Phân tích cấu trúc của một số dẫn xuất n ((1 (3 (5,11dioxo 5,11 dihydro 6h indeno1,2 cisoquinolin 6 yl) 2 hydroxypropyl) 1h1,2,3 triazol 4 yl)methyl)benzamide

Khởi đầu là các phương pháp đơn giản nhưphổ hồng ngoại, phổ khối lượng, đo điểm nóng chảy… Đến ngày nay một loạtcác phương pháp ra đời như: NMR 1 chiều, 2 chiều, phổ CD, phổ X-ray phântử

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC –––––––––––––––––––––

NGUYỄN THỊ TIỀN

PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA 1 SỐ DẪN XUẤT

N-((1-(3-(5,11-DIOXO-5,11-DIHYDRO-6H-INDENO1,2 1H-1,2,3-TRIAZOL-4-YL)METHYL)BENZAMIDE.

cISOQUINOLIN-6-YL)-2-HYDROXYPROPYL)-LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

THÁI NGUYÊN - 2019

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Thị Thắm

để em hoàn thành luận văn.

Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Khoa Hóa học trường Đại HọcKhoa học- ĐHTN, đặc biệt là thầy Phạm Thế Chính, tập thể các thầy cô, anhchị và các bạn tại khoa Hóa Học Trường Đại Học Khoa Học - Đại Học TựNhiên đã tạo điều kiện giúp đỡ em rất nhiều về thực nghiệm trong thời giannghiên cứu

Em cũng xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu cùng toàn thể cán bộgiáo viên trường THPT Quế Võ số 1- Bắc Ninh đã tạo điều kiện thuận lợi vềthời gian và công việc để em có thể tập trung nghiên cứu và hoàn thành đề tàinày

Cuối cùng em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè, các thầy cô đãdạy dỗ, ủng hộ, động viên giúp đỡ em hoàn thành luận văn này

Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Tiền

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT a DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ b DANH MỤC PHỤ LỤC c DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ d

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 : TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về các phương pháp xác định cấu trúc 3

1.1.1 Phương pháp phổ khối lượng 3

1.1.2 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) 5

1.1.3 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân.(NMR) 7

1.2 Indenoisoquinolines 13

1.3 Mục tiêu của nghiên cứu 14

Chương 2: THỰC NGHIỆM 15

2.1 Hóa chất và thiết bị 15

2.1.1 Phương pháp chuẩn bị mẫu nghiên cứu

15 2.1.2 Hóa chất và dung môi 15

2.1.3 Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất bằng sắc kí lớp mỏng 15

2.1.4 Thiết bị nghiên cứu 16

2.2 Chuẩn bị mẫu nghiên cứu 16

2.2.1 Chuẩn bị mẫu nghiên cứu hợp chất (8) 17

2.2.2 Chuẩn bị mẫu nghiên cứu hợp chất (9) 17

2.2.3 Chuẩn bị mẫu nghiên cứu chất (10) 18

2.3 Phân tích cấu trúc các hợp chất 19

2.3.1 Phân tích cấu trúc hợp chất (8) bằng phương pháp phổ NMR

2.3.3 Phân tích cấu trúc hợp chất (10) bằng phương pháp phổ NMR 21

Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 23

3.1 Phân tích cấu trúc của hợp chất (8) 23

3.2 Phân tích cấu trúc của hợp chất (9) 26

3.3 Phân tích cấu trúc của hợp chất (10) 30

KẾT LUẬN 36

TÀI LIỆU THAM KHẢO 37

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Phổ MS của bezamit (M=121) 4

Hình 1.2 Phổ hồng ngoại (IR) của pentamethylbenzene C11H16 7

Hình 1.3 Sơ đồ và máy cộng hưởng từ hạt nhân 8

Hình 1.4 Độ dịch chuyển hóa học của proton trong phổ 1H-NMR 10

Hình 1.5 Giá trị hằng số tương tác spin-spin J 11

Hình 1.6 Phổ HMBC 13

Hình 3.1 Phổ 1H-NMR của hợp chất (8) 23

Hình 3.2 Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất (8) ở vùng thơm 24

