MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG độ PEPSINOGEN i, PEPSINOGEN II, tỷ lệ PG ở BỆNH NHÂN VIÊM dạ dày mạn TÍNH và UNG THƯ dạ dày có NHIỄM VI KHUẨN HP

Quá trình viêm mạn tính hoạt động kéo dài dẫn đến hiệntượng phá hủy các cấu trúc tuyến niêm mạc và viêm teo, dị sản được hìnhthành, cuối cùng là UTDD.Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do

-*** -HOÀNG MAI NGỌC

MèI LI£N QUAN GI÷A NåNG §é PEPSINOGEN I, PEPSINOGEN II, Tû LÖ P/G ë BÖNH NH¢N VI£M D¹ DµY M¹N TÝNH Vµ UNG TH¦ D¹ DµY Cã

NHIÔM VI KHUÈN HP

Chuyên ngành : Nội khoa

Mã số : 60720140

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS VŨ VĂN KHIÊN

HÀ NỘI - 2018

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 SƠ LƯỢC GIẢI PHẪU DẠ DÀY 3

1.1.1 Tâm vị 3

1.1.2 Đáy vị 3

1.1.3.Thân vị 3

1.1.4.Hang vị 3

1.1.5 Ống môn vị 3

1.2 VIÊM DẠ DÀY MẠN 4

1.2.1 Dịch tễ học 4

1.2.2 Nguyên nhân 4

1.2.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 5

1.2.4.Cơ chế bệnh sinh 6

1.2.5 Phân loại VDDM 7

1.3 UNG THƯ DẠ DÀY 9

1.3.1 Dịch tễ học 9

1.3.2 Nguyên nhân 10

1.3.3.Quá trình hình thành UTDD 10

1.3.4 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 12

1.3.5 Phân loại ung thư dạ dày 13

1.4 HELICOBACTER PYLORI VÀ CƠ CHẾ GÂY BỆNH 14

1.4.1 Dịch tễ tình trạng nhiễm H.P 14

1.4.2 Đặc điểm vi khuẩn H.P 15

1.4.3 Cơ chế gây bệnh của H.P 15

1.4.4.Các phương pháp phát hiện H.P 17

1.5.3 Nồng độ pepsinogen ở người bình thường 21

1.5.4.Liên quan nồng độ pepsinogen với viêm dạ dày mạn tính và ung thư dạ dày 22

1.5.5 Liên quan giữa pepsinogen với viêm dạ dày mạn tính, ung thư dạ dày và HP 23

1.5.6.Các nghiên cứu về nồng độ PG huyết thanh ở nước ngoài và Việt Nam 24

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 25

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 25

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25

2.2.2 Cỡ mẫu 25

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 25

2.2.4.Tiêu chuẩn xác định trong nghiên cứu 26

2.2.5 Tiêu chí nghiên cứu: 27

2.2.6 Các bước tiến hành: 27

2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 28

2.4 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 29

2.5 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 30

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC BN NGHIÊN CỨU 31

3.1.1 Phân bố theo tuổi 31

3.1.2 Phân bố theo giới 31

3.3 ĐẶC ĐIỂM NỘI SOI 32

3.3.1 Phân loại VDDM theo Sydney cải tiến 32

3.3.2 Tương quan giữa thể VDDM với tuổi, giới và HP 33

3.4 Tình trạng nhiễm H pylori 34

3.4.1 Tỷ lệ nhiễm H pylori ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 34

3.4.2 Tình trạng nhiễm H pylori theo nhóm tuổi 34

3.4.3 Tình trạng nhiễm H pylori theo giới 34

3.4.4 Tình trạng nhiễm H pylori theo địa lí 35

3.5 NỒNG ĐỘ PG VÀ TỈ LỆ PG I/II HUYẾT THANH 35

3.5.1 Nồng độ PG I, PG II trung bình và tỉ lệ PG I/II ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 35

3.5.2 Nồng độ PG I, PG II trung bình và tỉ lệ PG I/II ở bệnh nhân UTDD có HP dương tính và âm tính 36

3.5.3 Nồng độ PG I, PG II trung bình và tỉ lệ PG I/II ở bệnh nhân VDDM có HP dương tính và âm tính 36

3.5.4 Nồng độ PG, tỉ lệ PG I/II và các giai đoạn bệnh UTDD 37

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 38

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 3.1: Theo từng nhóm tuổi 31

Bảng 3.2 : Phân bố BN theo địa lí 31

Bảng 3.3: Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu: 32

Bảng 3.4: Phân loại VDDM theo Sydney cải tiến 32

Bảng 3.5 Các dạng VDDM theo từng nhóm tuổi 33

Bảng 3.6 Liên quan giữa phân loại VDDM với giới: 33

Bảng 3.7: Tỷ lệ nhiễm H pylori ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 34

Bảng 3.8 Tình trạng nhiễm H pylori theo nhóm tuổi 34

Bảng 3.9: Phân bố tình trạng nhiễm H pylori theo địa lí 35

Bảng 3.10: Nồng độ PG I, PG II trung bình và tỉ lệ PG I/II ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 35

Bảng 3.11: Nồng độ PG I, PG II trung bình và tỉ lệ PG I/II ở bệnh nhân UTDD có HP dương tính và âm tính 36

Bảng 3.12: Nồng độ PG I, PG II trung bình và tỉ lệ PG I/II ở bệnh nhân VDDM có HP dương tính và âm tính 36

