1,1/1.000trường hợp có thai, trong khi đó tỷ lệ này ở Đông Nam Á và Nhật Bản lên tới4,9/1.000 trường hợp có thai [47] Tỷ lệ mắc chửa trứng ở Indonexia và ĐàiLoan được ghi nhận lên tới 8/1000 trường hợp có thai, Trung Quốc vàPhilippines 4,9/1000 [102], Hàn Quốc 2,05/1000 trường hợp sinh [103]

0 5-1.84

Châu Phi: 5

Nam Mỹ: 0.2-0.3 (Tỷ lệ / 1 000 người có thai)

Hình 1.1 Sự phân bố của bệnh nguyên bào nuôi trên thế giới

*Nguồn: theo WHO, (2017)[trích theo 102]

Parag

uay

Gree

nland

Biểu đồ1.1 Ước tính tỷ lệ bệnh nguyên bào nuôi ở một số quốc gia

*Nguồn: theo Buckley J., (1987)[14]

Tỷ lệ biến chứng UNBN theo các nghiên cứu khác nhau cũng cho kết

quả khác nhau Tỷ lệ chửa trứng ở Nhật Bản ở giai đoạn này rất cao, lên tới214,6/100.000 người dân nhưng tỷ lệ UNBN cũng chỉ 12,1/100.000 dân.Trong khi đó ở Greenland, một quốc gia thuộc Châu Âu, có tỷ lệ UNBN caonhất lên tới 35/100.000 dân

Ở Bắc Mỹ và châu Âu, UNBN có tỷ lệ 1/40.000 trường hợp có thai và1/40 trường hợp chửa trứng Cu Ba có tỷ lệ chửa trứng 1,4/1000 trường hợp

có thai [104] Tỷ lệ này ở Nhật Bản và Đông Nam Á là 3,3 và 9,2/40.000trường hợp có thai tương ứng Tỷ lệ UNBN ở Ấn Độ được ghi nhận lên tới19,2/1000 trường hợp có thai,trong khi đó tỷ lệ bệnh NBN nói chung ở Anhrất thấp, chỉ là 1,54/1000 trẻ sinh ra sống ở giai đoạn năm 1973-1983 [17]

Biểu đồ 1.2.Tỷ lệ ung thư nguyên bào nuôi/100.000 phụ nữ trên thế giới

*Nguồn: Theo Altieri A và CS, (2003)[4]

Biểu đồ 1.2 cho thấy, tỷ lệ UTNBN (đã chuẩn hóa theo tuổi) ở ViệtNam là cao nhất với 1,68/100000 phụ nữ, sau đó đến Philippines, Thái Lan;thấp nhất ở châu Âu và Nhật Bản.Theo Buckley J.(1987), tỷ lệ UTNBN ở Mỹ

ở thập niên 60-70 là 2,2/100.000 [14]

Tỷ lệ chửa trứng và UNBN hiện nay so với những thập kỷ trước đã

giảm đáng kể ở tất cả các quần thể, đặc biệt là tỷ lệ bệnh nhân UNBN nhómnguy cơ cao ở hầu hết các nước phát triển đã giảm xuống rất thấp Qua nhiềuthập kỷ với những tiến bộ của lĩnh vực y tế và cải thiện về kinh tế - xã hội, tạinhiều nước phát triển, bệnh NBN không còn là vấn đề lớn [103] Nhờ đượcquan tâm giám sát theo dõi chặt mà các biến chứng UNBN sau chửa trứngđều được phát hiện sớm nên mới ở giai đoạn nguy cơ thấp Trong những năm1970-1990, Nhật Bản là nước có tỷ lệ bệnh nhân UNBN cao trên thế giới với

tỷ lệ 1/500 trường hợp có thai; song hiện nay, số lượng bệnh nhân UNBNhàng năm mới mắc chỉ là 60 người Tương tự như vậy, tại Thụy Sỹ, hiện nay

số bệnh nhân mới mắc UNBN hàng năm chỉ khoảng 150 trường hợp [105]

19941995199619971998199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013 0

2.03 1.85

Tỷ lệ/1.000

Biểu đồ 1.3 Tỷ lệ bệnh nguyên bào nuôi/1.000trường hợp sinh theo các

nămở Hà Lan

*Nguồn: theo Eysbouts Y.K và CS, (2016)[6]

Tuy nhiên, theo một nghiên cứu công bố 2016 thực hiện ở Hà Lantrong 20 năm gần đây, tỷ lệ mắc bệnh NBN không thay đổi: 1,67/1.000trường hợp sinh [6] Một nghiên cứu khác thực hiện ở Thụy Điển trong 20năm từ 1991-2010 cho thấy tỷ lệ bệnh chửa trứng là 2,08/1000 trường hợpsinh; 1,48/1000 trường hợp có thai; có sự tăng tạm thời tỷ lệ mắc chửa trứng,

số bệnh nhân chửa trứng cũng như tỷ lệ CTBP Tỷ lệ biến chứng UNBN sauchửa trứng không thay đổi: của CTTP 13% và của CTBP 2% (Joneborg U vàcộng sự, 2018) [7]

