Đánh giá hiệu quả và an toàn của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu chi dướicấp tính tại viện tim mạch việt nam

Vị trí của rivaroxaban trong điềutrị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp so với kháng đông chuẩn được xácđịnh bởi nghiên cứu EINSTEIN gồm thử nghiệm lâm sàng: EINSTEIN-DVTthực hiện trên

ĐẶT VẤN ĐỀ

Huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới là bệnh lý liên quan đến việc hìnhthành cục máu đông trong lòng các tĩnh mạch sâu gây tắc nghẽn một phầnhoặc hoàn toàn dòng máu từ các tĩnh mạch về tim và có nguy cơ gây thuyêntắc động mạch phổi Đây là một biến chứng rất nguy hiểm do cục máu đông

di chuyển về tim và được đưa lên động mạch phổi [1]

HKTMSCD là một bệnh lý được mệnh danh là kẻ sát nhân thầm lặng bởiđến 80% thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là không có triệu chứng lâm sàng,việc bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị chỉ là bề nổi của tảng băng chìm

Tỷ lệ mắc hàng năm của huyết khối tĩnh mạch vào khoảng 70 trường hợp trên100.000 người [2] [3] HKTMSCD là một trong những vấn đề y khoa thườnggặp ngày nay với tỷ lệ tử vong, tỉ lệ mắc bệnh cao và chi phí y tế lớn Ướctính có khoảng 900.000 ca bệnh thuyên tắc phổi và HKTMSCD mỗi năm ở

Mỹ gây ra 60.000 đến 300.000 ca tử vong mỗi năm [4] Tại Việt Nam, tuychưa có số liệu chính xác, nhưng nghiên cứu INCIMEDI đã chứng minh tỷ lệHKTMSCD không hiếm gặp ở nước ta Kết quả nghiên cứu cho thấy có đến22% bệnh nhân nội khoa nhập viện có HKTMSCD không triệu chứng dựatrên siêu âm Duplex [5]

Chẩn đoán và điều trị HKTMSCD ngày nay với nhiều tiến bộ, trong cácphương pháp điều trị thì có đến 90% là điều trị nội khoa bằng các thuốcchống đông Hiện nay kháng đông theo phác đồ kinh điển vẫn là lựa chọn củacác bác sỹ lâm sàng và của bệnh nhân, mặc dù vấn đề theo dõi xét nghiệm,ảnh hưởng của thức ăn, tuân thủ thuốc khiến cho việc điều trị gặp phải nhữngkhó khăn nhất định, điều này gây ra một thách thức đối với việc theo dõi và điềutrị cho bệnh nhân sau khi ra viện Trong những năm gần đây thuốc kháng đôngđường uống thế hệ mới đã được đưa vào điều trị HKTMSCD tại Việt Nam,

thuốc được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị, dự phòng cũng như khônglàm tăng các biến chứng chảy máu nặng trong rất nhiều các nghiên cứu trên thếgiới Rivaroxaban là một trong những thuốc kháng đông đường uống thế hệ mớiđược đưa vào chỉ định điều trị bệnh HKTMSCD và nhồi máu phổi.

Rivaroxaban là một thuốc chống đông đường uống ức chế yếu tố Xa đầutiên, do hãng dược phẩm Bayer, Đức phát minh, được cục quản lý Dược- Bộ

Y tế cấp phép ngày 15 tháng 10 năm 2014 Vị trí của rivaroxaban trong điềutrị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp so với kháng đông chuẩn được xácđịnh bởi nghiên cứu EINSTEIN gồm thử nghiệm lâm sàng: EINSTEIN-DVTthực hiện trên bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu cấp, EINSTEIN-PE thựchiện trên bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi cấp, đã cho thấy được hiệuquả cũng như an toàn của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn [6] Việc sửdụng kháng đông trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính còn phụthuộc vào kinh nghiệm của thầy thuốc, chỉ định trên từng người bệnh và điềukiện kinh tế của bệnh nhân Ở Việt Nam, các nghiên cứu so sánh hiệu quả, antoàn của rivaroxaban với kháng đông chuẩn trong điều trị HKTMSCD chưa

được tiến hành, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu quả và an toàn của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới cấp tính tại Viện Tim mạch Việt Nam”,

nhằm hai mục tiêu sau:

1 Đánh giá hiệu quả của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu chi duới cấp tính tại Viện Tim mạch Việt Nam.

2 Đánh giá an toàn của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới cấp tính.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về bệnh HKTMSCD cấp tính

1.1.1 Định nghĩa

Huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) – deep venous thrombosis – là mộtbiểu hiện của huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch, thường gặp ở bệnhnhân nằm viện Bệnh lý này liên quan đến việc hình thành cục máu đôngtrong các tĩnh mạch nằm bên trong cơ thể, thường là ở chi trên hoặc chi dưới,gây tắc nghẽn hoàn toàn hoặc một phần dòng máu trong lòng tĩnh mạch

1.1.2 Dịch tễ học huyết khối tĩnh mạch sâu

Trong dân số, tỷ lệ mắc phải huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) mỗinăm trên thế giới khoảng 1/1000 người trưởng thành, tăng nhẹ ở nam so với

nữ, tăng theo tuổi và đạt 5-6/1000 người mỗi năm ở tuổi 80 [54] Hiếm gặp ởtuổi <16, có thể do hệ đông máu chưa trưởng thành, đề kháng với huyết khối[64] Vài nghiên cứu gợi ý rằng ít nhất 2-3% dân số có HKTMS một lúc nào

đó trong cuộc đời [65]

Tỷ lệ này cũng thay đổi ở những nhóm chủng tộc khác nhau; tỷ lệ thấp hơn

ở Mỹ, châu Á, các đảo Thái Bình Dương và người Mỹ gốc Tây Ban Nha so vớichủng tộc da trắng; tỷ lệ ở người Mỹ gốc Phi cao hơn khoảng 25% [54]

Nguy cơ HKTMS ở bệnh nhân nằm viện mà không được phòng ngừa thìcao hơn, vào khoảng 10-80%[66] HKTMS được quan sát trong 24%-60%những ca tử thiết ở châu Âu và Mỹ, và 0,8% ở Nhật Bản [4]

Tại Việt Nam, tuy chưa có số liệu chính xác, nhưng nghiên cứuINCIMEDI đã chứng minh tỷ lệ HKTMSCD không hiếm gặp ở nước ta Kếtquả nghiên cứu cho thấy có đến 22% bệnh nhân nội khoa nhập viện cóHKTMSCD không triệu chứng dựa trên siêu âm Duplex [5]

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh

Hình 1.1: Tam giác Virchow

Ba yếu tố chính góp phần gây huyết khối tĩnh mạch đã được RudolfVirchow mô tả hơn một thế kỷ qua là: Ứ trệ tĩnh mạch, tăng đông và tổnthương nội mạc tĩnh mạch [7]

+ Ứ trệ tĩnh mạch thường là hậu quả của việc làm chậm hoặc tắc nghẽndòng máu tĩnh mạch, làm tăng độ nhớt của máu và hình thành vi huyết khối.Các vi huyết khối có thể lớn dần và gây tắc tĩnh mạch

+ Tình trạng tăng đông có thể là do mất cân bằng sinh hóa giữa các yếu

tố trong hệ tuần hoàn, do tăng yếu tố hoạt hóa mô và giảm antithrombin cũngnhư các chất tiêu sợi huyết trong huyết tương

+ Tổn thương nội mạc tĩnh mạch có thể là vô căn hoặc thứ phát do chấnthương từ bên ngoài

Nguồn gốc của huyết khối tĩnh mạch thường là đa yếu tố, với các thànhphần là bộ ba tam giác Virchow và cuối cùng là sự tương tác giữa huyết khối

và nội mạc Sự tương tác này kích thích sản xuất cytokine tại chỗ và tạo điềukiện cho bạch cầu bám dính vào lớp nội mạc Cả hai quá trình này đều thúcđẩy huyết khối tĩnh mạch Tùy thuộc vào sự cân bằng tương đối giữa quátrình đông máu và làm tan huyết khối, huyết khối có thể được hình thành.Với HKTMS ở chi dưới thì Mammen L công nhận bất động là sự kiệnhàng đầu, vì làm giảm dòng máu do giảm co cơ Tình trạng “ngưng trệ” nàydẫn đến ứ máu trong các khoang trong cơ, đặc biệt ở bắp chân, kích hoạt quátrình tăng đông do ứ cục bộ các yếu tố đông máu đã hoạt hóa và các chất hoạthóa quá trình đông máu và đồng thời tiêu thụ các chất ức chế quá trình đôngmáu [54]