Bảng 3.13: Nồng độ PG , tỉ lệ PG I/II và các giai đoạn bệnh UTDD 37

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm dạ dày mạn nếu không được điều trị và đặc biệt là VDDMTHelicobacter pylori dương tính có thể dẫn đến biến chứng không lường trước.Một trong các yếu tố được coi là tiền ung thư khi VDDMT có dị sản và loạnsản ruột [1],[2] Quá trình viêm mạn tính hoạt động kéo dài dẫn đến hiệntượng phá hủy các cấu trúc tuyến niêm mạc và viêm teo, dị sản được hìnhthành, cuối cùng là UTDD.Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do ung thư dạdày (UTDD) đã giảm rất đáng kể trong khoảng 70 năm qua Tuy nhiên, đâyvẫn là bệnh lý ung thư phổ biến đứng hàng thứ tư sau ung thư của phổi, vú,đại trực tràng và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ haisau ung thư phổi Ở Châu Âu có 30 - 50% người trên 60 tuổi bị VDDM, ởNhật Bản có tới 79%, Mỹ 38% người trên 50 tuổi bị VDDM [1], [2] Ở ViệtNam VDDMchiếm tỷ lệ 89,5% ở tuổi 29 - 59 tuổi [3], [4], [5].Viêm teo niêmmạc dạ dày ở tuổi dưới 50 là 66,6% [3]

Mặc dù hiện nay nội soi dạ dày(NSDD) đã phát triển khá mạnh mẽ vàtương đối đều khắp đến tận các cơ sở y tế tuyến quận huyện, các nghiên cứutrong nước gần đây vẫn cho thấy hơn 90% các trường hợp UTDD được pháthiện ở giai đoạn muộn [6], [7], trong đó có một phần ba trường hợp đã từngđược NSDD trong vòng 6 năm trước đó [8] Do đó việc nhận diện các đốitượng có nguy cơ UTDD cao là cơ sở nền tảng cho việc xây dựng các chươngtrình tầm soát riêng cho Việt Nam.Sinh thiết NMDD qua nội soi, xét nghiệm

mô bệnh học (MBH) vẫn là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán VDDM và UTDD,trong điều kiện lý tưởng nên sinh thiết tại 5 vị trí theo khuyến cáo của hệthống Sydney cải tiến và đánh giá kết quả theophân loại OLGA [9] Tuy nhiên

do tình trạng nội soi quá tải, việc ứng dụng hệ thống này vào thực tế cần cóthời gian huấn luyện, đồng thời tốn nhiều công sức cho các đơn vị nội soi,

giải phẫu bệnh và tăng gánh nặng chi phí cho người bệnh nên không thể tiếnhành sinh thiết hệ thống cho tất cả các trường hợp VDD trên nội soi dẫn đến

bỏ sót các trường hợp tổn thương tiền ung thư cần phải được theo dõi

Một phương pháp chẩn đoán không xâm lấn khác như định lượngpepsinogen(PG) huyết thanh cũng cung cấp nhiều thông tin quan trọng về tìnhtrạng niêm mạc dạ dày (NMDD) Pepsinogen một tiền chất của pepsin, tồntại dưới hai thể PGI (hoặc A) và PGII (hoặc C) PG được bài tiết chủ yếu bởi

tế bào chính ở niêm mạc dạ dày Việc định lượng PG,phản ánh một phần tìnhtrạng các tuyến bài tiết ở NMDD, từ đó giúp đánh giámột cách gián tiếp tìnhtrạng MBH của NMDD [10] Nồng độ của PGI, PGII đóng vai trò như lànhững chất chỉ điểm(marker) phản ánh chức năng bài tiết của NMDD, do đóviệc định lượng những chất này có thể giúp đánh giá hình thái học NMDD Vìvậy, định lượng PGI, PGII huyết thanh còn được gọi là “sinh thiết huyếtthanh”(serologic biopsy) Nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy nồng độPGI và tỷ lệ PGI/II giảm trong viêm mạn NMDD là một yếu tố nguy cơ dẫnđến UTDD, nhất là UTDD typ ruột [11], [12], [13].Ở Việt Nam một số kếtquả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ PGI/II giảm có ý nghĩa ở những bệnh nhân cóviêm teo so với nhóm không có viêm teo (bước đầu ngc….), [6] Tuy nhiênhiện nay vẫn chưa có nghiên cứu đầy đủ nào về mối liên quan giữa nồng độpepsingen I, II với tình trạng nhiễm HP ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn và ungthư dạ dày, vì vậy tôi tiến hành nghiên cưú này với hai mục tiêu:

1 Xác định nồng độ pepsinogen I, pepsinogen II, tỉ lệ PG I/II và tình trạng nhiễm HP ở bệnh nhân Viêm dạ dày mạn và Ung thư dạ dày

2 Mối liên quan giữa nồng độ pepsinogen I, pepsinogen II, tỉ lệ PG I/II với tình trạng nhiễm HP ở bệnh nhân Viêm dạ dày mạn và Ung thư

dạ dày

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 SƠ LƯỢC GIẢI PHẪU DẠ DÀY

Dạ dày là đoạn phình to nhất của ống tiêu hóa, nằm giữa thực quản và tátràng, có dung tích khoảng 1-1,5 lít tùy theo lúc đói hoặc lúc no Dạ dày chủyếu nằm ở hạ sườn trái, bên trái đường giữa, chỉ có 1/6-1/5 nằm ở bên phảiđường đó Dạ dày có hai thành trước và sau, bờ cong lớn và bờ cong nhỏ, tâm

vị và môn vị ở hai đầu Lần lượt từ trên xuống dưới gồm có:

1.1.1 Tâm vị: Là một vùng rộng khoảng 3-4 cm, nằm kế cận thực quản, bao

gồm cả lỗ tâm vị, lỗ này là chỗ nối thực quản với dạ dày, cấu tạo là nếp niêm mạc

1.1.2 Đáy vị: Là phần phình to hình chỏm cầu ở bên trái lỗ tâm vị và ngăn

cách với thực quản bụng bởi một khuyết gọi là khuyết tâm vị Vùng này cònđược gọi là phình vị

1.1.3.Thân vị: Là phần tiếp theo đáy vị, hình ống, được cấu tạo bởi hai thành

và hai bờ Giới hạn trên là một mặt phẳng qua lỗ tâm vị, giới hạn dưới là mộtmặt phẳng qua khuyết góc bờ cong nhỏ

1.1.4.Hang vị: Là phần nối tiếp tiếp theo, hang vị hướng sang phải và hơi ra sau 1.1.5 Ống môn vị: Là phần tiếp theo hang vị, thu nhỏ lại giống cái phễu và

đổ vào môn vị Ở giữa môn vị là lỗ môn vị thông với tá tràng

Việc phân chia vùng dạ dày giúp ích nhiều cho việc xác định vị trí vàtiên lượng tổn thương Theo một số tác giả trong viêm dạ dày mạn tính có sựxuất hiện của dị sản ruột thường thấy ở vùng hang vị nhiều hơn vùng thân vị

1.2 VIÊM DẠ DÀY MẠN

1.2.1 Dịch tễ học

Viêm dạ dày mạn tính là tình trạng tổn thương có tính chất kéo dài vàtiến triển chậm không đặc hiệu, có thể lan tỏa hoặc khu trú tại một vùng của

dạ dày, dần dần dẫn tới teo niêm mạc dạ dày Bệnh tiến triển với các biến đổi

ở biểu mô phủ và sự mất dần các tuyến của hang vị và thân vị Sự biển đổicủa biểu mô có thể dẫn tới sự phát triển DSR và LS

Trong thực tế khám và chữa bệnh hàng ngày, các thầy thuốc gặp chủyếu là viêm dạ dày mạn tính Tình trạng bệnh lý này tăng dần theo độ tuổi vàchiếm tỷ lệ từ 40-70% trong bệnh lý dạ dày, tá tràng Ở Việt Nam VDDMchiếm tỷ lệ 89,5% ở tuổi 29 – 59 tuổi [3], [4], [5] Viêm teo niêm mạc dạ dày

ở tuổi dưới 50 là 66,6% [3].Ở Châu Âu có 30 – 50% người trên 60 tuổi bịVDDM, ở Phần Lan viêm dạ dày mạn chiếm khoảng 28% dân số; ở Nhật Bản

có tới 79%, Mỹ 38% người trên 50 tuổi bị viêm dạ dày mạn [1], [2]

1.2.2 Nguyên nhân

Trên một bệnh nhân viêm dạ dày mạn tính thường có nhiều yếu tố phốihợp, một số nguyên nhân được nhiều tác giả công nhận:

+ Do Helicobacter pylori: Sự phát hiện ra vi khuẩn HP của Marshall và

Warren(1982) đã làm thay đổi nhiều quan niệm về nguyên nhân của viêm dạ

dày mạn tính Gần 90% bệnh nhân VDDM có sự có mặt của HP, sau khi điều trị tiệt trừ HP thì hình ảnh lâm sàng và MBH được cải thiện rõ rệt Như vậy

HP là nguyên nhân chính của 90% VDDM

+ Tự miễn: Viêm vùng thân vị và đáy vị dạ dày, có yếu tố tự miễn Baogồm viêm dạ dày nông, viêm dạ dày dạng teo và teo dạ dày Loại này gặpkhoảng 20% ở người trên 60 tuổi Triệu chứng nghèo nàn, viêm dạng teo kèm

vô toan, thiếu máu và nguy cơ UTDD Chẩn đoán bằng nội soi và sinh thiết

+ Các chất độc hại cho niêm mạc dạ dày: Rượu, thuốc lá, một số loạithuốc (Aspirin, corticoid, chống viêm không có corticoid, … ).

+ Tuổi: Tỷ lệ VDDM tăng theo tuổi

+ Nội tiết: Phối hợp thiếu máu ác tính với viêm tuyến giáp Hashimoto,thiểu giáp, đái đường, bệnh Addison Viêm teo dạ dày thường gặp trong cácbệnh nội tiết dù không có thiếu máu ác tính

+ Bệnh hệ thống: Hay gặp VDDM trong viêm đa khớp dạng thấp, luputban đỏ, xơ cứng bì, hội chứng Sjogren, viêm da dạng herpes

+ Chế độ ăn thiếu đạm thiếu mỡ và các vitamin, thói quen dùng nhiềucác chất gia vị cay, chua,lạm dụng cà phê, chè đặc, ăn không đúng giờ

1.2.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

1.2.3.1 Lâm sàng

Các triệu chứng cơ năng của VDDM thường không đặc hiệu và khôngtương xứng với những thay đổi nội soi và MBH.Triệu chứng hay gặp nhất làđau âm ỉ vùng thượng vị không có tính chất chu kỳ và không đặc hiệu, có thểchỉ là cảm giác nóng rát âm ỉ hoặc cảm giác đầy tức trong hoặc sau khi ăn

Ngoài đau âm ỉ thượng vị người bệnh còn có một số triệu chứng khácnhư: đầy bụng, chậm tiêu, ợ hơi, ợ chua, tăng tiết nước bọt, buồn nôn, nônkhan, ăn kém, mệt mỏi, đại tiện có thể nát, lỏng hoặc táo bón…Trên thực tếkhám lâm sàng ít có giá trị chẩn đoán viêm dạ dày mạn tính

1.2.3.2.Cận lâm sàng

- Soi dạ dày - tá tràng: Bằng ống soi mềm rất có giá trị để chẩn đoán.Qua nội soi người thầy thuốc có thể quan sát tổn thương bằng mắt, trongtrường hợp nghi ngờ có thể sinh thiết làm mô bệnh học Song việc nhận địnhkết quả phụ thuộc vào người làm nội soi

- Sinh thiết dạ dày xét nghiệm mô bệnh học: Mô bệnh học là tiêu chuẩnvàng để chẩn đoán VDDM.