1.2.2 Quản lý bệnh nhân bệnh nguyên bào nuôi ở các nước trên thế giới

Để quản lý bệnh nguyên bào nuôi, nhiều quốc gia này đã thành lập cáctrung tâm bệnh NBN Tại Thụy Sỹ, trung tâm bệnh NBN được thành lập năm

2009 ở Geneve Nước Pháp có trung tâm này từ năm 1999 đặt tại Lyon NướcAnh có 3 trung tâm bệnh NBN lớn được thành lập năm 1973 nằm ở London,Sheffield và Dundee Tổ chức bệnh NBN của châu Âu thành lập từ 2010 với

29 nước thành viên, mỗi nước đều có trung tâm bệnh NBN riêng [40]

Hình 1.2 Mạng lưới trung tâm u nguyên bào nuôi ở châu Âu

*Nguồn: theo tổ chức bệnh NBN châu Âu(2018)[106]

Các quốc gia châu Á như Nhật Bản, Trung Quốc, Hàn Quốc… đều đã

có trung tâm quản lý bệnh NBN [76] Từ khi thành lập đến nay, các trung tâmhoạt động rất hiệu quả Nhiệm vụ chung của các trung tâm này là quản lý toàn

bộ bệnh nhân mắc bệnh NBN nhằm mục đích nâng cao chất lượng chẩn đoán

và điều trị bệnh NBN

*Mô hình Trung tâm u nguyên bào nuôi ở Pháp [107]

- Cơ sở để thành lập Trung tâm bệnh NBN ở Pháp: Bên cạnh lý do đã

có nhiều quốc gia thành lập được trung tâm này như Anh, Mỹ, Nhật Bản,Trung Quốc…, có một số lý do sau dẫn tới sự ra đời của trung tâm [108]:

+ Bệnh NBN là bệnh ít gặp nhưng có nguy cơ dẫn đến tử vong 90% sốbệnh nhân UNBN được điều trị khỏi chỉ bằng phương pháp điều trị đơn giản,không tốn kém

+ Có trung tâm bệnh NBN sẽ giúp hạn chế chẩn đoán sai: Chẩn đoángiải phẫu bệnh của chửa trứng rất dễ mắc sai lầm nên việc hội chẩn để đọc lạitiêu bản rất cần thiết Một bệnh nhân mắc CTBP nếu đọc kết quả giải phẫubệnh hướng tới “sảy thai” sẽ không được tư vấn để theo dõi gì thêm nhưngnếu kết quả là “CTTP” sẽ phải theo dõi lâu dài vì nguy cơ cao biến chứngUNBN Dựa theo một kết quả nghiên cứu về giải phẫu bệnh trên 1851 trườnghợp chửa trứng và 150 trường hợp UNBN thu thập từ tháng 11/1999 đếntháng 1/2011, có 4% tiêu bản CTTP và 36% tiêu bản CTBP đọc sai, tương tự14% UTNBN sai kết quả [109]

+ Sự hình thành Trung tâm bệnh NBN giúp tránh được các trường hợpnạo tử cung nhiều lần không cần thiết gây nguy cơ dính buồng tử cung

+ Hạn chế được những sai lầm trong quá trình theo dõi sau chửa trứng

và phát hiện các biến chứng Chửa trứng có thể tiến triển bất thường nên cầntheo dõi sau chửa trứng một cách có hệ thống Với CTBP cũng cần theo dõitới khi không còn nguy cơ biến chứng

+ Giúp các bác sỹ và bệnh nhân trong quá trình theo dõi định kỳ: dựatrên định lượng nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh hàng tháng tới hết 6 đến 12 tháng

Chỉ định các xét nghiệm thăm dò đánh giá sự lan tràn bệnh một cáchhợp lý, tránh các thăm dò chẩn đoán hình ảnh đắt tiền song ít giá trị khi có

diễn biến bất thường về đường cong nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh

Hỗ trợ hội chẩn nhiều chuyên khoa để đưa ra giải pháp hợp lý Dựa trênkết quả thu được, việc hội chẩn giữa các bác sỹ phụ khoa, ung thư, giải phẫubệnh và chẩn đoán hình ảnh sẽ đưa ra phác đồ điều trị phù hợp

+ Giúp mang đến hiểu biết đầy đủ nhất về bệnh NBN để có phươngpháp điều trị đúng Do các kết quả dịch tễ học cũng như tỷ lệ - tần suất bệnhNBN ở nước Pháp chưa thống nhất với nhau nên cần có trung tâm với hệthống mạng lưới rộng khắp giúp tập hợp bệnh nhân cho nghiên cứu