Hình 1.2 Huyết khối hình thành trong lòng tĩnh mạch sâu

* Nguồn: theo Dauzat M (1997) [55]

Khi một huyết khối nhỏ hình thành ở TM, nó sẽ gây ra phản ứng viêm vàkích thích tạo thêm các huyết khối mới

Nguy cơ hình thành HKTMS tăng khi lưu lượng máu giảm, hoặc ứ trệtuần hoàn ở tĩnh mạch chi dưới Điều này thường xảy ra khi BN không thể cửđộng được trong một thời gian dài Máu càng ứ đọng trong TM, huyết khốicàng dễ hình thành

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ của bệnh HKTMS CD

1.1.4.1 Yếu tố nguy cơ mắc phải (yếu tố nguy cơ thúc đẩy)

*Ngoại khoa

- Phẫu thuật: Nguy cơ huyết khối tăng ở người bệnh có phẫu thuật chỉnhhình (nhất là phẫu thuật chỉnh hình chi dưới có nguy cơ đặc biệt cao), mạchmáu lớn, phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, phẫu thuật thần kinh và phẫuthuật bệnh ung thư Người bệnh phẫu thuật có nguy cơ cao là những ngườituổi trên 40, tiền căn bị huyết khối tĩnh mạch, có bệnh ác tính, thời gian phẫuthuật và gây mê kéo dài trên 30 phút, bất động lâu Nếu không phòng ngừa,nguy cơ huyết khối tĩnh mạch và thuyên tắc phổi tăng cao [7]

- Chấn thương: Nguy cơ huyết khối tăng trong tất cả các trường hợpchấn thương nặng, nhất là tổn thương cột sống, gãy khung chậu hoặc gãy chidưới… Cơ chế vẫn chưa rõ, có thể là do giảm lưu lượng máu tĩnh mạch ở chidưới, giảm khả năng tiêu sợi huyết của cơ thể, bất động kéo dài, do tiếp xúcvới các yếu tố được tiết ra từ mô tổn thương và giảm chất kháng đông nộisinh như antithrombin Tần suất mới mắc của HKTMS trong vòng 3 tháng bịliệt do tổn thương tủy sống là 38% và tần suất thuyên tắc phổi là 5%, vớinguy cơ cao nhất trong vòng 2 tuần đầu tiên [7], [8]

* Nội khoa

- Bệnh lý nội khoa trầm trọng nặng bắt buộc phải bất động kéo dài: Nhồimáu cơ tim, suy tim nặng, COPD nặng, sốc nhiễm khuẩn [7]

- Bệnh lý ung thư: Người bệnh ung thư thường kèm tình trạng tăng đông

do tăng tạo các chất có hoạt tính tiền đông Huyết khối thuyên tắc tĩnh mạchxảy ra trong khoảng 5% người bệnh ung thư Nguy cơ cao nhất trong nhữngngày đầu nhập viện và vào lúc khởi phát hóa trị liệu, cũng như ở giai đoạnbệnh tiến triển nặng Ngoài ra còn do người bệnh ung thư thường đặt catheterngầm tĩnh mạch trung tâm để tiêm truyền và điều trị hóa chất [8]

- Tiền sử HKTMSCD và/ hoặc nhồi máu phổi: Tiền căn HKTMS trước

đó làm tăng nguy cơ HKTMS tái phát khoảng 5 lần [63]

- Chèn ép tĩnh mạch do khối u, máu tụ hoặc do bất thường về giải phẫu

- Tuổi cao

- Béo phì: Nguy cơ HKTMS tăng gấp đôi ở BN ngoại trú có BMI >30kg/m2 [63]

- Suy tĩnh mạch chi dưới mạn tính

- Di chuyển đường dài: Kéo dài > 5 giờ

* Sản khoa

- Phẫu thuật sản khoa

- Điều trị hormon thay thế, thuốc tránh thai chứa Oestrogen

- Có thai: Do thay đổi hormone, do thai to chèn ép vào tĩnh mạch hoặcbất động kéo dài sau sinh

1.1.4.2 Yếu tố nguy cơ di truyền: Là các bất thường sinh học bẩm sinh gây

tình trạng tăng đông trong máu

- Thiếu hụt protein S, protein C và antithrombin

- Rối loạn fibrinogen trong máu

- Hội chứng kháng phospholipid

- Tăng hemocystein máu

1.1.5 Giải phẫu tĩnh mạch sâu chi dưới

Hình 1.3 Giải phẫu hệ tĩnh mạch sâu chi dưới

- TM sâu, đoạn gần: TM chậu, TM đùi, TM khoe, tĩnh mạch đùi nông

- TM sâu, đoạn xa: gồm các TM vùng cẳng chân như TM mác, chàytrước, TM chày sau và các TM trong cơ (cơ sinh đôi và cơ dép)

1.1.6 Chẩn đoán HKTMSCD cấp tính

1.1.6.1 Triệu chứng lâm sàng.

Khả năng chẩn đoán trên lâm sàng càng chắc chắn hơn nếu triệu chứngxuất hiện ở 1 bên chân Do trong giai đoạn đầu triệu chứng thường khá kínđáo nên cần khám và phát hiện các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân [17]

* Hoàn cảnh phát hiện: Thường bệnh nhân đến khám khi có các biểu hiện sau:

- Đau hoặc dị cảm bắp chân

- Khám thực thể: phải so sánh 2 chân

*Trong trường hợp điển hình cần khám đánh giá các triệu chứng ở một

bên chân với các dấu hiệu sau:

- Đau khi sờ vào bắp chân, có thể tìm thấy thừng tĩnh mạch (tư thế gậpchân một nửa)

- Dấu hiệu Homans: đau khi gấp mặt mu của bàn chân vào cẳng chân

- Tăng cảm giác nóng tại chỗ

- Tăng thể tích bắp chân (đo chu vi bắp chân và đùi mỗi ngày).

- Phù mắt cá chân

- Giảm sự đu đưa thụ động cẳng chân

- Giãn tĩnh mạch nông

* Có thể có các triệu chứng của lan rộng huyết khối:

- Huyết khối lan lên vùng chậu: Vùng chậu sưng nề

- Thăm trực tràng, âm đạo: ấn rất đau

* Hiện nay để đánh giá nguy cơ bị HKTMSCD trên lâm sàng thường

sử dụng thang điểm Wells từ đó có phương hướng tiếp theo cho việc chẩnđoán bệnh

Bảng 1.1 Thang điểm Wells cải tiến đánh giá khả năng lâm sàng bị huyết

khối tĩnh mạch sâu chi dưới [13] [2

]

1.1.6.2 Triệu chứng cận lâm sàng

►Các xét nghiệm cận lâm sàng thường quy cần làm

Xét nghiệm cận lâm sàng ban đầu cần làm ở bệnh nhân HKTMS cấp tính là:

- Tổng phân tích tế bào máu, đếm số lượng tiểu cầu

- Xét nghiệm về đông máu cơ bản (INR, aPTT)

- Chức năng thận, chức năng gan

- Tổng phân tích nước tiểu

► Các xét nghiệm giúp chẩn đoán HKTMS cấp tính

*D- dimer

+ D-dimer: Là sản phẩm thoái giáng của fibrin và là 1 loại protein nhỏ,được phát hiện trong máu sau quá trình tiêu sợi huyết của cục máu đông D-dimer tăng trong trường hợp huyết khối cấp tính [11] [10] [14]

+ Giá trị tiên đoán âm của xét nghiệm D-dimer có độ nhạy cao là 94%.Định lượng D-dimer chỉ có giá trị loại trừ HKTMSCD khi kết quả âm tính.Kết quả dương tính không giúp cho chẩn đoán do D-dimer tăng trong nhiềutình huống khác như bệnh lý ác tính, các bệnh lý viêm, suy thận, suy gan, mấtmáu đang diễn tiến, chấn thương, thai kỳ và bệnh tim (rung nhĩ)

D-dimer âm tính ở bệnh nhân có nguy cơ HKTMSCD thấp giúp loại trừHKTMSCD Ở bệnh nhân với nguy cơ bị HKTMSCD trung bình hoặc cao,không nên xem định lượng D-dimer như là xét nghiệm đầu tay do kết quả âmtính cũng không thể loại trừ chẩn đoán HKTMSCD

+ Giá trị D-dimer được xem âm tính là < 500µg/L D-dimer được xem

là dương tính khi trên 500µg/L Kết quả D-dimer dương tính, kể cả ở bệnhnhân có nguy cơ thấp cũng cần làm thêm các kỹ thuật khác giúp cho chẩnđoán, thường là siêu âm đè ép tĩnh mạch

* Siêu âm duplex tĩnh mạch chi dưới

Siêu âm tĩnh mạch tương đối dễ sử dụng, tránh được các nguy cơ donhiễm xạ hoặc chất cản quang, có độ nhạy và đặc hiệu cao khi được thực hiệnbởi người làm siêu âm có kinh nghiệm [51]

+ Mục tiêu cơ bản của siêu âm duplex TM là xác định có hoặc không cóhuyết khối và mức độ lan rộng của huyết khối (chủ yếu là giới hạn trên củahuyết khối), đặc tính của huyết khối (mới hoặc tổ chức hóa, trôi nổi hoặc dínhchặt, và tắc một phần hoặc hoàn toàn) Tĩnh mạch bình thường thì siêu âm épđầu dò tĩnh mạch sẽ xẹp hoàn toàn, trong khi có huyết khối tĩnh mạch cản trở

lực ép hoặc lòng mạch không xẹp Đè không xẹp khẩu kính TM là tiêu chuẩnduy nhất cho thấy có huyết khối tĩnh mạch [15], [52].