Hình 3.3 Phổ 1H-NMR của hợp chất (8) vùng dưới 6ppm 24

Hình 3.4 Phổ 13C-NMR của hợp chất (8) 25

Hình 3.5 Phổ 13C-NMR giãn của hợp chất (8) 26

Hình 3.6 Phổ 1H-NMR của hợp chất (9) 27

Hình 3.7 Phổ 1H-NMR giãn vùng thơm của hợp chất (9) 27

Hình 3.8 Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất (9) 28

Hình 3.9 Phổ 13C của hợp chất (9) 29

Hình 3.10 Phổ 13C -NMR giãn của hợp chất (9)………29

Hình 3.11 Phổ 13C- giãn vùng dưới 142ppm của hợp chất (9) 30

Hình 3.12 Phổ 1H-NMR của hợp chất (10) 31

Hình 3.13 Phổ 1H -NMR giãn của hợp chất (10) 31

Hình 3.14 Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất (10) vùng từ 8-6.9 ppm 32

Hình 3.15 Phổ 13C-NMR của hợp chất (10) 33

Hình 3.16 Phổ 13CNMR giãn của hợp chất (10) ở vùng 140 ppm -112ppm 33

Hình 3.17 Phổ 13C-NMR của hợp chất (10) ở vùng 75ppm-0ppm 34

Hình 3.18 Phổ 13C-NNM của hợp chất (10) ở vùng giãn 190-100 ppm 34

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Chuẩn bị chất (8) 18

Sơ đồ 2.2 Chuẩn bị chất (9) 19

Sơ đồ 2.3 Chuẩn bị chất (10) 19

MỞ ĐẦU

Từ lâu các phương pháp phân tích hữu cơ đã được phát triển nhằm xácđịnh cấu trúc của các hợp chất Khởi đầu là các phương pháp đơn giản nhưphổ hồng ngoại, phổ khối lượng, đo điểm nóng chảy… Đến ngày nay một loạtcác phương pháp ra đời như: NMR 1 chiều, 2 chiều, phổ CD, phổ X-ray phântử,… giúp cho việc xác định cấu trúc các hợp chất hữu cơ trở nên rõ ràng,chính xác và nhanh hơn rất nhiều so với trước đây Phân tích hữu cơ trở thànhmột phần quan trọng trong hóa học và đời sống

Các hợp chất indenoisoquinoline (1, 2, 3) có hoạt tính chống ung thưcao hơn so với thuốc chống ung thư hệ camptothecin, không gây hiệu ứng phụ, đặc biệt bền và không bị thủy phân vì không có vòng lacton

Tuy nhiên, các hợp chất indenoisoquinoline là những hợp chất có cấu trúc tương đối phức tạp vì thế vấn đề phân tích và xác định cấu trúc một cáchchính xác các hợp chất này nhằm hướng tới việc xem xét các vị trí tương tác quan trọng của hợp chất với receptor phân tử là một vấn đề rất quan trọng và

lý thú

Vì vậy đề tài “ phân tích cấu trúc của một số hợp chất

N-((1-(3-(5,11-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)benzamide ” bằng các phương pháp hóa lý hiện đại

dioxo-5,11-dihydro-6H-indeno[1,2-c]isoquinolin-6-yl)-2-hydroxypropyl)-1H-là rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn

Nội Dung và nhiệm vụ chính của luận văn được đặt ra là :

- Nghiên cứu chuẩn bị các mẫu dẫn xuất indenoisoquinolin:

N-((1-(3-

(5,11-dioxo-5,11-dihydro-6H-indeno[1,2-c]isoquinolin-6-yl)-2-hydroxypropyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)benzamide bằng phản ứng hóahữu cơ hiện đại.

- Phân tích cấu trúc của các hợp chất indenoisoquinolin bằng cácphương pháp hóa lý hiện đại

Chương 1 : TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về các phương pháp xác định cấu trúc

Phương pháp phổ khối lượng (MS) là kĩ thuật phân tích hiệu quả đểchứng minh hợp chất chưa biết bằng cách xác định khối lượng phân tử, xácđịnh định tính và xác định định lượng (khối lượng, bề mặt và phân tích sâu)của các vết hợp chất hữu cơ có trong một mẫu bằng cách đo tỉ lệ khối lượngtrên điện tích và số lượng của các ion pha khí Đây là phương pháp hiện đạiđược sử dụng phổ biến trong các phép phân tích cấu trúc và phân tích hàmlượng các hợp chất hóa học