- Xét nghiệm dịch vị: Hút dịch vị lúc đói đánh giá tình trạng bài tiết củadịch vị qua khối lượng dịch, màu sắc, độ trong Định lượng HCl tự do và toànphần, đo hoạt lực của pepsin

- Xét nghiệm huyết thanh: Xác định nồng độ Pepsinogen và Gastrin huyếtthanh có giá trị trong chẩn đoán VDDM, đánh giá được tình trạng viêm teo củahang vị, thân vị và nguy cơ phát triển thành ung thư Đây là xét nghiệm sàng lọc

có ý nghĩa định hướng trong chẩn đoán VDDM trong cộng đồng, tuy nhiên xétnghiệm này chưa được phổ biến ở nước ta Mức pepsinogen I huyết thanh thấpdưới 20 microgam/l và tỷ lệ pepsinogen I / pepsinogen II thấp dưới 1,0 với mứcGastrin huyết thanh cao (trên 100 pmol/l) cho thấy bệnh nhân đó bị viêm teo dạdày vùng thân vị nặng với độ nhạy trên 90% và độ đặc hiệu 100% Pepsinogen Ihuyết thanh thấp kèm theo mức gastrin huyết thanh thấp hoặc bình thường chothấy bệnh nhân bị viêm teo dạ dày toàn bộ nặng Những bệnh nhân đó có nguy

cơ cao phát triển thành UTDD

1.2.4.Cơ chế bệnh sinh

Đã có nhiều công trình nghiên cứu để giải thích cơ chế bệnh sinh củaviêm dạ dày nói chung và viêm dạ dày mạn tính nói riêng Bình thường,hàng rào niêm mạc dạ dày có khả năng hạn chế sự khuếch tán ngược của cácion H+từ lòng dạ dày tới niêm mạc dạ dày và của các ion Na+ từ niêm mạctới lòng dạ dày Một số thuốc như: NSAID, Corticoit, acid mật, muối mật…

có khả năng phá vỡ hàng rào niêm mạc dạ dày làm tăng khuếch tán ngượccủa ion H+ vào niêm mạc dạ dày gây nên một loạt các phản ứng dây chuyềnđưa đến hậu quả cuối cùng là tổn thương hoại tử hoặc chảy máu NMDDhoặc tổn thương cả hai dạng trên đưa đến VDD cấp Nếu kéo dài sẽ dẫn đếnviêm dạy dày mạn tính

1.2.5 Phân loại VDDM

Dựa trên các kết quả nghiên cứu nội soi và MBH, nhiều phân loạiVDDM đã được giới thiệu và áp dụng như phân loại của Schindler,Whitehead, Sydney System, Kimura, OLGA trong số đó phân loại được phổbiến hơn đó là phân loại của Sydney và Sydney cải tiến

1.2.5.1 Phân loại Sydney (1990)

 Phần nội soi.

+Viêm dạ dày phì đại: Niêm mạc mất tính chất nhẵn bóng, các nếp niêmmạc nổi to, không xẹp khi bơmcăng hơi (dày > 5mm), trên có giả mạc bám + Viêm dạ dày do trào ngược : Niêm mạc phù nề xung huyết ,các nếpniêm mạc phù nề phì đại và có dịch mật trong dạ dày

- Không hoạt động: Là viêm dạ dày mạn không đi kèm với tổn thươngviêm cấp tính tức là không có bạch cầu đa nhân trung tính

- Viêm mạn nông: Không có giảm số lượng tuyến

- Viêm teo mạn: Giảm số lượng tuyến

1.2.5.2 Phân loại Sydney cải tiến [10].

 Phần nội soi:Gồm 7 loại viêm dạ dày theo hình ảnh nội soi

+ Viêm dạ dày xung huyết: Niêm mạc dạ dày mất tính chất nhẵn bóng,hơi lần sần, có từng mảng xung huyết, dễ chảy máu khi chạm đèn

+ Viêm dạ dày trợt phẳng: Trên niêm mạc có nhiều trợt nông trên có giảmạc bám hoặc có các trợt nông chạy dài trên các nếp niêm mạc.