+ Siêu âm đè ép tĩnh mạch có độ nhạy từ 89 - 96% và độ đặc hiệu từ 94– 99% ở bệnh nhân nghi bị HKTMSCD chi dưới đoạn gần [1], [53]

Siêu âm duplex tĩnh mạchchi dưới đánh giá được:

- Chân bị huyết khối

- Vị trí huyết khối: Đoạn gần, đoạn xa, hay cả hai đoạn gần và xa

- Tính chất huyết khối: ► Hoàn toàn/ không hoàn toàn

► Vị trí đầu trên của huyết khối

► Tuổi của huyết khối: Mới/ cũ

Hình 1.5 HK tĩnh mạch sâu mạn tính

A: Huyết khối vôi hóa, tăng âm ở TM đùi sâu trái (PFV) (mũi tên) (B) Các mạch máu bàng hệ (COL) ở một bệnh nhân có huyết khối mạn tính TM đùi phải (FV).

Bảng 1.2: Phân biệt HKTMSCD cấp và mạn dựa vào siêu âm tĩnh mạch

Tiêu chuẩn Giai đoạn cấp Giai đoạn mạnTĩnh mạch

Đè xẹpGiãn

Đè không xẹp (tắc hoàn toàn)Giãn to

Bề mặt

Độ phản âmTính đồng nhất

Tự doMềmTrơn lángThấp/trung bìnhĐồng nhất

Cố địnhCứngKhông đềuCao/trung bìnhKhông đồng nhất

Lưu lượng

máu

Khiếm khuyếtTái lưu thông (trong huyết khối) và bàng hệ

Toàn bộKhông có

Một phầnCó

* Chụp tĩnh mạch cản quang: Từ lâu, chụp tĩnh mạch cản quang được

xem là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán HKTMSCD Nhưng hiện nay, kỹ

thuật này đã dần dần được thay thế bởi siêu âm đè ép tĩnh mạch vì siêu âm đè

ép tĩnh mạch là kỹ thuật không xâm lấn, tiện dùng, có độ chính xác tươngđương Chụp tĩnh mạch cản quang cũng không được khuyến cáo để đánh giában đầu HKTMSCD vì là kỹ thuật xâm lấn, khó thực hiện và nhiều tai biến(tụ máu, đau, tổn thương mạch máu, dị ứng thuốc cản quang) Chụp tĩnhmạch cản quang được chỉ định khi nguy cơ mắc bệnh cao trên lâm sàngnhưng các xét nghiệm không xâm lấn cho kết quả trái ngược nhau hoặc khôngkết luận được hoặc không thể thực hiện được [17], [1]

*Chụp cộng hưởng từ hệ tĩnh mạch: có độ nhạy và độ đặc hiệu tương

tự như siêu âm đè ép tĩnh mạch nhưng chi phí cao hơn nhiều và vẫn chưađược nghiên cứu rộng rãi [17]

1.1.6.3 Chẩn đoán phân biệt HKTMSCD cấp tính

- Viêm mô tế bào: Hay gặp ở BN bị suy tĩnh mạch chi dưới, tắc mạchbạch huyết, đái tháo đường [23]

- HKTM nông chi dưới: Thường gặp sau tiêm truyền, hoặc ở người bịsuy tĩnh mạch chi dưới

- Vỡ kén Baker: Sưng, đau đột ngột bắp chân

- Tụ máu trong cơ: Thường gặp sau chấn thương, hoặc ở người có rốiloạn đông máu (xơ gan, quá liều thuốc chống đông…)

- Tắc mạch bạch huyết

- Phù do thuốc

1.1.7 Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới

1.1.7.1 Điều trị giai đoạn cấp

Bao gồm điều trị kháng đông ban đầu, tiêu sợi huyết hệ thống, lấy huyếtkhối qua catheter, phẫu thuật lấy huyết khối, lưới lọc tĩnh mạch chủ dưới vàcác biện pháp hỗ trợ khác (vận động sớm, tất áp lực) Hơn 90% bệnh nhân

HKTMS chỉ cần điều trị với kháng đông đơn thuần kết hợp với các điều trị

hỗ trợ [1], [20] Các điều trị còn lại chỉ được dùng trong vài trường hợp đặcbiệt liên quan đến bất ổn về huyết động, mất bù tại tuần hoàn chân hoặc cóchống chỉ định kháng đông.Tất cả bệnh nhân trước khi được điều trị sẽ đượcđánh giá nguy cơ chảy máu để lựa chọn phương pháp điều trị dựa vào thangđiểm RIETE

► Điều trị kháng đông

- Chỉ định điều trị kháng đông

+ HKTMSCD đoạn gần có hoặc không có triệu chứng

+ HKTMSCD đoạn xa có triệu chứng lâm sàng

+ HKTMSCD đoạn xa không triệu chứng nhưng có bằng chứngHKTMS lan rộng đến HKTMS đoạn gần qua theo dõi hoặc có yếu tố nguy cơlan rộng đến HKTMS đoạn gần bao gồm: HKTMS không rõ yếu tố kịch phát,D-dimer > 500 µg/l, huyết khối lan rộng liên quan nhiều TM (> 5cm chiềudài, > 7mm đường kính), ung thư hoạt động tồn tại dai dẳng hoặc không đảongược được, tiền căn bị HKTMS hoặc thuyên tắc phổi (PE), bất động kéo dài

CCĐ: Bệnh nhân suy thận nặng

Phác đồ 1: Enoxaparin 1mg/kg x 2 lần/ngày cách nhau 12h, TDD bụng

Phác đồ 2: Enoxaparin 1,5mg/kg x1 lần/ngày, tiêm DD bụng

Fondaparinux

CĐ: Thay thế cho heparin TLPT thấp

CCĐ: Phụ nữ có thai Suy thận nặng

5mg/ngày TDD với BN<50kg 7,5 mg/ngày TDD với BN 50- 100kg 10mg/ngày tiêm DD với BN>100kg

Heparin không

phân đoạn

CĐ: Bệnh nhân suy thận nặng (MLCT < 30ml/p) Bệnh nhân cần đảo ngược nhanh tình trạng đông máu

Phác đồ 1.Tiêm TM 5000 UI(80UI/kg), sau đó truyền BTĐ 18UI/kg/h hiệu chỉnh liều theo APTT (bằng 1,5 – 2,5 lần chứng)

2 Tiêm TM 5000 UI, sau đó tiêm DD 17500

Loại thuốc Chỉ định ưu tiên Cách dùng- liều dùng

UI(250UI/kg)x 2 lần/ngày chỉnh theo APTT

3 Tiêm DD 333UI/kg sau đó 250 UI/Kg x2 lần/ ngày ko cần chỉnh theo APTT

Thuốc kháng

vitamin K

Phối hợp với heparin TLPT thấp hoặc Fondaparinux, heparin không phân đoạn

Warfarin 3-5 mg/ ngày Sintrom 1-2 mg/ ngày Chỉnh liều theo INR( Duy trì INR từ 2-3)

-Không chỉ định cho BN HKTMSCD thể xanh đau hoặc TTP cấp có rối loạn huyết động, suy gan , suy thận nặng, có thai.

-Nhóm ức chế Xa Rivaroxaban 15mg x 2 lần/ ngày x 3 tuần, sau đó 20mg x 1lần/ngày

Apixaban 10mg x 2 lần/ngày x 5 ngày sau đó 5mg x 2lần/ngày

-Nhóm ức chế trực tiếpThrombin Dabigatran 150mg x 2 lần/ ngày Dabigatran 110 mg x 2 lần/ ngày (>80 tuổi,

ĐT verapamil)- Được sử dụng sau 5 ngày dùng heparin TLPTT hoặc Fondaparinux

 Không chỉ định: HKTMSCD không triệu chứng

*Lưới lọc tĩnh mạch chủ dưới [1], [60].