- Chức năng của Trung tâm bệnh NBN ở Pháp:

+ Khi bác sỹ phát hiện một bệnh nhân chửa trứng (thường thông quaquan sát tổ chức bệnh phẩm sau nạo buồng tử cung) sẽ liên lạc với trung tâmNBN, với sự đồng ý của bệnh nhân để thông báo và xin ý kiến xử trí

+ Thành viên của trung tâm sẽ đưa ra thái độ xử trí tùy thuộc giai đoạnbệnh (kết quả diễn biến nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh, các kết quả thăm dò đánhgiá sự lan tràn của bệnh, phân loại giai đoạn theo WHO, phác đồ hóa chất…)

Biểu đồ hCG Đọc lại tiêu bản

Gửi bản đăng ký

Ý kiến trong 24h

Thông báo

+/-Xin ý kiến

Hoạt động của trung tâm

Hình 1.3 Sơ đồ hoạt động của trung tâm bệnh nguyên bào nuôi ở Pháp

*Nguồn: Hội Sản - Phụ khoa Pháp, (2003) [107]

+ Trung tâm gửi cho bác sỹ mẫu đăng ký, thư cung cấp thông tin chobệnh nhân, và bản cam kết tham gia cho bệnh nhân ký.

+ Khi nhận được bản cam kết tham gia của bệnh nhân, Trung tâm gửicho bệnh nhân sách hướng dẫn về bệnh và phân tích các kết quả xét nghiệm.Trung tâm cũng gửi thư đến cơ sở xét nghiệm giải phẫu bệnh đầu tiên xácnhận chẩn đoán chửa trứng

+ Tiêu bản chẩn đoán chửa trứng được gửi đến trung tâm để hội chẩn

và được đọc lại trước khi đưa ra chẩn đoán cuối cùng

+ Sau khi điều trị chửa trứng, việc theo dõi nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh

do trung tâm quản lý và lập biểu đồ diễn biến βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG Thời gian theo dõi tùythuộc loại chửa trứng CTTP hay CTBP Khi có diễn biến bất thường nồng độβhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh, bác sỹ sẽ gửi thông báo cho bệnh nhân các kết quả theodõi hCG bất thường, thông tin về bệnh NBN ghi đầy đủ trong cuốn sách vàbệnh nhân có thể phản hồi tới trung tâm để tư vấn khi cần

- Đánh giá các hoạt động của Trung tâm bệnh NBN của Pháp:

+ Số bệnh nhân được hưởng lợi từ trung tâm: từ 1/1/1999 đến 4/4/2017,

có 7520 bệnh án đăng ký vào trung tâm, trong đó 7.411 trường hợp đã đượctrung tâm xử trí trước ngày 31/11/2016 Trong số đó có 5.684 trường hợpchửa trứng, 1.347 trường hợp là UNBN, 380 trường hợp khác sau khi hộichẩn lại tiêu bản không phải chửa trứng nên không cần theo dõi tiếp

+ Đọc lại tiêu bản mô bệnh học: từ khi thành lập, 7.108 bệnh nhânđược các bác sỹ của trung tâm đọc lại tiêu bản mô bệnh học từ một đến hailần Trong số 839 tiêu bản nơi khác gửi đến để hội chẩn, 581 trường hợp -tương ứng 69% đúng, 31% sai 48 bệnh nhân sau khi đánh giá lại không phảichửa trứng (5,7%) Các trường hợp chẩn đoán sai bao gồm: chẩn đoán nhầmCTBP thành CTTP, chửa trứng thành không chửa trứng…

+ Chửa trứng đơn thuần, không có biến chứng: 5.544 bệnh nhân cónồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh trở về âm tính Tuổi trung bình là 32 tuổi, 3.661

bệnh nhân là CTTP, 1.779 là CTBP, 66 trường hợp song thai trong đó mộtthai bình thường và một thai trứng, 27 trường hợp không xác định được loạichửa trứng Thời gian nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh trở về giá trị âm tính sauchửa trứng trung bình là 9,2 tuần; cụ thể: 9,4 tuần với CTTP; 8,7 tuần vớiCTBP; 10 tuần với với song thai trong đó một thai trứng Thời gian trở về âmtính sớm ≤ 8 tuần sau chửa trứng của βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh chiếm 55,7% [108]

+ Xử trí các trường hợp biến chứng: 1.347 bệnh án UNBN được đăng

ký vào trung tâm Trong số đó, 165 trường hợp chửa trứng xâm nhập, 210trường hợp UTNBN, còn lại là UVRB 63,2% bệnh nhân có diễn biến nồng

độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG bất thường sau chửa trứng, 68 bệnh nhân được phát biến chứngUNBN nhờ dấu hiệu di căn, 10 bệnh nhân có chảy máu ổ bụng