Cơ sở của phương pháp phổ khối lượng đối với hợp chất hữu cơ là sựbắn phá các hợp chất hữu cơ trung hòa thành các ion phân tử mang điện tíchdương hoặc phá vỡ thành các mảnh ion (có số khối z=m/e), các gốc theo sơ

đồ sau bằng các phần tử mang năng lượng cao:

Sự hình thành các ion mang điện tích 1+ chiếm hơn 95%, còn lại cácion mang điện tích 2+ hoặc ion âm (-) Năng lượng bắn phá các phân tử thànhion phân tử khoảng 10ev Nhưng với năng lượng cao (70ev) thì từ ion phân

tử có thể phá vỡ thành các mảnh ion dương (+), hoặc các ion gốc, hoặc phân

tử trung hòa nhỏ hơn

Sự bắn phá này phụ thuộc vào cấu tạo chất, phương pháp bắn phá vànăng lượng bắn phá Quá trình này gọi là quá trình ion hóa

Ion phân tử và các ion mảnh là các phần tử có khối lượng (m), điện tíchcủa nó là Z thì tỷ số m/z được gọi là số khối

Quá trình ion hóa có thể thực hiện bằng nhiều phương pháp khác nhaunhư : phương pháp va chạm e, phương pháp ion hóa hóa học, phương phápion hóa photon, phương pháp ion hóa trường, phương pháp bắn phá ion,phương pháp bắn phá nguyên tử nhanh.

Tách các ion có số khối khác nhau ra khỏi nhau và xác định được xácsuất có mặt của chúng, rồi vẽ đồ thị biểu diễn mối liên quan giữa xác suất cómặt (hay cường độ I) và số khối z thì đồ thị này được gọi là phổ khối lượng

Hình 1.1 Phổ MS của bezamit (M=121) 1

Phân tích phổ khối là tìm mối liên quan giữa các số khối xuất hiện trênphổ khối lượng và cấu tạo phân tử dựa trên cơ chế phá vỡ phân tử Nhìnchung có thể phân ra các trường hợp sau:

Trường hợp một: có công thức dự kiến cần dựa vào phổ khối lượng đểxác minh công thức có đúng không Trước tiên cần tìm trên phổ có số khốitương ứng với phân tử lượng, tuy nhiên có trường hợp xuất hiện trên phổnhưng có nhiều trường hợp vắng mặt do phân tử lớn dễ bị phá vỡ hay phân tửkhông bền Nếu phân tử chứa các nguyên tố Cl,Br, S ta dựa vào chiều cao picion phân tử đồng vị để xác định Sau đó từ công thức phân tử dựa vào cơ chếphá vỡ phân tử tìm khả năng các ion mảnh hình thành rồi tính số khối của ion

Sau đó đối chiếu với các giá trị m/z trên phổ xem có trùng không Nếu số khốiphân tử tìm được trên phổ có sự trùng lặp của 1 số ion mảnh thì có thể xácnhận công thức cấu tạo dự kiến của chất là đúng.

Trường hợp thứ hai, biết khối lượng phân tử và công thức cấu tạo phân

tử phải dựa vào số khối m/z trên phổ và cấu tạo của các mảnh ion có số khối

đó để lắp ghép lại thành phân tử

Trường hợp thứ ba, biết khối lượng phân tử phân giải cao có thể dựavào bảng tra cứu tìm ra công thức phân tử, sau đó tiến hành như trường hợptrên

Trường hợp thứ tư, biết khối lượng phân tử và các loại nguyên tố

Như vậy, khi phân tích phổ khối lượng người ta thu được khối lượngphân tử của chất nghiên cứu, từ các pic mảnh ion trên phổ đồ có thể xác địnhđược cấu trúc phân tử và tìm ra quy luật phân mảnh Đây là một trong nhữngthông số quan trọng để xác định chính xác cấu trúc phân tử của một chất cầnnghiên cứu khi kết hợp nhiều phương pháp phổ với nhau