Lưới lọc tĩnh mạch chủ dưới: Lọc và ngăn các huyết khối từ vùng chậu

và hệ tĩnh mạch chi dưới đến phổi, vị trí thường dưới tĩnh mạch thận

Có hai loại lưới lọc

- Lưới lọc tạm thời (có thể lấy ra), cần lấy ra trong vòng 2 đến 4 tuần,nên lấy lưới lọc ngay khi điều trị chống đông có hiệu quả

- Tái phát với thuyên tắc huyết khối mặc dù đã điều trị kháng đông tối ưu

- Thuyên tắc phổi có tình trạng suy tuần hoàn hay suy hô hấp nặng đếnmức nếu thêm một huyết khối thuyên tắc phổi nữa có thể gây tử vong

* Lấy huyết khối qua Catheter có hay không có TSH tại chỗ

Huyết khối lớn vùng chậu đùi có thể kết hợp hút huyết khối qua cathetervới tiêu sợi huyết tại chỗ

Bơm bóng và đặt stent khi vẫn còn hẹp tĩnh mạch sau khi làm thủ thuậtlấy huyết khối

*Phẫu thuật lấy huyết khối

 Chỉ định:

- Viêm tĩnh mạch xanh đau

- Vị trí tổn thương không tiếp cận được bằng catheter

- Huyết khối tồn lưu sau khi điều trị bằng các phương pháp khác

Chống chỉ định

Huyết khối mới thành lập (dưới 7 ngày) Phẫu thuật lấy huyết khối đùi nên kết hợp với tạo dò động-tĩnh mạch (tĩnh mạch hiển và động mạch đùi)nhằm làm tăng cung lượng tĩnh mạch, nhanh chóng làm thông suốt lòng tĩnhmạch Sau phẫu thuật, heparin nên cho 5 ngày, warfarin nên khởi đầu 1 ngày

chậu-sau phẫu thuật và tiếp tục trong 6 tháng Một ngày chậu-sau phẫu thuật, bệnh nhânnên mang tất áp lực và đi lại

- Băng chun áp lực:

+ Tất áp lực với áp lực 30-40 mmHg tại mắt cá được khuyến cáo dùng

2 năm sau HKTMS [35]

- Tất áp lực nên được mang sau khi đã dùng kháng đông để hạn chế nguy

cơ nhồi máu phổi Chống chỉ định tất áp lực bao gồm loét da, suy động mạchnặng, dị ứng với chất liệu của tất

1.1.7.2 Điều trị giai đoạn duy trì (3 tháng), điều trị duy trì kéo dài (> 3 tháng)

Sau giai đoạn điều trị cấp 5-10 ngày, nguy cơ HKTMS lan rộng gâythuyên tắc xa tạm lắng xuống, điều trị kháng đông duy trì sớm sẽ liên tục tiếptheo nhằm hạn chế tối đa nguy cơ tái phát HKTMS được xem là cao nhất nằmtrong giai đoạn này [21] Thời gian điều trị kháng đông được quyết định bởi độlan rộng, kích cỡ huyết khối và độ nặng-biến chứng đi kèm, tối thiểu là 3 tháng,điển hình là 3-6 tháng và có thể lên đến 12 tháng trong trường hợp viêm TMxanh đau Kháng đông đầy đủ trong ngưỡng trị liệu cần được đảm bảo và việcngừng đột ngột trị liệu là điều cần tránh khi chuyển tiếp kháng đông

**Thời gian sử dụng kháng đông theo khuyến cáo [1]

+ BN bị HKTMS thứ phát từ những yếu tố nguy cơ thoáng qua, khángđông uống được khuyến cáo dùng 3 tháng (I-B)

+ BN bị HKTMS không rõ YTNC thúc đẩy, kháng đông uống đượckhuyến cáo ít nhất 3 tháng (I-A).

+ BN bị HKTMS lần đầu và không yếu tố kích phát có nguy cơ chảymáu thấp có thể cân nhắc uống thuốc kéo dài (IIa-B)

+ BN bị HKTMS tái phát và không rõ YTNC thúc đẩy, điều trị khángđông không hạn định được khuyến cáo (I-B)

+ BN bị HKTMS do nguyên nhân bẩm sinh, nguy cơ thuyên tắc cao(thiếu hụt protein C, S, antithrombin III) hoặc mắc phải (hội chứng khángphospholipid) nên duy trì thuốc kháng đông kéo dài

Với bệnh nhân điều trị thuốc chông đông kéo dài, cần định kỳ đánh giálợi ích và nguy cơ khi dùng thuốc

+ Bệnh nhân bị HKTMS và ung thư, heparin trọng lượng phân tử thấptiêm dưới da nên được xem xét cho 3-6 tháng đầu sau HKTMS hoặc cho đếnkhi ung thư được chữa khỏi (IIa-B)

** Lựa chọn thuốc kháng đông

Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH):

- Enoxaparin có thể dùng 1 trong 2 cách: Tiêm dưới da 1 lần mỗi ngày(1,5 mg/kg/ngày) hoặc 2 lần/ngày (1 mg/kg mỗi 12 giờ)

Fondaparinux (ức chế gián tiếp yếu tố Xa):

- Tiêm dưới da 1 lần/ngày với liều 5 mg cho BN < 50 Kg, liều 7,5 mgcho BN 50-100 kg và liều 10 mg cho BN > 100 kg

Kháng vitamin K (VKA):

- Một khi UFH hoặc LMWH bắt đầu sử dụng, cần khởi trị ngay VKA.Gối đầu điều trị heparin và VKA nên tối thiểu 4-5 ngày cho tới khi INR đạtngưỡng điều trị Khi INR = 2-3 trong 2 ngày liên tiếp thì ngưng heparin Liều

khởi đầu thấp ở BN lớn tuổi hoặc có nguy cơ chảy máu vừa và liều khởi đầucao có thể được xem xét ở những cá nhân trẻ khỏe, nguy cơ chảy máu thấp.

Kháng đông mới đường uống (NOAC):

- Rivaroxaban:15mg x 2 lần/ngày trong 3 tuần, sau đó là 20mg x 1lần/ngày (I-B)

- Apixaban:10mg x 2 lần/ngày trong 7 ngày, sau đó là 5mg x 2lần/ngày (I-B)

- Dabigatran: Sau khi điều trị kháng đông đường tiêm giai đoạn cấp,dabigatran được cho trong vòng 6-12 giờ sau liều cuối LMWH với chế độ2lần/ngày và trong vòng 12-24 giờ cho chế độ 1lần/ngày Liều dabigatran150mg x 2 lần/ngày hoặc 110 mg x 2 lần/ngày cho bệnh nhân ≥ 80 tuổi hoặc

có điều trị verapamil đồng thời (I-B)

- Edoxaban: Chuyển từ chế độ kháng đông đường tiêm tương tự như trên

và liều edoxaban 60mg x 1 lần/ngày hoặc 30mg x 1 lần/ngày ở BN có CLcre30-50 ml/p hoặc có cân nặng ≤ 60 kg (I-B)

** Theo dõi:

Tất cả BN điều trị chống đông nên được theo dõi lâm sàng về hiệu quảđiều trị (tái phát), chảy máu, cũng như những điều kiện có ảnh hưởng đến thờigian bán hủy của thuốc (suy thận, thai kỳ, tăng hoặc giảm cân…) Theo dõicác thông số cận lâm sàng là tùy theo loại kháng đông sử dụng

1.1.8 Biến chứng của HKTMS

1.1.8.1 Nhồi máu phổi

Nhồi máu phổi là biến chứng nặng nhất của HKTMS do huyết khối lanrộng di chuyển lên tim phải rồi bắn lên động mạch phổi [25]

Cần nghi ngờ nhồi máu phổi trên một bệnh nhân HKTMSCD cấp tínhnếu lâm sàng có biểu hiện sau: Nhịp tim nhanh, đau ngực, khó thở, nặng hơn

có thể tụt huyết áp, rối loạn ý thức

+ Chụp MSCT (Multislice Computed Tomography) động mạch phổigiúp xác định chẩn đoán khi hình ảnh huyết khối trong động mạch phổi.