+ Các bác sỹ của trung tâm đã tư vấn cho các bác sỹ gia đình của bệnhnhân làm các xét nghiệm để đánh giá sự lan tràn của bệnh giúp chẩn đoánđược giai đoạn bệnh theo FIGO Tuổi trung bình của bệnh nhân có biếnchứng UNBN là 35,5 Số bệnh nhân điều trị MTX đơn thuần là 743, số bệnhnhân điều trị EMA - CO là 102 bệnh nhân, 148 bệnh nhân phải cắt tử cung

Từ năm 2000 đến nay, số lượng bệnh nhân được đăng ký vào trung tâmtheo dõi không ngừng tăng lên Trung tâm đã phát triển để đáp ứng nhu cầuxin tư vấn của các bác sỹ cũng như của bệnh nhân, giúp hạn chế những xétnghiệm và điều trị không cần thiết, tránh lãng phí

1.3 BỆNH NGUYÊN BÀO NUÔI Ở VIỆT NAM

1.3.1 Tình hình bệnh nguyên bào nuôi ở Việt Nam

Là nước nằm trong khu vực Đông Nam Á, Việt Nam được đánh giá lànước có tỷ lệ bệnh nhân chửa trứng và UNBN cao trên thế giới

Từ những năm 1960, Đinh Văn Thắng đã báo cáo về bệnh chửa trứng

và UNBN (thời kỳ đó bệnh được gọi là Chorio) Báo cáo cho thấy có 670 cachửa trứng trên tổng số 23.758 bệnh nhân đến Viện BVBMTSS sinh, tương

đương tỷ lệ 1/35 sản phụ đi đẻ Tỷ lệ bệnh nhân chửa trứng được điều trị bằngphương pháp nạo là 80%, phương pháp cắt tử cung là 20%; tỷ lệ tử vong dochửa trứng thời kỳ này lên tới 1,2% và tỷ lệ chorio có biến chứng di căn là51,8% Việc điều trị bằng hóa chất giai đoạn này chưa có MTX mà chỉ có6MP, Sarcrolysine, Degranol nên tỷ lệ điều trị khỏi bệnh chỉ đạt 69% Giaiđoạn 1971-1979, Nguyễn Thìn nghiên cứu cho thấy tỷ lệ chửa trứng tại HàNội là 1/437 trường hợp sinh với 1.156 ca trong 9 năm [110] Tỷ lệ biếnchứng UNBN là 13,76% Hóa chất MTX bắt đầu được đưa vào dùng phổ biếntại Việt Nam từ năm 1973 mang lại kết quả tốt, tỷ lệ tử vong do chửa trứnggiảm xuống còn 0,77% Tỷ lệ biến chứng thành UNBN của chửa trứng là31/152 (20,39%) và 70% xuất hiện trong 4 tháng đầu sau chửa trứng.

Bệnh viện Từ Dũ thành phố Hồ Chí Minh công bố kết quả nghiên cứutrong giai đoạn từ 1/1/1978 đến 30/6/1980 cho thấy có tổng số 863 ca chửatrứng, tương ứng tỷ lệ 2,25% chửa trứng trên tổng số trường hợp sinh Tỷ lệbiến chứng UNBN sau chửa trứng là 139/863 tương đương 16,1% [111]

Lê Điềm và cộng sự trong một nghiên cứu giai đoạn 1978-1980 tại HảiPhòng cho thấy tỷ lệ chửa trứng là 1/635 người đến viện sinh, tỷ lệ ở phụ nữnông thôn chiếm 66,4% trong số phụ nữ bị chửa trứng [112].Các nghiên cứucủa Đinh Thế Mỹ và Nguyễn Cận (1976) cho thấy tỷ lệ UNBN có di căn là21%, điều trị bằng hóa chất bằng MTX/Actinomycin - D cùng với phẫu thuậtđạt tỷ lệ khỏi bệnh 96% Trong giai đoạn này, việc bảo tồn tử cung trở nênphổ biến nhờ có hóa chất và phẫu thuật bảo tồn tử cung Kết quả nghiên cứucủa Nguyễn Cận trong giai đoạn 1977-1979 về phẫu thuật bóc nhân UNBN ở

tử cung trên 13 bệnh nhân cho kết quả tốt (12 trường hợp khỏi hoặc có thai,chỉ 1 trường hợp phải mổ lại cắt tử cung) [113]

Trong giai đoạn 1990-1994, Vũ Bá Quyết đã ghi nhận có 570 bệnhnhân UNBN vào điều trị tại Viện BVBMTSS, trong đó tới 91,2% xuất hiệnsau chửa trứng Đặc biệt, có tới 25 bệnh nhân UNBN di căn não đều tử vong

do chưa điều trị được Ở giai đoạn này, tất cả các bệnh nhân đều được điều trịbằng hóa chất MTX, Actinomycin - D, xạ trị và phẫu thuật, trong đó bảo tồn

tử cung được cho 228 bệnh nhân [114]