Việc sử dụng phương pháp phổ hồng ngoại để phân tích cấu trúc củahợp chất hữu cơ giúp chúng ta xác định được nhóm chức và một số liên kếtđặc trưng có mặt trong phân tử Nguyên tắc chung của phương pháp phổ hồngngoại là khi chiếu các bức xạ hồng ngoại vào phân tử các hợp chất, bức xạhồng ngoại sẽ kích thích phân tử từ trạng thái dao động cơ bản lên trạng tháidao động cao hơn Chỉ có các phân tử khi dao động gây sự thay đổi momenlưỡng cực mới có khả năng hấp thụ bức xạ hồng ngoại để cho hiệu ứng phổdao động Vì vậy điều kiện cần để phân tử có thể hấp thụ bức xạ hồng ngoạichuyển thành trạng thái kích thích dao động là phải có sự thay đổi momenlưỡng cực điện khi dao động

Đối với phân tử hai nguyên tử thì chuyển động dao động duy nhất làchuyển động co giãn một cách tuần hoàn của liên kết A-B, được gọi là dao

động hóa trị (dao động co giãn liên kết) Với các phân tử có nhiều hơn hainguyên tử thì trạng thái dao động phức tạp hơn, ngoài các dao động hóa trịcòn có dao động biến hình (hay dao động biến dạng) làm thay đổi góc hóa trị.

Mỗi dao động riêng có một mức năng lượng nhất định nên khi chiếu tiahồng ngoại có năng lượng E=(hC)/λ trong đó λ có bước sóng dài từ 100 cm-1

thì các dao động hấp thu năng lượng ở bước sóng nhất định và dao độngmạnh hơn, nhanh hơn Sự hấp thu năng lượng này được ghi lại thành biểu đồgọi là phổ hồng ngoại Mỗi pic trên phổ hồng ngoại ứng với 1 dao động.Trong phân tử có thể có nhiều dao động nên phổ hồng ngoại có nhiều pic rấtphức tạp nên khi phân tích người ta chỉ chú ý những pic chính đặc trưng chomột số loại liên kết

Phổ hồng ngoại có đường cong biểu diễn cường độ hấp thụ với số sóngcủa bức xạ hồng ngoại, trên phổ biểu diễn các cực đại hấp thụ ứng với nhữngdao động đặc trưng của nhóm chức hay loại liên kết

Dựa vào phổ hồng ngoại để xác định nhóm chức hợp chất hữu cơ hayloại liên kết Các pic nằm trong vùng 1 (từ 3700-3200cm-1) chứa các dải hấpthụ của các nhóm chức (-OH ; -NH; ); Vùng 2 (3200 -2700 cm-1) chứadải hấp thụ của (ankyl C-H, mũi < 3000cm-1; aryl hoặc vinyl C-H, mũi > 3000

cm-1 ; anđehit C-H ; axitcacboxylic O-H); vùng 3 (từ 2300-2000cm-1) chứadải hấp thụ của (ankin ; nitril ); vùng 4(1850-1650 cm-1) chứa dảihấp thụ của nhóm chức cacbonyl C=O; vùng 5 (1680- 1450 cm-1) chứa dảihấp thụ của (anken C=C, benzen); ngoài ra vùng phổ từ 1300-626 cm-1 phứctạp hơn và thường được dùng để nhận dạng toàn phân tử

Hình 1.2 Phổ hồng ngoại (IR) của pentamethylbenzene C 11 H 16 1

Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear MagneticResonance viết tắt là NMR), là phương pháp hiện đại được sử dụng rộng rãitrong nghiên cứu hóa học Phô công hương tư hat nhân (NMR) một chiều vàhai chiều Trong đó 1H-NMR cho ta biết số lượng proton, tỷ lệ proton tại mỗinhóm cấu trúc, vị trí và mối tương quan trong không gian của các proton vàcác nhóm thế khác nhau của phân tử 13C-NMR cho ta biết số lượng cacboncủa phân tử và số lượng cacbon trong các nhóm cấu trúc khác nhau

Chỉ các nguyên tố mà nguyên tử có số khối A lẻ hay số hiệu nguyên tử

Z lẻ có spin hạt nhân I ≠ 0 mới được nhận diện và phân tích bằng kĩ thuậtNMR, nhưng được ứng dụng hiệu quả trong xác định cấu trúc phân tử làH,C,N,P, F Trong đó, phổ biến nhất là phương pháp phổ 1H-NMR và 13C-NMR Hạt nhân của nguyên tử 1H và 13C có momen từ Khi đặt proton trong

từ trường không đổi thì momen từ của nó có thể định hướng cùng chiều hayngược chiều với từ trường Nghĩa là spin hạt nhân có tính chất lượng tử với sốlượng tử +1/2 và -1/2