1.1.8.2 Viêm tĩnh mạch xanh đau

- Đây là một biến chứng cấp tính Huyết khối thường ở vị trí chậu và đùi,xuất hiện thiếu máu cục bộ của chi do phù nề, chèn ép vào động mạch biểuhiện: Mất mạch chi dưới, chân lạnh, xanh tái, nổi vân tím và rất đau

-Viêm tĩnh mạch xanh đau cần điều trị cấp cứu bằng tiêu sợi huyết hayphẫu thuật lấy huyết khối vì giúp giảm đau và bảo tồn chi

1.1.8.3 Hội chứng hậu huyết khối

Hội chứng hậu huyết khối (post-thrombotic syndrome) là biến chứngmạn tính của HKTMSCD cấp tính [57]

- Hội chứng hậu huyết khối là hậu quả của trào ngược máu do suy van vàtăng áp tĩnh mạch do huyết khối tắc nghẽn Tăng áp tĩnh mạch dẫn đến xuấttiết dịch gây ra phù, sợi hóa dưới bì, cuối cùng dẫn đến hạ oxy mô và loét.Đáp ứng viêm cấp sau HKTMS và quá trình tái lưu thông mạch tự thân làmtổn thương trực tiếp van tĩnh mạch Tái lưu thông mạch có thể quan sát từtuần thứ sáu trở đi, nhưng hơn 50% trường hợp còn tồn lưu huyết khối gây tắcnghẽn không hoàn toàn

- Lâm sàng: đau, giãn tĩnh mạch, tăng sắc tố da, chàm, loét.

- Chẩn đoán dựa vào lâm sàng: tiền căn HKTMS và triệu chứng/dấuhiệu rõ ràng của suy tĩnh mạch mạn

- Siêu âm Doppler mạch có suy van tĩnh mạch

1.2 Tổng quan về thuốc kháng đông trong điều trị HKTMSCD cấp tính

1.2.1 Thuốc kháng đông theo phác đồ kháng đông chuẩn (Enoxaparin và kháng vitamin K)

1.2.1.1 Thuốc kháng đông heparin trọng lượng phân tử thấp (LMHW)

- Chỉ định: Là thuốc chống đông được lựa chọn trong phác đồ điều trịHKTMS giai đoạn cấp, ưu tiên hơn heparin chuẩn

- Chống chỉ định: Quá mẫn với heparin, nguy cơ chảy máu do rối loạnđông máu, chảy máu nội sọ, suy thận nặng (MLCT< 30 ml/phút) Thận trọngkhi gây tê tủy sống, gây tê ngoài màng cứng, phụ nữ có thai, cho con bú, bệnh

lý nguy cơ như suy gan, loét dạ dày tá tràng

1.2.1.2 Thuốc kháng đông kháng vitamin K [27] [61].

Thuốc kháng vitamin K đã được tìm ra từ hơn 60 năm và đã được dùng

để điều trị chống đông từ hơn 40 năm nay Các thuốc kháng vitamin K lànhững dẫn xuất coumarin, gồm: warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon vàethylbiscoumacetate

► Cơ chế tác dụng

Các thuốc kháng vitamin K ức chế enzym vitamin K-epoxide-reductase

và vitamin K-reductase, qua đó ức chế sự chuyển vitamin K dạng oxy hóathành vitamin K dạng khử Hậu quả của sự thiếu hụt vitamin K dạng khử làsuy giảm phản ứng carboxyl hóa biến tiền yếu tố đông máu (chưa có hoạttính) thành yếu tố đông máu có hoạt tính 2 Như vậy, cơ chế tác dụng củathuốc kháng vitamin K là ức chế sự tổng hợp dạng có hoạt tính của các yếu tốđông máu phụ thuộc vitamin K (gồm yếu tố II, VII, IX và X)

Thuốc kháng vitamin K (-)

Epoxid-reductase

Tiền yếu tố đông máu Vitamin K - epoxide vitamin K

Yếu tố đông máu có hoạt tính (II, VII, IX, X)

Sơ đồ 1.1: Cơ chế tác dụng của thuốc kháng vitamin K

► Dược động học và tác dụng trên đông máu[50]: Các thuốc kháng

vitamin K được hấp thu tốt qua đường uống Chúng được chuyển hóa ở gan

và thải ra trong nước tiểu Thuốc kháng vitamin K đi qua hàng rào nhau thai.Warfarin có thời gian bán loại thải dài (36 giờ), được dùng 1 lần/ngày

Acenocoumarol có thời gian bán loại thải ngắn hơn (10 giờ), được dùng 1hoặc 2 lần/ngày (nên chia làm 2 lần/ngày nếu dùng liều cao)

Các thuốc kháng vitamin K đều không tác dụng lên các yếu tố đông máu

đã được tổng hợp và lưu hành trong huyết tương, trong các khoảng thời giankhác nhau tùy thuộc vào độ thanh thải của chúng (6 - 72 giờ) vì vậy hiệu quảcủa thuốc đến khá muộn từ 48 - 72 giờ và sau ngừng thuốc vẫn còn tác dụng2-5 ngày

► Chỉ định: Điều trị HKTMS, phòng ngừa thứ phát HKTMS, dự phòng

tắc mạch hệ thống

► Chống chỉ định: Quá mẫn với thuốc, suy thận nặng, đang chảy máu,

suy gan nặng, phụ nữ cho con bú, loét dạ dày tá tràng tiến triển

► Biệt dược phổ biến: Sintrom 4 mg

Trước đây người ta đánh giá mức độ chống đông bằng thuốc kháng

vitamin K dựa vào thời gian prothrombin (prothrombin time) là thời gian

huyết tương khảo sát (được chống đông bằng citrate) đông lại sau khi thêmvào đó calcium và thromboplastin Với cùng một mẫu huyết tương, thời gianprothrombin có thể khác nhau nếu dùng những thromboplastin có hoạt tínhkhác nhau Để chuẩn hóa xét nghiệm này năm 1982 Tổ chức Y tế Thế giới

đưa ra khái niệm INR (International Normalized Ratio) Định nghĩa INR như

sau: INR = (PT bệnh nhân/trung bình PT bình thường) ISI, trong đó

ISI (International Sensitivity Index) là độ nhạy của lô thromboplastin được

dùng so với thromboplastin chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới có ISI = 1 (ISIcủa mỗi lô thromboplastin do nhà sản xuất cung cấp) [27] Hiện nay INRđược xem là xét nghiệm chuẩn để đánh giá mức độ chống đông bằng thuốckháng vitamin K Vì không thể có được một giá trị INR cố định trong suốtquá trình điều trị dài hạn, các hướng dẫn điều trị đưa ra một khoảng INR cầnđạt đối với từng bệnh lý và việc duy trì INR trong một khoảng nào đó là mộtcông việc rất khó khăn.Giá trị bình thường của INR là 0,8- 1,2 INR có thểdao động (dù liều thuốc kháng vitamin K không thay đổi) do những thay đổicủa lượng vitamin K trong khẩu phần ăn (các loại thức ăn chứa nhiều vitamin

K gồm bắp cải, bông cải, cải xoăn, rau diếp, rau bina, gan bò, gan heo), dothay đổi của chức năng gan, do tương tác thuốc hoặc do bệnh nhân khôngtuân thủ điều trị Trên thực tế, để duy trì INR ổn định trong một khoảng đíchcần thực hiện xét nghiệm này một cách định kỳ, không thưa hơn 1 lần/tháng

và mỗi khi có phối hợp thêm một thuốc có thể tương tác với thuốc khángvitamin K Ngoài ra, cần coi trọng việc hướng dẫn, giáo dục bệnh nhân cáchdùng thuốc, chế độ ăn và sử dụng các thuốc khác trong quá trình uống khángvitamint K Theo dõi PT – INR trong điều trị HKTMSCD với mục tiêu PT -INR từ 2 - 3

► Ưu điểm: Thuốc có thuốc đối kháng để đảo ngược đông máu khi có

biến cố.Giá thành rẻ hơn so với rivaroxaban Kinh nghiệm điều trị lâu hơn sovới NOACs

► Nhược điểm: Thuốc kháng vitamin K có nhược điểm là bắt đầu tác

dụng chậm, tồn tại tác dụng kéo dài sau 2-5 ngày ngừng thuốc, cách theo dõiđiều trị phức tạp, khoảng trị liệu hẹp, tương tác với nhiều loại thức ăn, đặcbiệt là các thuốc làm thay đổi sự gắn của vitamin K với huyết tương làm tăng

nguy cơ chảy máu khi dùng kháng vitamin K Tăng nguy cơ chảy máu nội sọđặc biệt là người cao tuổi.