Nghiên cứu của Dương Thị Cương (1998) cho thấy, tỷ lệ chửa trứng ởViệt Nam là 1/650 trường hợp có thai, trong đó CTTP chiếm 88% tổng sốbệnh nhân chửa trứng [3] Năm 1998, phác đồ hóa chất phối hợp EMA-CObắt đầu được áp dụng cho 29 bệnh nhân tiên lượng nặng và bệnh nhân tái phátmang lại kết quả tốt [83] Lê Minh Châu và cộng sự (1999) đã báo cáo mộttrường hợp UNBN di căn não được điều trị bằng phác đồ hóa chất EMA-COcải tiến đã khỏi bệnh [84]

Từ đó đến nay, UNBN được điều trị thống nhất với phác đồ đơn hóachất MTX cho nhóm nguy cơ thấp (điểm theo FIGO dưới 7) và phác đồ phốihợp hóa chất EMA-CO, EMA-EP, BEP cho nhóm bệnh nhân nguy cơ cao(điểm nguy cơ FIGO từ 7 trở lên) và bệnh nhân kháng đơn hóa chất

Gần đây, đã có thêm nhiều nghiên cứu tìm hiểu về các yếu tố nguy cơcủa chửa trứng liên quan đến biến chứng UNBN (Nguyễn Quốc Tuấn, 2003)[115] hay định lượng nồng độ βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG trong chẩn đoán theo dõi sau chửa trứng-UNBN (Nguyễn Văn Thắng, 2009), (Phạm Huy Hiền Hào, 2004) [116]; nanghoàng tuyến trong chửa trứng liên quan đến biến chứng UNBN (Tôn NữTuyết Trinh, 2003) [24] Một số nghiên cứu khác về bệnh UNBN cũng đãđược thực hiện như: điều trị MTX liều thấp cho bệnh nhân UNBN (NguyễnThái Giang và cộng sự, 2015) [117], tình trạng kháng hóa chất trong UNBN(Đoàn Anh Đức và cộng sự, 2014) [118], (Lê Quang Thanh, 2014) [119] hayphương pháp mổ nội soi cắt tử cung trong UNBN (Nguyễn Văn Thắng vàcộng sự, 2015) [90]…

Cho đến nay ở nước ta chưa có những thống kê lớn, có giá trị về tỷ lệbệnh chửa trứng và UNBN Các bệnh nhân mắc bệnh được điều trị ở nhiều cơ

sở y tế khác nhau, nhiều trường hợp bị bỏ sót chẩn đoán do không được xét

nghiệm giải phẫu bệnh nên các số liệu về bệnh không được ghi lại đầy đủ đểtổng hợp Tuy nhiên, số lượng bệnh nhân mắc chửa trứng - UNBN ở nước tadường như vẫn không giảm Riêng tại BVPSTW trong vòng 5 năm trở lạiđây, theo số liệu báo cáo của phòng Kế hoạch tổng hợp, mỗi năm có khoảng

500 bệnh nhân chửa trứng và 200 đến 300 bệnh nhân UNBN được điều trị, tỷ

lệ bệnh nhân nhóm nguy cơ cao còn lớn do được phát hiện muộn, nhiều bệnhnhân nhập viện trong tình trạng nguy kịch dẫn đến việc điều trị rất khó khăn

và tiên lượng xấu

Xét về kinh tế, bệnh nhân mắc UNBN nhóm nguy cơ cao so với nhómnguy cơ thấp thì phải điều trị nội trú tại bệnh viện dài ngày hơn, chi phí chomỗi đợt điều trị hóa chất tăng gấp nhiều lần do phải áp dụng phác đồ đa hóachất chưa kể đến các tác dụng phụ của đa hóa chất sẽ ảnh hưởng xấu tới sứckhỏe của bệnh nhân Với bệnh nhân mắc UNBN nguy cơ thấp, mỗi đợt điềutrị hóa chất phác đồ tiêm MTX đơn thuần chi phí dưới 1 triệu đồng trong khi

đó bệnh nhân UNBN nguy cơ cao truyền phác đồ EMACO chi phí mỗi đợtlên tới chục triệu đồng Mặt khác, bệnh nhân nhóm nguy cơ cao thường phảicắt tử cung nên vĩnh viễn không còn khả năng mang thai Tỷ lệ bệnh nhânkháng hóa chất và tái phát ở nhóm nguy cơ cao cũng lớn hơn nhiều so với ởnhóm nguy cơ thấp

1.3.2 Quản lý bệnh nhân bệnh nguyên bào nuôi ở Việt Nam

Bệnh nhân mắc bệnh NBN ở nước ta hiện nay được điều trị ở nhiềutuyến y tế khác nhau, từ tuyến huyện tới tuyến trung ương