Hình 1.3 Sơ đồ và máy cộng hưởng từ hạt nhân 1

a Tính chất từ của hạt nhân trong từ trường ngoài :

Hạt nhân mang điện tích dương tự quay quanh trục riêng của nó nênsinh ra dòng điện vòng có momen điện từ , đồng thời tạo ra momen quay gọi

là momen spin P

Khi đặt hạt nhân nguyên tử có số lượng tử spin I= 1/2 vào từ trườngngoài có cường độ B0, nó xoay theo 2 hướng khác nhau, hạt nhân có mI =+1/2 xoay theo hướng cùng chiều với từ trường của nam châm chiếm mứcnăng lượng thấp còn hạt nhân có mI = -1/2 xoay theo hướng ngược chiều với

từ trường ngoài chiếm mức năng lượng cao, hiệu số giữa hai mức năng lượngnày gọi là năng lượng cộng hưởng E = h/2 B0 (1)

Từ phương trình E = h có thể tính được tần số cộng hưởng:

= 1/2 B0 (2)

b Hằng số chắn:

Các hạt nhân nguyên tử được bao quanh bởi một lớp vỏ điện tử, lớp vỏnày cũng sinh ra một từ trường riêng B’ngược chiều từ trường ngoài B0 đểche chắn làm giảm tác động của từ trường ngoài lên hạt nhân, do đó từ trường

thực tác động lên hạt nhân chỉ là Be < Bo Người ta gọi Be là từ trường hiệudụng.

Be = Bo(1-σ) ) (3)

σ) được gọi là hằng số chắn, có giá trị khác nhau đối với mỗi hạt nhânnguyên tử trong phân tử Mật độ điện tử càng cao thì hằng số chắn càng lớn,hạt nhân càng được bảo vệ, ít bị tác dụng của từ trường ngoài

c Độ dịch chuyển hóa học:

Khi phân tích NMR thì độ dịch chuyển hóa học δ có giá trị rất quantrọng Trên phổ đồ, tại vị trí mà một hạt nhân hấp thu năng lượng để có hiệntượng cộng hưởng được gọi là độ dịch chuyển hóa học δ

TM S x .10 6 ( ppm)

o

νTMS, νx là tần số cộng hưởng của chất chuẩn TMS và của hạt nhân mẫu

đo, νo là tần số cộng hưởng của máy phổ

Đối với các hạt nhân khác thì độ chuyển dịch hóa học được định nghĩamột các tổng quát như sau:

ch u a n x .106 ( ppm)

o

νchuẩn, νx là tần số cộng hưởng của chất chuẩn và của hạt nhân mẫu đo,

νo là tần số cộng hưởng của máy phổ

Dựa vào độ chuyển dịch hóa học δ ta biết được loại proton nào có mặttrong chất được khảo sát Giá trị độ chuyển dịch hóa học không có thứ nguyên

mà được tính bằng phần triệu (ppm) Đối với 1H- NMR thì δ =0-10 ppm; đốivới 13C thì δ = 0-220 ppm

Hình 1.4 Độ dịch chuyển hóa học của proton trong phổ 1 H-NMR1

d Hằng số tương tác spin-spin J :

Trong phô NMR, môi tin hiêu co thê bao gồm nhiều pic nho Hiêntương nay la do tương tac giưa cac hat nhân goi la tương tac vô hương(couplage scalaire)

Phân biêt hai loai tương tac:

- Giưa hai loai hat nhân khac:1H va13 1C, đươc ky hiêu la J.

- Giưa hai hat nhân cung loai: tương tac giưa cac proton, đươc ky hiêu

H o- 7–10

H m− 2–3

p- 0–1

H H

H H O S N

2–3 2,0 2,7 4,7 3–4 3,5 2,1 3,4

N H

H OAc

CH2AcO Ha ab 3,2

AcO

H Hb OAc OAc

Ví dụ: Hằng số tương tác spin-spin J giữa các proton thơm ở benzen và

dị vòng (Hình 1.5), hằng số tương tác Jo, Jm và Jp của benzen là hằng số tươngtác spin spin của nguyên tử C ở vòng benzen