► Tai biến và xử trí

+ Nếu INR ≥ 5 nhưng < 9 và bệnh nhân không có chảy máu đáng kể:Ngưng một hoặc 2 liều thuốc kế tiếp, kiểm tra INR thường xuyên hơn và bắtđầu thuốc lại với liều đã điều chỉnh khi INR giảm xuống mức trị liệu Nếubệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, có thể ngưng một liều thuốc và cho bệnhnhân uống 1-2,5 mg vitamin K

+ Nếu INR ≥ 9 và bệnh nhân không có chảy máu đáng kể: Ngưng thuốckháng vitamin K và cho bệnh nhân uống 2,5-5 mg vitamin K INR thường sẽgiảm rõ sau 24-48 giờ Kiểm tra INR thường xuyên, cho thêm vitamin K nếu cần

và bắt đầu thuốc lại với liều đã điều chỉnh khi INR giảm xuống mức trị liệu

+ Nếu bệnh nhân chảy máu nặng và có INR cao: Ngưng thuốc khángvitamin K, tiêm tĩnh mạch 10 mg vitamin K và truyền huyết tương tươi đônglạnh, phức hợp prothrombin đậm đặc hoặc yếu tố VIIa tái tổ hợp

1.2.2 Thuốc kháng đông đường uống không kháng vitamin K- Rivaroxaban [66].

► Cấu tạo:

Rivaroxaban, một yếu tố ức chế Xa (FXa), là thành phần hoạt tính trongviên nén XARELTO với tên hóa học 5-Chloro-N - ({(5S) -2-oxo-3- [4 - (3-oxo-4-morpholinyl) phenyl] -1,3-oxazolidin-5- yl} metyl) -2-thiophenecarboxamide Công thức phân tử của rivaroxaban là C 19 H 18 ClN 3 O 5 S và trọnglượng phân tử là 435,89 Công thức cấu trúc:

► Cơ chế tác dụng:

Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế trực tiếp yếu tố Xa, một mắt xíchquan trọng của dòng thác đông máu trong việc hình thành huyết khối.Rivaroxaban tác dụng chọn lọc với yếu tố Xa ở cơ thể người và ức chế Xaphụ thuộc nồng độ Đây là một dẫn xuất của Oxazolidone, có thể ức chế Xa tự

do và/ hoặc Xa đã gắn với phức bộ Prothrombinase Việc ức chế này làm phá

vỡ con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh của dòng thác đông máu, từ

đó ngăn chặn việc hình thành thrombin và huyết khối

► Dược động học

+ Hấp thu và sinh khả dụng: Rivaroxaban hấp thu nhanh với nồng độ tối

đa (Cmax) khoảng 2-4 giờ sau khi uống thuốc Sự hấp thu theo đường uốngcủa rivaroxaban là gần như hoàn toàn và sinh khả dụng đường uống khá cao(80-100%) đối với liều thuốc viên 10 mg, bất kể điều kiện nhịn đói hay đã ăn

+ Phân bố: Thuốc gắn kết cao với protein huyết tương người, khoảng92% tới 95%, chủ yếu với thành phần albumin

+ Chuyển hóa và thải trừ: Khoảng 2/3 liều rivaroxaban uống vào bịthoái biến do chuyển hóa, sau đó một nửa sẽ được thải trừ qua thận và phầncòn lại qua phân Rivaroxaban được chuyển hóa nhờ CYP3A4, CYP2J2 và cơchế độc lập với CYP Sự thải trừ của Rivaroxaban khỏi huyết tương xảy ravới thời gian bán hủy từ 5 đến 9 giờ ở người trẻ tuổi và từ 11 đến 13 giờ ởngười cao tuổi

► Chỉ định:

+ Phòng ngừa đột quỵ não ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim

và có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ đột quỵ não

+ Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu

+ Điều trị nhồi máu phổi

+ Giảm nguy cơ tái phát DVT và /hoặc PE ở bệnh nhân có nguy cơ táiphát DVT và / hoặc PE tái phát sau khi hoàn thành điều trị ban đầu kéo dài ítnhất 6 tháng

+ Dự phòng Huyết khối tĩnh mạch sâu sau phẫu thuật thay thế khớp gối

và khớp háng

► Chống chỉ định: Suy thận nặng (MLCT < 30 ml/phút), bệnh lý gan

(viêm gan cấp, đợt hoạt động viêm gan mạn, xơ gan Child B, C), GPT tănggấp 3 lần giới hạn bình thường cao, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, đangchảy máu hoặc có nguy cơ cao của chảy máu, HATT > 180 mmHg hoặcHATTr > 110 mmHg, phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú, mẫn cảm với thuốc,

► Liều dùng trong điều trị HKTMS : 15 mg x 2 lần/ngày trong 21 ngày,

sau đó duy trì 20 mg/ngày Uống ngày 1 lần cùng với thức ăn Nên uống vào 1thời điểm cố định trong ngày

► Theo dõi: Không cần theo dõi đông máu thường quy.

► Ưu điểm- nhược điểm:

Ưu điểm:

- Không phải chia nhỏ viên thuốc

- Liều cố định, không phải chỉnh liều

- Ít tương tác với thức ăn và thuốc

- Thời gian bắt đầu tác dụng và hết tác dụng nhanh

- Giảm tỷ lệ chảy máu đặc biệt chảy máu nội sọ

Nhược điểm:

- Giá thành còn cao

- Không dùng được cho bệnh nhân suy thận nặng (MLCT) < 30 phút

► Nguy cơ chảy máu và cách xử trí

+ Nguy cơ chảy máu

Cũng giống như các thuốc chống huyết khối khác, rivaroxaban cần được

sử dụng hết sức thận trọng ở bệnh nhân có tăng các nguy cơ chảy máu như:

* Rối loạn chảy máu bẩm sinh hoặc mắc phải

* Tăng huyết áp động mạch nghiêm trọng không kiểm soát được

* Bệnh loét đường tiêu hóa đang tiến triển

* Loét đường tiêu hóa mới xảy ra

* Bệnh mạch võng mạc do mạch máu

* Chảy máu trong não hoặc sọ não gần đây

* Những bất thường về mạch máu trong não hoặc tủy sống

* Gần đây có phẫu thuật não, cột sống hoặc mắt

* Bệnh giãn phế quản hoặc tiền sử xuất huyết phổi

Cần thận trọng ở bệnh nhân dùng đồng thời thuốc ảnh hưởng tới sự cầmmáu như các thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thuốc chống kết tậptiểu cầu hoặc các thuốc chống huyết khối khác Đối với những bệnh nhân có

nguy cơ mắc bệnh loét đường tiêu hóa nên xem xét đến điều trị phòng ngừathích hợp.

+ Cách xử trí:

Nếu một biến chứng chảy máu xảy ra ở bệnh nhân đang dùngrivaroxaban, thì cần trì hoãn việc uống thuốc tiếp theo hoặc ngưng điều trị.Rivaroxaban có thời gian bán hủy 5-13h, hiện nay chưa có thuốc giải độc đặchiệu đối kháng với tác dụng dược lực học của rivaroxaban Việc sử dụng thanhoạt để giảm sự hấp thu thuốc nếu đã uống thuốc < 8h có thể được xem xét DoRivaroxaban gắn với protein huyết tương cao nên không thể thẩm tách

Xử trí cho từng cá nhân tùy theo mức độ nghiêm trọng và vị trí xuất huyết

Điều trị triệu chứng thích hợp có thể được sử dụng khi cần thiết nhưnén ép cơ học (đối với chảy máu cam), phẫu thuật cầm máu, truyền dịch vàcác hỗ trợ về huyết động học, các sản phẩm máu (hồng cầu khối hoặc huyếttương tươi đông lạnh, tùy thuộc vào tình trạng thiếu máu hoặc bệnh đông máu

đi kèm, hoặc tiểu cầu)

Nếu chảy máu không thể kiểm soát được bằng các biện pháp trên thì cóthể dùng một chất thay đổi tiền đông máu đặc hiệu như phức hợp prothrombin

cô đặc, phức hợp prothrombin cô đặc được hoạt hóa hoặc tái tổ hợp yếu tốVIIa (r-FVIIa) Tuy nhiên hiện nay kinh nghiệm lâm sàng còn rất hạn chế vớiviệc sử dụng các sản phẩm này trên người đang dùng rivaroxaban