Tại tuyến huyện: Các bệnh nhân chửa trứng được nạo hút trứng từtuyến xã - huyện thường không được làm xét nghiệm giải phẫu bệnh nên rất

dễ bỏ qua những trường hợp chửa trứng thực sự Nhiều bệnh nhân được pháthiện chửa trứng khi nạo hút trứng nhưng không được gửi lên tuyến trên đểtiếp tục theo dõi hoặc không được giám sát việc tuân thủ theo dõi này Theo

mà không đến bệnh viện tuyến tỉnh điều trị Nhiều bệnh nhân khi được nạotrứng cũng không được làm xét nghiệm giải phẫu bệnh, không được tư vấn,hướng dẫn đầy đủ và chính xác về nguy cơ biến chứng UNBN cũng như kếhoạch theo dõi sau chửa trứng Kết quả là hầu hết bệnh nhân sau chửa trứng

đã không được theo dõi và quản lý đúng mức nhằm phát hiện sớm biến chứngUNBN Các bệnh nhân này chỉ đến khi có những dấu hiệu biến chứng thànhUNBN mới đến bệnh viện, vì vậy nhiều trường hợp khi phát hiện bệnh đã ởgiai đoạn nguy cơ cao Thực tế hiện nay, bệnh nhân mắc bệnh NBN tại HàNội có thể được điều trị tại nhiều bệnh viện khác nhau Ngoài BVPSTW, cácbệnh viện khác như Bệnh viện Phụ sản Hà Nội, các bệnh viện u bướu trên địabàn Hà Nội cũng tham gia điều trị Tuy nhiên, nơi điều trị cho nhiều bệnhnhân bệnh NBN nhất và được coi là tuyến cuối cùng với nhiều bệnh nhânnặng nhất vẫn là BVPSTW[120]

BVPSTW là nơi nhiều bệnh nhân mắc bệnh NBN nhất tại miền Bắcđến nhập viện Mỗi năm, bệnh viện điều trị cho hàng trăm bệnh nhân chửatrứng và hàng trăm bệnh nhân UNBN Đặc biệt, có nhiều bệnh nhân UNBNsau chửa trứng được chuyển từ tuyến tỉnh đến bệnh viện khi đã ở giai đoạnnguy cơ cao do không được theo dõi định kỳ sau chửa trứng Theo mộtnghiên cứu từ tháng 5/2015 đến hết tháng 3/2016, Bệnh viện có 150 bệnhnhân UNBN nhập viện, tỷ lệ bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao là 26,7% và

tỷ lệ bệnh nhân không tuân thủ theo dõi đủ sau chửa trứng khi phát hiện biến

chứng UNBN là 37,2% [9] Các bệnh nhân điều trị chửa trứng sau khi ra việnhiện nay đều được tư vấn về nguy cơ tiến triển UNBN và tư vấn đầy đủ vềlịch trình khám theo dõi sau chửa trứng Tuy nhiên, một số bệnh nhân dùđược tư vấn kỹ vẫn không tuân thủ theo dõi sau chửa trứng Điều này đượcgiải thích một phần vì lý do nhà xa cũng như khó khăn về kinh tế, một phần vìchưa coi trọng sự theo dõi này BVPSTW cũng chưa có giải pháp để quản lý,giám sát chặt chẽ những bệnh nhân sau chửa trứng không tuân thủ theo dõi.

Bức tranh tổng thể về bệnh chửa trứng - UNBN ở nước ta hiện nay chothấy chúng ta đang thiếu sự quản lý, giám sát và phối hợp chặt chẽ từ tuyếntỉnh tới trung ương trong việc theo dõi định kỳ đối với nhóm bệnh nhân sauchửa trứng, nhận thức của bệnh nhân chửa trứng về nguy cơ biến chứngUNBN còn thấp, kiến thức thực hành của cán bộ y tế các tỉnh về bệnh này còn

ít dẫn đến biến chứng UNBN thường phát hiện muộn làm khó khăn cho điềutrị và đem lại hiệu quả thấp Để có thể thay đổi được thực trạng này, cần thiếtphải có sự thay đổi từ phía bệnh nhân cũng như sự trợ giúp của hệ thống y tế

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG, THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

* Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1: Bệnh nhân u nguyên bào nuôi.

- Tiêu chuẩn lựa chọn:

+ Bệnh nhân UNBN điều trị tại BVPSTW năm 2015 và năm 2016

+ Có đầy đủ các xét nghiệm cận lâm sàng trước khi bắt đầu điều trị

- Tiêu chuẩn loại trừ:

+Không đầy đủ các xét nghiệm cận lâm sàng đã bắt đầu điều trị

+Tiêu chuẩn chẩn đoán UNBN không rõ ràng, không đồng ý tham gia

* Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 2: Bệnh nhân chửa trứng và các cán bộ y

tế ở các tỉnh nghiên cứu

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ diễn biến của bệnh nhân chửa trứng

- Tiêu chuẩn lựa chọn:

+ Bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị chửa trứng tại BVPSTW, cókết quả giải phẫu bệnh sau khi nạo hút trứng hoặc cắt tử cung cả khối làCTTP hoặc CTBP.