+ Viêm dạ dày trợt lồi: Khi có các nốt nổi gồ trên bề mặt niêm mạc dạdày, ở đỉnh hơi lõm xuống hoặc có các nếp niêm mạc phù nề phì đại trên cótrợt (mức độ nặng nhẹ tính theo số lượng trợt lồi)

+ Viêm dạ dày teo: Nhìn thấy các nếp niêm mạc mỏng khi không bơmhơi căng và nhìn thấy các mạch máu Có thể nhìn thấy hình ảnh DSR dướidạng những mảng trắng

+ Viêm dạ dày xuất huyết: Có những đốm xuất huyết hoặc những đámbầm tím do chảy máu trong cơ hoặc có thể có chảy máu vào lòng dạ dày

+ Viêm dạ dày phì đại: Khi niêm mạc mất tính chất nhẵn bóng và cácnếp niêm mạc nổi to, không xẹp khi bơm căng hơi (dày > 5 mm) Trên có cácđám giả mạc bám

+ Viêm dạ dày do trào ngược: Niêm mạc phù nề xung huyết, các nếpniêm mạc phù nề phì đại và có dịch mật trong dạ dày

 Phần mô bệnh học

Đánh giá viêm niêm mạc dạ dày theo phân loại của Sydney trên cơ sởnòng cốt của phân loại Whitehead 1985.Đây là phân loại hình thái học được

sử dụng phổ biến nhất bao gồm hai loại chính

 Viêm mạn nông: hình ảnh thâm nhiễm nhiều các bào tương đơn nhân và bạch cầu mono chủ yếu ở phần ba trên vùng khe của niêm mạc

dạ dày, các tuyến dạ dày phía dưới bình thường

 Viêm mạn tính teo: Là thương tổn có sự phối hợp biểu mô tuyến và các tuyến.Tế bào viêm xâm nhập toàn bộ chiều dày niêm mạc làm giảm thểtích và số lượng các tuyến

*Mức độ viêm mạn: xác định mức độ viêm mạn dựa vào sự xâm nhập tế bào

đơn nhân( lympho, tương bào, mô bào)

+ Viêm mạn tính nhẹ: Số lượng bạch cầu đơn nhân không nhiều lắm rảirác trong mô đệm

+Viêm mạn tính vừa: Số lượng bạch cầu đơn nhân tương đối nhiều phân

bố rộng, quan sát thấy ở trên các vi trường

+ Viêm mạn tính nặng: rất nhiều lympho, mô bào, tương bào, phân bốđều hoặc tập trung thành đám trong mô đệm

*Mức độ viêm hoạt động: Xác định mức độ viêm hoạt động dựa vào sự có

mặt với các mức độ khác nhau của bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT)trong mô đệm, trong các khe và trong lớp biểu mô phủ bề mặt, biểu mô tuyến.+Hoạt động nhẹ: Khi BCĐNTT chỉ rải rác ở 1/3 trên của khe và biểu mô phủ +Hoạt động vừa: Khi BCĐNTT không nhiều phân bố ở mô đệm, cáckhe, có ở 1/3

đến 2/3 độ sâu của khe

+Hoạt động nặng : Khi BCĐNTT nhiều, phân bố ở trong mô đệm trongcác khe, xâm nhập vào giữa các tế bào biểu mô hoặc tập trung thành cácđám các ổ thâm nhiễm>2/3 độ sâu của khe

+ Không hoạt động : khi không có xâm nhập BCĐNTT

*Xác định dị sản ruột.

*Xác định loạn sản.

1.3 UNG THƯ DẠ DÀY

1.3.1 Dịch tễ học

- Tỷ lệ bệnh ung thư dạ dày thay đổi giữa các quốc gia khác nhau

- Năm 2011, ước tính trên thế giới có 989.600 trường hợp ung thư dạ dàymắc mới và hơn 738.000 trường hợp tử vong [19] Trong ung thư dạ dày, loạiung thư biểu mô tuyến chiếm chủ yếu (90-95%) Ung thư dạ dày gặp nhiều ởNhật Bản, Trung Quốc, một số nước Bắc Âu và Nam Mỹ , [21]

- Ở Mỹ, năm 2013, tỷ lệ mắc UTDD ở nam là 13,2/100.000 dân, ở nữ là8,3/100.000 dân Trong đó, số bệnh nhân tử vong do UTDD trong năm 2013 ởnam là 6740, ở nữ là 4250 [12.]

- Tại Việt Nam, theo thống kê vào năm 2010, tỷ lệ mắc mới các loại ungthư ở nam giới Việt Nam là 181,3/100.000 dân, ở nữ giới là134,9/100.000dân Trong số 71.940 trường hợp ung thư ở nam, có 10.384 trường hợpUTDD, chiếm tỷ lệ 14,43 %, và trong số 54.367 trường hợp ung thư ở nữ, có

4.728 trường hợp UTDD, chiếm tỷ lệ 8,06% [13.]

Tại Việt Nam theo số liệu tại bệnh viện K Hà Nội, UTDD chiếm tỉ lệ caonhất trong các ung thư hệ tiêu hóa và xếp thứ tư trong các loại ung thư Mỗi năm

có trên 15.000 trường hợp mắc mới, trên 11.000 trường hợp tử vong Bệnh cóthể gặp ở nhiều lứa tuổi nhưng hiếm gặp ở người dưới 40 tuổi [19]

1.3.2 Nguyên nhân

Ung thư dạ dày là bệnh lý ác tính phổ biến trên thế giới, các yếu tố nguy cơ thường gặp như:

- Nhiễm Helicobacter Pylori

- Polyp tuyến dạ dày

- Viêm teo dạ dày mạn tính

- Thiếu máu ác tính

- Nam giới

- Lớn tuổi

- Hút thuốc lá

- Gia đình có người bị ung thư dạ dày

- Bệnh đa polyp dạng tuyến có tính chất gia đình

- Chế độ ăn

- Nghề nghiệp

1.3.3.Quá trình hình thành UTDD

Về căn nguyên của bệnh ung thư dạ dày cho đến nay vẫn chưa có một sựhiểu biết rõ ràng, đã có nhiều công trình nghiên cứu về dịch tễ học ung thư dạdày như : Carver (1932 ); Karn (1933 ); Herbert và Bruske(1936); Stocks(1950) và gần đây nhất có các công trình nghiên cứu của Nomura (1982);Byers và Graham (1984 ); Frentzel - Beyme (1988) …

