BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢCỦA RITUXIMAB (MABTHERA) TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

z Viêm khớp dạng thấp là bệnh khớp: mạn tính, tựmiễn dịch, nguyên nhân chưa rõ nên việc điều trịcòn gặp nhiều khó khăn.z Các chế phẩm sinh học nhằm đích các cytokin, tếbào T, tế bào B và

z Viêm khớp dạng thấp là bệnh khớp: mạn tính, tựmiễn dịch, nguyên nhân chưa rõ nên việc điều trịcòn gặp nhiều khó khăn.

z Các chế phẩm sinh học nhằm đích các cytokin, tếbào T, tế bào B và một số đích khác ra đời, trong đó

có Rituximab (MabThera)- thuốc ức chế chọn lọc tếbào lympho B CD 20 (+) đầu tiên trong điều trị viêm khớp dạng thấp

z Đây là một trị liệu tiên tiến, hiệu quả đáng kể nhưng giá thành cao, chưa áp dụng rộng rãi ở Việt Nam.

(Rituximab) cho những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp kháng lại các trị liệu kinh điển và đã đạt được hiệu quả rất tốt trong việc kiểm soát bệnh cũng như cải thiện triệu chứng nhanh chóng với liệu trình truyền mỗi liều 500 mg và hai lần liên tiếp trong một năm (mỗi liều cách nhau 15 ngày)

z Đối tượng nghiên cứu: 04 bệnh nhân được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp theo tiêu chuẩn của ACR 1987 kháng với phác đồ điều trị kinh điển (choroquin 250 mg/24h, methotrexat 10- 15 mg/tuần) được điều trị nội trú tại khoa Cơ xương khớp - Bệnh viện Bạch mai và trung tâm Xương Khớp bệnh viện E từ tháng 29/3/2010 – 7/17/2010; chấp nhận tham gia nghiên cứu và không có chống chỉ định vơi Mabthera (Rituximab)

z Phương pháp nghiên cứu: tiến cứu, can thiệp điều trị, mô tả dưới dạng trường hợp lâm sàng do số lượng mẫu nghiên cứu nhỏ.

z Nội dung nghiên cứu:

- Đánh giá hiệu quả của liệu pháp Mabthera (Rituximab) với liệu trình truyền mỗi liều 500

mg và hai lần liên tiếp trong một năm (mỗi liều cách nhau 15 ngày) trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp.

- Nhận xét tác dụng không mong muốn của liệu pháp.

M AB T HE RA

B cell therapy Seropositive Results

z Bệnh nhân Nguyễn Thị B nữ, 52 tuổi, địa chỉ Hà nội

z 2007: VKDT RF (+), anti-CCP (+)

z Phác đồ: chloroquin 250mg/24h, methotrexat 10- 15 mg/tuần, nhiều tháng kết hợp cả salazopyrin 2 gam/ngày

z Tuy vậy: thường có các đợt tiến triển, sưng

đau khớp nhỏ - nhỡ ở tay, chân hai bên trong quá trình bị bệnh từ 2007 - 3/2010, không thể 3/2010,

ngừng được corticoid (liều tối thiểu là Medrol 8mg/24h)

z Trước khi truyền rituximab lần 1: toàn bộ các khớp bàn-ngón tay, khớp ngón gần, khớp cổ tay, khớp gối và cổ chân hai bên sưng đau, cứng khớp buổi sáng trên 1 giờ, bộ mặt giả Cushing

z Xét nghiệm trước truyền: hội chứng viêm

Hb (g/l) BC

(G/l)

CRP Protein

niệu (g/24h)

HC/B

C niệu

30/3/10 51 116 12 3.6 0 50/25

z Ngày 30/3/2010 bệnh nhân được truyền tĩnh mạch

500 mg MabThera đầu tiên, hai ngày sau, các khớp

đỡ đau, sau 7 ngày khớp hết đau hoàn toàn, bệnh nhân được tiếp tục duy trì thuốc medrol 32 mg/24h, chloroquin 250mg/24h, methotrexat 10 mg/tuần

MabThera lần hai theo phác đồ Tình trạng trước điều trị đợt hai: bệnh nhân chỉ còn đau nhẹ khớp bàn ngón chân bên phải và vẫn có bộ mặt Cushing; các thông số khác hoàn toàn bình thường

z Xét nghiệm trước truyền lần 2: hội chứng viêm âm tính

Thông số

Thời gian

Máu lắng (giờ đầu)

Hb (g/l)

BC (G/l)

CRP Protei

n niệu (g/24 h)

HC/B

C niệu

12/4/10 16 121 16,9 1,2 0 50/0

z Sau điều trị 500 mg MabThera đợt thứ hai 4 ngày các khớp thuyên giảm hoàn toàn

z Bệnh nhân được theo dõi đến ngày 6/12/2010:

– các khớp hoàn hoàn hết sưng đau

– hoàn toàn không có các đợt viêm khớp tiến triển

– đã cắt bỏ hoàn toàn được corticoid

– bộ mặt Cushing sau gần 7 tháng đã dần trở lại bình thường

– các xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, chức năng gan, thận hoàn toàn bình thường

z Bệnh nhân Bùi Duy H nam, 49 tuổi, địa chỉ Hải phòng, RF (+)

z Điều trị với phác đồ kinh điển 3 năm nay mà vẫn cócác đợt tiến triển, phải thường xuyên dùng Medrol 8mg/24h

nhiều khớp, cứng khớp buổi sáng trên 1 giờ, điểm VAS là 50 mm Ngoài ra, có các tai biến do dùng corticoid kéo dài (bộ mặt Cushing, cortisol máu lúc 08h là 78 nmol/l; giảm thị lực cả hai mắt do đục thủy tinh thể)

z Ngày 16/8/2010 bệnh nhân được điều trị liều MabThera 500 mg đầu tiên Các khớp thuyên giảm nhanh chóng sau 2 ngày, điểm VAS còn 20 mm

thuyên giảm hoàn toàn và mọi thông số hoàn toàn bình thường

z Đặc biệt: RF trước điều trị là 161,4 IU/ml, sau điều trị đợt đầu, RF chỉ còn 90,9UI/ml

toàn ngừng corticoid, ngừng các thuốc chống viêm giảm đau, chỉ còn duy trì liều methotrexat 7,5 mg /tuần Cortisol máu trở lại bình thường

z Bệnh nhân tỉnh nhưng rất yếu, không tự thay đổi tư thế được.

z Viêm cấp tất cả các khớp nhỏ, nhỡ (kể cả khớp thái dương hàm hai bên) Khớp ngón gần bàn tay vàkhớp bàn cổ tay biến dạng; teo cơ gian đốt bàn tay hai bên, cứng khớp buổi sáng trên 1 giờ

z Ngoài ra bệnh nhân đau cột sống và có quầng cục dịứng toàn thân, có các triệu chứng do dùng corticoid kéo dài (bộ mặt giả Cushing, phù toàn thân, da mỏng, đỏ, nhiều sao mạch Trên da có nhiều quầng cục dị ứng xen lẫn các tổn thương loét do ngứa gãi;

z sốt 38 độ

HC Hb BC

Tốc độ máu lắng giờ đầu

RF

3,48 T/l 102 g/l

11,1 G/l (N:80%, E:3%, L:17%)

63 mm 214 UI/ml

Xét nghiệm trước khi truyền MabThera

z Chụp phim XQ bàn tay: các khe khớp hẹp, có hình bào mòn, mất chất khoáng đầu xương các xương đốt bàn ngón tay

z Bệnh nhân đã được điều trị Solumedrol 80mg truyền tĩnh mạch kết hợp với methotrexat 10mg/tuần, sau 9 ngày điều trị bệnh nhân đã hết sốt, hết sẩn ngứa, đỡ đau các khớp nhưng còn hạn chế vận động, tự ngồi dậy được nhưng không tự đi lại được vẫn phải có người phục vụ

z Ngày 27/7/2010 bệnh nhân được điều trị 500 mg Mabthera liều đầu tiên

z Kết quả: 2 ngày sau truyền bệnh nhân có biểu hiện đau mỏi toàn thân, sốt nhẹ 3705

z Ngày thứ 7, các khớp thuyên giảm rõ rệt, bệnh nhân

đã tự chống gậy đi lại, không cần người trợ giúp

khớp gối và bàn cổ chân hai bên còn sưng đau nhưng không còn nóng đỏ, còn hạn chế duỗi khớp gối; mặt còn giữ nước (tuy có đỡ) bề mặt da không còn sẩn ngứa nhưng còn lại sẹo của ban dị ứng

z Xét nghiệm sau lần truyền 1:

HC Hb BC Tốc độ máu lắng giờ

4,76 T/l 135 g/l

10,6G/l (N:81%, E:3%, L:15%)

UI/ml

z Ngày 10/8/2010, bệnh nhân được điều trị Mabthera lần 2

z sau 4 ngày toàn bộ các khớp đỡ đau nhiều, bệnh nhân tự phục bản thân, ăn ngủ tốt

z Duy trì thuốc ngoại trú với Medrol liều giảm dần và methotrexat liều duy trì 10mg/tuần

z Theo dõi đến ngày 11/11/2010, các khớp chỉ còn đau mỏi khi thay đổi thời tiết, bệnh nhân có thể đi nhanh, leo cầu thang và các triệu chứng do tác dụng ngoại ý của corticoid hoàn toàn biến mất.