+ Các bệnh nhân chửa trứng này sống ở Hà Nội và 12 tỉnh có bệnh viện

vệ tinh của BVPSTW được triển khai đào tạo trong phạm vi nghiên cứu của

đề tài

Sở dĩ chúng tôi chọn 12 tỉnh này vì các lý do các tỉnh này được triểnkhai bệnh viện vệ tinh trước các tỉnh khác và có nhiều bệnh nhân chửa trứng -UNBN đến điều trị ở BVPSTW trong những năm vừa qua Mặt khác, cácbệnh viện này đã có sẵn đầy đủ các phương tiện máy móc để siêu âm và xétnghiệm được hCG huyết thanh cho bệnh nhân chửa trứng cũng như có sự ủng

hộ cao của lãnh đạo bệnh viện

Các bệnh nhân sống Hà Nội được quản lý, theo dõi tại BVPSTW Một

số bệnh nhân sống ở các tỉnh lân cận cũng lựa chọn BVPSTW để theo dõi sauđiều trị chửa trứng

+ Các cán bộ y tế được cử đi đào tạo là các bác sỹ và điều dưỡng, nữ hộsinh trực tiếp hoặc gián tiếp tham gia vào công tác khám, theo dõi phát hiệnbiến chứng cho bệnh nhân chửa trứng

- Tiêu chuẩn loại trừ:

+ Bệnh nhân được chẩn đoán khi nhập viện là chửa trứng nhưng kếtquả giải phẫu bệnh không phải là CTTP hoặc CTBP (mà là CTXL hoặc rauthai thường)

+ Bệnh nhân có thai hoặc bỏ không theo dõi để phát hiện biến chứngtrong 6 tháng nghiên cứu can thiệp

+ Bệnh nhân không sống ở khu vực các tỉnh thành có CBYT được triểnkhai đào tạo trong phạm vi nghiên cứu của đề tài

+ Các cán bộ y tế không tham gia vào công tác khám phát hiện bệnhnhân chửa trứng

2.1.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

2.1.2.1.Thời gian nghiên cứu:

Nghiên cứu được tiến hành trong 33 tháng, từ tháng 7/2015 đến tháng4/2018, chia thành 2 giai đoạn chính:

- Nghiên cứu thực trạng: từ tháng 7/2015 đến 8/2016

- Xây dựng, triển khai và đánh giá các giải pháp can thiệp từ tháng9/2016 đến 4/2018

2.1.2.2 Địa điểm nghiên cứu

- Thực trạng bệnh u nguyên bào nuôi được tiến hành nghiên cứu tạikhoa Phụ - Ung thư, BVPSTW

- Các giải pháp can thiệp được nghiên cứu ở BVPSTWvà các bệnh viện

vệ tinh ở 12 tỉnh có bệnh nhân chửa trứng đến BVPSTW điều trị:

+ Bệnh viện Sản nhi các tỉnh: Quảng Ninh, Bắc Giang, Vĩnh Phúc,Ninh Bình, Bắc Ninh, Hưng Yên

+ Bệnh viện Phụ sản các tỉnh: Hải Dương, Nam Định

+ Bệnh viện đa khoa các tỉnh: Hà Tĩnh, Phú Thọ, Yên Bái, Hà Nam

Bệnh nhân điều trị chửa trứng

Nội dung can thiệp

Phát hiện sớm biến chứng UNBN Triển khai can thiệp

Đánh giá

Nguyên nhân phát hiện muộn UNBN

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

2.2.1.1 Mục tiêu 1:Thiết kế nghiên cứu là mô tả cắt ngang có phân tích.

Nghiên cứu nhằm thu thập các dữ liệu liên quan đến thực trạng bệnhUNBN và phân tích một số yếu tố liên quan với mục đích phát hiện cácnguyên nhân dẫn đến đến phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn - nguy cơ cao; ảnhhưởng xấu đến kết quả điều trị và sức khỏe của bệnh nhân

2.2.1.2 Mục tiêu 2: Can thiệp cộng đồng không đối chứng.

Can thiệp cộng đồng nhằm hướng tới mục tiêu cuối cùng là phát hiệnsớm biến chứng UNBN của bệnh nhân chửa trứng ở giai đoạn tiên lượng nhẹ,nguy cơ thấp