Các tác giả đều cho rằng, yếu tố ăn uống đóng vai trò quan trọng trongnguyên nhân sinh bệnh Đặc biệt vai trò của các sản phẩm có chứa hợp chấtNitơrat Correa (1988) đưa ra sơ đồ giả thuyết nguyên nhân gây ung thư dạdày như sau:

1.3.4 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

* Triệu chứng lâm sàng

- Ở giai đoạn sớm: 80% thường không có triệu chứng, số còn lại thường

có triệu chứng của loét, nôn buồn nôn, chán ăn, giảm khẩu vị, đau bụng, xuấthuyết dạ dày, giảm cân, nuốt khó

- Ở giai đoạn tiến triển: Dấu chứng sụt cân là nổi bật (60%), buồn nôn,nôn, chán ăn, cảm giác nặng tức sau ăn, đau vùng thượng vị, đôi khi có cơnđau loét, chán rượu và thuốc lá, có thể có sốt Chảy máu nhẹ và rỉ rả thườnggặp nhất, với biểu hiện thiếu máu nhược sắc Hẹp tâm vị thực quản gây khónuốt đối với thể ung thư ở cao Hẹp môn vị, tiền môn vị gây đau bụng, nôn,mất nước.

- Khám Bụng: Có khi bình thường hoặc có khi sờ được khối u hoặcmảng ranh giới không rõ ở vùng thượng vị Ung thư dạ dày có thể lan đếnthanh mạc dính vào các cơ quan lân cận như tuỵ, đại tràng, hạch, mạc nối, dicăn đến phúc mạc, buồng trứng (u Krukenberg), hạch quanh rốn (nốt SisterMary Joseph), di căn đến hạch bạch huyết vùng và hạch Virchow.(hạchthượng đòn), xương, phổi, gan, tuỷ, não

-Khám tổng quát: Có thể thấy thiếu máu, phù hoặc vàng da, cổ trướng

- Các biểu hiện lâm sàng ít gặp: (Dấu chứng cận u): Giảm sản tủy, nhữngmảng sắc tố đen ở da vùng nách (Acanthosis nigricans), hội chứng Trousseau,viêm da cơ, thiếu máu huyết tán vi thể, sừng hóa tuyến bã, bệnh thận màng

độ chính xác có thể đạt đến 98%

- Siêu âm qua nội soi là phương tiện đánh giá chính xác mức độ xâm lấncủa khối u trên thành dạ dày và di căn hạch lân cận

- CT scan và MRI giúp xếp loại giai đoạn bệnh và dự kiến khả năng điều trị

1.3.5 Phân loại ung thư dạ dày

Có nhiều cách phân loại ung thư dạ dày như phân loại theo tổn

thương, hay còn gọi là phân loại theo Nakamura (1960) ,phân loại của P.

Lauren (1965) dùng để tiên lượng, phân loại ung thư dạ dày theo giai đoạntiến triển…

Năm 1960 Kennedy đã phân loại ung thư dạ dày theo giai đoạn tiến triển, áp dụng cho loại ung thư biểu mô tuyến , hệ thống T.M.N

Năm 1963 Hiệp hội chống ung thư quốc tế (UICC) họp tại Geneve cũngđưa ra cách phân loại ung thư theo T.N.M Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (AJCC) cũng đưa ra cách phân loại ung thư theo T.N.M như sau:

- T : U nguyên phát ( primary tumor ):

+ Tx: Khối u nguyên phát không thể đánh giá

+ To: Khôí u nguyên phát không chứng minh được

+ Tis: Ung thư tại chỗ hay ung thư bề mặt, khối u trong biểu mô chưa xâmlấn lớp niêm mạc (lamina propria)

+ T1: Khối u xâm lấn lớp niêm mạc và lớp dưới niêm mạc

+ T2: Khối u xâm lấn lớp cơ hoặc lớp dưới thanh mạc

+ T3: Khối u xâm lấn vào lớp thanh mạc nhưng chưa xâm lấn vào tổ chứcxung quanh

+ T4: Khối u xâm lấn ra tổ chức xung quanh

- N: Hạch bạch huyết vùng (regional lymph nodes)

+ Nx: Các hạch vùng không xác định được tổn thương

+ No: Không có di căn vào hạch vùng

+ N1: Có di căn vào 1 đến 6 hạch vùng

+ N2: Có di căn vào 7 đến 15 hạch vùng

+ N3: Có di căn vào trên 15 hạch vùng

- M : Di căn xa (distal metastasis)

+ Mx: Di căn xa không thể xác định được

+ Mo: Không có di căn xa

+ M1: Có di căn xa

Phân nhóm theo giai đoạn của AJCC như sau:

 Giai đoạn 0 - Tis, N0, M0

 Giai đoạn IA - T1, N0 hay N1, M0

 Giai đoạn IB - T1, N2, M0 hay T2a/b, N0, M0

 Giai đoạn II - T1, N2, M0 hay T2a/b, N1, M0 hay T2, N0, M0

 Giai đoạn IIIA - T2a/b, N2, M0 hay T3, N1, M0 hay T4, N0, M0

 Giai đoạn IIIB - T3, N2, M0

 Giai đoạn IV - T1-3, N3, M0 hay T4, N1-3, M0 hay T bất kỳ, N bất kỳ, M1

1.4 HELICOBACTER PYLORI (H.P) VÀ CƠ CHẾ GÂY BỆNH

1.4.1 Dịch tễ tình trạng nhiễm H.P

Tần suất nhiễm H.P thay đổi tùy theo tuổi, tình trạng kinh tế và chủng tộc Ước tính có khoảng hơn nửa dân số trên thế giới đã bị nhiễm H.P, chủyếu ở các nước đang phát triển , tần suất nhiễm rất cao từ 50-90% ở lứa tuổi