AcO O

Hình 1.5 Giá trị hằng số tương tác spin-spin J

Tóm lại, Phổ 1H-NMR cho ta biết các thông tin về độ chuyển dịch hóa

học δ, về hằng số tương tác spin-spin J, từ đó ta xá định được số lượng

proton, tỷ lệ proton tại mỗi nhóm cấu trúc, vị trí và mối tương quan trongkhông gian của các proton và các nhóm thế khác nhau của phân tử

Tuy nhiên, tất cả các hợp chất hữu cơ đều chứa nguyên tử cacbon màtrong tự nhiên, 13C chiếm tỷ lệ 1,1% nên phổ cộng hưởng từ nhân 13C(CHTN- 13C) hiện nay có ý nghĩa quan trọng, nó cho nhiều thông tin hơn phổCHTN-1H, ví dụ ở hợp chất hữu cơ không chứa hidro thì không có tín hiệutrong phổ CHTN-1H nhưng nó cho tín hiệu của phổ CHTN-13C Vì tỷ lệ của

13C nhỏ và hằng số tỷ lệ gyromagnetic thấp nên tín hiệu cộng hưởng từthường nhỏ, người ta phải dùng phổ kế cộng hưởng từ biến đổi Fourier (FT).Khi dùng máy này có thể ghi phổ CHTN-13C theo một số cách khác nhau,nhưng quan trọng nhất là phương pháp phổ 13C tương tác 1H và xóa tương tác

1H Phổ CHTN-13C cho biết số nguyên tử C trong phân tử và số lượng cacbontrong các nhóm cấu trúc khác nhau, nghĩa là ta có thể xác định được cấu trúcphân tử Trong thực tế, người ta có thể sử dụng phương pháp kĩ thuật hiện đạinhư ATP (Attached proton Test) có thể phân biệt được C, CH, CH2, CH3.Trong kĩ thuật ATP thì tín hiệu của nhóm C và CH2 nằm ở phía trên, còn tínhiệu của nhóm CH và CH3 nằm ở phía dưới

Như vậy, khi xác định cấu trúc của các hợp chất hữu cơ đơn giản chỉcần phổ cộng hưởng từ hạt nhân một chiều (1H-NMR, 13C-NMR, ATP 13C-NMR), còn với các hợp chất có cấu trúc phức tạp người ta phải sử dụng phổNMR hai chiều 2D-NMR: 1H-1H COSY (cho thông tin về mối tương quangiữa proton và proton), HSQC (cho thông tin về tương quan một nối giữa

proton và cacbon), NOESY (cho thông tin tương quan về không gian giữaproton và proton)

1.2 Indenoisoquinolines

Hình 1.6 Phổ HMBC

Indenoisoquinolines là một nhóm chất ức chế topoisomerase I (top1)

tiên bởi Cushman và cộng sự trong quá trình tổng hợp nitidin clorua [9-18].indenoisoquinolines đang được phát triển như các tác nhân chống ung thưtiềm năng [19-38] Là chất ức chế phản ứng giải phóng DNA xảy ra sau khiphân tách DNA bởi enzyme, chúng được phân loại là chất độc top1, tương tựnhư camptothecin Hai chiến lược đã được sử dụng để phát triển hơn nữa cấutrúc relationships mối quan hệ hoạt động của indenoisoquinolines và tăngcường tiềm năng điều trị của chúng Chiến lược đầu tiên liên quan đến việctổng hợp các phân tử lai indenoisoquinoline - camptothecin để tận dụng sựtương tự về cấu trúc được đề xuất giữa indenoisoquinolines và camptothecin.Các giống lai mong muốn được tổng hợp bằng phản ứng của phthalidehalogen hóa với một dihydropyrroloquinoline Chiến lược thứ hai liên quan đếnviệc gắn

các nhóm thế alkenyl khác nhau vào vị trí C-11 của indenoisoquinolines,được cho là chiếu vào rãnh nhỏ DNA Các indenoisoquinoline thay thế C-11cần thiết được tổng hợp bằng các phản ứng McMurry của 11-ketoindenoisoquinolines với aldehydes, và hình học của các anken thu đượcđược thiết lập bằng phương pháp quang phổ NMR khác nhau Tất cả cácindenoisoquinolines mới đã được kiểm tra độc tính tế bào trong nuôi cấy tếbào ung thư ở người cũng như hoạt động so với top1 Mặc dù các phân tử laiindenoisoquinoline - camptothecin tỏ ra ít gây độc tế bào và hiển thị ít hoạtđộng hơn so với top1, một chất tương tự kết hợp với nhóm thế 3‘-aminoalkenyl ở vị trí C-11 của hệ thống indenoisoquinoline mạnh hơn đáng