Trên cơ sở các yếu tố mang tính nguyên nhân của việc phát hiện muộnbệnh UNBN (kết quả nghiên cứu của mục tiêu 1), xây dựng và triển khai cácgiải pháp quản lý bệnh nhân tại cộng đồng Giải pháp cơ bản là tiến hành đàotạo lại cho đội ngũ cán bộ y tế tại 12 tỉnh thành, triển khai việc khám theo dõicho bệnh nhân chửa trứng tại các cơ sở y tế tại 12 tỉnh nhằm phát hiện đượcsớm các biến chứng UNBN

d: sai số tuyệt đối, chọn d=0,06

Thay số vào tính được n=1,962.0,25 0,75

p1: tỷ lệ bệnh nhân UNBN có điểm nguy cơ FIGO 0 điểm trước canthiệp, theo kết quả nghiên cứu là 11,3% (Bảng 3.33) q=1-p

p2: tỷ lệ bệnh nhân UNBN có điểm nguy cơ FIGO 0 điểm sau can thiệp

kỳ vọng là 50%

Z1-α/2: ứng với khoảng tin cậy ứng 95%, Z1-α/2= 1,96; Z1-βhCG tăng cao Nang hoàng tuyến=1,645

Thay số vào tính được n=30 Với tỷ lệ biến chứng thành UNBN sauchửa trứng 20% theo các nghiên cứu của Dương Thị Cương (1998) ở ViệtNam [3], và nghiên cứu của Hội Sản phụ khoa Pháp (2003) [107]; dự kiến sốbệnh nhân sau điều trị chửa trứng tối thiểu là 150 bệnh nhân Thực tế đã chọnđược 173 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu

Phương pháp chọn mẫu: chọn mẫu toàn bộ, thời gian từ tháng 11/2016đến 9/2017 Các bệnh nhân này phân bố ở 13 tỉnh, thành phố như sau:

Bảng 2.1 Phân bố mẫu nghiên cứu (BN chửa trứng) theo tỉnh thành

2.2.3 Nội dung các biến số và các chỉ số nghiên cứu

2.2.3.1 Mục tiêu 1

* Mô tả đặc điểm bệnh nhân UNBN

- Các yếu tố dịch tễ học: Đặc điểm cá nhân: tuổi, trình độ học vấn, nghềnghiệp; Tiền sử thai nghén: sau chửa trứng, sau đẻ, sau sảy thai…; Địa bànsinh sống: nông thôn, thành thị

- Các yếu tố về thời gian phát hiện bệnh: Phát hiện dựa vào thăm khám,theo dõi định kỳ khi chưa có biến chứng; Phát hiện khi đã có biến chứng,bệnh nhân mới đến khám; Thời gian xuất hiện bệnh sau lần có thai gần nhất

- Các đặc điểm khi khám lâm sàng: Thiếu máu, kích thước tử cung,nang hoàng tuyến, nhân di căn âm đạo

- Các đặc điểm cận lâm sàng: Công thức máu; βhCG tăng cao Nang hoàng tuyếnhCG huyết thanh; siêu

âm phát hiện nhân ở tử cung và ở dây chằng rộng: số lượng, kích thước.Xquang ngực thẳng phát hiện nhân di căn phổi: số lượng, kích thước, chụp cắtlớp vi tính/cộng hưởng từ phát hiện nhân di căn não (khi có dấu hiệu thầnkinh khu trú hoặc nghi ngờ có di căn)

- Các chỉ định điều trị: Đơn hóa chất, đa hóa chất, số đợt điều trị hóachất, phẫu thuật cắt tử cung, phẫu thuật bóc nhân di căn âm đạo, bóc nhân tửcung, cắt nhân di căn phổi.

- Bệnh nhân tái phát:Thời gian từ khi kết thúc lần điều trị trước, loạihóa chất đã dùng: đơn hóa chất, đa hóa chất

* Mối liên quan giữa thời điểm, cách thức phát hiện biến chứng UNBN vớicác giai đoạn của bệnh UNBN

- Tỷ lệ bệnh nhân được thầy thuốc phát hiện nhờ theo dõi định kỳ

- Tỷ lệ bệnh nhân khi có biến chứng mới đi khám

- Tỷ lệ bệnh nhân sau chửa trứng, sau các thai nghén khác

- Tỷ lệ bệnh nhân UNBN theo các giai đoạn theo FIGO

- Mối liên quan giữa các giai đoạn bệnh với cách thức phát hiện bệnh

* Các chỉ số nghiên cứu mục tiêu 1:

pháp

Công cụ thu thập Đặc điểm dịch tễ bệnh nhân u nguyên bào nuôi:

tra Trình độ văn hóa; Nghề nghiệp

Tiền sử thai nghén: chửa trứng, thai

thường, UNBN.

Nơi ở

Tỷ lệ % p

theo dõi; Bỏ theo dõi

Tỷ lệ % p

tra

Đặc điểm lâm sàng:

Thiếu máu; Tử cung to; Nang hoàng

tuyến; Di căn âm đạo

Tỷ lệ % p

Khám lâm sàng

Bệnh án