>20 và hầu hết trẻ em bị nhiễm ở độ tuổi từ 2-8 [14], [15] [16] Ở các nướcphát triển tuổi bị nhiễm thường >50 tuổi, chiếm 50% dân số [15]

Việt Nam cũng thuộc vùng có tỷ lệ nhiễm H.P cao, vào khoảng> 70% ởngười lớn Tỷ lệ nhiễm H.P trong viêm dạ dày mạn ở miền Bắc Việt Nam từ53-72,8%; ở thành phố Hồ Chí Minh 64,7%

H.P có thể được lây truyền qua nhiều đường như: miệng-miệng, miệng, dạ dày-miệng và dạ dày- dạ dày Ở những nơi có điều kiện vệ sinhkém, nước và thức ăn bị nhiễm là nguồn lây lan quan trọng ban đầu [14],[17], [18], [19]

phân-1.4.2 Đặc điểm vi khuẩn H.P

Helicobacter pylori (H.P) là một trực khuẩn Gram âm, hình cong hoặchình chữ S, đường kính từ 0,3- 1µm, dài 1,5-5 µm với 4-6 lông mảnh ở mỗiđầu, chính nhờ các lông này cùng với hình thể của mình mà H.P có thểchuyển động trong môi trường nhớt [20], [21], [22]

H.P thường cư trú ở trong lớp nhày tập trung chủ yếu ở hang vị sau đó làthân vị và có thể thấy H.P ở những vùng có dị sản dạ dày ở tá tràng Khôngthấy H.P trên bề mặt niêm mạc ruột và vùng dị sản ruột ở dạ dày H.P gắnchọn lọc vào một vị trí đặc hiệu của chất nhày và một vị trí glycerolipidic củamàng Nó sản sinh ra một lượng lớn urease,lớn hơn nhiều so với bất kỳ mộtloại vi khuẩn nào khác, vì thế ở dạ dày sự hiện diện của urease gần như đồngnghĩa với sự có mặt của H.P

H.P tăng trưởng ở nhiệt độ 30-40 độ, chịu được môi trường pH từ 5- 8,5

và sống ở phần sâu của lớp nhầy bao phủ niêm mạc dạ dày, giữa lớp nhày với

bề mặt của lớp tế bào biểu mô và ở các vùng nối giữa các tế bào này

1.4.3 Cơ chế gây bệnh của H.P

Nhờ hoạt động của các tiêm mao và cấu trúc hình xoắn, vi khuẩn H.P dễdàng di chuyển qua lớp niêm dịch vào lớp dưới niêm mạc dạ dày để tồn tạitrong môi trường acid của dịch vị Sau khi vận động vào trong lớp nhày dạdày, H.P bám dính vào biểu mô tiết ra nhiều men urease, phân hủy urea thànhammoniac trong dạ dày, gây kiềm hóa môi trường xung quanh, giúp H.Ptránh được sự tấn công của acid-pesin trong dịch vị Amoniac cùng các độcchất tế bào (cytotoxin) phân hủy các thành phần của chất nhầy dạ dày Mặtkhác, sau khi bám vào màng tế bào thông qua các thụ thể, H.P sẽ tiết ra cácnội độc tố (endocytotoxin), gây tổn thương trực tiếp các tế bào biểu mô dạdày, gây thoái hóa, hoại tử, long tróc tế bào, tạo điều kiện để acid – pepsinthấm vào tiêu hủy, gây trợt rồi loét [23], [20]

Do H.P gây tổn thương niêm mạc dạ dày sẽ làm giảm tiết somatostatin.Chất này được sản xuất từ tế bào D có mặt ở nhiều nơi trong niêm mạc ốngtiêu hóa trong đó có dạ dày Lượng somatostatin giảm sẽ gây tăng gastrin máu

từ tế bào G sản xuất ra, mà chủ yếu tăng gastrin-17(từ hang vị), còn gastrin-34 (từ tá tràng) tăng không đáng kể Hậu quả trên làm tăng tế bào thành ởthân vị, tăng tiết acid HCL và kèm theo là tăng hoạt hóa pepsinogen thànhpepsin Đây là 2 yếu tố tấn công chính trong cơ chế bệnh sinh của loét dạ dày

tá tràng

H.P sản xuất ra nhiều yếu tố có tác dụng hoạt hóa bạch cầu đa nhân trungtính, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, giải phóng các yếu tố trung gian hóahọc trong viêm (các Interleukin, các gốc oxy tự do), giải phóng ra yếu tố hoạthóa tiểu cầu- một chất trung gian quan trọng trong viêm, làm cho biểu mô phù

nề hoại tử, long tróc, bị acid- pepsin ăn mòn dẫn đến trợt rồi loét Cơ thể bịnhiễm H.P, sản xuất ra kháng thể chống lại H.P Các kháng thể này lại gâyphản ứng chéo với các thành phần tương tự trên các tế bào biểu mô dạ dàycủa cơ thể, gây tổn thương niêm mạc dạ dày [17], [20]