kể so với nguyên mẫu

1.3 Mục tiêu của nghiên cứu

Như đã phân tích ở trên, các hợp chất indenoisoquinoline là những chất

có cấu trúc tương đối phức tạp vì thế vấn đề phân tích và xác định cấu trúcmột cách chính xác các hợp chất này nhằm hướng tới việc xem xét các vị trítương tác quan trọng của hợp chất với receptor phân tử là một vấn đề rất quantrọng Nội dung và mục đích chính của luận văn là: Chuẩn bị các mẫu dẫn

xuất indenoisoquinolin:

N-((1-(3-(5,11-dioxo-5,11-dihydro-6H-indeno[1,2-

c]isoquinolin-6-yl)-2-hydroxypropyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)benzamide bằng các phương pháp tổng hợp hữu cơ và phân tíchcấu trúc của các hợp chất indenoisoquinolin bằng các phương pháp phổ hiệnđại

Chương 2: THỰC NGHIỆM 2.1 Hóa chất và thiết bị

2.1.1 Phương pháp chuẩn bị mẫu nghiên cứu

Các mẫu nghiên cứu là indenoisoquinolin được tổng hợp bằng cácphương pháp tổng hợp hữu cơ được thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa hữu

cơ - Hóa dược, Trường Đại học khoa học - Đại học Thái nguyên và Phòng thínghiệm Hóa dược - Viện Hóa học - Viện Hàn Lâm khoa học và công nghệViệt Nam Nhằm mục đích chuẩn bị mẫu cho phân tích cấu trúc củaindenoisoquinolin

2.1.2 Hóa chất và dung môi

Các hóa chất phục vụ cho việc tổng hợp hữu cơ và dung môi được mua

và sử dụng trực tiếp khi nhận từ các hãng Merck (Đức) và Aldrich (Mỹ).Silica gel cho sắc ký cột 100 - 200 mesh (Merck), bản mỏng sắc ký silica gel

là bản nhôm tráng sẵn Art.5554 DC- Alufolien Kiesel 60 F254 (Merck) Cáctác nhân và nguyên liệu cho phản ứng được mua lại tinh khiết của hãngAldrich (Mỹ)

- Dung môi: n-hexan, etylaxetat, silica gel.

2.1.3 Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất bằng sắc kí lớp mỏng

Sắc kí lớp mỏng (SKLM) được sử dụng để định tính chất đầu và sảnphẩm Thông thường chất đầu và sản phẩm có giá trị Rf khác nhau, màu sắc

và sự phát quang khác nhau Dùng sắc kí lớp mỏng để biết được phản ứng đã

các vết trên bản mỏng, cùng các giá trị Rf tương ứng Giá trị Rf của các chấtphụ thuộc vào bản chất và phụ thuộc vào dung môi làm pha động Dựa trêntính chất đó, có thể tìm được dung môi hay hỗn hợp dung môi để tách cácchất ra xa nhau (Rf khác xa nhau) hay tìm được hệ dung môi cần thiết để tinhchế các chất.

2.1.4 Thiết bị nghiên cứu

- Cột sắc kí

- Máy cô cất chân không

- ống nghiệm, pipet, bình cầu, bình tam giác, phễu tách chiết, giá thínghiệm

- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Phổ 1H-NMR (500MHz) và 13C-NMR (125MHz) của các chất nghiêncứu được đo trên máy Bruker XL-500 với dung môi DMSO và TMS là chấtchuẩn, tại phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân - Viện Hoá học - Viện Hàn lâmKhoa học & Công nghệ Việt Nam

2.2 Chuẩn bị mẫu nghiên cứu

Chuẩn bị các mẫu dẫn xuất indenoisoquinolin:

N-((1-(3-(5,11-dioxo-5,11-dihydro-6H-indeno[1,2-c]isoquinolin-6-yl)-2-hydroxypropyl)-1H-1,2,3- triazol-4-yl)methyl)benzamide bằng các phương pháp tổng hợp hữu cơ Cácnguyên liệu đầu là các chất 4,5,6,7,7x