1.3 Các nghiên cứu về rivaroxaban trong điều trị HKTMSCD

- Rivaroxaban là thuốc kháng Xa đường uống đã được FDA cấp phép sử

dụng trên thị trường.Vị trí của rivaroxaban trong điều trị thuyên tắc huyếtkhối tĩnh mạch cấp và phòng ngừa thứ phát được xác định bởi chương trìnhnghiên cứu EINSTEIN gồm 3 thử nghiệm lâm sàng: EINSTEIN-DVT thựchiện trên 3449 bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu cấp một nghiên cứu ngẫunhiên nhãn mở, mù đôi EINSTEIN-PE thực hiện trên 4832 bệnh nhân thuyên

tắc động mạch phổi cấp và EINSTEIN-EXTENSION thực hiện trên bệnhnhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch đã được điều trị bằng thuốc chống đônguống trong 6-12 tháng Trong 2 thử nghiệm lâm sàng đầu, bệnh nhân đượcphân ngẫu nhiên vào nhóm rivaroxaban uống (15 mg x 2/ngày trong 3 tuần,sau đó 20 mg 1 lần/ngày trong 3, 6 hoặc 12 tháng) hoặc nhóm điều trị chứng(enoxaparin tiêm dưới da 1mg/kg x 2 lần/ngày trong ít nhất 5 ngày, kèmwarfarin hoặc acenocoumarol uống bắt đầu 48 giờ sau phân nhóm ngẫu nhiên,liều được điều chỉnh để đạt INR 2-3) Trong EINSTEIN-EXTENSION nhữngbệnh nhân đã được điều trị bằng rivaroxaban hoặc thuốc kháng vitamin Ktrong 6-12 tháng được phân ngẫu nhiên cho dùng rivaroxaban (20 mg 1lần/ngày) hoặc placebo thêm 6-12 tháng nữa Tiêu chí đánh giá chính làthuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát có triệu chứng (là phối hợp các biến

cố huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc động mạch phổi gây chết hoặckhông) và biến cố chảy máu Kết quả của EINSTEIN-DVT và EINSTEIN-EXTENSION được công bố năm 2010 ENSTEIN-DVT cho thấy rivaroxaban

có hiệu quả tương đương điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch so với khángđông chuẩn với tỉ lệ tái phát là 2,1% ở nhóm rivaroxaban và 3,0% ở nhóm điềutrị chứng (p< 0,001) và nguy cơ chảy máu cũng tương đương (tần suất chảy máu

là 8,1% ở cả 2 nhóm), giảm được nguy cơ chảy máu nội sọ [6] Còn theo kết quảcủa EINSTEIN-EXTENSION, rivaroxaban có hiệu quả cao hơn placebo trongphòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát (tần suất các biến cố là0,8% ở nhóm rivaroxaban và 5,2% ở nhóm placebo, p= 0,001) và nguy cơ chảymáu nặng tương đương (0,7% so với 0%, p = 0,11) [28]

Nghiên cứu XALIA một nghiên cứu tiến cứu, không can thiệp về an toàn

và hiệu quả của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn trong thực hành lâmsàng thông thường Nghiên cứu không can thiệp được thực hiện trên 5142bệnh nhân ở 21 quốc gia Trong đó 2619 bệnh nhân trong nhóm rivaroxaban

và 2149 trong nhóm điều trị kháng đông tiêu chuẩn Bệnh nhân trong nhómdùng rivaroxaban trẻ hơn và ít bị ung thư phổi hoặc tắc mạch phổi tương tự sovới nhóm dùng thuốc chống đông tiêu chuẩn Tần suất xuất huyết lớn là 0,8%(19/2505) ở nhóm rivaroxaban và 2,1% (43/2010) ở nhóm điều trị chống đông

tiêu chuẩn, p = 0, 44 Tần suất tái phát huyết khối tĩnh mạch là 1,4%

(36/2505) ở nhóm rivaroxaban và 2,3% (47/2010) ở nhóm điều trị chống đôngtiêu chuẩn, p = 0,72) Tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân là 0,4% (11/2505) ởnhóm rivaroxaban và 3,4% (69/2010) ở nhóm dùng thuốc chống đông tiêuchuẩn, p = 0,074) [29]

Một nghiên cứu thuần tập trên toàn quốc tại Đan Mạch từ tháng 12/2011đến tháng 2/2016 với 1734 bệnh nhân được điều trị bằng rivaroxaban và 2945bệnh nhân được điều trị bằng Wafarin được theo dõi trong vòng 6 tháng kếtquả cho thấy: tỷ lệ tái phát HKTMS là 0,9% ở nhóm được điều trị bằngrivaroxaban so với 13,1% ở nhóm điều trị bằng Wafarin (HR: 0,74; 95% Cl:0,56- 0,96) Tỷ lệ chảy máu nặng là 4/100 người/ năm ở nhóm bệnh nhân điềutrị rivaroxaban so với 2/100 người/ năm ở nhóm bệnh nhân dùng Wafarin vớiHR: 1,19 (95% Cl: 0,66- 2,13) [30]

Nghiên cứu Peacock và cộng sự công bố năm 2016, nghiên cứu hồi cứutrong 3 năm 2012-2015, trên 9638 bệnh nhân về biến cố chảy máu trên bệnh nhânHKTMS được điều trị bằng rivaroxaban cho thấy tỷ lệ nữ chảy máu chiếm 63%,

tỷ lệ chảy máu chung trong toàn quần thể chiếm 0,06%

Trong nghiên cứu của Hoàng Bùi Hải và cộng sự về vai trò củarivaroxaban trong điều trị TTP và HKTMS, một nghiên cứu mô tả loạt bệnh,theo dõi dọc, tự đối chứng trước và sau điều trị với 13 bệnh nhân TTP và 5bệnh nhân HKTMS không ghi nhận trường hợp tái phát nào trong thời giannằm điều trị, cũng không có trường hợp nào có biến chứng chảy máu nặng,giảm tiểu cầu cũng như tăng men gan trong quá trình điều trị [31]

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân được chẩn đoán HKTMSCD cấp tính, điều trị nội trú vàngoại trú tại Viện Tim mạch Việt Nam từ tháng 8/2017 đến tháng 8/2018

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân có chống chỉ định của các thuốc chống đông (thuốc chốngđông kinh điển và rivaroxaban)

- Bệnh nhân được điều trị HKTMSCD cấp tính bằng các phương pháp khác:Tiêu sợi huyết đường toàn thân, phẫu thuật lấy huyết khối và lưới lọc tĩnh mạchchủ dưới

- Bệnh nhân bỏ theo dõi, điều trị hoặc chuyển sang phương pháp điều trịkhác vì bất kỳ lý do nào Bệnh nhân tử vong trong vòng 3 tháng theo dõi

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: Viện Tim mạch quốc gia- Bệnh viện Bạch Mai

- Thời gian nghiên cứu: Từ Tháng 8/2017 đến tháng 08/2018

Trong đó thời gian lấy đối tượng NC là từ tháng 8/2017 đến tháng 4/2018

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả loạt ca bệnh, theo dõi dọc, có nhóm chứng

2.3.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu

- Cách chọn mẫu thuận tiện theo thời gian từ tháng 8/2017 đến tháng 4/ 2018

2.3.3 Công cụ nghiên cứu

- Các xét nghiệm, công thức máu, sinh hóa máu, đông máu được làmbằng máy xét nghiệm chuẩn tại khoa xét nghiệm Bệnh viện Bạch Mai

- Máy chụp MsCT mạch phổi có thuốc cản quang khi nghi ngờ nhồi máuphổi là máy MsCT 64 dãy Somatom Emotion của hãng Siemens đặt tại khoachẩn đoán hình ảnh

- Siêu âm Doppler tĩnh mạch chi dưới làm tại phòng siêu âm mạch ViệnTim mạch quốc gia-Bệnh viện Bạch Mai bởi bác sĩ chuyên khoa

- Heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin): Lovenox ® lọ đóng 20

mg, 40 mg, 60 mg của hãng Sanofi-Aventis đã lưu hành trên thị trường vàđược cung cấp qua khoa Dược của bệnh viện