z Xét nghiệm: RF giảm rõ rệt từ 214 UI/ml đến 50 UI/ml

Tốc độ máu lắng giờ đầu

RF

4,04 T/l 115 g/l

9.2G/l (N:70%, E:3%, L:27%)

25 mm 50 UI/ml

z Bùi Xuân C, nam, 36 tuổi, địa

chỉ Sơn tây Hà nội

z VKDT 18 năm RF (-),

anti-CCP (-)

z Phụ thuộc corticoid trầm trọng, THA, LX nặng

(12mg/ngày) lập tức khớp sưng đau và sốt

z Ngày 24/11/2010: điều trị 500 mg Mabthera lần đầu, sau 2 ngày, khớp đỡ hẳn đau mặc dù liều Medrol giảm xuống 08 mg/24h (lần đầu tiên hạ được liều Medrol sau

10 năm theo đuổi phác đồ điều trị kinh điển)

M AB T HE RA

B cell therapy Seropositive Results

z Cơ chế tác dụng:

– Tiêu diệt chọn lọc tế bào B nhờ bổ thể

– Gây độc tế bào qua trung gian tế bào

– Kích thích tế bào chết theo chương trình (apoptosis)

z Dược động học:

– rituximab làm giảm gần như hoàn toàn tế bào B trong máu ngoại vi và tác dụng này kéo dài trong suốt 24 tuần

– nồng độ các globulin miễn dịch không thay đổi đáng kể (các giá trị trung bình vẫn nằm trong giới hạn bình thường đối với các isotype IgG, IgM và IgA)

– Tác dụng làm giảm yếu tố dạng thấp RF nhanh

và mạnh, rất rõ rệt và được duy trì đến tuần thứ

24

z Cả 04 bệnh nhân đều có đặc điểm chung là đều có kháng với phác đồ điều trị kinh điển, phụ thuộc corticoid.

z Sau điều trị với liệu trình 500 mg Mabthera/ lần, 02 lần, cách nhau 15 ngày, cả 04 người đều có hiệu quả rất rõ rệt qua các thông số đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng về hội chứng viêm Đặc biệt, các bệnh nhân đều giảm được liều corticoid và có 02/04 người ngừng hẳn được thuốc này.

z nồng độ yếu tố dạng thấp giảm rất rõ rệt sau điều trị (bệnh án số 2 và số 3)

z Đánh giá về liều: kết quả của nghiên cứu IMAGE [7], cũng cho thấy không có sự khác biệt về cải thiện các triệu chứng lâm sàng giữa hai liều 1000 mg/năm và 2000 mg/năm, tuy nhiên liều 2000 mg/năm đạt được sự cải thiện rõ rệt hơn có ý nghĩa về chỉ số XQ

z Cả 04 bệnh nhân nêu trên theo dõi sau điều trị với liều 1000mg/năm cho thấy các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm được cải thiện rõ rệt, tuy nhiên, do thời gian theo dõi ngắn, nên chưa thấy các dấu hiệu khác biệt trên phim chụp XQ bàn tay

z Theo khuyến cáo của nhà sản xuất: ngứa,

mề đay/phát ban; sốt, ớn lạnh, rét run; hắt hơi, kích thích họng, ho, co thắt phế quản; phù mạch thần kinh; huyết áp dao động, tuy nhiên các tác dụng này thường có biểu hiện thoáng qua, nhanh chóng hết trong 1-2 ngày sau khi sử dụng thuốc [7], [9]

z Trong 4 bệnh nhân với 7 lần truyền Mabthera, chỉ bệnh nhân số 3 có biểu hiện ngoại ý thoáng qua ở lần truyền đợt đầu tiên cho thấy thuốc có vẻ khá an toàn.

z Bệnh viêm khớp dạng thấp là một bệnh khớp có diễn biến mạn tính và nhanh chóng dẫn đến tình trạng hủy khớp, gây tàn phế cho người bệnh > việc điều trị sớm và lựa chọn thuốc điều trị có hiệu quả kiểm soát bệnh, tránh hủy hoại khớp, tránh tàn phế và nâng cao chất lượng cuộc sống là rất cần thiết

với liều 1000 mg/năm (mỗi lần truyền 500 mg cách nhau

15 ngày) đã cho thấy thuốc mang lại hiệu quả điều trị cao, tác dụng kéo dài, an toàn và có khả năng dung nạp tốt

những trường hợp viêm khớp dạng thấp có RF(+) đã kháng với phác đồ điều trị kinh điển

M AB T HE RA

B cell therapy Seropositive Results