Như vậy tổn thương niêm mạc dạ dày do H.P gây viêm loét dạ dày qua 3

cơ chế khác nhau: sự thay đổi sinh lí dạ dày, nhiễm độc trực tiếp từ các sảnphẩm của vi khuẩn, các phản ứng viêm với sự giải phóng nhiều sản phẩmphản ứng độc tố khác nhau Nếu nhiễm trùng không được điều trị thì sau10-

20 năm sẽ teo niêm mạc dạ dày, làm tăng pH dạ dày lên 6-8 Các tuyến bịmất, viêm teo niêm mạc dạ dày và dị sản ruột, điều này có thể khởi đầu chogiai đoạn ác tính [24], [3], [2]

*Các phương pháp xâm phạm

+ Xét nghiệm urease: Nhằm phát hiện men urease của H.P

Xét nghiệm dương tính khi có sự hiện diện men urease làm giải phóngNH3, làm tăng pH và biểu hiện bằng việc đổi màu chỉ thị từ vàng sang đỏ tía.Đây là một xét nghiệm nhanh chóng, đơn giản, rẻ tiền và hữu hiệu để chẩnđoán H.P Độ nhạy và độ đặc hiệu > 95% [5], [6]

+ Nuôi cấy

Nuôi cấy là xét nghiệm đặc hiệu nhất, là tiêu chuẩn vàng chẩn đoánnhiễm H.P Trong trường hợp điều trị thất bại, nuôi cấy làm kháng sinh đồ làxét nghiệm có ích và gần như duy nhất để đánh giá tình trạng kháng thuốc củaH.P Mặc dù độ đặc hiệu cao, đạt gần 100% nhưng độ nhạy thì rất khác nhau

do ảnh hưởng của các yếu tố như mật độ vi khuẩn, điều kiện tiến hành nuôicấy, môi trường nuôi cấy [3], [4] , [6], [7]

+ Chẩn đoán MBH

Đây là xét nghiệm được sử dụng rộng rãi để chẩn đoán nhiễm H.P, vớicác phương pháp nhuộm HE, Giemsa, Warthin-Starry Để tăng độ nhạy, cóthể dùng phương pháp nhuộm hoá mô miễn dịch với kháng thể kháng H.P Độnhạy và độ đặc hiệu của thử nghiệm này là > 95% Xét nghiệm này còn chophép đánh giá các tổn thương của NMDD [3], [8]

+ Kỹ thuật PCR (Polymerase chain reaction): PCR là một kỹ thuật chẩnđoán có trong các phòng thí nghiệm tiên tiến nhưng chưa thông dụng trongchẩn đoán nhiễm H.P Độ nhạy của phương pháp này > 90% [8]

*Các phương pháp không xâm phạm

+ Xét nghiệm hơi thở C13 hoặc C14

Nghiệm pháp thở không chỉ là phương pháp chẩn đoán có độ nhạy và độđặc hiệu cao (> 90%) mà còn là phương pháp đơn giản,dễ chấp nhận hơncác thử nghiệm phụ thuộc vào nội soi Đây là xét nghiệm thường được sử

dụng để đánh giá sau điều trị và cho trẻ em Tuy nhiên, vì giá khá cao nêncòn ít được sử dụng tại Việt Nam [3], [8]

+ Xét nghiệm tìm kháng thể kháng H.P trong huyết thanh

Đây là thử nghiệm bằng phương pháp ELISA, là thử nghiệm được sửdụng để phát hiện kháng thể IgG kháng H P Xét nghiệm có độ nhạy trên90% Nhưng xét nghiệm huyết thanh ít được sử dụng để chẩn đoán và theodõi sau khi điều trị tiệt trừ H.P vì kháng thể vẫn tồn tại từ 6 tháng đến 1 năm

kể từ khi bị nhiễm H.P và sau khi tiêu diệt [5]

+ Xét nghiệm tìm kháng thể H.P trong nước tiểu

Đây là phương pháp không xâm lấn nhằm phát hiện kháng thểkháng vi khuẩn H.P trong nước tiểu trong vòng 10 đến 20 phút cho nênphương pháp này thường được sử dụng trong tầm soát nhiễm H P, độ nhạyđạt 80% và độ đặc hiệu 90%, không có giá trị cho chẩn đoán, theo dõi sauđiều trị diệt trừ H.P [5], [3]

+ Xét nghiệm kháng nguyên trong phân

Đây là một thử nghiệm ELISA nhằm phát hiện kháng nguyên của H.P trongphân Độ nhạy 95% và độ đặc hiệu 94% kể cả sau khi đã tiệt trừ H.P [3]

1.5 PEPSINOGEN

1.5.1 Cơ chế tổng hợp và bài tiết pepsinogen

Pepsinogen là một protein gồm 375 gốc acid amin, có khối lượng phân tử

42 kDa Pepsinogen (PG) là tiền enzyme (proenzyme) của pepsin - một enzymethủy phân protein - được bài tiết bởi tế bào chính của niêm mạc dạ dày

PGI và PGII được sản xuất bởi các tế bào chính vùng thân vị và phình vị.Ngoài ra PGII còn được sản xuất bởi:tế bào chính vùng tuyến đáy vị, tế bàonhầy vùng cổ tuyến ở phình vị, tuyến tâm vị, những tế bào tuyến môn vị ởhang vị, tuyến Brunner ở tá tràng và tuyến tiền liệt Sự khác nhau về nguồngốc tế bào sản xuất PGI và PGII là yếu tố quan trọng vì sự thay đổi nồng độcủa nó trong huyết thanh có thể có liên quan đến một số bất thường về mô họccủa NMDD [25], [26].