-Thuốc chống đông đường uống rivaroxaban: Biệt dược là Xarelto, viênnén 15 mg và 20mg của hãng Bayer, đã được Bộ Y tế cấp phép và lưu hành

sử dụng trên thị trường, thuốc được lĩnh từ khoa Dược của bệnh viện và được

kê đơn mua tại quầy thuốc

- Thuốc Sintrom 4mg được kê đơn mua tại quầy thuốc bệnh viện BạchMai

2.4 Các biến số và chỉ số nghiên cứu

Bảng 2.1: Các chỉ số và biến số dùng trong nghiên cứu

STT Tên biến và chỉ số

Biến Định Tính

Biên định lượng

Phương pháp thu thập

số liêu Rời rạc Liên

tục

4 Cân nặng, chiều cao X Bệnh án- Cân chuẩn, thước đo

6

Kết quả siêu âm Doppler

tĩnh mạch(vị trí huyết khối,

8 Nguy cơ xuất huyết

15 DVT tái phát X Khám lâm sàng, siêu âm mạch tái khám

16 Xuất huyết:Vị trí-Mức độ X Hỏi bệnhKhám lâm sàng

Bệnh án

17 Tử vong do nhồi máu

18 Tử vong do mọi nguyên nhân X Hỏi bệnhBệnh án

2.5 Quy trình nghiên cứu, sai số và khống chế sai số

2.5.1 Quy trình nghiên cứu

Tất cả các bệnh nhân sau khi đã được xác định bị HKTMSCD qua siêu

âm Doppler mạch, có chỉ định điều trị thuốc chống đông, được làm các xétnghiệm để tìm nguyên nhân, yếu tố thúc đẩy gây huyết khối sẽ được giải thích

về quy trình điều trị, thời gian cần uống thuốc chống đông, cách thức theo dõiđánh giá tác dụng của thuốc và các biến chứng có thể gặp, giá thành điều trịcủa 2 nhóm thuốc chống đông là kháng vitamin K (Sintrom) và rivaroxaban (Xarelto), bệnh nhân sẽ được chỉ định điều trị bằng 1 trong 2 phương pháp:Phương pháp kinh điển và phương pháp điều trị bằng Xarelto

 Nhóm 1: Điều trị kinh điển: Lovenox 1mg/kg/12h tiêm dưới da +sintrom (dò liều): khi 2 lần liên tiếp đạt ngưỡng INR 2-3 BN ra viện tiếp tụcđiều trị theo dõi ngoại trú Tái khám 1 tháng/lần để chỉnh chống đông Siêu

âm Doppler tĩnh mạch sau 3 tháng Thời gian điều trị tối thiểu 3 tháng

 Nhóm 2: Nhóm điều trị bằng Xarelto: 15mg x 2v/ngày x 21 ngày sau đótiếp tục với liều 20mg/ngày Định kỳ khám lại bệnh nhân hàng tháng để ghi nhậnhiệu quả và biến chứng nếu có Siêu âm Doppler tĩnh mạch sau 3 tháng Thời gianđiều trị tối thiểu 3 tháng

Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu sẽ được theo dõi ít nhất thời gian 3 tháng

để đánh giá về HKTMS tái phát và biến cố chảy máu Những bệnh nhân tử vongtrong vòng 3 tháng điều trị sẽ bị loại ra khỏi nghiên cứu Bệnh nhân được điều trị

> 3 tháng sẽ được tiếp tục theo dõi để xác định tỷ lệ tử vong nếu có

* Tiêu chí chính đánh giá hiệu quả điều trị hai nhóm là HKTMS tái phát,

tử vong do PE/ chưa loại trừ PE hoặc tử vong do mọi nguyên nhân

* Tiêu chí chính đánh giá an toàn giữa hai nhóm là biến cố chảy máu.

2.5.2 Sai số và khống chế sai số

* Sai số

- Sai số trong xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh

- Sai số trong quá trình theo dõi bệnh nhân khi điều trị ngoại trú

- Sai số trong quá trình thu thập và xử trí số liệu

* Khống chế sai số

- Bệnh nhân cần được tư vấn kỹ lưỡng về vấn đề liên quan (thời gian,liều lượng, cách theo dõi xét nghiệm và những biến chứng) dùng thuốc chốngđông khi điều trị ngoại trú

- Siêu âm mạch trước, sau và theo dõi hiệu quả điều trị được thực hiệnbởi bác sĩ chuyên khoa

Sử dụng test thống kê để so sánh hai giá trị trung bình và so sánh các tỷ

lệ phù hợp tùy thuộc vào số liệu được phân bố chuẩn hay không chuẩn

2.7 Đạo đức nghiên cứu

- Nghiên cứu dựa trên sự cho phép của lãnh đạo bệnh viện, lãnh đạokhoa phòng và các thầy cô của trường Đại học Y Hà Nội

- Đối tượng nghiên cứu được giải thích rõ về mục đích của nghiên cứu,giá thành của phương pháp điều trị

- Đối tượng nghiên cứu được hướng dẫn cách theo dõi hiệu quả cũngnhư biến chứng khi dùng thuốc, thời gian dùng thuốc và thời gian tái khám lạitrong thời gian nghiên cứu.

- Bệnh nhân hoàn toàn tự nguyện và đồng ý tham gia nghiên cứu

- Mọi thông tin của bệnh nhân chỉ nhằm phục vụ cho mục tiêu nghiên cứu

2.8 Các tiêu chuẩn dùng trong nghiên cứu

2.8.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán HKTMSCD cấp tính [1]

Chẩn đoán xác định HKTMSCD dựa vào:

- Nguy cơ bị HKTMSCD (dựa vào thang điểm Well dự báo khả nănglâm sàng mắc phải HKTMSCD)

- Tính chất một bên của các triệu chứng lân sàng

- Chẩn đoán hình ảnh học: Siêu âm doppler hệ tĩnh mach chi dưới cóhuyết khối mới, hoàn toàn hoặc không hoàn toàn, sự lan rộng của huyết khối

- Thời gian xuất hiện triệu chứng < 14 ngày [19]

2.8.2 Thang Điểm Riete

Thang điểm đánh giá nguy cơ chảy máu của đối tượng nghiên cứu trướckhi có chỉ định dùng thuốc chống đông [24] [62]

Bao gồm các tiêu chí

Thiếu máu (Hb < 13g/dl nam <12g/dl nữ ) 1.5

0 điểm : Nguy cơ thấp 1-4 điểm: Nguy cơ vừa >4 điểm: Nguy cơ cao

2.8.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán PE

Dựa vào MSCT động mạch phổi có hình ảnh khuyết thuốc cản quangtrong thân và hoặc các nhánh động mạch phổi

2.8.4 HKTMSCD tái phát [1] [3] [19]

Huyết khối tĩnh mạch tái phát được định nghĩa là tái huyết khối thuyêntắc tĩnh mạch được lưu lại dưới sự chống đông máu liên tục trong quá trìnhđiều trị Trong đó sự tái phát HKTMS sớm là xảy ra trong 3 tháng đầu, sự táiphát HKTMS muộn là thuyên tắc huyết khối xảy ra sau 3 tháng đầu [19]

- Tiếp cận chẩn đoán HKTMS tái phát cũng tương tự như chẩn đoánHKTMS lần đầu [1]

- Bằng khám lâm sàng và siêu âm Doppler hệ tĩnh mạch chi dưới sau 3 thángđiều trị liên tục bằng thuốc chống đông để chẩn đoán HKTMS tái phát [19] Kếtquả siêu âm sẽ đánh giá:

+ HK mới hay cũ (tổ chức hóa)

+ Huyết khối đã tái thông chưa Nếu đã tái thông thì tái thông hoàn toàn haytái thông 1 phần

+ Có biến chứng hậu huyết khối hay không: Suy van tĩnh mạch sâu

- Trường hợp có HK mới xuất hiện trên nền HK cũ hoặc HK mới ở vị tríkhác ngoài vị trí tĩnh mạch bị HK ban đầu thì được chẩn đoán là HKTMS tái phát

2.8.5 Phân loại chảy máu [6]

- Chảy máu nặng: Những chảy máu gây ra hemoglobin giảm hơn 2g/dl,yêu cầu truyền máu ≥ 2 đơn vị hồng cầu khối hoặc toàn bộ máu, chảy máu tại

cơ quan trọng yếu (nội sọ, phúc mạc, nội khớp, nhãn cầu, màng tim, tử cung,chảy máu trong cơ gây hội chứng khoang, tiêu hóa) hoặc có kết cục tử vong

- Chảy máu nhẹ: Là chảy máu không đáp ứng được các tiêu chí về chảymáu nặng, chảy máu bao gồm: Xuất huyết dưới da, rong kinh, chảy máu chân

răng, chảy máu mũi, chảy máu búi trĩ

2.8.6 Công thức tính mức lọc cầu thận dùng trong nghiên cứu

Chúng tôi tính mức lọc cầu thận theo công thức Cockcroft và Gault như sau

MLCT = (140 – Tuổi) x Trọng lượng cơ thể (kg)

Creatinin máu (mol/L) x 0,814Trong đó: Giá trị của Nữ = 0,85 x giá trị của Nam

2.8.7 Chỉ số BMI

BMI = cân nặng (kg)/(chiều cao (m) x chiều cao (m))

Phân loại BMI: Theo khuyến nghị của tổ chức Y tế thế giới (WHO) Bảng đánh giá theo chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới(WHO) và dành riêng cho

người châu Á ( IDI&WPRO):

Phân loại WHO BMI (kg/m2) IDI & WPRO BMI (kg/m2)